Abstract
Background
Η από του στόματος έκθεση σε μικρομοριακά υποψήφια σενολυτικά και βοηθητικά μέσα περιορίζεται συχνά από τη διαλυτότητα που εξαρτάται από το pH, την καθοδηγούμενη από μεταφορείς εκροή, τον ταχύ μεταβολισμό και την υψηλή διομαδική και ενδοατομική μεταβλητότητα, γεγονός που μπορεί να περιορίσει την αναπαραγωγιμότητα της συστηματικής και κυτταρικής απόδοσης. Η dasatinib, για παράδειγμα, φτάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις γρήγορα (κλινικό Tmax συνήθως 0.5–1.0 h), ωστόσο εμφανίζει σημαντική μεταβλητότητα στο Tmax και στην έκθεση (μεταβλητότητα AUC 32–118% διομαδικά· 40–50% ενδοατομικά). [1] Η quercetin εμφανίζει εκτεταμένη και ταχεία σύζευξη, έτσι ώστε η μητρική quercetin να μην είναι ανιχνεύσιμη στον ορό μετά από από του στόματος χορήγηση σε επίμυες, και τα συζευγμένα παράγωγα κυριαρχούν στη συστηματική έκθεση. [2]
Scope
Αυτή η περιγραφική ανασκόπηση συνθέτει επιλεγμένα ποσοτικά ευρήματα σχετικά με τη φαρμακοκινητική και τη βιοπροσβασιμότητα για τις dasatinib, quercetin και fisetin, και τα συγκρίνει με προηγμένες προσεγγίσεις μορφοποίησης που δίνουν έμφαση σε πολυμερικές μήτρες (άμορφες στερεές διασπορές, πολυμερικά νανοσωματίδια και πολυμερικά μικκύλια). [3–5]
Key Findings
- Οι προσεγγίσεις πολυμερικής μήτρας μπορούν (i) να αυξήσουν τη διάλυση/διαλυτότητα σε όλο το εύρος του γαστρεντερικού pH και να μειώσουν τις καθοδηγούμενες από το pH αλληλεπιδράσεις φαρμάκου–φαρμάκου (π.χ., η ASD XS004 της dasatinib δεν έδειξε κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με την omeprazole· αναλογίες παραμέτρων 80–125%). [1]
- Να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση (π.χ., τα νανοεναιωρήματα quercetin αύξησαν την απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε 15.55–23.58% έναντι 3.61% για το εναιώρημα). [4]
- Να ενισχύσουν την κυτταρική απόδοση (π.χ., η πρόσληψη που σχετίζεται με νανοσωματίδια παρήγαγε ~6 φορές υψηλότερη ένταση φθορισμού έναντι της ελεύθερης χρωστικής σε HCT116 σε 1 h· η quercetin σε νανοσωματίδια εισήλθε στα κύτταρα SW480 ενώ η ελεύθερη quercetin δεν ανιχνεύθηκε ενδοκυτταρικά). [6, 7]
Conclusions
Μεταξύ των διαφόρων παραγόντων, τα πιο σταθερά ποσοτικά οφέλη των πολυμερικών μητρών είναι η βελτιωμένη διάλυση/διαλυτότητα και η μειωμένη μεταβλητότητα της έκθεσης (ASDs dasatinib και sorafenib), η αυξημένη συστηματική παραμονή (πολυμερικά μικκύλια quercetin) και η αυξημένη κυτταρική εσωτερίκευση (νανοσωματίδια quercetin). [3, 5, 6, 8] Σημαντικά μεταφραστικά κενά αποτελούν η περιορισμένη διαθεσιμότητα καταληκτικών σημείων κυτταρικής εκλεκτικότητας ειδικών για τη γήρανση και η σπανιότητα μελετών άμεσης σύγκρισης (head-to-head) που μετρούν από κοινού το PK πλάσματος, τη διαπερατότητα του φραγμού και την ενδοκυτταρική απόδοση για το ίδιο ελεύθερο έναντι του μορφοποιημένου φαρμάκου στο ίδιο πειραματικό σύστημα. [7, 9]
Keywords
senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, pharmacokinetics, bioavailability, polymeric nanoparticles, amorphous solid dispersion, polymeric micelles, Caco-2
1. Introduction
Η κυτταρική γήρανση, ο SASP, το σκεπτικό για τη σενοθεραπεία, το κλινικό-μεταφραστικό εμπόδιο της πτωχής φαρμακοκινητικής και βιοπροσβασιμότητας, και η αναδυόμενη υπόσχεση του εγκλεισμού σε πολυμερική μήτρα.
Το επιλεγμένο σύνολο δεδομένων υπογραμμίζει ότι ένα πρακτικό εμπόδιο για τις από του στόματος χορηγούμενες ενώσεις που σχετίζονται με σενολυτικά δεν είναι απλώς το αν συμβαίνει απορρόφηση, αλλά το αν η έκθεση είναι αναπαραγώγιμη και αν η απορροφηθείσα χημική μορφή είναι η δραστική μητρική ένωση έναντι των ταχέως σχηματιζόμενων μεταβολιτών. Για την dasatinib, οι κλινικές μελέτες αναφέρουν ταχεία απορρόφηση (τυπικό Tmax 0.5–1.0 h) αλλά και μεγάλη διακύμανση μεταξύ των ατόμων στο Tmax (0.28 έως 6.3 h) και μεταβλητότητα έκθεσης στην AUC (32–118% διομαδικά· 40–50% ενδοατομικά). [1] Αυτά τα πρότυπα υποδηλώνουν ότι μια πανομοιότυπη από του στόματος δόση μπορεί να αποδώσει σημαντικά διαφορετικά προφίλ πλάσματος-χρόνου μεταξύ ατόμων, ακόμη και στο ίδιο άτομο σε διαφορετικές περιπτώσεις. [1, 10]
Για τα πολυφαινολικά σενολυτικά όπως η quercetin και η fisetin, τα επιλεγμένα στοιχεία δείχνουν δύο επαναλαμβανόμενα εμπόδια. Πρώτον, οι χημικοί και βιοφαρμακευτικοί περιορισμοί (περιορισμοί υδροφοβικότητας και διαλυτότητας) παρακινούν προσεγγίσεις που βασίζονται σε φορείς για την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας. [11, 12] Δεύτερον, ο ταχύς μεταβολισμός μπορεί να μετατοπίσει τη συστηματική έκθεση μακριά από τη μητρική αγλυκόνη (π.χ., μετά από δόση quercetin από του στόματος σε επίμυες, η μητρική quercetin δεν ανιχνεύθηκε στον ορό, και οι συζευγμένοι μεταβολίτες αντιπροσώπευαν το 93.8% της κυκλοφορούσας έκθεσης που σχετίζεται με την quercetin βάσει της AUC σε διάστημα 0–60 min). [2]
Οι στρατηγικές εγκλεισμού σε πολυμερική μήτρα (συμπεριλαμβανομένων των άμορφων στερεών διασπορών, των πολυμερικών νανοσωματιδίων και των πολυμερικών μικκυλίων) πλαισιώνονται επανειλημμένα στην επιλεγμένη βιβλιογραφία ως μέθοδοι για την αύξηση της φαινομενικής διαλυτότητας, τη μείωση της ευαισθησίας στο pH, την επιβράδυνση της αποδέσμευσης και την αύξηση της κυτταρικής βιοπροσβασιμότητας. [5, 8, 13] Κατά συνέπεια, ο στόχος αυτής της ανασκόπησης είναι να συγκρίνει τα ποσοτικά φαρμακοκινητικά και κυτταρικά ευρήματα βιοπροσβασιμότητας για τυπικές (ελεύθερες ή συμβατικές) παρεμβάσεις έναντι προηγμένων συστημάτων πολυμερικής μήτρας για τις dasatinib, quercetin και fisetin, και να εντοπίσει τα κενά τεκμηρίωσης που περιορίζουν επί του παρόντος τη μεταφορά σε παραδείγματα δόσης σενοθεραπείας. [3, 4, 14]
Reducing Pharmacokinetic (PK) Variability with Polymeric Matrices
Η μείωση της μεταβλητότητας PK — ανεξάρτητα από την αύξηση της μέσης έκθεσης — μπορεί να είναι ένας δεύτερος βασικός μεταφραστικός μοχλός για τις πολυμερικές μήτρες. Στη διασταυρούμενη μελέτη XS004 σε ανθρώπους, η διομαδική μεταβλητότητα (CV% GM) στο σκεύασμα αναφοράς ήταν 4.8 φορές μεγαλύτερη για το Cmax και 4.5 και 4.3 φορές μεγαλύτερη για τις μετρήσεις AUC σε σύγκριση με το XS004, ενώ η ενδοατομική μεταβλητότητα AUC ήταν περίπου 3 και 2.5 φορές υψηλότερη για την αναφορά από ό,τι για το XS004 [8].
Ένα ξεχωριστό άνυδρο σκεύασμα dasatinib πέτυχε βιοϊσοδύναμη συνολική έκθεση, ωστόσο μείωσε την ενδοατομική μεταβλητότητα για την AUC κατά ~3 φορές και για το Cmax κατά ~2.5 φορές έναντι της μονοένυδρης αναφοράς, με τη διομαδική μεταβλητότητα να μειώνεται κατά 1.5–1.8 φορές σε όλες τις παραμέτρους [8, 20]. Οι συγγραφείς πλαισίωσαν αυτή τη μείωση της μεταβλητότητας ως δυνητικά κλινικά σημαντική για την προβλεψιμότητα της θεραπευτικής απόκρισης και την εξατομίκευση της δόσης, ενισχύοντας την άποψη ότι το καλύτερο PK μπορεί να σημαίνει χαμηλότερη διακύμανση καθώς και υψηλότερη μέση AUC [20].
Clinical Significance of Acid-Suppressant Interactions
Η κλινική σημασία των αλληλεπιδράσεων με οξεοκατασταλτικά πλαισιώνεται περαιτέρω από συσχετίσεις επιβίωσης σε πραγματικές συνθήκες. Στο σουηδικό μητρώο CML, η 5ετής επιβίωση εκτιμήθηκε στο 79% μεταξύ των χρηστών PPI έναντι 94% μεταξύ των μη χρηστών PPI, με λόγο κινδύνου θανάτου 3.5 (95% CI 2.1–5.3· p<0.0001) που παρέμεινε σημαντικός μετά από προσαρμογή (HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7) [19].
Αν και αυτά τα αποτελέσματα παρατήρησης δεν απομονώνουν τις επιδράσεις που αφορούν ειδικά το σκεύασμα, υπογραμμίζουν γιατί τα σκευάσματα που είναι ανθεκτικά στο pH (π.χ. προσεγγίσεις βασισμένες σε ASD) παρουσιάζουν ενδιαφέρον σε πρακτικά πλαίσια όπου η συγχορήγηση φαρμάκων είναι συνηθισμένη [19].
Translational Evidence for Polyphenols
Για την quercetin και τη fisetin, τα επιλεγμένα μεταφραστικά στοιχεία είναι ισχυρότερα για τα κέρδη στη συστηματική έκθεση (βελτιώσεις απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας για νανοεναιωρήματα· μεγάλες αυξήσεις Cmax για σκευάσματα fisetin) παρά για επίσημα κλινικά καταληκτικά σημεία ή φαρμακοδυναμική ειδική για τη γήρανση [4, 14].
Ομοίως, ενώ πολλαπλά εγκλεισμένα συστήματα αναφέρουν ευνοϊκά φυσικοχημικά χαρακτηριστικά (υψηλή απόδοση εγκλεισμού, νανοκλίμακα, ελεγχόμενη αποδέσμευση), αυτές οι μετρήσεις μορφοποίησης δεν συνδυάζονται σταθερά με PK σε ανθρώπους και κυτταρικά καταληκτικά σημεία βιοπροσβασιμότητας στην ίδια μελέτη, περιορίζοντας τα επιχειρήματα μεταφοράς ρυθμιστικού επιπέδου που βασίζονται σε ολοκληρωμένα πακέτα στοιχείων [5, 9].
Safety Outcomes Specific to Navitoclax
Ποσοτικά αποτελέσματα ασφάλειας ειδικά για το navitoclax (συμπεριλαμβανομένης της θρομβοπενίας) και ο βαθμός στον οποίο τα πολυμερικά ή στοχευμένα συστήματα μετριάζουν μια τέτοια τοξικότητα δεν αντιπροσωπεύονταν στα παρεχόμενα επιλεγμένα αποσπάσματα.
Conclusions and Future Directions
Priorities for PK Studies and Next-Generation Senolytic Carriers
Τα επιλεγμένα στοιχεία υποστηρίζουν τρία κύρια συμπεράσματα:
- Για ευαίσθητους στο pH αναστολείς κινασών όπως η dasatinib, οι ASDs πολυμερικής μήτρας και οι σχετικές στρατηγικές στερεάς κατάστασης μπορούν να βελτιώσουν τη διάλυση σε σχεδόν ουδέτερο περιβάλλον και να μειώσουν την ευαισθησία στη συγχορήγηση οξεοκατασταλτικών, όπως φαίνεται από την αμελητέα επίδραση της omeprazole στην έκθεση στο XS004 και τις έντονες βελτιώσεις στη διάλυση σε pH 6.8 σε σχέση με την κρυσταλλική αναφορά [8, 19].
- Για πολυφαινόλες όπως η quercetin και η fisetin, οι πολυμερικές προσεγγίσεις/προσεγγίσεις νανοφορέων μπορούν να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση (συμπεριλαμβανομένης της απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας για νανοεναιωρήματα), να επεκτείνουν τα παράθυρα ανιχνευσιμότητας και να βελτιώσουν την κυτταρική εσωτερίκευση/ανιχνευσιμότητα σε μοντέλα συστημάτων [4 7, 14].
- Η μείωση της μεταβλητότητας της έκθεσης (και όχι μόνο η αύξηση της μέσης έκθεσης) αναδεικνύεται ως μετρήσιμο όφελος μορφοποίησης για τις ASDs και την dasatinib που έχει υποστεί επεξεργασία πολυμορφισμού και για το ASD sorafenib, βελτιώνοντας δυνητικά την προβλεψιμότητα της δόσης [8].
Key Research Gaps and Areas of Improvement
- Απαιτούνται μελέτες άμεσης σύγκρισης (head-to-head) που συνδέουν τις βελτιώσεις διάλυσης της πολυμερικής μήτρας με καταληκτικά σημεία απόδοσης σε επίπεδο ιστού και κυττάρου, καθώς τα δεδομένα dasatinib ASD είναι πλούσια σε δεδομένα διάλυσης/μεταβλητότητας PK αλλά ελλιπή σε αποτελέσματα κυτταρικής βιοπροσβασιμότητας [8].
- Για την quercetin, πολλές μελέτες δίνουν έμφαση στους μέσους όρους ομάδων ή σε μετρήσεις επιπέδου σκευάσματος αντί για κατανομές ατομικής μεταβλητότητας και συγκρίσεις υπό αντιστοιχισμένες συνθήκες μεταξύ ελεύθερων έναντι μορφοποιημένων προϊόντων, περιορίζοντας το συμπέρασμα σχετικά με το αν ο εγκλεισμός μειώνει τη διομαδική διακύμανση στον ίδιο βαθμό που μπορεί για τις ASDs dasatinib [9].
- Τα καταληκτικά σημεία στόχευσης της γήρανσης και εκλεκτικότητας απαιτούν περαιτέρω προσοχή, δίνοντας έμφαση σε μελέτες που ποσοτικοποιούν την πρόσληψη και την κυτταροτοξική εκλεκτικότητα σε γηρασμένα έναντι μη γηρασμένων κυττάρων υπό φυσιολογικά σχετικές συνθήκες έκθεσης, παράλληλα με δεδομένα για συγκρίσιμες μετρήσεις διαπερατότητας φραγμού (π.χ. Caco-2 Papp) και PK πλάσματος [7].
Acknowledgements
Οι συγγραφείς ευχαριστούν τους ερευνητές των οποίων οι μελέτες εξετάστηκαν και συντέθηκαν σε αυτήν την ανασκόπηση [1].
Funding
Δεν ελήφθη εξωτερική χρηματοδότηση για αυτήν την ανασκόπηση [1].
Conflicts of Interest
Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων [1].
