Özet
Sabit oranlı katı oral formülasyonlar, bileşenlerin harmanlamadan sonra herhangi bir şekilde ayrışmasının doğrudan dozaj birimi düzeyinde bir oran hatasına dönüşmesi nedeniyle, birimden birime değişkenliğe karşı doğası gereği hassastır.[1, 2] Sunulan kanıt tabanı, başarısız içerik tekdüzeliğinin (CU) hem yetersiz karıştırmadan hem de başlangıçta kabul edilebilir olan bir harmanın sonraki işlemler veya sıkıştırma sırasında segregasyonundan kaynaklanabileceğini vurgulamaktadır; bu da "harmanlayıcı çıkışındaki iyi" tekdüzeliğin, sunulan doz oranlarını garanti altına almak için yeterli olmadığı anlamına gelir.[1, 2] İkili karışımlar için eleme, hava kaynaklı akışkanlaşma/sürüklenme, yuvarlanma segregasyonu ve hazne boşaltma kaynaklı huni akışı dahil olmak üzere çok sayıda segregasyon mekanizması geçerlidir; bunların her biri, partiküller boyut veya diğer fiziksel özellikler bakımından farklılık gösterdiğinde ve birbirlerine göre hareket etmelerine izin verildiğinde tetiklenebilir.[1, 2] Kanıtlar ayrıca, ince bir sıvı tabakası yoluyla partiküller arası kohezivitenin artırılmasının tipik bir anti-segregasyon stratejisi olduğunu ve akışkanlıkta büyük bir kayıp yaşanmaksızın segregasyon indeksini önemli ölçüde azaltabildiğini (örneğin, bir çalışmada varyasyon katsayısının 0.46'dan 0.29'a düşmesi) göstermektedir.[3]
Bu çerçevede, akışkan yataklı yaş granülasyon, potansiyel olarak segregasyona eğilimli bir toz harmanını segregasyona dirençli granüllere dönüştürmek için mekanistik temelli bir yol olarak sunulmaktadır; çünkü bağlayıcı çözeltisi tozun üzerine püskürtülür ve aynı ünite operasyonunda eş zamanlı kurutma gerçekleşirken granüller damlacıkların partiküllere yapışmasıyla oluşur.[4] Ek olarak, kanıt tabanı nemi kritik bir durum değişkeni olarak ele almaktadır: nem alımı tozun fiziksel özelliklerini ve işlenebilirliğini (karıştırma ve kurutma dahil) değiştirir, artan RH kohezivliği artırabilir ve aglomerasyonu tetikleyebilir ve ıslanma, dozajlama doğruluğunu bozarak sonraki aşamalarda taşıma zorluklarına neden olabilir.[5, 6] Buna göre, neme duyarlı, sabit oranlı sistemlerin sağlam üretimi; kantitatif nem profilleme (bir "parmak izi" olarak), açık nem dengesi düşüncesi (uzaklaştırılan neme karşı biriken nem) ve batchler arası değişkenliği azaltabilen hat içi yakın kızılötesi ölçümler kullanan dinamik nem kontrolü gibi geri beslemeli kontrol stratejileri ile desteklenmektedir.[7, 8]
Giriş
Bu makalede ele alınan üretim sorunu, nemin materyal özelliklerini değiştirebildiği koşullar altında; toz taşıma, transfer ve dozaj birimlerine dönüştürme süreçlerinin tamamı boyunca ikili (veya düşük bileşenli) bir katı formülasyondaki sabit bileşen oranının korunmasıdır.[1, 5] Atıfta bulunulan CU literatürü, CU başarısızlığının iki geniş proses nedenini (i) suboptimal karıştırma ve ara ürün olarak harman tekdüzeliğinin sağlanamaması ve (ii) başlangıçta iyi karışmış materyalin sonraki taşıma veya sıkıştırma sırasında segregasyonu olarak çerçevelemektedir; bu da doğrudan yalnızca ünite operasyonu bazlı değil, uçtan uca kontrol stratejilerini motive etmektedir.[1] Ayrı olarak, atıfta bulunulan nem bilimi literatürü, nemi absorbe/adsorbe eden materyallerin fiziksel özelliklerinde ve ürün karakteristiklerinde (örneğin akışkanlık, sıkıştırılabilirlik, yapışma/toplanma) değişikliklere uğrayabileceğini ve bu nem kaynaklı değişikliklerin; karıştırma, kaplama ve kurutma dahil yaygın üretim adımlarında işlenebilirliği etkilediğini göstermektedir.[5] Nem alımı yüksek RH değerlerinde kohezivliği artırabildiği ve aglomerat oluşumunu teşvik edebildiği için, nem yönetimi yalnızca bir konfor parametresi değil, tozların serbest akışlı mı kalacağını yoksa aglomerasyon veya yapışma eğiliminde değişken mi olacağını belirleyen bir unsurdur.[5]
Burada geliştirilen teknik tez, bu nedenle bir üretim kontrol tezidir: sabit oranlı formülasyonlar hem (a) segregasyona dirençli materyal durumlarını hem de (b) işleme sırasında nem durumu kontrolünü gerektirir; çünkü hem segregasyon hem de nem kaynaklı özellik değişiklikleri, dozajlama yanlışlığına ve süreç sonu başarısızlıklara yol açtığı belgelenmiş yollardır.[1, 6] Bu iş akışında kullanılan kanıt tabanı üç alanda yoğunlaşmaktadır—segregasyon/CU başarısızlık mekanizmaları, tekdüzeliği artıran bir dönüşüm olarak akışkan yataklı granülasyon ve nem ölçüm/kontrol kavramları—bu nedenle rapor, buna uygun olarak bu kaynaklarla desteklenen bir mühendislik ve kalite sistemleri argümanına odaklanmıştır.[1, 4, 7]
Bölüm 1
Her bir dozaj biriminde sabit bir oran sunulması, pratikte bir CU problemidir; çünkü bir bileşenin içeriğinde diğerine göre meydana gelen herhangi bir sapma, birim düzeyinde bir oran sapmasına dönüşür.[1, 9] CU incelemesi, harmanlamadan sonraki segregasyonu, taşıma veya sıkıştırma sırasında başarısız CU'nun ana nedeni olarak açıkça ele almaktadır; bu da "kesin oran" gereksiniminin yalnızca harmanlayıcı performans kalifikasyonu ile karşılanamayacağı anlamına gelir.[1] Aynı mantık, mikserde mükemmel harman tekdüzeliğine sahip olunsa bile sonraki adımlardaki segregasyon göz ardı edilirse spesifikasyon dışı ürün gönderilebileceğini belirten uygulamalı segregasyon kılavuzu ile de pekiştirilmektedir; bu durum oran güvencesini tek bir karıştırma adımından ziyade tüm taşıma yoluna bağlamaktadır.[2]
Sabit oranlı sistemlerde, bir bileşen düşük seyreltmede mevcut olduğunda veya "minor bileşen" olarak hareket ettiğinde risk artar; çünkü küçük bir mutlak kütle kayması, o bileşenin sunulan miktarında ve dolayısıyla bileşen oranında büyük bir göreceli değişikliğe karşılık gelir.[1] Deneysel olarak, burada atıfta bulunulan harmanlama yöntemi çalışması, manuel sıralı harmanlamanın 32 dakikalık karıştırmaya rağmen kompandial CU'yu sağlayamadığını, geometrik harmanlamanın ise daha uzun süreler işlendiğinde düşük seyreltmede homojen harmanlar üretebildiğini rapor etmektedir; bu da karıştırma stratejisi ile seyreltme seviyesinin CU sonuçlarında güçlü bir etkileşim içinde olduğunu göstermektedir.[9] Aynı çalışma, homojen olmayan harmanları API içeriğindeki tutarsızlığa ve ürün başarısızlığına bağlamaktadır; bu durum, her bileşenin kontrollü bir oranda sunulması gereken herhangi bir çok bileşenli üründeki oran başarısızlığına genellenebilir.[9]
Yukarıdaki kanıtlardan bir üretim çıkarımı doğmaktadır: CU hataları hem yetersiz karıştırmadan hem de karıştırma sonrası segregasyondan kaynaklanabildiğinden, oran koruma stratejisi (i) düşük seyreltme için uygun bir başlangıç karıştırma yaklaşımını ve (ii) transfer, depolama, besleme ve tabletleme sırasında kaymayı önlemek için bir proses sonu segregasyon bastırma stratejisini birleştirmelidir.[1, 9]
Bölüm 2
Kuru harmanlama, materyal ve ekipman etkileşimleri harmanlamadan sonra bileşenlerin bağıl hareketine izin verdiğinde öngörülebilir şekilde başarısız olur; çünkü segregasyon, partiküller boyut, yoğunluk, şekil veya yüzey özellikleri bakımından farklılık gösterdiğinde ve harmanlamadan sonra birbirlerine göre hareket etmelerine izin verildiğinde meydana gelir.[2] CU incelemesi, mühendislikte birçok segregasyon mekanizması bulunmasına rağmen, farmasötik katı madde taşımacılığında tipik olarak yalnızca bir alt kümenin (özellikle eleme, akışkanlaşma/sürüklenme ve yuvarlanma segregasyonu) ilgili olduğunu vurgulamaktadır; bu da oran-kritik harmanlar için proses tasarımında değerlendirilecek odaklanmış bir dizi başarısızlık modu sağlar.[1] Aynı inceleme, yeterli ortalama partikül boyutu ve serbest akışlı karakter gibi gereksinimlerin yanı sıra, ikili bir karışımda eleme için kantitatif bir koşul da belirtmektedir (en az 1.3:1 partikül boyutu oranı); yani başlangıçtaki karıştırma yeterli olsa bile partikül boyutu dağılımı (PSD) uyumsuzluğu, ayrışma için mekanistik bir yol oluşturabilir.[1]
Proses sonu ekipmanlar, harmanlayıcı kabul edilebilir bir ara tekdüzeliği üretse bile segregasyonu artırabilir; çünkü hazne boşaltma ve akış rejimi, tozların besleme sırasında nasıl tabakalaşacağını ve ayrılacağını belirler.[1] Özellikle huni akışı, duvarları partiküllerin kolayca kayması için çok sığ veya pürüzlü olan haznelerde partikül segregasyonuna yol açan istenmeyen bir fenomen olarak tanımlanmaktadır; bu durum oran riskini tek başına karıştırmaya değil, besleyici/hazne tasarımına ve çalışma koşullarına bağlar.[1] Kanıtlar ayrıca, titreşimli bir karışımın üst, orta ve alt bölgelerinden numune alınarak gösterildiği üzere, titreşimin katman bazlı homojensizliğe yol açabileceğini ve metal yüzeylere yapışmanın bu tür sistemlerde homojensizliğin bir itici gücü olabileceğini göstermektedir.[10]
| Segregasyon Mekanizması | Pratik Kontrol Parametresi |
|---|---|
| Eleme | Partikül boyutu oranını, ortalama partikül boyutunu ve akışkanlığı kontrol edin |
| Akışkanlaşma/Sürüklenme | Hava akışı bozulmalarını en aza indirin |
| Yuvarlanma Segregasyonu | Karışım tekdüzeliğini ve ekipman tasarımını optimize edin |
| Huni Akışı | Hazne geometrisini ve yüzey özelliklerini iyileştirin |
Veri setinde kanıtlanan ikinci bir hafifletme sınıfı, taşıma sırasında ayrışma eğilimini azaltmak için partiküller arası etkileşimlerin modifikasyonudur.[3] Spesifik olarak, partikül kohezivliğinin ince bir sıvı tabakası ile kaplanarak artırılması tipik bir segregasyon azaltma yöntemi olarak tanımlanmaktadır ve aynı çalışma, kaplamadan sonra varyasyon katsayısında 0.46'dan 0.29'a (%37'ye yakın segregasyon indeksi azalması) bir düşüş rapor ederken, yığın açısı karşılaştırmaları akışkanlıkta ihmal edilebilir bir azalma göstermektedir.[3] Bu kanıt, "mikro-ıslatma" ve kontrollü yapışmanın, üretilebilirliği mutlaka feda etmeksizin daha kararlı topluluklar oluşturmak için kullanılabileceği şeklindeki genel tasarım ilkesini desteklemektedir; bu da kavramsal olarak oran koruması için granülasyon tabanlı stabilizasyon stratejileriyle uyumludur.[3]
Diğer Bölümler
[Karakter sınırları nedeniyle diğer bölümler atlanmıştır. Bu bölümler akışkan yataklı yaş granülasyon (Bölüm 3) ve batch düzeyinde doğrulama (Bölüm 4) gibi konuları içerecektir.]
Nem Dengesi Perspektifi ve Proses Karakterizasyonu
Akışkan yataklı yaş granülasyon için sunulan nem dengesi perspektifi (biriken neme karşı uzaklaştırılan nem) ve bir proses parmak izi olarak nem profilleme görüşü; nem yörüngesinin "proses durumu"nun birincil tanımlayıcısı olduğu bir proses karakterizasyon paketi oluşturulmasını desteklemektedir. [7] Stabil nem kontrolü ve düşük batchler arası değişkenlik sergileyen hat içi NIR tabanlı DMC stratejileri ile birleştirildiğinde bu unsurlar; neme bağlı granül büyümesi ve nihai kalıntı nem değerlerindeki değişkenliği azaltmak için kapalı döngü bir çerçeve oluşturur. Bunların her ikisi de kanıtlarda granül özellikleri ve proses sonu stabilite ile ilişkilendirilmiştir. [8, 11, 12]
Darbeli püskürtme yaklaşımı, granül nemini daha iyi kontrol etmek ve yatak çökme riskini azaltmak için ıslatma/kurutma döngülerini yapılandırarak ek bir mekanistik olarak yorumlanabilir kaldıraç sağlar, böylece prosesin nem çalışma penceresi içinde kalmasına yardımcı olur. [11]
Segregasyon Hafifletme Kanıtları
İnce sıvı kaplama üzerine segregasyon hafifletme kanıtları, "kuru harman" ve "granüle edilmiş" paradigmalar arasında bir köprü kurmaktadır: kontrollü sıvı katmanlama yoluyla kohezivliğin artırılması, segregasyonu azaltmak için tipik bir yöntem olarak tanımlanmakta ve bir veri setinde akışkanlığı yalnızca ihmal edilebilir düzeyde etkilerken segregasyon indeksini azalttığı gösterilmektedir; bu da kontrollü mikro-ıslatmanın daha stabil çok partiküllü yapılar oluşturabileceği şeklindeki daha geniş tema ile uyumludur. [3]
Bir sistem olarak bakıldığında, bu bulgular aşağıdakileri içeren bir oran koruma stratejisini desteklemektedir:
- Granül oluşumu yoluyla bağıl partikül hareketi fırsatlarının azaltılması ve
- Üretilen granüllerin batchler arasında tutarlı ve stabil olması için kontrollü bir nem durumunun sürdürülmesi. [4, 8]
Sonuç
Sunulan kanıt tabanı, CU hatalarının hem yetersiz karıştırmadan hem de başlangıçta tekdüzü olan harmanların taşıma veya sıkıştırma sırasında segregasyonundan kaynaklanması nedeniyle, sabit oranlı toz ürünlerin birimden birime oran hatası riski altında olduğuna dair mühendislik argümanını desteklemektedir. [1, 2] Aynı kanıtlar, sınırlı sayıda pratik olarak ilgili segregasyon mekanizmasını (eleme, akışkanlaşma/sürüklenme, yuvarlanma segregasyonu) tanımlamakta ve haznelerdeki huni akışı ile titreşim ve yapışma altındaki tabakalaşma gibi ekipman kaynaklı spesifik riskleri vurgulamaktadır; bunların tümü oran-kritik harmanlar için hedeflenmiş risk değerlendirmeleri ve zorlama testleri oluşturmak için kullanılabilir. [1, 10]
Akışkan yataklı yaş granülasyon, bir stabilizasyon yolu olarak desteklenmektedir çünkü bağlayıcı püskürtme, kurutma eş zamanlı olarak gerçekleşirken damlacık yapışmasını ve aglomerasyonu indükler; karşılaştırmalı kanıtlar akışkan yataklı granülasyonun değerlendirilen en az bir vakada alternatif yaklaşımlardan daha iyi CU sonuçları verebileceğini göstermektedir. [4] Nem alımı toz özelliklerini değiştirebildiği, yüksek RH'de kohezivliği artırabildiği ve dozajlama doğruluğunu bozabildiği için; RH kontrolü, nem profilleme, açık nem dengesi düşüncesi ve hat içi NIR güdümlü dinamik nem kontrolünü birleştiren nem odaklı bir kontrol stratejisi, neme duyarlı üretim yollarında değişkenliği azaltmak ve tekdüzeliği korumak için tutarlı bir yaklaşım olarak ortaya çıkmaktadır. [5–8]
Sınırlamalar ve Gelecek Çalışmalar
Bu iş akışında mevcut olan kanıt kapsamı; segregasyon mekanizmaları, akışkan yataklı granülasyon mekaniği ve nem ölçümü/kontrolü için en güçlü seviyededir; bu nedenle öneriler, herhangi bir ürünün klinik gerekçesinden veya herhangi bir spesifik kromatografik analiz tasarımından ziyade CU risk yönetimi ve nem durumu kontrolü üzerinde merkezlenmiştir. [1, 4, 8]
Atıfta bulunulan kaynaklar tarafından doğrudan desteklenen gelecekteki teknik çalışmalar şunları içerir:
- Nem kontrol performansını ve batchler arası tekrarlanabilirliği daha da iyileştirmek için PAT destekli nem kontrolünün (örneğin hat içi NIR ve kontrol algoritmaları kullanan DMC) ek formülasyonlara ve çalışma rejimlerine genişletilmesi. [8]
- Geliştirme ve sorun giderme için nem yörüngesi "parmak izlerinin" resmileştirilmesi ve akışkan yataklı yaş granülasyonda ölçek büyütme ve sağlamlık çalışmalarına rehberlik etmek için açık nem uzaklaştırma/birikme modellerinin kullanılması. [7]
- Burada açıklanan nem odaklı kontrol stratejisinin bir uzantısı olarak, kalıntı nem uç noktalarının proses sonu tablet davranışı ve stabilite sonuçlarıyla sistematik olarak ilişkilendirilmesi. [12]
