Περίληψη
Υπόβαθρο
Η από του στόματος έκθεση σε υποψήφια μικρομοριακά σενολυτικά και επικουρικά συχνά περιορίζεται από την pH-εξαρτώμενη διάλυση, την εκροή μεσολαβούμενη από μεταφορείς, τον ταχύ μεταβολισμό και την υψηλή διατομική και ενδοατομική μεταβλητότητα, γεγονός που μπορεί να περιορίσει την αναπαραγωγιμότητα της συστηματικής και κυτταρικής απόδοσης. Το dasatinib, για παράδειγμα, φτάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις ταχέως (κλινικό Tmax τυπικά 0.5–1.0 h), ωστόσο παρουσιάζει σημαντική μεταβλητότητα στο Tmax και την έκθεση (μεταβλητότητα AUC 32–118% διατομικά· 40–50% ενδοατομικά). [1] Η quercetin εμφανίζει εκτεταμένη και ταχεία σύζευξη, έτσι ώστε η μητρική quercetin να μην είναι ανιχνεύσιμη στον ορό μετά από από του στόματος χορήγηση σε επίμυες, και τα συζεύγματα να κυριαρχούν στην κυκλοφορούσα έκθεση. [2]
Πεδίο εφαρμογής
Αυτή η περιγραφική ανασκόπηση συνθέτει επιλεγμένα ποσοτικά ευρήματα σχετικά με τη φαρμακοκινητική και τη βιοπροσβασιμότητα για τα dasatinib, quercetin και fisetin, και τα συγκρίνει με προηγμένες προσεγγίσεις μορφοποίησης δίνοντας έμφαση σε πολυμερικές μήτρες (άμορφες στερεές διασπορές, πολυμερικά νανοσωματίδια και πολυμερικά μικκύλια). [3–5]
Κύρια Ευρήματα
- Οι προσεγγίσεις πολυμερικής μήτρας μπορούν (i) να αυξήσουν τη διάλυση/διαλυτότητα σε όλο το εύρος του γαστρεντερικού pH και να μειώσουν τις pH-εξαρτώμενες αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου (π.χ. το dasatinib ASD XS004 δεν εμφάνισε κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με την omeprazole· αναλογίες παραμέτρων 80–125%). [1]
- Να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση (π.χ. τα νανοεναιωρήματα quercetin αύξησαν την απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε 15.55–23.58% έναντι 3.61% για το εναιώρημα). [4]
- Να ενισχύσουν την κυτταρική απόδοση (π.χ. η πρόσληψη που σχετίζεται με νανοσωματίδια παρήγαγε ~6 φορές υψηλότερη ένταση φθορισμού έναντι της ελεύθερης χρωστικής σε HCT116 σε 1 h· η nanoparticle quercetin εισήλθε στα κύτταρα SW480 ενώ η ελεύθερη quercetin δεν ανιχνεύθηκε ενδοκυτταρικά). [6, 7]
Συμπεράσματα
Μεταξύ των παραγόντων, τα πιο συνεπή ποσοτικά οφέλη των πολυμερικών μητρών είναι η βελτιωμένη διάλυση/διαλυτότητα και η μειωμένη μεταβλητότητα της έκθεσης (dasatinib και sorafenib ASDs), η αυξημένη συστηματική εμμονή (πολυμερικά μικκύλια quercetin) και η αυξημένη κυτταρική εσωτερίκευση (νανοσωματίδια quercetin). [3, 5, 6, 8] Σημαντικά μεταφραστικά κενά αποτελούν η περιορισμένη διαθεσιμότητα καταληκτικών σημείων κυτταρικής εκλεκτικότητας ειδικά για την κυτταρική γήρανση και η σπανιότητα μελετών άμεσης σύγκρισης (head-to-head) που μετρούν από κοινού την PK πλάσματος, τη διαπερατότητα φραγμών και την ενδοκυτταρική απόδοση για το ίδιο ελεύθερο έναντι του μορφοποιημένου φαρμάκου στο ίδιο πειραματικό σύστημα. [7, 9]
Λέξεις-κλειδιά
senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, pharmacokinetics, bioavailability, polymeric nanoparticles, amorphous solid dispersion, polymeric micelles, Caco-2
1. Εισαγωγή
Κυτταρική γήρανση, το SASP, το σκεπτικό της σενοθεραπείας, το εμπόδιο της κλινικής μετάφρασης λόγω πτωχής φαρμακοκινητικής και βιοπροσβασιμότητας, και η αναδυόμενη υπόσχεση της εγκλεισμοποίησης σε πολυμερική μήτρα
Το επιλεγμένο σύνολο δεδομένων υπογραμμίζει ότι ένα πρακτικό εμπόδιο για τις από του στόματος χορηγούμενες ενώσεις που σχετίζονται με σενολυτικά δεν είναι απλώς το αν συμβαίνει απορρόφηση, αλλά το αν η έκθεση είναι αναπαραγώγιμη και αν η απορροφηθείσα χημική μορφή είναι η δραστική μητρική ένωση έναντι των ταχέως σχηματιζόμενων μεταβολιτών. Για το dasatinib, κλινικές μελέτες αναφέρουν ταχεία απορρόφηση (τυπικό Tmax 0.5–1.0 h) αλλά και μεγάλη διακύμανση μεταξύ των υποκειμένων στο Tmax (0.28 έως 6.3 h) και μεταβλητότητα έκθεσης στο AUC (32–118% διατομικά· 40–50% ενδοατομικά). [1] Αυτά τα πρότυπα υποδηλώνουν ότι μια πανομοιότυπη από του στόματος δόση μπορεί να αποδώσει σημαντικά διαφορετικά προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου μεταξύ ατόμων και ακόμη και στο ίδιο άτομο σε διαφορετικές περιπτώσεις. [1, 10]
Για τα πολυφαινολικά σενολυτικά όπως η quercetin και η fisetin, τα επιλεγμένα στοιχεία υποδεικνύουν δύο επαναλαμβανόμενα εμπόδια. Πρώτον, οι χημικοί και βιοφαρμακευτικοί περιορισμοί (υδροφοβικότητα και περιορισμοί διαλυτότητας) παρακινούν προσεγγίσεις βασισμένες σε φορείς για την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας. [11, 12] Δεύτερον, ο ταχύς μεταβολισμός μπορεί να μετατοπίσει τη συστηματική έκθεση μακριά από τη μητρική αγλυκόνη (π.χ. μετά από από του στόματος χορήγηση quercetin σε επίμυες, η μητρική quercetin δεν ανιχνεύθηκε στον ορό, και οι συζευγμένοι μεταβολίτες αντιπροσώπευαν το 93.8% της κυκλοφορούσας έκθεσης που σχετίζεται με την quercetin βάσει AUC σε διάστημα 0–60 min). [2]
Οι στρατηγικές εγκλεισμοποίησης σε πολυμερική μήτρα (συμπεριλαμβανομένων των άμορφων στερεών διασπορών, των πολυμερικών νανοσωματιδίων και των πολυμερικών μικκυλίων) πλαισιώνονται επανειλημμένα στην επιλεγμένη βιβλιογραφία ως μέθοδοι για την αύξηση της φαινομενικής διαλυτότητας, τη μείωση της ευαισθησίας στο pH, την επιβράδυνση της αποδέσμευσης και την αύξηση της κυτταρικής βιοπροσβασιμότητας. [5, 8, 13] Συνεπώς, ο στόχος αυτής της ανασκόπησης είναι να συγκρίνει τα ποσοτικά φαρμακοκινητικά ευρήματα και τα ευρήματα κυτταρικής βιοπροσβασιμότητας για τυπικές (ελεύθερες ή συμβατικές) παρεμβάσεις έναντι προηγμένων συστημάτων πολυμερικής μήτρας για τα dasatinib, quercetin και fisetin, και να προσδιορίσει τα κενά τεκμηρίωσης που περιορίζουν επί του παρόντος τη μετάφραση σε θεραπευτικά σχήματα σενοθεραπείας. [3, 4, 14]
Μείωση της Φαρμακοκινητικής (PK) Μεταβλητότητας με Πολυμερικές Μήτρες
Η μείωση της PK μεταβλητότητας — ανεξάρτητα από την αύξηση της μέσης έκθεσης — μπορεί να αποτελέσει έναν δεύτερο βασικό μεταφραστικό μοχλό για τις πολυμερικές μήτρες. Στην ανθρώπινη μελέτη διασταυρούμενης σχεδίασης XS004, η μεταβλητότητα μεταξύ των υποκειμένων (CV% GM) στο σκεύασμα αναφοράς ήταν 4.8 φορές μεγαλύτερη για το Cmax και 4.5 και 4.3 φορές μεγαλύτερη για τις μετρήσεις AUC σε σύγκριση με το XS004, ενώ η ενδοατομική μεταβλητότητα AUC ήταν περίπου 3 και 2.5 φορές υψηλότερη για την αναφορά από ό,τι για το XS004 [8].
Ένα ξεχωριστό άνυδρο σκεύασμα dasatinib πέτυχε βιοϊσοδύναμη συνολική έκθεση, ωστόσο μείωσε την ενδοατομική μεταβλητότητα για το AUC κατά ~3 φορές και για το Cmax κατά ~2.5 φορές έναντι της αναφοράς μονοένυδρης μορφής, με τη διατομική μεταβλητότητα να μειώνεται κατά 1.5–1.8 φορές σε όλες τις παραμέτρους [8, 20]. Οι συγγραφείς πλαισίωσαν αυτή τη μείωση της μεταβλητότητας ως δυνητικά κλινικά σημαντική για την προβλεψιμότητα της θεραπευτικής απόκρισης και την εξατομίκευση της δόσης, ενισχύοντας την άποψη ότι η βελτιωμένη PK μπορεί να σημαίνει χαμηλότερη διακύμανση καθώς και υψηλότερο μέσο AUC [20].
Κλινική Σημασία των Αλληλεπιδράσεων με Κατασταλτικά Οξέων
Η κλινική σημασία των αλληλεπιδράσεων με κατασταλτικά οξέων πλαισιώνεται περαιτέρω από συσχετίσεις επιβίωσης στον πραγματικό κόσμο. Στο σουηδικό μητρώο CML, η 5-ετής επιβίωση εκτιμήθηκε στο 79% μεταξύ των χρηστών PPI έναντι 94% μεταξύ των μη χρηστών PPI, με αναλογία κινδύνου θανάτου 3.5 (95% CI 2.1–5.3; p<0.0001) που παρέμεινε σημαντική μετά την προσαρμογή (HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7) [19].
Αν και αυτά τα παρατηρησιακά αποτελέσματα δεν απομονώνουν τις επιδράσεις που αφορούν συγκεκριμένα σκευάσματα, υπογραμμίζουν γιατί τα σκευάσματα που είναι ανθεκτικά στο pH (π.χ. προσεγγίσεις βασισμένες σε ASD) παρουσιάζουν ενδιαφέρον σε πρακτικά πλαίσια όπου η συγχορήγηση φαρμάκων είναι συχνή [19].
Μεταφραστικά Στοιχεία για τις Πολυφαινόλες
Για τις quercetin και fisetin, τα επιλεγμένα μεταφραστικά στοιχεία είναι ισχυρότερα για τα κέρδη στη συστηματική έκθεση (βελτιώσεις απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας για νανοεναιωρήματα· μεγάλες αυξήσεις Cmax για σκευάσματα fisetin) παρά για επίσημα κλινικά καταληκτικά σημεία ή φαρμακοδυναμική ειδική για την κυτταρική γήρανση [4, 14].
Ομοίως, ενώ πολλαπλά εγκλεισμένα συστήματα αναφέρουν ευνοϊκά φυσικοχημικά χαρακτηριστικά (υψηλή απόδοση εγκλεισμοποίησης, μέγεθος νανοκλίμακας, ελεγχόμενη αποδέσμευση), αυτοί οι δείκτες μορφοποίησης δεν συνδυάζονται σταθερά με PK σε ανθρώπους και καταληκτικά σημεία κυτταρικής βιοπροσβασιμότητας στην ίδια μελέτη, περιορίζοντας τα επιχειρήματα για μετάφραση ρυθμιστικού επιπέδου που βασίζονται σε ολοκληρωμένα πακέτα στοιχείων [5, 9].
Αποτελέσματα Ασφάλειας Ειδικά για το Navitoclax
Τα ποσοτικά αποτελέσματα ασφάλειας ειδικά για το navitoclax (συμπεριλαμβανομένης της θρομβοπενίας) και ο βαθμός στον οποίο τα πολυμερικά ή στοχευμένα συστήματα μετριάζουν αυτή την τοξικότητα δεν αντιπροσωπεύονταν στα παρεχόμενα επιλεγμένα αποσπάσματα.
Συμπεράσματα και Μελλοντικές Κατευθύνσεις
Προτεραιότητες για Μελέτες PK και Σενολυτικούς Φορείς Επόμενης Γενιάς
Τα επιλεγμένα στοιχεία υποστηρίζουν τρία κύρια συμπεράσματα:
- Για τους ευαίσθητους στο pH αναστολείς κινασών όπως το dasatinib, οι ASDs πολυμερικής μήτρας και οι σχετικές στρατηγικές στερεάς κατάστασης μπορούν να βελτιώσουν τη διάλυση σε σχεδόν ουδέτερο pH και να μειώσουν την ευαισθησία στη συγχορήγηση κατασταλτικών οξέων, όπως δείχνει η αμελητέα επίδραση της omeprazole στην έκθεση στο XS004 και οι σημαντικές βελτιώσεις στη διάλυση σε pH 6.8 σε σχέση με την κρυσταλλική αναφορά [8, 19].
- Για τις πολυφαινόλες όπως η quercetin και η fisetin, οι προσεγγίσεις πολυμερικών/νανοφορέων μπορούν να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση (συμπεριλαμβανομένης της απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας για νανοεναιωρήματα), να επεκτείνουν τα παράθυρα ανίχνευσης και να βελτιώσουν την κυτταρική εσωτερίκευση/ανιχνευσιμότητα σε μοντέλα συστημάτων [4 7, 14].
- Η μείωση της μεταβλητότητας της έκθεσης (αντί της απλής αύξησης της μέσης έκθεσης) αναδεικνύεται ως ένα ποσοτικά προσδιορίσιμο όφελος μορφοποίησης για τις ASDs και το dasatinib με τροποποιημένο πολύμορφο και για το sorafenib ASD, βελτιώνοντας δυνητικά την προβλεψιμότητα της δοσολογίας [8].
Βασικά Ερευνητικά Κενά και Τομείς Βελτίωσης
- Απαιτούνται μελέτες άμεσης σύγκρισης (head-to-head) που να συνδέουν τις βελτιώσεις στη διάλυση μέσω πολυμερικής μήτρας με καταληκτικά σημεία απόδοσης σε επίπεδο ιστού και κυττάρου, καθώς τα δεδομένα dasatinib ASD είναι πλούσια σε δεδομένα διάλυσης/PK μεταβλητότητας αλλά ελλιπή σε αποτελέσματα κυτταρικής βιοπροσβασιμότητας [8].
- Για την quercetin, πολλές μελέτες δίνουν έμφαση στους μέσους όρους των ομάδων ή σε μετρήσεις επιπέδου σκευάσματος αντί για τις κατανομές ατομικής μεταβλητότητας και τις συγκρίσεις υπό αντιστοιχισμένες συνθήκες μεταξύ ελεύθερων έναντι μορφοποιημένων προϊόντων, περιορίζοντας τα συμπεράσματα σχετικά με το αν η εγκλεισμοποίηση μειώνει τη διατομική διακύμανση στον ίδιο βαθμό που μπορεί να συμβεί για τις ASDs dasatinib [9].
- Η στοχευμένη στη γήρανση απόδοση και τα καταληκτικά σημεία εκλεκτικότητας απαιτούν περαιτέρω προσοχή, με έμφαση σε μελέτες που ποσοτικοποιούν την πρόσληψη και την κυτταροτοξική εκλεκτικότητα σε γηρασμένα έναντι μη γηρασμένων κυττάρων υπό φυσιολογικά σχετικές συνθήκες έκθεσης, παράλληλα με δεδομένα για συγκρίσιμους δείκτες διαπερατότητας φραγμών (π.χ. Caco-2 Papp) και PK πλάσματος [7].
Ευχαριστίες
Οι συγγραφείς ευχαριστούν τους ερευνητές των οποίων οι μελέτες επιλέχθηκαν και συντέθηκαν σε αυτήν την ανασκόπηση [1].
Χρηματοδότηση
Δεν ελήφθη εξωτερική χρηματοδότηση για αυτήν την ανασκόπηση [1].
Σύγκρουση Συμφερόντων
Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων [1].
