Abstract
Τα στερεά από του στόματος σκευάσματα σταθερής αναλογίας είναι εγγενώς ευάλωτα στη μεταβλητότητα μεταξύ των μονάδων δόσης, καθώς οποιοσδήποτε διαχωρισμός των συστατικών μετά την ανάμειξη μετατρέπεται άμεσα σε σφάλμα αναλογίας στο επίπεδο της μονάδας δόσης.[1, 2] Η παρεχόμενη βάση αποδεικτικών στοιχείων υπογραμμίζει ότι η αποτυχημένη ομοιομορφία περιεχομένου (CU) μπορεί να προκύψει τόσο από ανεπαρκή ανάμειξη όσο και από την απομειξία (segregation) ενός αρχικά αποδεκτού μείγματος κατά τον μεταγενέστερο χειρισμό ή τη συμπίεση, πράγμα που σημαίνει ότι η ομοιομορφία «εντός του αναμεικτήρα» δεν επαρκεί για τη διασφάλιση των αναλογιών της χορηγούμενης δόσης.[1, 2] Πολλαπλοί μηχανισμοί απομειξίας σχετίζονται με δυαδικά μείγματα, συμπεριλαμβανομένου του κοσκινίσματος (sifting), της ρευστοποίησης/παράσυρσης μέσω αέρα, της απομειξίας λόγω κύλισης και της ροής τύπου χοάνης λόγω εκκένωσης, καθένας από τους οποίους μπορεί να ενεργοποιηθεί όταν τα σωματίδια διαφέρουν σε μέγεθος ή άλλες φυσικές ιδιότητες και επιτρέπεται να κινούνται το ένα σε σχέση με το άλλο.[1, 2] Τα στοιχεία υποδεικνύουν περαιτέρω ότι η αύξηση της συνεκτικότητας των σωματιδίων μέσω μιας λεπτής στιβάδας υγρού αποτελεί μια τυπική στρατηγική κατά της απομειξίας και μπορεί να μειώσει σημαντικά τον δείκτη απομειξίας (π.χ. μείωση του συντελεστή μεταβλητότητας από 0.46 σε 0.29 σε μία μελέτη) χωρίς σημαντική επιβάρυνση στη ροή.[3]
Στο πλαίσιο αυτό, η υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη παρουσιάζεται ως μια μηχανιστικά τεκμηριωμένη οδός για τον μετασχηματισμό ενός δυνητικά επιρρεπούς σε απομειξία μείγματος κόνεων σε κόκκους ανθεκτικούς στην απομειξία, επειδή το συνδετικό διάλυμα ψεκάζεται πάνω στην κόνι και οι κόκκοι σχηματίζονται μέσω της προσκόλλησης σταγονιδίων στα σωματίδια, ενώ η ξήρανση συμβαίνει ταυτόχρονα στην ίδια μοναδιαία διεργασία.[4] Επιπλέον, η βάση αποδεικτικών στοιχείων αντιμετωπίζει την υγρασία ως μια κρίσιμη μεταβλητή κατάστασης: η πρόσληψη υγρασίας αλλάζει τις φυσικές ιδιότητες και τη δυνατότητα επεξεργασίας της κόνεως (συμπεριλαμβανομένης της ανάμειξης και της ξήρανσης), η αυξημένη RH μπορεί να αυξήσει τη συνεκτικότητα και να οδηγήσει σε συσσωμάτωση, και η διαβροχή μπορεί να υποβαθμίσει την ακρίβεια της δοσολογίας και να προκαλέσει προκλήσεις στον μεταγενέστερο χειρισμό.[5, 6] Κατά συνέπεια, η στιβαρή παραγωγή συστημάτων σταθερής αναλογίας ευαίσθητων στην υγρασία υποστηρίζεται από τον ποσοτικό προσδιορισμό του προφίλ υγρασίας (ως «αποτύπωμα»), τη σαφή σκέψη ισοζυγίου υγρασίας (υγρασία που αφαιρείται έναντι της συσσωρευμένης) και στρατηγικές ελέγχου μέσω ανάδρασης, όπως ο δυναμικός έλεγχος υγρασίας (DMC) με χρήση in-line μετρήσεων εγγύς υπέρυθρου (NIR) που μπορούν να μειώσουν τη μεταβλητότητα μεταξύ των παρτίδων.[7, 8]
Introduction
Το πρόβλημα παραγωγής που εξετάζεται σε αυτό το άρθρο είναι η προστασία της σταθερής αναλογίας συστατικών σε ένα δυαδικό (ή χαμηλών συστατικών) στερεό σκεύασμα σε όλη τη διαδοχή του χειρισμού, της μεταφοράς και της μετατροπής της κόνεως σε μονάδες δόσης, υπό συνθήκες όπου η υγρασία μπορεί να μεταβάλει τις ιδιότητες του υλικού.[1, 5] Η αναφερόμενη βιβλιογραφία CU ορίζει δύο ευρείες αιτίες αστοχίας της CU κατά την επεξεργασία: (i) τη μη βέλτιστη ανάμειξη και την αδυναμία επίτευξης ομοιομορφίας μείγματος ως ενδιάμεσο στάδιο, και (ii) την απομειξία του αρχικά καλά αναμεμειγμένου υλικού κατά τον επακόλουθο χειρισμό ή τη συμπίεση, γεγονός που παρακινεί άμεσα την υιοθέτηση στρατηγικών ελέγχου από άκρη σε άκρη και όχι μόνο σε επίπεδο μεμονωμένων μοναδιαίων διεργασιών.[1] Ξεχωριστά, η αναφερόμενη επιστημονική βιβλιογραφία για την υγρασία υποδεικνύει ότι τα υλικά που απορροφούν/προσροφούν υγρασία μπορούν να υποστούν αλλαγές στις φυσικές ιδιότητες και στα χαρακτηριστικά του προϊόντος (π.χ. ροή, συμπιεστότητα, sticking/picking) και ότι αυτές οι αλλαγές που καθοδηγούνται από την υγρασία επηρεάζουν τη δυνατότητα επεξεργασίας σε κοινά στάδια παραγωγής, συμπεριλαμβανομένης της ανάμειξης, της επικάλυψης και της ξήρανσης.[5] Επειδή η πρόσληψη υγρασίας μπορεί να αυξήσει τη συνεκτικότητα σε υψηλή RH και να προωθήσει τον σχηματισμό συσσωματωμάτων, η διαχείριση της υγρασίας δεν είναι απλώς μια παράμετρος άνεσης αλλά ένας καθοριστικός παράγοντας για το αν οι κόνεις θα παραμείνουν ελεύθερης ροής ή θα παρουσιάσουν μεταβλητότητα στην τάση τους για συσσωμάτωση ή επικόλληση.[5]
Η τεχνική θέση που αναπτύσσεται εδώ είναι, επομένως, μια θέση ελέγχου παραγωγής: τα σκευάσματα σταθερής αναλογίας απαιτούν τόσο (α) καταστάσεις υλικού ανθεκτικές στην απομειξία όσο και (β) έλεγχο της κατάστασης υγρασίας κατά την επεξεργασία, επειδή τόσο η απομειξία όσο και οι μεταβολές των ιδιοτήτων λόγω υγρασίας είναι τεκμηριωμένες οδοί προς την ανακρίβεια της δοσολογίας και τις μεταγενέστερες αστοχίες.[1, 6] Η βάση αποδεικτικών στοιχείων που χρησιμοποιείται σε αυτή τη ροή εργασίας επικεντρώνεται σε τρεις τομείς—μηχανισμοί απομειξίας/αστοχίας CU, υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη ως μετασχηματισμός ενίσχυσης της ομοιομορφίας και έννοιες μέτρησης/ελέγχου υγρασίας—επομένως η αναφορά επικεντρώνεται αντίστοιχα σε ένα επιχείρημα μηχανικής και συστημάτων ποιότητας που υποστηρίζεται από αυτές τις πηγές.[1, 4, 7]
Section 1
Η παροχή μιας σταθερής αναλογίας σε κάθε μονάδα δόσης είναι, στην πράξη, ένα πρόβλημα CU, επειδή οποιαδήποτε απόκλιση στο περιεχόμενο ενός συστατικού σε σχέση με το άλλο μετατρέπεται σε απόκλιση αναλογίας σε επίπεδο μονάδας.[1, 9] Η ανασκόπηση CU αντιμετωπίζει ρητά την απομειξία μετά την ανάμειξη ως κύρια αιτία αποτυχημένης CU κατά τον χειρισμό ή τη συμπίεση, γεγονός που συνεπάγεται ότι η απαίτηση για «ακριβή αναλογία» δεν μπορεί να ικανοποιηθεί μόνο από την αξιολόγηση της απόδοσης του αναμεικτήρα.[1] Η ίδια λογική ενισχύεται από τις εφαρμοσμένες οδηγίες για την απομειξία, οι οποίες αναφέρουν ότι μπορεί κάποιος να έχει τέλεια ομοιομορφία μείγματος στον αναμεικτήρα και παρ' όλα αυτά να αποστείλει προϊόν εκτός προδιαγραφών εάν αγνοηθεί η απομειξία στα μεταγενέστερα στάδια, γεγονός που συνδέει τη διασφάλιση της αναλογίας με ολόκληρη τη διαδρομή χειρισμού και όχι με ένα μεμονωμένο στάδιο ανάμειξης.[2]
Στα συστήματα σταθερής αναλογίας, ο κίνδυνος ενισχύεται όταν ένα συστατικό υπάρχει σε χαμηλή αραίωση ή λειτουργεί ως το «δευτερεύον συστατικό», επειδή μια μικρή απόλυτη μετατόπιση μάζας αντιστοιχεί σε μια μεγάλη σχετική αλλαγή στην παρεχόμενη ποσότητα αυτού του συστατικού και, επομένως, στην αναλογία των συστατικών.[1] Εμπειρικά, η μελέτη της μεθόδου ανάμειξης που αναφέρεται εδώ αναφέρει ότι η χειροκίνητη διατεταγμένη ανάμειξη απέτυχε να επιτύχει τη φαρμακοποιϊκή CU παρά τα 32 λεπτά ανάμειξης, ενώ η γεωμετρική ανάμειξη μπορούσε να παράγει ομοιογενή μείγματα σε χαμηλή αραίωση όταν η επεξεργασία διαρκούσε περισσότερο, υποδεικνύοντας ότι η στρατηγική ανάμειξης και το επίπεδο αραίωσης αλληλεπιδρούν έντονα στα αποτελέσματα της CU.[9] Η ίδια μελέτη συνδέει τα μη ομοιογενή μείγματα με την απόκλιση στο περιεχόμενο API και την αστοχία του προϊόντος, κάτι που γενικεύεται στην αστοχία αναλογίας σε οποιοδήποτε προϊόν πολλών συστατικών όπου κάθε συστατικό πρέπει να παρέχεται σε ελεγχόμενη αναλογία.[9]
Από τα παραπάνω στοιχεία προκύπτει μια επίπτωση για την παραγωγή: επειδή οι αστοχίες CU μπορούν να προκύψουν τόσο από ανεπαρκή ανάμειξη όσο και από απομειξία μετά την ανάμειξη, η στρατηγική προστασίας της αναλογίας πρέπει να συνδυάζει (i) μια αρχική προσέγγιση ανάμειξης κατάλληλη για χαμηλή αραίωση και (ii) μια μεταγενέστερη στρατηγική καταστολής της απομειξίας για την πρόληψη της μετατόπισης κατά τη μεταφορά, την αποθήκευση, την τροφοδοσία και τη συμπίεση.[1, 9]
Section 2
Η ξηρή ανάμειξη αποτυγχάνει προβλέψιμα όταν οι αλληλεπιδράσεις υλικού και εξοπλισμού επιτρέπουν τη σχετική κίνηση των συστατικών μετά την ανάμειξη, επειδή η απομειξία συμβαίνει όταν τα σωματίδια διαφέρουν σε μέγεθος, πυκνότητα, σχήμα ή επιφανειακές ιδιότητες και επιτρέπεται να κινούνται το ένα σε σχέση με το άλλο μετά την ανάμειξη.[2] Η ανασκόπηση CU επισημαίνει ότι, αν και υπάρχουν πολλοί μηχανισμοί απομειξίας στη μηχανική, μόνο ένα υποσύνολο σχετίζεται συνήθως με τον χειρισμό φαρμακευτικών στερεών, συγκεκριμένα το κοσκίνισμα, η ρευστοποίηση/παράσυρση και η απομειξία λόγω κύλισης, γεγονός που παρέχει ένα εστιασμένο σύνολο τρόπων αστοχίας προς αξιολόγηση στον σχεδιασμό διεργασιών για μείγματα κρίσιμης αναλογίας.[1] Η ίδια ανασκόπηση καθορίζει επίσης μια ποσοτική συνθήκη για το κοσκίνισμα σε ένα δυαδικό μείγμα—λόγος μεγέθους σωματιδίων τουλάχιστον 1.3:1—μαζί με απαιτήσεις όπως το επαρκώς μεγάλο μέσο μέγεθος σωματιδίων και ο χαρακτήρας ελεύθερης ροής, που σημαίνει ότι η αναντιστοιχία στην κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) μπορεί να δημιουργήσει μια μηχανιστική οδό προς την απομειξία ακόμη και αν η αρχική ανάμειξη είναι επαρκής.[1]
Ο μεταγενέστερος εξοπλισμός μπορεί να ενισχύσει την απομειξία ακόμη και όταν ο αναμεικτήρας παράγει αποδεκτή ενδιάμεση ομοιομορφία, επειδή η εκκένωση της χοάνης και το καθεστώς ροής καθορίζουν τον τρόπο με τον οποίο οι κόνεις στρωματοποιούνται και διαχωρίζονται κατά την τροφοδοσία.[1] Ειδικότερα, η ροή τύπου χοάνης (funnel flow) περιγράφεται ως ένα ανεπιθύμητο φαινόμενο που οδηγεί σε απομειξία σωματιδίων σε χοάνες με τοιχώματα που είναι πολύ ρηχά ή τραχιά για την εύκολη ολίσθηση των σωματιδίων, γεγονός που συνδέει τον κίνδυνο αναλογίας με τον σχεδιασμό του τροφοδότη/χοάνης και τις συνθήκες λειτουργίας και όχι μόνο με την ανάμειξη.[1] Τα στοιχεία υποδεικνύουν επίσης ότι οι κραδασμοί μπορούν να προκαλέσουν ανομοιογένεια ανά στιβάδες, όπως αποδείχθηκε από τη δειγματοληψία ενός μείγματος υπό κραδασμούς από ανώτερα, μεσαία και κατώτερα σημεία, και ότι η προσκόλληση σε μεταλλικές επιφάνειες μπορεί να αποτελέσει παράγοντα ανομοιογένειας σε τέτοια συστήματα.[10]
| Μηχανισμός Απομειξίας | Πρακτικός Μοχλός Ελέγχου |
|---|---|
| Κοσκίνισμα (Sifting) | Έλεγχος λόγου μεγέθους σωματιδίων, μέσου μεγέθους σωματιδίων και ροής |
| Ρευστοποίηση/Παράσυρση | Ελαχιστοποίηση διαταραχών ροής αέρα |
| Απομειξία λόγω Κύλισης | Βελτιστοποίηση ομοιομορφίας μείγματος και σχεδιασμού εξοπλισμού |
| Ροή τύπου Χοάνης (Funnel Flow) | Βελτίωση γεωμετρίας χοάνης και επιφανειακών ιδιοτήτων |
Μια δεύτερη κατηγορία μετριασμού που τεκμηριώνεται στο σύνολο δεδομένων είναι η τροποποίηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των σωματιδίων για τη μείωση της τάσης απομειξίας κατά τον χειρισμό.[3] Συγκεκριμένα, η αύξηση της συνεκτικότητας των σωματιδίων μέσω της επικάλυψης με μια λεπτή στιβάδα υγρού περιγράφεται ως μια τυπική μέθοδος μείωσης της απομειξίας, και η ίδια μελέτη αναφέρει μείωση του συντελεστή μεταβλητότητας από 0.46 σε 0.29 (σχεδόν 37% μείωση στον δείκτη απομειξίας) μετά την επικάλυψη, ενώ οι συγκρίσεις γωνίας ηρεμίας δείχνουν αμελητέα μείωση στη ροή.[3] Αυτά τα στοιχεία υποστηρίζουν μια γενική αρχή σχεδιασμού ότι η «μικρο-διαβροχή» και η ελεγχόμενη προσκόλληση μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη δημιουργία πιο σταθερών συνόλων χωρίς απαραίτητα να θυσιάζεται η δυνατότητα παραγωγής, κάτι που ευθυγραμμίζεται εννοιολογικά με τις στρατηγικές σταθεροποίησης βάσει κοκκοποίησης για την προστασία της αναλογίας.[3]
Further Sections
[Περαιτέρω ενότητες παραλείπονται λόγω ορίων χαρακτήρων. Θα περιλάμβαναν θέματα όπως η υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη (Ενότητα 3) και η επαλήθευση σε επίπεδο παρτίδας (Ενότητα 4).]
Προοπτική Ισοζυγίου Υγρασίας και Χαρακτηρισμός Διεργασίας
Η προοπτική του ισοζυγίου υγρασίας που προτείνεται για την υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη (συσσωρευμένη έναντι αφαιρούμενης υγρασίας) και η θεώρηση του προφίλ υγρασίας ως αποτυπώματος διεργασίας υποστηρίζουν από κοινού τη δημιουργία ενός πακέτου χαρακτηρισμού διεργασίας όπου η τροχιά της υγρασίας είναι ο κύριος περιγραφέας της «κατάστασης της διεργασίας». [7] Όταν συνδυάζονται με in-line στρατηγικές DMC βασισμένες σε NIR που επιδεικνύουν σταθερό έλεγχο υγρασίας και χαμηλή μεταβλητότητα μεταξύ των παρτίδων, αυτά τα στοιχεία σχηματίζουν ένα πλαίσιο κλειστού βρόχου για τη μείωση της μεταβλητότητας στην εξαρτώμενη από την υγρασία ανάπτυξη των κόκκων και στα τελικά σημεία υπολειμματικής υγρασίας, τα οποία συνδέονται βάσει των στοιχείων με τις ιδιότητες των κόκκων και τη μεταγενέστερη σταθερότητα. [8, 11, 12]
Η προσέγγιση παλμικού ψεκασμού παρέχει έναν επιπλέον, μηχανιστικά ερμηνεύσιμο μοχλό, δομώντας τους κύκλους διαβροχής/ξήρανσης για τον καλύτερο έλεγχο της υγρασίας των κόκκων και τη μείωση του κινδύνου κατάρρευσης της κλίνης, βοηθώντας έτσι στη διατήρηση της διεργασίας εντός του παραθύρου λειτουργίας υγρασίας. [11]
Στοιχεία Μετριασμού της Απομειξίας
Τα στοιχεία μετριασμού της απομειξίας σχετικά με τη λεπτή υγρή επικάλυψη παρέχουν μια γέφυρα μεταξύ των παραδειγμάτων «ξηρής ανάμειξης» και «κοκκοποίησης»: η αύξηση της συνεκτικότητας μέσω ελεγχόμενης διαστρωμάτωσης υγρού περιγράφεται ως μια τυπική μέθοδος για τη μείωση της απομειξίας και φαίνεται να μειώνει τον δείκτη απομειξίας ενώ επηρεάζει μόνο αμελητέα τη ροή σε ένα σύνολο δεδομένων, γεγονός που ευθυγραμμίζεται με το ευρύτερο θέμα ότι η ελεγχόμενη μικρο-διαβροχή μπορεί να δημιουργήσει πιο σταθερά συγκροτήματα πολλαπλών σωματιδίων. [3]
Θεωρούμενα ως σύστημα, αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν μια στρατηγική προστασίας της αναλογίας που:
- Μειώνει τις ευκαιρίες για σχετική κίνηση των σωματιδίων μέσω του σχηματισμού κόκκων, και
- Διατηρεί μια ελεγχόμενη κατάσταση υγρασίας έτσι ώστε οι παραγόμενοι κόκκοι να είναι συνεπείς και σταθεροί μεταξύ των παρτίδων. [4, 8]
Conclusion
Η παρεχόμενη βάση αποδεικτικών στοιχείων υποστηρίζει ένα επιχείρημα μηχανικής ότι τα προϊόντα κόνεων σταθερής αναλογίας κινδυνεύουν από σφάλμα αναλογίας μεταξύ των μονάδων δόσης, επειδή οι αστοχίες CU προκύπτουν τόσο από ανεπαρκή ανάμειξη όσο και από απομειξία αρχικά ομοιογενών μειγμάτων κατά τον χειρισμό ή τη συμπίεση. [1, 2] Τα ίδια στοιχεία προσδιορίζουν ένα περιορισμένο σύνολο πρακτικά σχετικών μηχανισμών απομειξίας (κοσκίνισμα, ρευστοποίηση/παράσυρση, απομειξία λόγω κύλισης) και δίνουν έμφαση σε συγκεκριμένους κινδύνους που καθοδηγούνται από τον εξοπλισμό, όπως η ροή τύπου χοάνης και η στρωματοποίηση υπό κραδασμούς και προσκόλληση, τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη δημιουργία στοχευμένων αξιολογήσεων κινδύνου και δοκιμών πρόκλησης (challenge tests) για μείγματα κρίσιμης αναλογίας. [1, 10]
Η υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη υποστηρίζεται ως οδός σταθεροποίησης επειδή ο ψεκασμός του συνδετικού υλικού προκαλεί προσκόλληση σταγονιδίων και συσσωμάτωση ενώ η ξήρανση συμβαίνει ταυτόχρονα, και τα συγκριτικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι η κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη μπορεί να αποδώσει καλύτερα αποτελέσματα CU από εναλλακτικές προσεγγίσεις σε τουλάχιστον μία αξιολογημένη περίπτωση. [4] Επειδή η πρόσληψη υγρασίας μεταβάλλει τις ιδιότητες της κόνεως, μπορεί να αυξήσει τη συνεκτικότητα σε υψηλή RH και να βλάψει την ακρίβεια της δοσολογίας, μια στρατηγική ελέγχου με επίκεντρο την υγρασία—που συνδυάζει τον έλεγχο RH, τον προσδιορισμό προφίλ υγρασίας, τη σαφή σκέψη ισοζυγίου υγρασίας και τον in-line δυναμικό έλεγχο υγρασίας μέσω NIR—αναδύεται ως μια συνεκτική προσέγγιση για τη μείωση της μεταβλητότητας και την προστασία της ομοιομορφίας σε οδούς παραγωγής ευαίσθητες στην υγρασία. [5–8]
Limitations and Future Work
Το εύρος των αποδεικτικών στοιχείων που είναι διαθέσιμα σε αυτή τη ροή εργασίας είναι ισχυρότερο για τους μηχανισμούς απομειξίας, τη μηχανική της κοκκοποίησης σε ρευστοποιημένη κλίνη και τη μέτρηση/έλεγχο της υγρασίας, επομένως οι συστάσεις επικεντρώνονται αντίστοιχα στη διαχείριση κινδύνου CU και στον έλεγχο της κατάστασης υγρασίας και όχι στην κλινική λογική οποιουδήποτε μεμονωμένου προϊόντος ή στον σχεδιασμό οποιασδήποτε συγκεκριμένης χρωματογραφικής δοκιμασίας. [1, 4, 8]
Μελλοντική τεχνική εργασία που υποστηρίζεται άμεσα από τις αναφερόμενες πηγές περιλαμβάνει:
- Επέκταση του ελέγχου υγρασίας με τη βοήθεια PAT (π.χ. DMC χρησιμοποιώντας in-line NIR και αλγορίθμους ελέγχου) σε πρόσθετα σκευάσματα και καθεστώτα λειτουργίας για την περαιτέρω βελτίωση της απόδοσης ελέγχου υγρασίας και της αναπαραγωγιμότητας μεταξύ των παρτίδων. [8]
- Τυποποίηση των «αποτυπωμάτων» τροχιάς υγρασίας για ανάπτυξη και επίλυση προβλημάτων, και χρήση σαφών μοντέλων αφαιρούμενης/συσσωρευμένης υγρασίας για την καθοδήγηση μελετών κλιμάκωσης (scale-up) και στιβαρότητας στην υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη. [7]
- Συστηματική σύνδεση των τελικών σημείων υπολειμματικής υγρασίας με τη μεταγενέστερη συμπεριφορά των δισκίων και τα αποτελέσματα σταθερότητας ως επέκταση της στρατηγικής ελέγχου με επίκεντρο την υγρασία που περιγράφεται εδώ. [12]
