บทคัดย่อ
ภูมิหลัง
การได้รับ dasatinib, quercetin และ fisetin ซึ่งเป็นสารที่มีฤทธิ์สลายเซลล์เสื่อมสภาพ (senolytic candidates) ชนิดโมเลกุลขนาดเล็กและสารเสริมทางการรับประทาน มักถูกจำกัดด้วยการละลายที่ขึ้นกับค่า pH, การขับยาออกผ่านตัวขนส่ง (transporter-mediated efflux), เมแทบอลิซึมที่รวดเร็ว และความแปรปรวนระหว่างบุคคลและภายในบุคคลที่สูง ซึ่งอาจจำกัดความสามารถในการทำซ้ำของการนำส่งยาในระดับระบบและระดับเซลล์ ตัวอย่างเช่น dasatinib เข้าสู่ระดับความเข้มข้นสูงสุดอย่างรวดเร็ว (ค่าทางคลินิก Tmax โดยปกติอยู่ที่ 0.5–1.0 h) แต่ยังคงแสดงความแปรปรวนอย่างมากใน Tmax และการได้รับยา (ความแปรปรวนของ AUC อยู่ที่ 32–118% ระหว่างบุคคล; 40–50% ภายในบุคคล) [1] ส่วน quercetin แสดงให้เห็นถึงการเกิดคอนจูเกชัน (conjugation) ที่กว้างขวางและรวดเร็ว จนไม่สามารถตรวจพบ parent quercetin ในซีรัมหลังจากให้ยาทางปากในหนู และสารคอนจูเกตเป็นส่วนประกอบหลักของการได้รับสารในระบบไหลเวียน [2]
ขอบเขต
บทความปริทัศน์เชิงบรรยายฉบับนี้ได้สังเคราะห์ผลลัพธ์เชิงปริมาณที่ผ่านการคัดกรองเกี่ยวกับเภสัชจลนศาสตร์และการเข้าถึงทางชีวภาพ (bioaccessibility) สำหรับ dasatinib, quercetin และ fisetin พร้อมทั้งเปรียบเทียบกับแนวทางการพัฒนาตำรับยาขั้นสูงที่เน้นพอลิเมอร์เมทริกซ์ (polymeric matrices) เช่น amorphous solid dispersions, พอลิเมอร์นาโนพาร์ทิเคิล และพอลิเมอร์ไมเซลล์ [3–5]
ผลลัพธ์สำคัญ
- แนวทางพอลิเมอร์เมทริกซ์สามารถ (i) เพิ่มการละลาย/ความสามารถในการละลายครอบคลุมช่วงค่า pH ในระบบทางเดินอาหาร และลดปฏิกิริยาระหว่างยา (drug–drug interactions) ที่เกิดจากค่า pH (เช่น dasatinib ASD XS004 ไม่แสดงปฏิกิริยาที่มีนัยสำคัญทางคลินิกกับ omeprazole; อัตราส่วนพารามิเตอร์ 80–125%) [1]
- เพิ่มการได้รับยาในระดับระบบ (เช่น quercetin nanosuspensions ช่วยเพิ่มชีวประสิทธิผลสัมบูรณ์เป็น 15.55–23.58% เทียบกับ 3.61% สำหรับในรูปแบบสารแขวนลอยทั่วไป) [4]
- เสริมการนำส่งในระดับเซลล์ (เช่น การนำเข้าสู่เซลล์ที่เกี่ยวข้องกับนาโนพาร์ทิเคิลทำให้เกิดความเข้มของสารเรืองแสงสูงกว่าสีย้อมอิสระประมาณ 6 เท่าใน HCT116 ที่เวลา 1 h; และ nanoparticle quercetin สามารถเข้าสู่เซลล์ SW480 ได้ ในขณะที่ไม่สามารถตรวจพบ quercetin อิสระภายในเซลล์) [6, 7]
บทสรุป
จากสารต่างๆ ที่ศึกษา ประโยชน์เชิงปริมาณที่สอดคล้องกันมากที่สุดของพอลิเมอร์เมทริกซ์คือ การปรับปรุงการละลาย/ความสามารถในการละลาย และการลดความแปรปรวนของการได้รับยา (ใน dasatinib และ sorafenib ASDs), การเพิ่มการคงอยู่ในระบบ (quercetin พอลิเมอร์ไมเซลล์) และการเพิ่มการนำเข้าสู่เซลล์ (quercetin นาโนพาร์ทิเคิล) [3, 5, 6, 8] ช่องว่างสำคัญในการนำไปประยุกต์ใช้ทางคลินิก (translational gaps) คือข้อจำกัดของการมีตัวชี้วัดการเลือกจำเพาะต่อเซลล์เสื่อมสภาพ (senescence-specific cellular selectivity endpoints) และการขาดแคลนการศึกษาเชิงเปรียบเทียบโดยตรง (head-to-head studies) ที่ตรวจวัดทั้ง plasma PK, ความสามารถในการซึมผ่านด่านกั้น (barrier permeability) และการนำส่งภายในเซลล์ร่วมกันสำหรับยาอิสระเทียบกับยาในตำรับในระบบทดสอบเดียวกัน [7, 9]
คำสำคัญ
senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, pharmacokinetics, bioavailability, polymeric nanoparticles, amorphous solid dispersion, polymeric micelles, Caco-2
1. บทนำ
การเสื่อมสภาพของเซลล์ (Cellular senescence), SASP, เหตุผลสนับสนุนสำหรับการบำบัดด้วยการสลายเซลล์เสื่อมสภาพ (senotherapy), ปัญหาคอขวดในการนำไปประยุกต์ใช้ทางคลินิกจากเภสัชจลนศาสตร์และการเข้าถึงทางชีวภาพที่ด้อยประสิทธิภาพ และศักยภาพที่เกิดขึ้นใหม่ของการห่อหุ้มด้วยพอลิเมอร์เมทริกซ์ (polymeric-matrix encapsulation)
ชุดข้อมูลที่ผ่านการคัดกรองเน้นย้ำว่า ปัญหาคอขวดในทางปฏิบัติสำหรับสารประกอบที่เกี่ยวข้องกับการสลายเซลล์เสื่อมสภาพที่ให้โดยการรับประทาน ไม่ใช่เพียงแค่การดูดซึมเกิดขึ้นหรือไม่ แต่คือการได้รับยานั้นสามารถทำซ้ำได้หรือไม่ และรูปแบบทางเคมีที่ถูกดูดซึมเป็นสารต้นแบบที่ออกฤทธิ์หรือเป็นเมแทบอไลต์ที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว สำหรับ dasatinib การศึกษาทางคลินิกรายงานการดูดซึมที่รวดเร็ว (Tmax ทั่วไป 0.5–1.0 h) แต่ยังพบความผันแปรระหว่างบุคคลที่สูงมากใน Tmax (0.28 ถึง 6.3 h) และความแปรปรวนของการได้รับยาใน AUC (32–118% ระหว่างบุคคล; 40–50% ภายในบุคคล) [1] รูปแบบเหล่านี้บ่งชี้ว่าขนาดยาทางปากที่เท่ากันสามารถให้โปรไฟล์ความเข้มข้นในพลาสม่าต่อเวลาที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในแต่ละบุคคล และแม้แต่ในบุคคลเดียวกันในโอกาสที่ต่างกัน [1, 10]
สำหรับสารสลายเซลล์เสื่อมสภาพกลุ่มโพลีฟีนอล เช่น quercetin และ fisetin หลักฐานที่คัดกรองได้ชี้ให้เห็นถึงอุปสรรคสองประการที่เกิดขึ้นซ้ำ ประการแรก ข้อจำกัดทางเคมีและเภสัชกรรมชีวภาพ (ความไม่ชอบน้ำและข้อจำกัดในการละลาย) เป็นแรงผลักดันให้ใช้แนวทางที่ใช้ตัวพา (carrier-based) เพื่อเพิ่มชีวประสิทธิผล [11, 12] ประการที่สอง เมแทบอลิซึมที่รวดเร็วสามารถเปลี่ยนการได้รับยาในระบบจาก aglycone ต้นแบบไปเป็นรูปแบบอื่น (เช่น หลังจากการให้ quercetin ทางปากในหนู ไม่สามารถตรวจพบ parent quercetin ในซีรัม และเมแทบอไลต์ที่ผ่านการคอนจูเกตคิดเป็น 93.8% ของการได้รับสารที่เกี่ยวข้องกับ quercetin ในระบบไหลเวียนโดยวัดจาก AUC ในช่วง 0–60 min) [2]
กลยุทธ์การห่อหุ้มด้วยพอลิเมอร์เมทริกซ์ (รวมถึง amorphous solid dispersions, พอลิเมอร์นาโนพาร์ทิเคิล และพอลิเมอร์ไมเซลล์) ถูกระบุซ้ำๆ ในวรรณกรรมที่คัดกรองว่าเป็นวิธีการเพิ่มความสามารถในการละลายที่ปรากฏ, ลดความไวต่อค่า pH, ชะลอการปลดปล่อย และเพิ่มการเข้าถึงทางชีวภาพในระดับเซลล์ [5, 8, 13] ดังนั้น วัตถุประสงค์ของบทความปริทัศน์นี้คือเพื่อเปรียบเทียบผลลัพธ์เชิงปริมาณทางเภสัชจลนศาสตร์และการเข้าถึงทางชีวภาพในระดับเซลล์ระหว่างการใช้สารมาตรฐาน (รูปแบบอิสระหรือดั้งเดิม) เทียบกับระบบพอลิเมอร์เมทริกซ์ขั้นสูงสำหรับ dasatinib, quercetin และ fisetin และเพื่อระบุช่องว่างของหลักฐานที่จำกัดการนำไปประยุกต์ใช้ในรูปแบบการให้ยาสลายเซลล์เสื่อมสภาพในปัจจุบัน [3, 4, 14]
การลดความแปรปรวนทางเภสัชจลนศาสตร์ (PK) ด้วยพอลิเมอร์เมทริกซ์
การลดความแปรปรวนของ PK—โดยไม่ขึ้นกับการเพิ่มการได้รับยาเฉลี่ย—อาจเป็นกลไกสำคัญประการที่สองในการนำพอลิเมอร์เมทริกซ์ไปประยุกต์ใช้ ในการศึกษาแบบสลับกลุ่ม (crossover study) ในมนุษย์ของ XS004 พบว่าความแปรปรวนระหว่างบุคคล (CV% GM) ในตำรับอ้างอิงสูงกว่า XS004 ถึง 4.8 เท่าสำหรับ Cmax และสูงกว่า 4.5 และ 4.3 เท่าสำหรับการวัด AUC ในขณะที่ความแปรปรวนของ AUC ภายในบุคคลของตำรับอ้างอิงสูงกว่า XS004 ประมาณ 3 และ 2.5 เท่า [8]
ตำรับ dasatinib ชนิดปราศจากน้ำ (anhydrous) อีกตำรับหนึ่งสามารถให้การได้รับยารวมที่เทียบเท่าทางชีวภาพ (bioequivalent) แต่สามารถลดความแปรปรวนภายในบุคคลสำหรับ AUC ได้ประมาณ 3 เท่า และสำหรับ Cmax ประมาณ 2.5 เท่า เมื่อเทียบกับตำรับอ้างอิงชนิด monohydrate โดยมีความแปรปรวนระหว่างบุคคลลดลง 1.5–1.8 เท่าในพารามิเตอร์ต่างๆ [8, 20] คณะผู้เขียนได้ระบุว่าการลดความแปรปรวนนี้อาจมีความสำคัญทางคลินิกต่อการพยากรณ์การตอบสนองต่อการรักษาและการปรับขนาดยาเฉพาะบุคคล ซึ่งตอกย้ำว่า PK ที่ดีขึ้นหมายถึงความแปรปรวนที่ลดลงรวมถึงค่าเฉลี่ย AUC ที่สูงขึ้น [20]
นัยสำคัญทางคลินิกของปฏิกิริยากับยาลดกรด
นัยสำคัญทางคลินิกของปฏิกิริยากับยาลดกรดถูกขยายความเพิ่มเติมโดยความสัมพันธ์กับการรอดชีวิตในโลกแห่งความเป็นจริง ในทะเบียน CML ของสวีเดน พบว่าอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี อยู่ที่ประมาณ 79% ในกลุ่มผู้ใช้ PPI เทียบกับ 94% ในกลุ่มผู้ที่ไม่ใช้ PPI โดยมีอัตราส่วนอันตราย (hazard ratio) ของการเสียชีวิตอยู่ที่ 3.5 (95% CI 2.1–5.3; p<0.0001) ซึ่งยังคงมีนัยสำคัญหลังจากการปรับค่า (HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7) [19]
แม้ว่าผลลัพธ์จากการสังเกตเหล่านี้จะไม่ได้แยกผลกระทบเฉพาะของตำรับยา แต่ก็ช่วยเน้นย้ำว่าทำไมตำรับยาที่มีความทนทานต่อค่า pH (เช่น แนวทางที่ใช้ ASD) จึงเป็นที่น่าสนใจในบริบทการใช้งานจริงที่การใช้ยาร่วมกันเป็นเรื่องปกติ [19]
หลักฐานการนำไปประยุกต์ใช้สำหรับโพลีฟีนอล
สำหรับ quercetin และ fisetin หลักฐานการนำไปประยุกต์ใช้ที่คัดกรองได้นั้น มีความชัดเจนในด้านการเพิ่มการได้รับยาในระบบ (การปรับปรุงชีวประสิทธิผลสัมบูรณ์สำหรับ nanosuspensions; การเพิ่มขึ้นอย่างมากของ Cmax สำหรับตำรับ fisetin) มากกว่าตัวชี้วัดทางคลินิกที่เป็นทางการหรือเภสัชพลศาสตร์ที่จำเพาะต่อการเสื่อมสภาพของเซลล์ [4, 14]
ในทำนองเดียวกัน แม้ว่าระบบห่อหุ้มหลายระบบจะรายงานคุณลักษณะทางเคมีกายภาพที่น่าพึงพอใจ (ประสิทธิภาพการห่อหุ้มสูง, ขนาดระดับนาโน, การปลดปล่อยที่ควบคุมได้) แต่ตัวชี้วัดตำรับเหล่านี้ไม่ได้ถูกจับคู่กับ PK ในมนุษย์และตัวชี้วัดการเข้าถึงทางชีวภาพในระดับเซลล์ในการศึกษาเดียวกันอย่างสม่ำเสมอ ซึ่งจำกัดข้อโต้แย้งในการนำไปประยุกต์ใช้ในระดับมาตรฐานการกำกับดูแลที่ต้องอาศัยชุดหลักฐานแบบบูรณาการ [5, 9]
ผลลัพธ์ด้านความปลอดภัยที่เฉพาะเจาะจงสำหรับ Navitoclax
ผลลัพธ์เชิงปริมาณด้านความปลอดภัยที่จำเพาะสำหรับ navitoclax (รวมถึงภาวะเกล็ดเลือดต่ำ หรือ thrombocytopenia) และขอบเขตที่ระบบพอลิเมอร์หรือระบบกำหนดเป้าหมายช่วยลดความเป็นพิษดังกล่าว ไม่ได้ถูกระบุไว้ในส่วนที่คัดกรองมาให้
บทสรุปและแนวทางในอนาคต
ลำดับความสำคัญสำหรับการศึกษา PK และตัวพาสารสลายเซลล์เสื่อมสภาพรุ่นถัดไป
หลักฐานที่คัดกรองสนับสนุนบทสรุปหลักสามประการ:
- สำหรับยับยั้งไคเนส (kinase inhibitors) ที่ไวต่อค่า pH เช่น dasatinib การใช้พอลิเมอร์เมทริกซ์ ASDs และกลยุทธ์สถานะของแข็งที่เกี่ยวข้องสามารถปรับปรุงการละลายในสภาวะใกล้เป็นกลางและลดความไวต่อการใช้ยาลดกรดร่วมกัน ดังที่แสดงให้เห็นจากผลกระทบที่น้อยมากของ omeprazole ต่อการได้รับสาร XS004 และการปรับปรุงการละลายอย่างชัดเจนที่ pH 6.8 เมื่อเทียบกับตำรับอ้างอิงชนิดผลึก [8, 19]
- สำหรับโพลีฟีนอล เช่น quercetin และ fisetin แนวทางพอลิเมอร์/ตัวพานาโนสามารถเพิ่มการได้รับยาในระดับระบบ (รวมถึงชีวประสิทธิผลสัมบูรณ์สำหรับ nanosuspensions), ขยายช่วงเวลาที่สามารถตรวจวัดได้ และปรับปรุงการนำเข้าสู่เซลล์/ความสามารถในการตรวจวัดในระบบจำลอง [4, 7, 14]
- การลดความแปรปรวนของการได้รับยา (แทนที่จะเพิ่มเพียงค่าเฉลี่ยการได้รับยา) ปรากฏเป็นประโยชน์ของตำรับยาที่วัดได้เชิงปริมาณสำหรับ ASDs และ dasatinib ที่ผ่านการวิศวกรรมพหุสัณฐาน (polymorph-engineered) และสำหรับ sorafenib ASD ซึ่งอาจช่วยปรับปรุงความสามารถในการพยากรณ์การให้ยา [8]
ช่องว่างการวิจัยที่สำคัญและด้านที่ควรปรับปรุง
- จำเป็นต้องมีการศึกษาเชิงเปรียบเทียบโดยตรง (head-to-head studies) ที่เชื่อมโยงการปรับปรุงการละลายของพอลิเมอร์เมทริกซ์เข้ากับตัวชี้วัดการนำส่งในระดับเนื้อเยื่อและเซลล์ เนื่องจากข้อมูล dasatinib ASD นั้นมีความอุดมสมบูรณ์ในด้านข้อมูลความแปรปรวนของการละลาย/PK แต่เบาบางในด้านผลลัพธ์การเข้าถึงทางชีวภาพในระดับเซลล์ [8]
- สำหรับ quercetin การศึกษาจำนวนมากเน้นที่ค่าเฉลี่ยของกลุ่มหรือตัวชี้วัดระดับตำรับยามากกว่าการกระจายความแปรปรวนของแต่ละบุคคลและการเปรียบเทียบในสภาวะที่ตรงกันระหว่างผลิตภัณฑ์อิสระเทียบกับผลิตภัณฑ์ในตำรับ ซึ่งจำกัดการอนุมานว่าการห่อหุ้มช่วยลดความแปรปรวนระหว่างบุคคลได้ในระดับเดียวกับที่ทำได้ใน dasatinib ASDs หรือไม่ [9]
- ตัวชี้วัดการนำส่งที่กำหนดเป้าหมายการเสื่อมสภาพและความเลือกจำเพาะจำเป็นต้องได้รับความสนใจเพิ่มเติม โดยเน้นที่การศึกษาที่วัดปริมาณการดูดซึมและความเลือกจำเพาะของความเป็นพิษต่อเซลล์ในเซลล์ที่เสื่อมสภาพเทียบกับเซลล์ที่ไม่เสื่อมสภาพภายใต้สภาวะการได้รับยาที่เกี่ยวข้องทางสรีรวิทยา ควบคู่ไปกับข้อมูลเกี่ยวกับตัวชี้วัดความสามารถในการซึมผ่านด่านกั้นที่เปรียบเทียบกันได้ (เช่น Caco-2 Papp) และ PK ในพลาสม่า [7]
กิตติกรรมประกาศ
คณะผู้เขียนขอขอบคุณนักวิจัยที่มีส่วนเกี่ยวข้องในการศึกษาที่ได้รับการคัดกรองและสังเคราะห์ข้อมูลในบทความปริทัศน์ฉบับนี้ [1]
ทุนสนับสนุน
บทความปริทัศน์ฉบับนี้ไม่ได้รับทุนสนับสนุนจากภายนอก [1]
ผลประโยชน์ทับซ้อน
คณะผู้เขียนประกาศว่าไม่มีผลประโยชน์ทับซ้อน [1]