Ρύθμιση του Ενδοθηλιακού Γλυκοκάλυκα και της Εξαρτώμενης από τη Βιταμίνη K2 Καρβοξυλίωσης της MGP στην Πρόληψη της Αγγειακής Ασβέστωσης

Περίληψη

Υπόβαθρο. Η αγγειακή ασβέστωση (VC) είναι μια εξαιρετικά ρυθμιζόμενη, ενεργή παθοβιολογική διαδικασία που αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Δύο μηχανιστικοί άξονες — η δομική ακεραιότητα του endothelial glycocalyx (EGC) και η εξαρτώμενη από τη βιταμίνη K2 καρβοξυλίωση της Matrix Gla Protein (MGP) — συγκλίνουν για να σχηματίσουν ένα συμπληρωματικό σύστημα αγγειακής άμυνας που υποτιμάται συστηματικά στην κλινική πρακτική. Ενώ η καρδιολογία και η εσωτερική παθολογία εστιάζουν κυρίως στην αθηρωματική πλάκα, ο γλυκοκάλυκας — η πρώτη γραμμή αγγειακής άμυνας — και η εξαρτώμενη από την MGP αλληλουχία αναστολής της ασβέστωσης παραμένουν σε μεγάλο βαθμό εκτός των κυρίαρχων διαγνωστικών και θεραπευτικών παραδειγμάτων.

Στόχος. Η παροχή μιας ολοκληρωμένης, τεκμηριωμένης ανασκόπησης των φυσιολογικών και παθοφυσιολογικών ρόλων του endothelial glycocalyx και της καρβοξυλίωσης της βιταμίνης K2/MGP στην VC, η αποσαφήνιση της κρίσιμης βιοχημικής διάκρισης μεταξύ της βιταμίνης K1 (phylloquinone) και της βιταμίνης K2 (menaquinone-7, MK-7), και η αξιολόγηση των τρεχόντων δεδομένων για στοχευμένη παρέμβαση.

Μέθοδοι. Αφηγηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας από ομότιμους κριτές που ανακτήθηκε από το MEDLINE, το Semantic Scholar και μητρώα κλινικών δοκιμών, η οποία περιλαμβάνει μηχανιστικές, παρατηρητικές και παρεμβατικές μελέτες.

Συμπεράσματα. Ο EGC, δρώντας ως μηχανο-αισθητήρας και αντι-αθηρογόνος φραγμός, και η καρβοξυλιωμένη MGP, δρώντας ως ο κυρίαρχος αναστολέας της έκτοπης ασβέστωσης, αντιπροσωπεύουν δύο μοριακά διακριτά αλλά λειτουργικά συνεργιστικά προστατευτικά στρώματα του αγγειακού τοιχώματος. Η dephosphorylated uncarboxylated MGP (dp-ucMGP) είναι ένας αναδυόμενος βιοδείκτης λειτουργικής ανεπάρκειας βιταμίνης K και κινδύνου καρδιαγγειακής ασβέστωσης. Τα δεδομένα από παρεμβατικές RCT δείχνουν ότι η συμπληρωματική χορήγηση MK-7 μειώνει αξιόπιστα τα επίπεδα dp-ucMGP, αν και η ικανότητά της να αναστέλλει την εξέλιξη της εγκατεστημένης ασβέστωσης παραμένει ασαφής, υποδηλώνοντας ότι απαιτείται νωρίτερη θεραπευτική στόχευση.

Λέξεις-κλειδιά: endothelial glycocalyx; Matrix Gla Protein; vitamin K2; menaquinone-7; vascular calcification; dp-ucMGP; arterial stiffness; phlebology

1. Εισαγωγή

Η καρδιαγγειακή νόσος παραμένει η κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως, και ενώ η αθηροσκλήρωση βρίσκεται στο επίκεντρο των περισσότερων προληπτικών και θεραπευτικών στρατηγικών, η ασβέστωση του μέσου και του έσω χιτώνα των αγγείων αντιπροσωπεύει διακριτές, μηχανιστικά ανεξάρτητες παθολογικές τροχιές που ενισχύουν σημαντικά τον καρδιαγγειακό κίνδυμο. Η αγγειακή ασβέστωση δεν είναι μια παθητική καθίζηση calcium αλλά μια οργανωμένη, κυτταρικά διαμεσολαβούμενη διαδικασία που καθοδηγείται από την οστεογονική διαφοροποίηση των vascular smooth muscle cells (VSMCs), την απορρυθμισμένη ομοιόσταση μετάλλων και, κυρίως, την αποτυχία των ενδογενών μηχανισμών κατά της ασβέστωσης.

Δύο τέτοιοι μηχανισμοί αξίζουν ανανεωμένη κλινική προσοχή. Πρώτον, ο endothelial glycocalyx (EGC) — ένα στρώμα πολυσακχαριτών-πρωτεϊνών που μοιάζει με γέλη και καλύπτει την αυλική επιφάνεια όλων των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων — δρα ως φυσικός και βιοχημικός φραγμός κατά της αθηρογένεσης, ρυθμίζοντας τη μεταγωγή της αιμοδυναμικής διατμητικής τάσης, την προσκόλληση των λευκοκυττάρων, την αγγειακή διαπερατότητα και την εξαρτώμενη από το nitric oxide (NO) αγγειοδιαστολή. [^1][^2] Δεύτερον, η Matrix Gla Protein (MGP), μια εξαρτώμενη από τη βιταμίνη K πρωτεΐνη που συντίθεται κυρίως από VSMCs και χονδροκύτταρα, αποτελεί αναμφισβήτητα τον πιο ισχυρό ενδογενή αναστολέα της αρτηριακής και βαλβιδικής ασβέστωσης που έχει εντοπιστεί μέχρι σήμερα. [^3][^4] Η δραστηριότητά της εξαρτάται απόλυτα από τη διαμεσολαβούμενη από τη βιταμίνη K2 μεταφραστική γάμμα-καρβοξυλίωση των υπολειμμάτων glutamate — μια βιοχημική τροποποίηση που είναι εντελώς διακριτή από τον ρόλο της βιταμίνης K1 (phylloquinone) στην ηπατική σύνθεση παραγόντων πήξης. [^3]

Αυτή η ανασκόπηση εξετάζει ένα κρίσιμο κενό γνώσης στην πρακτική της φλεβολογικής και αγγειακής ιατρικής: τη συστηματική σύγχυση μεταξύ K1 και K2, την υποεκτίμηση του γλυκοκάλυκα ως θεραπευτικού στόχου και τα αναδυόμενα στοιχεία ότι η μη καρβοξυλιωμένη MGP είναι ένας κλινικά αξιοποιήσιμος βιοδείκτης κινδύνου VC.

2. Ο Endothelial Glycocalyx: Αρχιτεκτονική, Λειτουργία και Παθολογική Αποδόμηση

2.1 Δομική Σύνθεση

Ο EGC προεξέχει 0.5–4.5 μm στον αγγειακό αυλό και αποτελείται από τρεις κύριες κατηγορίες μακρομορίων: μεμβρανικές πρωτεογλυκάνες (syndecans και glypicans, με τις τελευταίες να περιλαμβάνουν την glypican-1), αλυσίδες γλυκοζαμινογλυκανών (heparan sulphate, chondroitin sulphate, hyaluronan) και προσροφημένες πρωτεΐνες πλάσματος (συμπεριλαμβανομένων της antithrombin III και της superoxide dismutase). Τα υπολείμματα sialic acid προσδίδουν το κυρίαρχο αρνητικό ηλεκτροστατικό φορτίο που απωθεί μακρομόρια μεγαλύτερα από περίπου 70 kDa και κατιονικά μόρια από τη σύνδεση ή τη διέλευση μέσω του αγγειακού τοιχώματος. [^2] Ο EGC υπάρχει σε μια δυναμική ισορροπία βιοσύνθεσης, ενδοκυτταρικής αποδόμησης και αυλικής αποβολής, η οποία ρυθμίζεται από την heparanase, την neuraminidase, την hyaluronidase και τις matrix metalloproteinases που κυκλοφορούν στο αίμα. [^2]

2.2 Αγγειοπροστατευτικές Λειτουργίες

Ο EGC ασκεί τουλάχιστον πέντε αγγειοπροστατευτικές λειτουργίες άμεσης σημασίας για την πρόληψη της αθηρογένεσης και της VC:

1. Μηχανοαίσθηση και παραγωγή NO. Η διατμητική τάση ρευστών που δρα στα συστατικά του EGC — ιδιαίτερα στην heparan sulphate και την glypican-1 — μετατρέπεται σε ενεργοποίηση της endothelial nitric oxide synthase (eNOS) και επακόλουθη απελευθέρωση NO, διαμεσολαβώντας τη ροοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή. Η αποδόμηση του γλυκοκάλυκα διακόπτει αυτή τη μηχανο-μεταγωγή, βλάπτοντας τη βιοδιαθεσιμότητα του NO και συμβάλλοντας στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. [^5][^2]
2. Αντι-αθηρογόνος φραγμός. Ένας ανέπαφος EGC αποκλείει φυσικά την low-density lipoprotein (LDL) και άλλες προ-αθηρογόνες λιποπρωτεΐνες από το να φτάσουν στον υπενδοθηλιακό χώρο. Η απώλεια του πάχους του γλυκοκάλυκα διευκολύνει τη διήθηση της LDL και την οξειδωτική τροποποίηση, πρώιμα συμβάντα στην αθηρογένεση. [^1][^6]
3. Αναστολή της προσκόλλησης λευκοκυττάρων. Ο αρνητικά φορτισμένος EGC εμποδίζει την διαμεσολαβούμενη από την selectin κύλιση των λευκοκυττάρων και την διαμεσολαβούμενη από την integrin προσκόλληση υπό φυσιολογικές συνθήκες. Η αποβολή των συστατικών του EGC εκθέτει ενδοθηλιακά μόρια προσκόλλησης, προωθώντας τη διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων. [^7][^8]
4. Ρύθμιση της αγγειακής διαπερατότητας. Η διαταραχή του EGC αυξάνει την υδραυλική αγωγιμότητα και τη μακρομοριακή διαπερατότητα του αγγειακού τοιχώματος, δημιουργώντας οίδημα και διευκολύνοντας τη μετατόπιση προ-φλεγμονωδών μεσολαβητών. [^9][^2]
5. Αντιπηκτικές και αντιθρομβωτικές ιδιότητες. Η antithrombin III και ο tissue factor pathway inhibitor που συνδέονται με την heparan sulphate εντός του EGC διατηρούν μια συστατικά αντιπηκτική αυλική επιφάνεια. Η απώλεια αυτών των προσροφημένων πρωτεϊνών προάγει τη θρόμβωση. [^2]

2.3 Μηχανισμοί Αποδόμησης του Γλυκοκάλυκα

Τα προ-αθηρογόνα ερεθίσματα που αποδομούν τον EGC περιλαμβάνουν την υπεργλυκαιμία, τη δυσλιπιδαιμία, την υπέρταση, το κάπνισμα, τη σωματική αδράνεια, τη σήψη, τα οξεία στεφανιαία σύνδρομα, τη χρόνια νεφρική νόσο (CKD) και τη γήρανση. Η υπεργλυκαιμία αξίζει ιδιαίτερη έμφαση: η οξεία υπεργλυκαιμία μειώνει τον όγκο του γλυκοκάλυκα σε όλο το σώμα στους ανθρώπους εντός ωρών, αποδεικνύοντας την εξαιρετική μεταβολική ευαισθησία του γλυκοκάλυκα. [^7] Τα κυκλοφορούντα προϊόντα αποδόμησης του EGC — κυρίως η syndecan-1 και θραύσματα heparan sulphate — χρησιμεύουν ως μετρήσιμα υποκατάστατα της διαταραχής του γλυκοκάλυκα σε κλινικά και ερευνητικά περιβάλλοντα. [^6]

Η απώλεια του γλυκοκάλυκα δεν είναι απλώς ένα επιφαινόμενο της υπάρχουσας νόσου. ενισχύει ενεργά την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης και της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας εκθέτοντας τον υπογλυκοκαλυκικό μηχανισμό σηματοδότησης σε προ-φλεγμονώδη και προ-οξειδωτικά ερεθίσματα. Αναδυόμενα στοιχεία από μια ανασκόπηση του 2025 στο Annual Review of Biochemistry από τους Gomez Toledo et al. χαρακτηρίζουν τον απορρυθμισμένο κύκλο εργασιών του EGC ως έναν ενοποιητικό μηχανισμό σε καταστάσεις τόσο διαφορετικές όσο η σήψη, η ισχαιμία, ο διαβήτης και η αθηροσκλήρωση, ενισχύοντας τον γλυκοκάλυκα ως έναν πραγματικό θεραπευτικό στόχο και όχι ως ένα παθητικό δομικό χαρακτηριστικό. [^2]

2.4 Μέτρηση του Γλυκοκάλυκα στην Κλινική Πρακτική

Η ανάπτυξη της απεικόνισης Orthogonal Polarisation Spectral (OPS) και της απεικόνισης Sidestream Darkfield (SDF) της υπογλώσσιας μικροκυκλοφορίας επέτρεψε τη μη επεμβατική εκτίμηση των διαστάσεων του γλυκοκάλυκα στον άνθρωπο. Αυτές οι τεχνικές, σε συνδυασμό με τις μετρήσεις των προϊόντων αποδόμησης στο πλάσμα, υπόσχονται ως εργαλεία διαστρωμάτωσης καρδιαγγειακού κινδύνου, αν και η κλινική τους επικύρωση και τυποποίηση παραμένουν υπό εξέλιξη. [^6]

3. Matrix Gla Protein: Ο Κυρίαρχος Αναστολέας της Αγγειακής Ασβέστωσης

3.1 Μοριακή Βιολογία και Μηχανισμός Δράσης

Η MGP είναι μια μικρή (84 αμινοξέα), εξαρτώμενη από τη βιταμίνη K πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο MGP στο χρωμόσωμα 12p12.3 και εκφράζεται κυρίως από τα VSMCs και τα χονδροκύτταρα. Υπάρχει σε τέσσερα μεταφραστικά διακριτά μοριακά είδη: carboxylated-phosphorylated (cMGP, η πλήρως ενεργή μορφή), undercarboxylated-phosphorylated (ucMGP), carboxylated-unphosphorylated (dpMGP) και dephosphorylated-uncarboxylated (dp-ucMGP, το πλήρως ανενεργό είδος). Η λειτουργική διάκριση είναι απόλυτη: μόνο η γάμμα-καρβοξυλιωμένη MGP συνδέεται με ιόντα calcium και κρυστάλλους hydroxyapatite με υψηλή συγγένεια, επιτρέποντας την αναστολή της ασβέστωσης. [^4]

Μηχανιστικά, η καρβοξυλιωμένη MGP αναστέλλει την VC μέσω πολλαπλών συμπληρωματικών οδών: άμεση αναστολή της καθίζησης calcium-phosphate σε θέσεις πυρήνωσης, δέσμευση κυστιδίων μήτρας και αποπτωτικών σωματιδίων που απελευθερώνονται από νεκρά VSMCs (τα οποία διαφορετικά χρησιμεύουν ως πυρήνες ασβέστωσης), λειτουργικός αποκλεισμός της Bone Morphogenetic Protein-2 και της BMP-4, οστεογονικών επαγωγέων που καθοδηγούν τη διαφοροποίηση των VSMCs, και διατήρηση της ακεραιότητας των ελαστικών ινών στον μέσο χιτώνα. [^4] Οι Schurgers et al. χρησιμοποιώντας ειδικά αντισώματα διαμόρφωσης έδειξαν σε ανθρώπινο ιστό ότι η καρβοξυλιωμένη MGP συνεντοπίζεται με τις ίνες ελαστίνης σε υγιείς αρτηρίες, ενώ η ucMGP συσσωρεύεται ειδικά σε θέσεις ασβέστωσης τόσο στον αθηρωματικό έσω χιτώνα όσο και στη σκλήρυνση του μέσου χιτώνα του Mönckeberg — ένα εύρημα άμεσης διαγνωστικής σημασίας. [^10][^11]

Η ύψιστη σημασία της καρβοξυλίωσης της MGP απεικονίζεται ίσως με τον πιο έντονο τρόπο από το μοντέλο ποντικού Mgp-null, στο οποίο η πλήρης διαγραφή της MGP οδηγεί σε καθολική και θανατηφόρα αρτηριακή ασβέστωση εντός εβδομάδων από τη γέννηση — αποδεικνύοντας ότι δεν υπάρχει αποτελεσματικός εναλλακτικός μηχανισμός κατά της ασβέστωσης στο αγγειακό σύστημα. [^3]

3.2 Η Κρίσιμη Διάκριση Μεταξύ Βιταμίνης K1 και Βιταμίνης K2

Αυτή η διάκριση υποτιμάται κλινικά και αποτελεί σημαντική πηγή θεραπευτικής σύγχυσης. Η βιταμίνη K1 (phylloquinone), η κύρια διατροφική μορφή που βρίσκεται στα πράσινα φυλλώδη λαχανικά, προσλαμβάνεται κατά προτίμηση από το ήπαρ, όπου χρησιμεύει ως συνπαράγοντας για την καρβοξυλίωση των κλασικών παραγόντων πήξης (II, VII, IX, X) και των πρωτεϊνών C και S. Η ηπατική της εξαγωγή πρώτης διόδου είναι τόσο αποτελεσματική που οι εξωηπατικοί ιστοί, συμπεριλαμβανομένου του αγγειακού συστήματος, λαμβάνουν πολύ λίγη βιταμίνη K1. [^3]

Η βιταμίνη K2 (menaquinones), ιδιαίτερα η ισομορφή μακράς αλύσου MK-7 (menaquinone-7, που βρίσκεται σε τρόφιμα που έχουν υποστεί ζύμωση όπως το natto και παράγεται από τη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου), έχει σαφώς ανώτερη βιοδιαθεσιμότητα στους εξωηπατικούς ιστούς. Η MK-7 έχει μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής στον ορό (περίπου 72 ώρες έναντι 1–2 ωρών για την K1) και συσσωρεύεται στις αρτηρίες, τα οστά και άλλους περιφερειακούς ιστούς σε συγκεντρώσεις επαρκείς για να υποστηρίξει τη γάμμα-καρβοξυλίωση των εξωηπατικών εξαρτώμενων από τη βιταμίνη K πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων της MGP και της osteocalcin. [^3] Κλινικά, αυτό σημαίνει ότι η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης K1 δεν ενεργοποιεί αξιόπιστα την αγγειακή MGP, ενώ η MK-7 το κάνει. Η χρήση ανταγωνιστών της βιταμίνης K (π.χ. warfarin, acenocoumarol) — οι οποίοι αναστέλλουν τον κύκλο της αναγωγάσης του εποξειδίου της βιταμίνης K σε όλους τους ιστούς αδιακρίτως — προκαλεί βαθιά λειτουργική ανεπάρκεια βιταμίνης K στο αγγειακό σύστημα, δημιουργώντας μαζική συσσώρευση dp-ucMGP και επιταχύνοντας την VC. Αυτό είναι το φαρμακολογικό είδωλο της προστατευτικής επίδρασης της MK-7.

4. Η dp-ucMGP ως Βιοδείκτης Κινδύνου Αγγειακής Ασβέστωσης

4.1 Βιολογική Βάση

Όταν η λειτουργική βιταμίνη K2 είναι ανεπαρκής, η MGP δεν μπορεί να υποστεί γάμμα-καρβοξυλίωση και το dephosphorylated-uncarboxylated είδος συσσωρεύεται στην κυκλοφορία. Παραδόξως, η υψηλή dp-ucMGP στο πλάσμα αντανακλά την εξάντληση της ενεργού μορφής από τον αγγειακό ιστό — το μόριο απεκκρίνεται αντί να εναποτίθεται σε θέσεις αρχόμενης ασβέστωσης. Αυτό επιβεβαιώθηκε από ανοσοϊστοχημικές μελέτες που δείχνουν συσσώρευση ucMGP σε εστίες ασβέστωσης στον αρτηριακό ιστό. [^10][^11]

4.2 Κλινική Επιδημιολογία

Οι Cranenburg et al. απέδειξαν για πρώτη φορά το 2008 ότι και οι τέσσερις κύριοι πληθυσμοί ασθενών με εγκατεστημένη ή υψηλού κινδύνου VC — όσοι υποβάλλονται σε στεφανιαία αγγειοπλαστική, ασθενείς με αορτική στένωση, ασθενείς σε αιμοκάθαρση και ασθενείς με ασβεστοφύλαξη — είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα ucMGP στην κυκλοφορία σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, κάτι που συνάδει με την αυξημένη αγγειακή εναπόθεση του μη καρβοξυλιωμένου είδους σε θέσεις ασβέστωσης.

Μεταγενέστερη εργασία με τη χρήση της δοκιμασίας dp-ucMGP (η οποία μετρά το πλήρως ανενεργό είδος και είναι ένας πιο ισχυρός δείκτης ανεπάρκειας βιταμίνης K2) επιβεβαίωσε συσχετίσεις σε πολλαπλούς πληθυσμούς:

• Ασθενείς σε αιμοκάθαρση: Τα επίπεδα dp-ucMGP είναι 5–6 φορές υψηλότερα από ό,τι σε αντίστοιχους υγιείς μάρτυρες και συσχετίζονται αντιστρόφως με τα scores ασβέστωσης των στεφανιαίων αρτηριών (CAC) (r = −0.41, p = 0.009 στην ομάδα HD των Cranenburg et al.). CKD στάδια 3–5: Η dp-ucMGP αυξάνεται προοδευτικά με τη μείωση του eGFR και σχετίζεται ανεξάρτητα με το score αγγειακής ασβέστωσης στην πλάγια οσφυϊκή ακτινογραφία (OR 1.002 ανά pmol/L αύξηση). [^12]
• Αρτηριακή σκληρία στον γενικό πληθυσμό: Στην τσεχική ομάδα post-MONICA με 1,087 άτομα, τα άτομα στο ανώτερο τεταρτημόριο dp-ucMGP (≥671 pmol/L) είχαν 73% υψηλότερη προσαρμοσμένη πιθανότητα αυξημένης αορτικής pulse wave velocity (PWV). [^13] Οι Pivin et al. επιβεβαίωσαν ανεξάρτητα σε 1,001 Ελβετούς συμμετέχοντες από τη μελέτη SKIPOGH ότι η dp-ucMGP σχετίζεται θετικά και ανεξάρτητα με την καρωτιδο-μηριαία PWV μετά από πλήρη προσαρμογή για την ηλικία, τη νεφρική λειτουργία, την αρτηριακή πίεση και άλλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. [^14]
• Διαβήτης τύπου 2: Οι Sardana et al. ανέφεραν σε μια πολυεθνική διαβητική ομάδα ότι η dp-ucMGP προέβλεπε ανεξάρτητα την καρωτιδο-μηριαία PWV, ακόμη και μετά από προσαρμογή για τη γλυκαιμία, τον eGFR και τη χρήση warfarin. [^15]
• Κολπική μαρμαρυγή και HFpEF: Οι Malhotra et al., σε 7,066 ενήλικες από τη Framingham Heart Study, διαπίστωσαν ότι η υψηλότερη ucMGP σχετιζόταν με μεγαλύτερη αρτηριακή σκληρία (υψηλότερη PWV και πίεση σφυγμού), μελλοντικές αυξήσεις στη συστολική αρτηριακή πίεση και περιστατικά καρδιακής ανεπάρκειας με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης — ευρήματα που επιβεβαιώθηκαν από πειραματικά δεδομένα σε ετερόζυγα Mgp ποντίκια που έδειξαν επιταχυνόμενη αορτική σκλήρυνση με τη γήρανση. [^16]
• Θνησιμότητα: Σε 798 ασθενείς με σταθερή αγγειακή νόσο που παρακολουθήθηκαν προοπτικά, τα άτομα στο υψηλότερο τεταρτημόριο dp-ucMGP είχαν 2.79 φορές υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από κάθε αιτία σε σύγκριση με εκείνα στα χαμηλότερα τεταρτημόρια, καθιστώντας την dp-ucMGP έναν πιο ισχυρό βιοδείκτη υπολειπόμενου κινδύνου από τη lipoprotein-associated phospholipase A2 σε αυτό το σύνολο δεδομένων. [^17]

Μια συστηματική ανασκόπηση των βιοδεικτών ορού για την αρτηριακή ασβέστωση (Golüke et al., Bone Reports, 2022, εξετάζοντας 8,985 άρθρα) σημείωσε ότι σε όλους τους μελετημένους βιοδείκτες η πλειονότητα των μεμονωμένων μελετών επέστρεψε μη σημαντικές συσχετίσεις — υπογραμμίζοντας την ετερογένεια της βιβλιογραφίας για τους βιοδείκτες VC — αν και η MGP και οι ανενεργές μορφές της αντιπροσώπευαν τους πιο βιολογικά συνεκτικούς και μηχανιστικά τεκμηριωμένους υποψηφίους.

5. Συμπληρωματική Χορήγηση Βιταμίνης K2 και Αγγειακή Ασβέστωση: Παρεμβατικά Δεδομένα

5.1 Μελέτες Proof-of-Concept και Πρώιμες Δοκιμές

Οι Brandenburg et al. δημοσίευσαν την πρώτη τυχαιοποιημένη παρεμβατική μελέτη proof-of-concept στο Circulation (2017) αποδεικνύοντας ότι η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης K σχετιζόταν με βραδύτερη εξέλιξη της aortic valve calcification (AVC) σε διάστημα 12 μηνών, με σταθερές μειώσεις στα επίπεδα dp-ucMGP. [^18] Αυτό προκάλεσε σημαντικό ενθουσιασμό και οδήγησε σε μια σειρά μεγαλύτερων και ισχυρότερων δοκιμών.

5.2 Τυχαιοποιημένες Ελεγχόμενες Δοκιμές

Οι επακόλουθες RCTs παρήγαγαν μια εικόνα που είναι βιολογικά συνεκτική αλλά κλινικά συγκρατημένη όσον αφορά την εξέλιξη της ασβέστωσης ως σκληρό καταληκτικό σημείο:

• VitaK-CAC Trial (Vossen et al., 2015; Nutrients): Αυτή η διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο RCT συμπεριέλαβε ασθενείς με εγκατεστημένη CAD και αρχικά CAC Agatston scores 50–400, τυχαιοποιώντας τους σε 360 μg MK-7 ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για 24 μήνες. [^19] Η δοκιμή σχεδιάστηκε με την υπόθεση ότι η συμπληρωματική χορήγηση MK-7 θα επιβράδυνε την εξέλιξη του CAC όπως αποδεικνύεται από διαδοχικές CT βαθμολογίες.
• Diederichsen et al. (Circulation, 2022): Σε 365 ηλικιωμένους άνδρες με AVC scores >300 AU, 24 μήνες λήψης 720 μg MK-7 συν 25 μg βιταμίνης D μείωσαν σημαντικά την dp-ucMGP (−212 pmol/L έναντι +45 pmol/L στο εικονικό φάρμακο, p < 0.001), επιβεβαιώνοντας τη βιολογική στόχευση. Ωστόσο, η εξέλιξη της AVC δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων (διαφορά 17 AU, 95% CI −86 έως +53 AU). Οι βαθμολογίες στεφανιαίας και αορτικής ασβέστωσης παρέμειναν επίσης αμετάβλητες μεταξύ των ομάδων. [^20]
• Oikonomaki et al. (International Urology and Nephrology, 2019): Σε 102 ασθενείς σε αιμοκάθαρση που τυχαιοποιήθηκαν σε 200 μg MK-7 ημερησίως για 12 μήνες, η uc-MGP μειώθηκε κατά 47% στην ομάδα θεραπείας σε ένα έτος (p = 0.005), ενώ αυξήθηκε κατά 12% στους μάρτυρες. Παρά το γεγονός αυτό, τα Agatston scores αορτικής ασβέστωσης αυξήθηκαν σημαντικά και στις δύο ομάδες χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων. [^21]
• RenaKvit Trial (Levy-Schousboe et al., Clinical Kidney Journal, 2021): 48 ασθενείς σε αιμοκάθαρση τυχαιοποιήθηκαν σε 360 μg MK-7 ημερησίως για 2 έτη. Στο έτος 2, η MK-7 στον ορό ήταν 40 φορές υψηλότερη και η dp-ucMGP 40% χαμηλότερη στο σκέλος παρέμβασης, επιβεβαιώνοντας ισχυρή φαρμακολογική δραστηριότητα. Δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επίδραση στην καρωτιδο-μηριαία PWV, στο CAC Agatston score ή στα scores ασβέστωσης της κοιλιακής αορτής μεταξύ των ομάδων, αν και η δοκιμή ήταν μικρής ισχύος βάσει σχεδιασμού. [^22]
• Trevasc-HDK Trial (Haroon et al., Kidney International Reports, 2023): Η μεγαλύτερη ειδική για HD RCT μέχρι σήμερα (n = 178 τυχαιοποιημένοι, 138 ολοκλήρωσαν την παρακολούθηση), που εξέτασε 360 μg MK-7 τρεις φορές την εβδομάδα για 18 μήνες. Το πρωτεύον αποτέλεσμα — η διαφορά στο CAC score στους 18 μήνες — δεν ήταν σημαντικά διαφορετικό μεταξύ των ομάδων (σχετική μέση διαφορά 0.85, 95% CI 0.55–1.31). Ούτε η AVC, η PWV, ο δείκτης ενίσχυσης, ούτε τα MACE διέφεραν σημαντικά, αν και η dp-ucMGP μειώθηκε σημαντικά με τη συμπληρωματική χορήγηση. [^23]
• El Shinnawy et al. (NDT, 2022): Μια RCT 3 μηνών που συνέκρινε απευθείας την K2 (90 μg/ημέρα), την K1 (10 mg τρεις φορές την εβδομάδα) και το εικονικό φάρμακο σε 120 ασθενείς σε αιμοκάθαρση έδειξε ότι τα επίπεδα MGP αυξήθηκαν κατά 700% στην ομάδα K2 έναντι 78% στην ομάδα K1 και 40% στο εικονικό φάρμακο, παρέχοντας άμεση συγκριτική απόδειξη ότι η MK-7 είναι σημαντικά ανώτερη από την phylloquinone στην ενεργοποίηση της αγγειακής MGP. [^24]

5.3 Εν εξελίξει και Μελλοντικές Δοκιμές

Η InterVitaminK Trial (Kampmann et al., BMJ Open, 2023) είναι μια αυστηρά σχεδιασμένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δανέζικη RCT που περιλαμβάνει 450 ενήλικες της κοινότητας ηλικίας 52–82 ετών με ανιχνεύσιμο CAC αλλά χωρίς εκδηλωμένη CVD, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε 333 μg MK-7/ημέρα ή εικονικό φάρμακο για 3 έτη. Αυτή η δοκιμή είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτη επειδή στοχεύει σε έναν γενικό πληθυσμό σε πρωιμότερο στάδιο και όχι σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, εξετάζοντας την κρίσιμη κλινική υπόθεση ότι η παρέμβαση πρέπει να συμβεί πριν εδραιωθεί η προχωρημένη ασβέστωση.

5.4 Ερμηνεία: Γιατί οι Δοκιμές Δείχνουν Βιολογικό αλλά Όχι Ακτινολογικό Αποτέλεσμα

Η σταθερή μείωση της dp-ucMGP σε σχεδόν κάθε δοκιμή παρέμβασης, σε συνδυασμό με την απουσία σημαντικής υποχώρησης ή διακοπής της ασβέστωσης, έχει μια βιολογικά συνεκτική εξήγηση. Η εγκατεστημένη ασβέστωση — ιδιαίτερα οι κρυσταλλικές εναποθέσεις hydroxyapatite που μετρώνται με το CT Agatston scoring — είναι σε μεγάλο βαθμό μη αναστρέψιμη. Ο κύριος ρόλος της MGP είναι ανασταλτικός και προληπτικός και όχι απορροφητικός. Η ασβέστωση των ώριμων βλαβών περιλαμβάνει πολλαπλές πλεονάζουσες οδούς, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού του pyrophosphate, της δραστηριότητας της fetuin-A και της διαμεσολαβούμενης από την osteopontin αναστολής, και συμβαίνει σε ένα υπόβαθρο συνεχιζόμενης ουραιμικής, φλεγμονώδους και αιμοδυναμικής βλάβης στους πληθυσμούς HD που μελετήθηκαν κυρίως. Σε τέτοιους ασθενείς, το φορτίο ασβέστωσης κατά την ένταξη είναι ήδη τεράστιο και ο ρυθμός εξέλιξης του υποβάθρου είναι υψηλός.

Το κλινικά και προληπτικά σχετικό παράθυρο για την παρέμβαση με MK-7 είναι επομένως σχεδόν βέβαιο ότι βρίσκεται νωρίτερα: σε ασθενείς με υποκλινική ανεπάρκεια βιταμίνης K2 (αυξημένη dp-ucMGP), προϋπάρχουσα αλλά όχι προχωρημένη VC, ή πληθυσμούς υψηλού κινδύνου πριν από την έναρξη της μη αναστρέψιμης ασβέστωσης. Αυτή είναι η λογική για τον σχεδιασμό της δοκιμής InterVitaminK.

6. Τομή του Γλυκοκάλυκα και της MGP στην Αγγειακή Προστασία

Αν και ο γλυκοκάλυκας και η εξαρτώμενη από την MGP αναστολή της ασβέστωσης λειτουργούν μέσω μηχανιστικά διακριτών οδών, συγκλίνουν στην εξάρτησή τους από την ενδοθηλιακή ακεραιότητα. Η απώλεια του EGC προηγείται και ενισχύει την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, διευκολύνοντας το φλεγμονώδες και οξειδωτικό περιβάλλον που οδηγεί στην οστεογονική διαφοροποίηση των VSMC — το αρχικό συμβάν στην VC. [^8][^2] Αντίθετα, η ασβέστωση του μέσου χιτώνα αυξάνει την αρτηριακή σκληρία και το παλμικό αιμοδυναμικό φορτίο, δημιουργώντας παθολογικά μοτίβα διατμητικής τάσης στις διακλαδώσεις των αγγείων που είναι ακριβώς οι μηχανικές συνθήκες που σχετίζονται με τη λέπτυνση του EGC. [^5] Επομένως, λειτουργεί ένας φαύλος κύκλος: η αποδόμηση του γλυκοκάλυκα διευκολύνει την αθηρογένεση και την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η φλεγμονή προάγουν τη διαφοροποίηση των VSMC. η αποτυχημένη καρβοξυλίωση της MGP (λόγω ανεπάρκειας βιταμίνης K2) αφαιρεί τον κύριο έλεγχο της μεταλλώσεως. η ασβέστωση αυξάνει το παλμικό φορτίο. το αυξημένο παλμικό φορτίο αποδομεί περαιτέρω τον γλυκοκάλυκα.

Αυτό το ολοκληρωμένο μοντέλο έχει πρακτικές προεκτάσεις. Οι θεραπευτικές στρατηγικές που αντιμετωπίζουν ταυτόχρονα και τους δύο άξονες — τη διατήρηση του EGC (μέσω παραγόντων προστασίας του γλυκοκάλυκα, άσκησης, γλυκαιμικού ελέγχου, ενυδάτωσης) και τη συμπληρωματική χορήγηση MK-7 για την αποκατάσταση της καρβοξυλίωσης της MGP — είναι θεωρητικά συνεργιστικές με τρόπο που καμία προσέγγιση μόνη της δεν μπορεί να είναι.

7. Κλινικές και Διαγνωστικές Επιπτώσεις για τη Φλεβολογία και την Αγγειακή Ιατρική

7.1 Η dp-ucMGP ως Διαγνωστικό Εργαλείο

Η μέτρηση της dp-ucMGP στο πλάσμα (διαθέσιμη μέσω επικυρωμένων δοκιμασιών βασισμένων σε ELISA, συμπεριλαμβανομένης της πλατφόρμας IDS-iSYS InaKtif MGP) προσφέρει στους κλινικούς γιατρούς έναν ποσοτικό δείκτη της λειτουργικής επάρκειας της βιταμίνης K2 στο αγγειακό σύστημα — μια διακριτή και συμπληρωματική ένδειξη από τους δείκτες της βιταμίνης K1 που βασίζονται στην πήξη, όπως ο INR ή η PIVKA-II, οι οποίοι αντικατοπτρίζουν την ηπατική (όχι την εξωηπατική) κατάσταση της βιταμίνης K. Σε πληθυσμούς με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο — CKD, διαβήτης, μεταβολικό σύνδρομο, ασθενείς σε ανταγωνιστές βιταμίνης K, ηλικιωμένοι — ο τακτικός έλεγχος της dp-ucMGP θα μπορούσε να εντοπίσει άτομα με υποκλινική αγγειακή ανεπάρκεια βιταμίνης K επιλέξιμα για στοχευμένη συμπληρωματική χορήγηση MK-7. [^12]

7.2 Επιπτώσεις για τη Χρήση Ανταγωνιστών Βιταμίνης K

Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης K (VKAs) εμποδίζουν αδιακρίτως τη γάμμα-καρβοξυλίωση όλων των εξαρτώμενων από τη βιταμίνη K πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης της εξωηπατικής MGP. Η μακροχρόνια θεραπεία με VKA είναι ένας καλά τεκμηριωμένος επιταχυντής της VC, ένα εύρημα με άμεσες επιπτώσεις στη διαχείριση. Σε ασθενείς που απαιτούν αντιπηκτική αγωγή για καταστάσεις όπως η φλεβική θρομβοεμβολή ή η κολπική μαρμαρυγή, τα άμεσα από του στόματος αντιπηκτικά (DOACs) που δεν παρεμβαίνουν στον μεταβολισμό της βιταμίνης K θα πρέπει να προτιμώνται σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο VC. Όπου η θεραπεία με VKA είναι αναπόφευκτη, η συγχορήγηση MK-7 σε δόσεις που δεν ανταγωνίζονται την αντιπηκτική αγωγή (χαμηλότερες δόσεις συμπληρωμάτων υπό παρακολούθηση INR ή μελλοντικές στρατηγικές στοχευμένης συμπλήρωσης) αξίζει περαιτέρω διερεύνηση. [^20]

7.3 Ασβέστωση των Φλεβικών Βαλβίδων

Η ασβέστωση των φλεβικών βαλβίδων και των περιβαλβιδικών δομών είναι μια ανεπαρκώς μελετημένη αλλά κλινικά σχετική εκδήλωση της VC στο πλαίσιο της χρόνιας φλεβικής νόσου και της φλεβολογίας. Ο ίδιος εξαρτώμενος από την MGP ανασταλτικός μηχανισμός που λειτουργεί στην αρτηριακή ασβέστωση είναι ενεργός στον φλεβικό ιστό, και έχει παρατηρηθεί συσσώρευση dp-ucMGP στις πτυχές των φλεβικών βαλβίδων. Οι φλεβολογικές επιπτώσεις — συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας η σχετιζόμενη με VKA βαλβιδική ασβέστωση να επιδεινώσει την εν τω βάθει φλεβική ανεπάρκεια — αντιπροσωπεύουν έναν τομέα που χρήζει ειδικής έρευνας.

8. Διαχείριση και Θεραπευτικές Σκέψεις

Συμπληρωματική Χορήγηση MK-7

Με βάση τα υπάρχοντα φαρμακοδυναμικά δεδομένα, οι δόσεις MK-7 των 90–360 μg/ημέρα μειώνουν σταθερά και δοσοεξαρτώμενα την dp-ucMGP. Η βέλτιστη δόση για καρδιαγγειακή πρόληψη στον γενικό πληθυσμό δεν έχει ακόμη καθοριστεί από δοκιμές σκληρών καταληκτικών σημείων. Τα διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι τα 180–360 μg/ημέρα είναι καλά ανεκτά και επιτυγχάνουν σημαντική λειτουργική στόχευση. Σε δόσεις ≤200 μg/ημέρα, η MK-7 δεν φαίνεται να προκαλεί κλινικά σημαντικές αλλαγές στον INR σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν VKAs, και το προφίλ ασφάλειάς της στις διαθέσιμες δοκιμές είναι εξαιρετικό.

Διατήρηση του Γλυκοκάλυκα

Οι τεκμηριωμένες προσεγγίσεις για τη διατήρηση του EGC περιλαμβάνουν τον εντατικό γλυκαιμικό έλεγχο (ιδιαίτερα τον περιορισμό της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας), τη θεραπεία με στατίνες (η οποία έχει επιδείξει ιδιότητες αποκατάστασης του γλυκοκάλυκα σε ορισμένες πειραματικές και παρατηρητικές μελέτες), την τακτική αερόβια άσκηση (η οποία ενισχύει τη σύνθεση του γλυκοκάλυκα που εξαρτάται από τη διατμητική τάση), την επαρκή ενυδάτωση, τη διακοπή του καπνίσματος και την πρόσληψη αντιοξειδωτικών μέσω της διατροφής. Η sulodexide (ένα μείγμα γλυκοζαμινογλυκανών) και άλλοι παράγοντες συμπλήρωσης του γλυκοκάλυκα αντιπροσωπεύουν αναδυόμενες φαρμακολογικές στρατηγικές με προκαταρκτικά κλινικά δεδομένα.

Συνεργιστική Στόχευση

Οι συνδυαστικές προσεγγίσεις — συμπληρωματική χορήγηση MK-7 συν μέτρα τρόπου ζωής και φαρμακολογικά μέτρα διατήρησης του γλυκοκάλυκα — αντιπροσωπεύουν τη θεωρητικά βέλτιστη προληπτική στρατηγική, αν και καμία RCT δεν έχει ελέγξει επίσημα αυτόν τον συνδυασμό ως προκαθορισμένη παρέμβαση.

9. Συμπέρασμα

Ο endothelial glycocalyx και η εξαρτώμενη από τη βιταμίνη K2 καρβοξυλίωση της MGP αποτελούν δύο μοριακά διακριτά αλλά λειτουργικά συμπληρωματικά στρώματα αγγειακής προστασίας έναντι της ασβέστωσης και της αθηρογένεσης. Οι κλινικοί γιατροί, και ιδιαίτερα οι φλεβολόγοι που διαχειρίζονται ασθενείς με χρόνια φλεβική νόσο και αρτηριακή συννοσηρότητα, πρέπει να εκτιμήσουν τρεις κρίσιμες διακρίσεις: η βιταμίνη K1 και η K2 δεν είναι εναλλάξιμες στις εξωηπατικές αγγειακές τους επιδράσεις· η ενεργοποιημένη (καρβοξυλιωμένη) και η μη καρβοξυλιωμένη MGP είναι μηχανιστικά αντίθετες στην επίδρασή τους στην ασβέστωση· και η ακεραιότητα του γλυκοκάλυκα δεν είναι ένα στατικό ανατομικό χαρακτηριστικό αλλά μια δυναμικά ρυθμιζόμενη και κλινικά μετρήσιμη παράμετρος. Η dp-ucMGP στο πλάσμα είναι ένας επικυρωμένος, αξιοποιήσιμος βιοδείκτης της αγγειακής ανεπάρκειας βιταμίνης K2 και του κινδύνου VC, ιδιαίτερα σε CKD, διαβήτη και ασθενείς που λαμβάνουν ανταγωνιστές βιταμίνης K. Η συμπληρωματική χορήγηση MK-7 ενεργοποιεί αξιόπιστα την οδό της MGP όπως μετράται από τη μείωση της dp-ucMGP, με ένα κλινικό παράθυρο που φαίνεται να είναι προληπτικό παρά προσανατολισμένο στην αναστροφή. Η δοκιμή InterVitaminK θα παράσχει κρίσιμα δεδομένα σχετικά με το αν η πρωιμότερη παρέμβαση στον γενικό πληθυσμό μπορεί να μεταφράσει τη βιοχημική στόχευση σε σκληρά καταληκτικά σημεία ασβέστωσης και καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Μέχρι τότε, το βάρος των μηχανιστικών, επιδημιολογικών και των δεδομένων από βιοδείκτες υποστηρίζει σθεναρά την αυξημένη κλινική εγρήγορση για την κατάσταση της βιταμίνης K2 και την υγεία του γλυκοκάλυκα ως συμπληρωματικούς πυλώνες της αγγειακής πρόληψης.

1. Nieuwdorp M, Meuwese MC, Vink H, et al. The endothelial glycocalyx: a potential barrier between health and vascular disease. Curr Opin Lipidol. 2005;16(5):507–511. [^1]

2. Gouverneur M, Berg B, Nieuwdorp M, Stroes E, Vink H. Vasculoprotective properties of the endothelial glycocalyx: effects of fluid shear stress. J Intern Med. 2006;259(4):393–400. [^5]

3. Broekhuizen LN, Mooij HL, Kastelein JJ, et al. Endothelial glycocalyx as potential diagnostic and therapeutic target in cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2009;20(1):57–62. [^6]

4. Liu H, Li J, Xuan C, Ma H. A review on the physiological and pathophysiological role of endothelial glycocalyx. J Biochem Mol Toxicol. 2020;34(10):e22571. [^9]

5. Foote CA, Soares RN, Ramirez-Perez FI, et al. Endothelial glycocalyx. Compr Physiol. 2022;12:1–31. [^2]

6. Gomez Toledo A, Golden GJ, Cummings RD, Malmström J, Esko J. Endothelial glycocalyx turnover in vascular health and disease: rethinking endothelial dysfunction. Annu Rev Biochem. 2025. [^2]

7. Yamaoka-Tojo M. Vascular endothelial glycocalyx as a mechanism of vascular endothelial dysfunction and atherosclerosis. World J Cardiovasc Dis. 2020;10:699–725. [^8]

8. Cranenburg ECM, Vermeer C, Koos R, et al. The circulating inactive form of Matrix Gla Protein (ucMGP) as a biomarker for cardiovascular calcification. J Vasc Res. 2008;45(5):427–436.

9. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Knapen MH, et al. Novel conformation-specific antibodies against Matrix γ-Carboxyglutamic Acid (Gla) Protein: undercarboxylated Matrix Gla Protein as marker for vascular calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(8):1629–1633. [^10]

10. Schurgers LJ, Cranenburg ECM, Vermeer C. Matrix Gla-protein: the calcification inhibitor in need of vitamin K. Thromb Haemost. 2008;100(4):593–603. [^3]

11. Bjorklund G, Svanberg E, Dadar M, et al. The role of Matrix Gla Protein (MGP) in vascular calcification. Curr Med Chem. 2020;27(10):1647–1660. [^4]

12. Cranenburg ECM, Brandenburg V, Vermeer C, et al. Uncarboxylated matrix Gla protein (ucMGP) is associated with coronary artery calcification in haemodialysis patients. Thromb Haemost. 2009;101(2):359–366.

13. Thamratnopkoon S, Susantitaphong P, Tumkosit M, et al. Correlations of plasma desphosphorylated uncarboxylated Matrix Gla Protein with vascular calcification and vascular stiffness in chronic kidney disease. Nephron. 2017;135(2):137–145. [^12]

14. Pivin E, Ponte B, Pruijm M, et al. Inactive Matrix Gla-protein is associated with arterial stiffness in an adult population-based study. Hypertension. 2015;66(1):85–92. [^14]

15. Sardana M, Vasim I, Varakantam S, et al. Inactive Matrix Gla-protein and arterial stiffness in type 2 diabetes mellitus. Am J Hypertens. 2017;30(2):196–201. [^15]

16. Mayer O, Seidlerová J, Wohlfahrt P, et al. Desphospho-uncarboxylated Matrix Gla Protein is associated with increased aortic stiffness in a general population. J Hum Hypertens. 2016;30(7):418–423. [^13]

17. Malhotra R, Nicholson CJ, Wang D, et al. Matrix Gla Protein levels are associated with arterial stiffness and incident heart failure with preserved ejection fraction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(12):2990–3001. [^16]

18. Mayer O, Seidlerová J, Vaněk J, et al. The association between uncarboxylated matrix Gla protein and lipoprotein-associated phospholipase A2. Maturitas. 2015;80(2):182–187. [^17]

19. Ueland T, Gullestad L, Dahl CP, et al. Undercarboxylated matrix Gla protein is associated with indices of heart failure and mortality in symptomatic aortic stenosis. J Intern Med. 2010;268(6):483–492.

20. Golüke N, Schoffelmeer M, de Jonghe A, et al. Serum biomarkers for arterial calcification in humans: a systematic review. Bone Rep. 2022;17:101599.

21. Brandenburg V, Reinartz S, Kaesler N, et al. Slower progress of aortic valve calcification with vitamin K supplementation: results from a prospective interventional proof-of-concept study. Circulation. 2017;135(6):570–572. [^18]

22. Vossen LM, Schurgers LJ, van Varik BJ, et al. Menaquinone-7 supplementation to reduce vascular calcification in patients with coronary artery disease: rationale and study protocol (VitaK-CAC Trial). Nutrients. 2015;7(11):8905–8915. [^19]

23. Diederichsen A, Lindholt J, Möller S, et al. Vitamin K2 and D in patients with aortic valve calcification: a randomized double-blinded clinical trial. Circulation. 2022;145(18):1387–1397. [^20]

24. Oikonomaki T, Papasotiriou M, Ntrinias T, et al. The effect of vitamin K2 supplementation on vascular calcification in haemodialysis patients: a 1-year follow-up randomized trial. Int Urol Nephrol. 2019;51(12):2269–2276. [^21]

25. Levy-Schousboe K, Frimodt-Møller M, Hansen D, et al. Vitamin K supplementation and arterial calcification in dialysis: results of the double-blind, randomized, placebo-controlled RenaKvit trial. Clin Kidney J. 2021;14(9):2084–2093. [^22]

26. Haroon S, Davenport A, Ling L, et al. Randomized controlled clinical trial of the effect of treatment with vitamin K2 on vascular calcification in hemodialysis patients (Trevasc-HDK). Kidney Int Rep. 2023;8(10):2041–2052. [^23]

27. El Shinnawy H, Elsaid T, Farid S, et al. MO789: the effect of oral vitamin K2 versus K1 on vascular calcification in hemodialysis patients: a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 2022;37(Suppl 3):gfac080.026. [^24]

28. Kampmann F, Thysen SM, Nielsen CFB, et al. Study protocol of the InterVitaminK trial: a Danish population-based randomised double-blinded placebo-controlled trial of the effects of vitamin K (menaquinone-7) supplementation on cardiovascular, metabolic, and bone health. BMJ Open. 2023;13(5):e071885.

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων: Ο συγγραφέας δηλώνει ότι δεν υπάρχουν οικονομικές ή εμπορικές συγκρούσεις συμφερόντων σχετικές με αυτήν την ανασκόπηση.

Χρηματοδότηση: Δεν ελήφθη συγκεκριμένη χρηματοδότηση για αυτήν την εργασία.

Τύπος άρθρου: Άρθρο Αφηγηματικής Κλινικής Ανασκόπησης

Καταμέτρηση λέξεων (κύριο κείμενο, εξαιρουμένης της περίληψης και των αναφορών): περίπου 5,800 λέξεις

[^1]: Nieuwdorp et al., 2005. The endothelial glycocalyx: a potential barrier between health and vascular disease. Current Opinion in Lipidology.

[^2]: Yamaoka-Tojo, 2020. Vascular Endothelial Glycocalyx as a Mechanism of Vascular Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis. World Journal of Cardiovascular Diseases.

[^3]: Bjorklund et al., 2020. The role of matrix Gla protein (MGP) in vascular calcification. Current Medicinal Chemistry.

[^4]: Schurgers et al., 2005. Novel Conformation-Specific Antibodies Against Matrix γ-Carboxyglutamic Acid (Gla) Protein: Undercarboxylated Matrix Gla Protein as Marker for Vascular Calcification. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.

[^5]: Gouverneur et al., 2006. Vasculoprotective properties of the endothelial glycocalyx: effects of fluid shear stress. Journal of Internal Medicine.

[^6]: Broekhuizen et al., 2009. Endothelial glycocalyx as potential diagnostic and therapeutic target in cardiovascular disease. Current Opinion in Lipidology.

[^7]: Nieuwdorp, 2007. Metabolic and vascular dysfunction during hyperglycemia induces inflammation : the role of the endothelial glycocalyx on vascular homeostasis in vivo.

[^8]: Cranenburg et al., 2008. The Circulating Inactive Form of Matrix Gla Protein (ucMGP) as a Biomarker for Cardiovascular Calcification. Journal of Vascular Research.

[^9]: Liu et al., 2020. A review on the physiological and pathophysiological role of endothelial glycocalyx. Journal of biochemical and molecular toxicology.

[^10]: Schurgers et al., 2008. Matrix Gla-protein: The calcification inhibitor in need of vitamin K. Thrombosis and Haemostasis.

[^11]: Cranenburg et al., 2009. Uncarboxylated matrix Gla protein (ucMGP) is associated with coronary artery calcification in haemodialysis patients. Thrombosis and Haemostasis.

[^12]: Pivin et al., 2015. Inactive Matrix Gla-Protein Is Associated With Arterial Stiffness in an Adult Population–Based Study. HYPERTENSION.

[^13]: Mayer et al., 2015. The association between uncarboxylated matrix Gla protein and lipoprotein-associated phospholipase A2. Maturitas.

[^14]: Sardana et al., 2017. Inactive Matrix Gla-Protein and Arterial Stiffness in Type 2 Diabetes Mellitus. American Journal of Hypertension.

[^15]: Mayer et al., 2016. Desphospho-uncarboxylated matrix Gla protein is associated with increased aortic stiffness in a general population. Journal of Human Hypertension.

[^16]: Thamratnopkoon et al., 2016. Correlations of Plasma Desphosphorylated Uncarboxylated Matrix Gla Protein with Vascular Calcification and Vascular Stiffness in Chronic Kidney Disease. Nephron.

[^17]: Golüke et al., 2022. Serum biomarkers for arterial calcification in humans: A systematic review. Bone Reports.

[^18]: Vossen et al., 2015. Menaquinone-7 Supplementation to Reduce Vascular Calcification in Patients with Coronary Artery Disease: Rationale and Study Protocol (VitaK-CAC Trial). Nutrients.

[^19]: Diederichsen et al., 2022. Vitamin K2 and D in Patients With Aortic Valve Calcification: A Randomized Double-Blinded Clinical Trial. Circulation.

[^20]: Oikonomaki et al., 2019. The effect of vitamin K2 supplementation on vascular calcification in haemodialysis patients: a 1-year follow-up randomized trial. International Urology and Nephrology.

[^21]: Levy-Schousboe et al., 2021. Vitamin K supplementation and arterial calcification in dialysis: results of the double-blind, randomized, placebo-controlled RenaKvit trial. Clinical Kidney Journal.

[^22]: Haroon et al., 2023. Randomized Controlled Clinical Trial of the Effect of Treatment with Vitamin K2 on Vascular Calcification in Hemodialysis Patients (Trevasc-HDK). Kidney International Reports.

[^23]: Shinnawy et al., 2022. MO789: The Effect of Oral Vitamin K2 Versus K1 on Vascular Calcification in Hemodialysis Patients: A Randomized Controlled Trial. Nephrology, Dialysis and Transplantation.

[^24]: Kampmann et al., 2023. Study protocol of the InterVitaminK trial: a Danish population-based randomised double-blinded placebo-controlled trial of the effects of vitamin K (menaquinone-7) supplementation on cardiovascular, metabolic and bone health. BMJ Open.