下一代代谢药物：2026年的三重激动剂
摘要
到2026年，基于肠促胰岛素的药理学评估将不再仅仅依据体重秤上的数字。在平行的临床项目中，同一类药物正在接受测试，以评估其大规模减轻体重、减少符合脂肪肝疾病生物学特征的肝脏脂肪、改善硬脂性心脏代谢结局，甚至是改善神经退行性疾病的病程修饰——根据终点和疾病领域的不同，结果喜忧参半。[1–4]
核心故事是幅度上的阶跃变化：在一个3期临床项目中，三重激动剂雷他鲁肽（retatrutide）达到的平均减重水平接近历史文献中与减重手术相关的水平，而最新的口服GLP-1药物则无需注射即可实现两位数的减重。[1, 5]
三重激动剂
雷他鲁肽旨在共同激活GLP-1、GIP和胰高血糖素受体，迄今为止的临床信号表明，在所研究的人群中，体重减轻呈现出持续的剂量依赖性。[2, 6]
在针对肥胖症的2期随机试验（48周；）中，24周的主要终点显示，平均体重变化百分比从（1 mg）到（12 mg），而安慰剂组则为。[2, 6] 到48周时，平均体重变化百分比范围为至（12 mg），而安慰剂组为。[2, 6] 值得注意的是，48周的轨迹分析报告称，在整个随访结束时“没有出现平台期迹象”，这一观察结果在考虑肥胖症长期管理目标时具有重要意义。[6]
反应者分析强调了较高剂量下分布发生的变化程度。在第48周时，接受12 mg治疗的受试者体重减轻至少、和的比例分别为100%、93%和83%，而安慰剂组分别为27%、9%和2%。[2]
2期试验信号扩展至2型糖尿病（36周；），其中体重呈剂量依赖性下降，在12 mg递增组中最高达到，而安慰剂组为，度拉糖肽1.5 mg组为。[2, 7]
3期数据（TRIUMPH-4；68周；；伴膝骨关节炎的肥胖/超重人群）将平均效应值进一步推高。共同主要疗效估计值报告显示，雷他鲁肽12 mg组的平均体重变化为（9 mg组为），而安慰剂组为。[1, 8] 在同一试验的反应者表格节选数据中，达到至少减重的百分比在12 mg组为68%，在9 mg组为50%。[9]
口服GLP-1受体激动剂
第二个同样重要的转变是实用性方面的：口服GLP-1疗法现在产生的减重幅度以前主要与注射剂相关，这可能会改变有多少患者能够开始并维持治疗。[5]
在OASIS-4研究中（口服司美格鲁肽25 mg；64周；），平均体重减轻为13.6%，63%的受试者体重减轻了至少10%。[5] 对于非肽类口服GLP-1受体激动剂，ATTAIN-1在3,127名肥胖成人中对orforglipron进行了为期72周的评估，报告平均减重11.2%，54.6%的受试者减重至少10%。[5] 在同一试验的节选描述中，最高剂量组达到了11.2%的减重效果，而安慰剂组为2.1%，其中54.6%的患者体重减轻达到至少10%（安慰剂组为12.9%），胃肠道副作用导致5.3%–10.3%的患者停药（安慰剂组为2.7%）。[10]
口服药物项目也伴随着定义GLP-1类药物的相同广泛安全性主题：主要是胃肠道耐受性问题，随着这些疗法进入更大规模的人群并延长治疗时间，这一点变得尤为重要。[5, 11]
超越体重
在提供的证据基础中，最具说服力的“超越体重”的声明与心脏代谢结局和器官脂肪有关，但证据的强度因终点而异。
肝脏
对于脂肪肝疾病生物学，这里最强的定量信号是通过MRI-PDFF（一种非侵入性替代指标）测得的肝脏脂肪减少，而不是活检证实的MASH消退或纤维化改善。[2] 在一项纳入肝脂肪变性子研究的2期肥胖试验（48周；随机；基线定义为MRI-PDFF测定的肝脏脂肪）中，第24周肝脏脂肪的平均相对变化为（1 mg）、（4 mg）、（8 mg）和（12 mg），而安慰剂组为。[2] 在同一时间点，正常肝脏脂肪（定义为）的达到比例分别为27%（1 mg）、52%（4 mg）、79%（8 mg）和86%（12 mg），而安慰剂组为0%。[2] 在第48周时，肝脏脂肪持续减少（例如，12 mg组与安慰剂组相比），并且89%（8 mg组）和93%（12 mg组）报告了总肝脏脂肪。[2]
心血管和肾脏
在提供的数据集中，雷他鲁肽尚无确切的心血管硬终点数据，但在大型心血管结局试验中已有替尔泊肽（tirzepatide）的相关数据。在SURPASS-CVOT中，接受替尔泊肽治疗的患者中有12.2%发生了一次主要终点事件，接受度拉糖肽治疗的患者中为13.1%，对应的风险比为0.92（95.3% CI 0.83至1.01），达到了非劣效性标准，但未达到优效性（P=0.09表示优效性）。[12] 全因死亡率分别为8.6%与10.2%（风险比 0.84；95% CI 0.75至0.94）。[12]
在肾脏相关指标方面，该数据集包括事后分析或基于标志物的结果。在2型糖尿病（T2D）受试者中，12 mg雷他鲁肽使尿白蛋白肌酐比值（UACR）降低了37%，而eGFR保持不变。[13] SURPASS-4的一项事后分析报告称，与甘精胰岛素相比，替尔泊肽降低了eGFR的年下降率、降低了UACR，并减少了复合肾脏终点的发生。[14]
神经退行性疾病
神经保护叙事正是2024–2026年的证据最清楚地迫使人们进行现实检验的领域。阿尔茨海默病中最先进的随机、安慰剂对照试验并未显示出临床减缓作用，大型帕金森病试验也未能证明疾病修饰作用，尽管较小的项目通过耐受性权衡产生了一些微弱的信号。[4, 15–17]
在早期阿尔茨海默病中，3期EVOKE和EVOKE+试验并未证实司美格鲁肽在主要终点（CDR-SB的变化）上优于安慰剂。[3] 在一项报告的分析中，口服司美格鲁肽并未减缓相对于安慰剂的病情恶化：到第104周，治疗组与安慰剂组在CDR-SB上的差异为（95% CI 至；）。[15] 次要临床指标同样显示司美格鲁肽组与安慰剂组之间无显著差异。[18, 19] 尽管生物标志物子研究报告称几种脑脊液标志物（包括多个tau蛋白相关指标）减少了约10%，但这并未转化为延迟的临床进展。[19, 20]
在帕金森病方面，3期艾塞那肽（exenatide）试验报告称运动进展无显著差异：在96周时，停药状态下MDS-UPDRS第三部分评分，艾塞那肽组恶化5.7点，而安慰剂组恶化4.5点（调整后系数0.92；95% CI -1.56至3.39；），研究人员得出结论，没有证据支持艾塞那肽作为一种疾病修饰疗法。[4] 相比之下，利西拉肽（lixisenatide）的2期LIXIPARK试验在主要运动终点上显示出微弱的12个月信号（组间差3.08点；95% CI 0.86至5.30；），但胃肠道副作用明显更为常见，其中恶心发生率为46%，呕吐发生率为13%。[16, 17]
核心结论
有最好支持的“下一代”故事并不是肠促胰岛素已成为经证明的神经保护药物，而是代谢药理学现在正带来不同寻常的大幅减重（在TRIUMPH-4中，雷他鲁肽减重高达）、可信的口服替代方案（例如，OASIS-4中的口服司美格鲁肽减重13.6%；ATTAIN-1中的orforglipron减重11.2%），以及在至少一项大型CVOT中具有临床意义的心脏代谢结局（SURPASS-CVOT全因死亡率风险比0.84）。[1, 5, 12] 与此同时，符合该类药物特征的胃肠道耐受性仍然是口服和注射剂型共同面临的实际限制因素，并且迄今为止最严谨的后期试验尚未证实其在阿尔茨海默病或帕金森病中的疾病修饰获益。[3, 4, 10]
