下一代代谢药物：2026年的三重激动剂
摘要
到2026年，基于肠促胰岛素的药理学评价标准不再仅仅是体重秤上的数字。在平行的临床项目中，同一类药物正在接受针对大规模减重、与脂肪肝疾病生物学一致的肝脏脂肪减少、硬性心血管代谢结局、甚至神经退行性疾病的疾病修饰作用的测试——根据终点和疾病领域的不同，结果忧喜参半。[1–4]
核心故事是幅度的跨越式变化：在3期临床项目中，三重激动剂 retatrutide 达到的平均减重水平已接近历史上与减重手术相关的水平，而最新的口服 GLP-1 药物在无需注射的情况下实现了两位数的减重。[1, 5]
三重激动剂
Retatrutide 旨在共同激活 GLP-1、GIP 和 glucagon 受体，迄今为止的临床信号在所研究的人群中表现出一致的剂量依赖性减重。[2, 6]
在一项肥胖症的2期随机试验中（48周；），24周的主要终点显示平均体重变化百分比从 (1 mg) 到 (12 mg) 不等，而安慰剂组为。[2, 6] 到48周时，平均百分比变化范围从到 (12 mg)，而安慰剂组为。[2, 6] 值得注意的是，48周的轨迹分析报告称，直到随访结束“没有达到平台的证据”，这一观察结果在考虑肥胖管理的长期目标时至关重要。[6]
应答者分析强调了在高剂量下分布发生的偏移程度。在48周时，接受 12 mg 治疗的受试者实现至少 、 和 减重的比例分别为 100%、93% 和 83%，而安慰剂组分别为 27%、9% 和 2%。[2]
2期临床信号延伸至 2 型糖尿病 (T2D)（36周；），体重呈剂量依赖性下降，在 12 mg 剂量递增组中达到 ，而安慰剂组为 ，dulaglutide 1.5 mg 组为。[2, 7]
3期数据（TRIUMPH-4；68周；；肥胖/超重伴膝关节骨性关节炎）进一步推高了平均效应量。共同主要有效性估计值报告称，retatrutide 12 mg 组的平均体重变化为（9 mg 组为），而安慰剂组为。[1, 8] 在同一试验的应答者表格节选中，12 mg 组实现至少 减重的百分比为 68%，9 mg 组为 50%。[9]
口服 GLP-1 药物
第二个同样重要的转变是实用性方面的：口服 GLP-1 疗法现在产生的减重幅度以前主要与注射剂相关，这可能会改变能够开始并维持治疗的患者数量。[5]
在 OASIS-4（口服 semaglutide 25 mg；64周；）中，平均减重为 13.6%，63% 的受试者实现了至少 10% 的减重。[5] 对于非肽类口服 GLP-1 受体激动剂，ATTAIN-1 在 3,127 名肥胖成人中评估了 orforglipron，历时 72 周，报告平均减重为 11.2%，54.6% 的受试者实现了至少 10% 的减重。[5] 在同一试验的节选描述中，最高剂量实现了 11.2% 的减重，而安慰剂组为 2.1%，其中 54.6% 的受试者达到至少 10% 的减重（安慰剂组为 12.9%），胃肠道副作用导致的停药率为 5.3–10.3%（安慰剂组为 2.7%）。[10]
口服项目也具有定义 GLP-1 类药物的相同广泛安全性主题：主要是胃肠道耐受性问题，随着这些疗法进入更广泛的人群和更长的持续时间，这一点变得尤为重要。[5, 11]
超越减重
在提供的证据库中，最站得住脚的“超越减重”的主张与心血管代谢结局和器官脂肪有关，但证据的强度因终点而异。
肝脏
对于脂肪肝疾病生物学，这里最强的定量信号是通过 MRI-PDFF（一种非侵入性替代指标）测量的肝脏脂肪减少，而不是经活检证实的 MASH 缓解或纤维化改善。[2] 在一项包含肝脏脂肪变性子研究的 2 期肥胖症试验中（48周；随机；基线定义为通过 MRI-PDFF 测量的肝脏脂肪），24周时肝脏脂肪的平均相对变化分别为 (1 mg)、(4 mg)、(8 mg) 和 (12 mg)，而安慰剂组为。[2] 在同一时间点，1 mg、4 mg、8 mg 和 12 mg 组实现正常肝脏脂肪（定义为 ）的比例分别为 27%、52%、79% 和 86%，而安慰剂组为 0%。[2] 在48周时，肝脏脂肪保持减少（例如，12 mg 组对比安慰剂组为 ），89% (8 mg) 和 93% (12 mg) 的受试者报告了总肝脏脂肪。[2]
心血管与肾脏
在提供的资料集中，尚无 retatrutide 的硬性心血管结局数据，但在一项大型结局试验中已有 tirzepatide 的数据。在 SURPASS-CVOT 中，接受 tirzepatide 治疗的患者中有 12.2% 发生了主要终点事件，接受 dulaglutide 治疗的患者中有 13.1%，对应风险比为 0.92（95.3% CI 0.83 至 1.01），达到了非劣效性但未达到优效性（优效性 P=0.09）。[12] 全因死亡率分别为 8.6% 和 10.2%（风险比 0.84；95% CI 0.75 至 0.94）。[12]
在肾脏相关指标方面，该资料集包括事后或基于标志物的结果。在 T2D 患者中，retatrutide 12 mg 将尿白蛋白-肌酐比值 (UACR) 降低了 37%，而 eGFR 保持不变。[13] SURPASS-4 的一项事后分析报告称，与甘精胰岛素相比，tirzepatide 减缓了年度 eGFR 下降，降低了 UACR，并减少了复合肾脏终点的发生。[14]
神经退行性疾病
神经保护叙事是 2024-2026 年证据最明显地迫使人们面对现实的地方。针对阿尔茨海默病最先进的随机安慰剂对照试验未显示出临床缓解，一项大型帕金森病试验也未能证明其具有疾病修饰作用，尽管较小的项目在耐受性权衡下产生了微弱的信号。[4, 15–17]
在早期阿尔茨海默病中，3 期 EVOKE 和 EVOKE+ 试验未能证实 semaglutide 在主要终点（CDR-SB 的变化）上优于安慰剂。[3] 在一项报告的分析中，口服 semaglutide 与安慰剂相比并未减缓衰退：到第 104 周，CDR-SB 的治疗组与安慰剂组差异为 (95% CI 至 ; )。[15] 次要临床指标同样显示 semaglutide 组和安慰剂组之间没有显著差异。[18, 19] 虽然生物标志物子研究报告了几种 CSF 标志物（包括多种 tau 相关指标）减少了约 10%，但这并未转化为临床进展的延迟。[19, 20]
在帕金森病中，3 期 exenatide 试验报告运动进展没有实质性差异：在 96 周时，停药状态下 (OFF-medication) 的 MDS-UPDRS 第三部分评分在 exenatide 组恶化了 5.7 分，而安慰剂组恶化了 4.5 分（调整后系数 0.92；95% CI -1.56 至 3.39；），研究人员得出结论，没有证据支持 exenatide 作为一种疾病修饰疗法。[4] 相比之下，lixisenatide 的 2 期 LIXIPARK 试验在主要运动终点上显示出微弱的 12 个月信号（组间差异 3.08 分；95% CI 0.86 至 5.30；），但胃肠道副作用明显更常见，包括 46% 的恶心和 13% 的呕吐。[16, 17]
核心结论
得到最充分支持的“下一代”故事并不是肠促胰岛素已成为经证实的神经保护药物，而是代谢药理学现在正提供异常大幅的减重（TRIUMPH-4 中 retatrutide 高达 ）、可靠的口服替代方案（例如，OASIS-4 中口服 semaglutide 达 13.6%；ATTAIN-1 中 orforglipron 达 11.2%），以及至少在一项大型 CVOT 中具有临床意义的心血管代谢结局（SURPASS-CVOT 全因死亡风险比为 0.84）。[1, 5, 12] 同时，类效应一致的胃肠道耐受性仍然是口服和注射药物的实际限制因素，且迄今为止最严格的晚期试验尚未证实其在阿尔茨海默病或帕金森病中的疾病修饰益处。[3, 4, 10]
