Метаболические препараты следующего поколения: тройные агонисты в 2026 году
Summary
К 2026 году фармакология на основе инкретинов больше не оценивается исключительно по цифрам на весах. В рамках параллельных клинических программ тот же класс препаратов тестируется для масштабного снижения массы тела, уменьшения содержания жира в печени, соответствующего биологии жировой болезни печени, достижения твердых кардиометаболических исходов и даже модификации течения нейродегенеративных заболеваний — со смешанными результатами в зависимости от конечной точки и области заболевания.[1–4]
Ключевым моментом является качественное изменение масштаба эффекта: в программе фазы 3 тройной агонист retatrutide достиг средних показателей снижения веса, приближающихся к тем, которые исторически ассоциировались с бариатрической хирургией, в то время как новейшие пероральные агонисты рецепторов GLP-1 обеспечивают двузначное снижение веса без инъекций.[1, 5]
Triple agonists
Retatrutide разработан для ко-активации рецепторов GLP-1, GIP и глюкагона, и клинический сигнал на сегодняшний день демонстрирует последовательное дозозависимое снижение веса в исследуемых популяциях.[2, 6]
В рандомизированном исследовании фазы 2 при ожирении (48 недель; ), первичная конечная точка на 24-й неделе показала среднее процентное изменение веса в диапазоне от (1 mg) до (12 mg) по сравнению с в группе плацебо.[2, 6] К 48-й неделе среднее процентное изменение составило от до (12 mg) по сравнению с в группе плацебо.[2, 6] Примечательно, что анализ траектории на 48-й неделе не выявил «признаков плато» до конца периода наблюдения — наблюдение, которое имеет важное значение при рассмотрении долгосрочных целей управления ожирением.[6]
Анализ ответа на терапию подчеркивает, насколько сильно смещается распределение при более высоких дозах. На 48-й неделе участники, получавшие 12 mg, достигли снижения веса как минимум на , и с частотой 100%, 93% и 83% соответственно, по сравнению с 27%, 9% и 2% в группе плацебо.[2]
Сигнал фазы 2 распространился и на сахарный диабет 2 типа (36 недель; ), где масса тела снижалась дозозависимо, достигая в группе эскалации 12 mg по сравнению с в группе плацебо и при приеме dulaglutide 1.5 mg.[2, 7]
Данные фазы 3 (TRIUMPH-4; 68 недель; ; ожирение/избыточный вес с остеоартритом коленного сустава) еще больше увеличили средний размер эффекта. Совместный первичный расчетный показатель эффективности (efficacy estimand) продемонстрировал среднее изменение массы тела при приеме retatrutide 12 mg (и при приеме 9 mg) по сравнению с в группе плацебо.[1, 8] В выдержке из таблицы ответов для того же исследования процент участников, достигших снижения веса как минимум на , составил 68% при дозе 12 mg и 50% при дозе 9 mg.[9]
Oral GLP-1s
Второй, не менее важный сдвиг носит практический характер: пероральная терапия агонистами GLP-1 теперь обеспечивает масштабы снижения веса, которые ранее ассоциировались в основном с инъекционными препаратами, что потенциально меняет количество пациентов, которые могут начать и поддерживать лечение.[5]
В исследовании OASIS-4 (пероральный semaglutide 25 mg; 64 недели; ), средняя потеря веса составила 13.6%, и 63% участников достигли снижения веса как минимум на 10%.[5] Что касается непептидного перорального агониста рецепторов GLP-1, в исследовании ATTAIN-1 оценивался orforglipron у 3,127 взрослых с ожирением в течение 72 недель; сообщалось о средней потере веса 11.2%, при этом 54.6% участников достигли снижения веса как минимум на 10%.[5] В описании того же исследования указано, что при приеме самой высокой дозы было достигнуто снижение веса на 11.2% против 2.1% в группе плацебо, при этом 54.6% достигли снижения веса не менее чем на 10% (против 12.9% в группе плацебо), а побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта обусловили частоту прекращения лечения на уровне 5.3–10.3% (против 2.7% в группе плацебо).[10]
Программы пероральных препаратов также сопровождаются той же общей темой безопасности, которая определяет класс GLP-1: преимущественно проблемы с переносимостью со стороны желудочно-кишечного тракта, что становится особенно важным по мере перехода этой терапии на более широкие популяции и увеличения продолжительности приема.[5, 11]
Beyond weight
Наиболее обоснованные заявления об эффектах «помимо снижения веса» в представленной доказательной базе касаются кардиометаболических исходов и содержания жира в органах, однако убедительность доказательств варьируется в зависимости от конечной точки.
Liver
Для биологии жировой болезни печени наиболее сильный количественный сигнал здесь наблюдается в отношении снижения содержания жира в печени, измеренного с помощью MRI-PDFF (неинвазивный суррогатный маркер), а не подтвержденного биопсией разрешения MASH или улучшения фиброза.[2] В исследовании ожирения фазы 2, включавшем дополнительное исследование стеатоза печени (48 недель; рандомизированное; исходный уровень определялся как содержание жира в печени по данным MRI-PDFF), среднее относительное изменение содержания жира в печени на 24-й неделе составило (1 mg), (4 mg), (8 mg) и (12 mg) по сравнению с в группе плацебо.[2] На том же временном отрезке нормальное содержание жира в печени (определяемое как ) было достигнуто у 27% (1 mg), 52% (4 mg), 79% (8 mg) и 86% (12 mg) по сравнению с 0% в группе плацебо.[2] На 48-й неделе содержание жира в печени оставалось сниженным (например, при приеме 12 mg против плацебо), а уровень общего жира в печени был зарегистрирован у 89% (8 mg) и 93% (12 mg) участников.[2]
Cardiovascular and renal
Твердые сердечно-сосудистые исходы для retatrutide в представленном наборе данных пока отсутствуют, но они доступны для tirzepatide в крупном исследовании исходов. В SURPASS-CVOT событие первичной конечной точки произошло у 12.2% пациентов, получавших tirzepatide, и у 13.1%, получавших dulaglutide, что соответствует отношению рисков 0.92 (95.3% CI от 0.83 до 1.01), что соответствует критерию не меньшей эффективности (noninferiority), но не превосходства (superiority) (P=0.09 для превосходства).[12] Смертность от всех причин составила 8.6% против 10.2% соответственно (отношение рисков 0.84; 95% CI от 0.75 до 0.94).[12]
Что касается показателей, связанных с почками, набор данных включает апостериорные результаты или результаты на основе маркеров. У участников с T2D retatrutide 12 mg снижал соотношение альбумин/креатинин в моче (UACR) на 37%, в то время как eGFR не изменилась.[13] Апостериорный анализ SURPASS-4 показал, что tirzepatide замедлял ежегодное снижение eGFR, снижал UACR и уменьшал частоту возникновения комбинированных почечных конечных точек по сравнению с инсулином glargine.[14]
Neurodegeneration
Нарратив о нейропротекции — это область, где данные 2024–2026 годов наиболее отчетливо заставляют взглянуть на вещи реально. Самые продвинутые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования при болезни Альцгеймера не показали клинического замедления прогрессирования, а крупное исследование при болезни Паркинсона не смогло продемонстрировать модификацию заболевания, даже несмотря на то, что в менее масштабных программах были получены скромные сигналы с издержками в плане переносимости.[4, 15–17]
При ранней стадии болезни Альцгеймера исследования фазы 3 EVOKE и EVOKE+ не подтвердили превосходство semaglutide над плацебо по первичной конечной точке (изменение по шкале CDR-SB).[3] В одном из опубликованных анализов пероральный semaglutide не замедлял снижение показателей по сравнению с плацебо: разница между группами лечения и плацебо по шкале CDR-SB к 104-й неделе составила (95% CI от до ; ).[15] Вторичные клинические показатели аналогичным образом не выявили значимых различий между группами semaglutide и плацебо.[18, 19] Хотя дополнительные исследования биомаркеров сообщили о снижении примерно на 10% уровней нескольких маркеров в CSF (включая ряд показателей, связанных с тау-белком), это не привело к замедлению клинического прогрессирования.[19, 20]
При болезни Паркинсона исследование exenatide фазы 3 не выявило значимой разницы в прогрессировании двигательных нарушений: на 96-й неделе показатель MDS-UPDRS часть III в состоянии OFF-medication ухудшился на 5.7 балла при приеме exenatide по сравнению с 4.5 баллами в группе плацебо (скорректированный коэффициент 0.92; 95% CI -1.56 до 3.39; ), и исследователи пришли к выводу об отсутствии доказательств, подтверждающих роль exenatide как препарата, модифицирующего течение заболевания.[4] Напротив, исследование фазы 2 LIXIPARK препарата lixisenatide показало скромный сигнал через 12 месяцев по первичной двигательной конечной точке (разница между группами 3.08 балла; 95% CI 0.86 до 5.30; ), но побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта встречались значительно чаще, включая тошноту у 46% и рвоту у 13%.[16, 17]
Bottom line
Наиболее обоснованная история «следующего поколения» заключается не в том, что инкретины стали доказанными нейропротекторными препаратами, а в том, что метаболическая фармакология теперь обеспечивает необычайно выраженное снижение веса (retatrutide до в TRIUMPH-4), надежные пероральные альтернативы (например, пероральный semaglutide 13.6% в OASIS-4; orforglipron 11.2% в ATTAIN-1) и клинически значимые кардиометаболические исходы как минимум в одном крупном CVOT (отношение рисков смертности от всех причин в SURPASS-CVOT 0.84).[1, 5, 12] В то же время характерная для класса желудочно-кишечная переносимость остается практическим ограничителем как для пероральных, так и для инъекционных препаратов, а наиболее строгие на сегодняшний день исследования поздних фаз не подтвердили модифицирующего заболевание преимущества при болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона.[3, 4, 10]
