เภสัชจลนศาสตร์เปรียบเทียบและการเข้าถึงทางชีวภาพระดับเซลล์ของสาร Senolytic: ผลกระทบจากการห่อหุ้มด้วยเมทริกซ์โพลิเมอร์

บทคัดย่อ

ภูมิหลัง

การได้รับสารที่อาจเป็น senolytic ชนิดโมเลกุลเล็กและสารเสริมผ่านทางการรับประทานมักถูกจำกัดโดยการละลายที่ขึ้นกับค่า pH, การขับสารออกจากเซลล์ผ่านตัวขนส่ง (transporter-mediated efflux), การเผาผลาญที่รวดเร็ว และความแปรปรวนระหว่างบุคคลและภายในบุคคลที่สูง ซึ่งอาจจำกัดความสามารถในการทำซ้ำของการนำส่งสารเข้าสู่ระบบร่างกายและระดับเซลล์ ตัวอย่างเช่น dasatinib เข้าสู่ระดับความเข้มข้นสูงสุดอย่างรวดเร็ว (โดยทั่วไปมี Tmax ทางคลินิกอยู่ที่ 0.5–1.0 h) แต่ยังคงแสดงความแปรปรวนอย่างมากใน Tmax และการได้รับสาร (ความแปรปรวนของ AUC อยู่ที่ 32–118% ระหว่างบุคคล; 40–50% ภายในบุคคลเดียวกัน) [1] ส่วน quercetin แสดงการเกิด conjugation ที่ครอบคลุมและรวดเร็ว จนไม่สามารถตรวจพบ parent quercetin ในซีรัมหลังจากการให้ยาทางปากในหนูทดลอง และสารประกอบ conjugates จะเป็นรูปแบบหลักที่ตรวจพบในการได้รับสารผ่านระบบไหลเวียนโลหิต [2]

ขอบเขต

บทความปริทัศน์เชิงบรรยายนี้รวบรวมผลการวิจัยเชิงปริมาณที่ผ่านการคัดกรองเกี่ยวกับเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetics) และความสามารถในการเข้าถึงทางชีวภาพ (bioaccessibility) สำหรับ dasatinib, quercetin และ fisetin และเปรียบเทียบกับแนวทางการเตรียมสูตรตำรับขั้นสูงที่เน้นโครงสร้างพอลิเมอร์เมทริกซ์ (amorphous solid dispersions, polymeric nanoparticles และ polymeric micelles) [3–5]

ผลการวิจัยหลัก

• แนวทางพอลิเมอร์เมทริกซ์สามารถ (i) เพิ่มการละลาย/ความสามารถในการละลายตลอดช่วงค่า pH ในทางเดินอาหาร และลดปฏิกิริยาระหว่างยาที่ขับเคลื่อนด้วยค่า pH (เช่น dasatinib ASD XS004 ไม่แสดงปฏิกิริยาที่มีนัยสำคัญทางคลินิกกับ omeprazole; อัตราส่วนพารามิเตอร์อยู่ที่ 80–125%) [1]
• เพิ่มการได้รับสารเข้าสู่ระบบร่างกาย (เช่น quercetin nanosuspensions เพิ่มค่าการดูดซึมสัมบูรณ์ (absolute bioavailability) เป็น 15.55–23.58% เทียบกับ 3.61% สำหรับสูตรแขวนตะกอนทั่วไป) [4]
• เพิ่มประสิทธิภาพการนำส่งสารเข้าสู่เซลล์ (เช่น การนำสารเข้าสู่เซลล์ที่เกี่ยวข้องกับนาโนพาร์ทิเคิลสร้างความเข้มข้นของสารเรืองแสงสูงกว่าสีย้อมอิสระประมาณ 6 เท่าในเซลล์ HCT116 ที่เวลา 1 h; nanoparticle quercetin สามารถเข้าสู่เซลล์ SW480 ได้ ในขณะที่ไม่พบ free quercetin ภายในเซลล์) [6, 7]

บทสรุป

จากสารแขนงต่างๆ ประโยชน์เชิงปริมาณที่สม่ำเสมอที่สุดของพอลิเมอร์เมทริกซ์คือ การปรับปรุงการละลาย/ความสามารถในการละลาย และการลดความแปรปรวนของการได้รับสาร (ในกรณีของ dasatinib และ sorafenib ASDs), การเพิ่มความคงอยู่ของสารในระบบร่างกาย (quercetin polymeric micelles) และการเพิ่มการนำสารเข้าสู่ภายในเซลล์ (quercetin nanoparticles) [3, 5, 6, 8] ช่องว่างสำคัญในการนำไปใช้จริงคือ ข้อจำกัดของข้อมูลจุดสิ้นสุด (endpoints) ด้านการเลือกรับสารเข้าสู่เซลล์ที่จำเพาะต่อความเสื่อมสภาพ (senescence-specific cellular selectivity) และการขาดแคลนการศึกษาแบบเปรียบเทียบโดยตรง (head-to-head studies) ที่วัดผลทั้ง PK ในพลาสมา, ความสามารถในการซึมผ่านด่านกั้น (barrier permeability) และการนำส่งสารเข้าสู่ภายในเซลล์พร้อมกันสำหรับยารูปแบบอิสระเทียบกับสูตรตำรับในระบบการทดลองเดียวกัน [7, 9]

คำสำคัญ

senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, pharmacokinetics, bioavailability, polymeric nanoparticles, amorphous solid dispersion, polymeric micelles, Caco-2

1. บทนำ

การเสื่อมสภาพของเซลล์ (Cellular senescence), SASP, เหตุผลสนับสนุนสำหรับการบำบัดด้วย senotherapy, อุปสรรคในการนำไปใช้ทางคลินิกจากเภสัชจลนศาสตร์และความสามารถในการเข้าถึงทางชีวภาพที่ต่ำ และความหวังที่เกิดขึ้นใหม่จากการใช้การห่อหุ้มด้วยพอลิเมอร์เมทริกซ์ (polymeric-matrix encapsulation)

ชุดข้อมูลที่ผ่านการคัดกรองเน้นย้ำว่า อุปสรรคในทางปฏิบัติสำหรับสารประกอบที่เกี่ยวข้องกับ senolytic ที่ให้ทางปาก ไม่ได้อยู่ที่ว่ามีการดูดซึมเกิดขึ้นหรือไม่ แต่อยู่ที่ว่าการได้รับสารนั้นสามารถทำซ้ำได้หรือไม่ และรูปแบบทางเคมีที่ถูกดูดซึมนั้นเป็นสารออกฤทธิ์หลัก (active parent compound) เทียบกับสารเมแทบอไลต์ที่ถูกสร้างขึ้นอย่างรวดเร็วหรือไม่ สำหรับ dasatinib การศึกษาทางคลินิกรายงานการดูดซึมที่รวดเร็ว (Tmax ทั่วไป 0.5–1.0 h) แต่ยังพบความแปรปรวนระหว่างบุคคลที่กว้างมากใน Tmax (0.28 ถึง 6.3 h) และความแปรปรวนของการได้รับสารใน AUC (32–118% ระหว่างบุคคล; 40–50% ภายในบุคคลเดียวกัน) [1] รูปแบบเหล่านี้บ่งชี้ว่าขนาดยาทางปากที่เท่ากันสามารถให้โปรไฟล์ระดับยาในพลาสมาตามเวลาที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างบุคคล และแม้แต่ภายในบุคคลคนเดียวกันในโอกาสที่ต่างกัน [1, 10]

สำหรับ senolytics กลุ่มโพลีฟีนอล เช่น quercetin และ fisetin หลักฐานที่ผ่านการคัดกรองชี้ให้เห็นถึงอุปสรรคที่เกิดขึ้นซ้ำๆ สองประการ ประการแรก ข้อจำกัดทางเคมีและเภสัชชีวภาพ (ความไม่ชอบน้ำและข้อจำกัดในการละลาย) กระตุ้นให้เกิดการใช้แนวทางที่ใช้ตัวพาเพื่อเพิ่มค่าการดูดซึม (bioavailability) [11, 12] ประการที่สอง การเผาผลาญที่รวดเร็วสามารถทำให้การได้รับสารเข้าสู่ระบบร่างกายเปลี่ยนไปจาก parent aglycone (เช่น หลังการให้ quercetin ทางปากในหนู ไม่พบ parent quercetin ในซีรัม และ conjugated metabolites คิดเป็น 93.8% ของการได้รับสารที่เกี่ยวข้องกับ quercetin ในระบบไหลเวียนโลหิตเมื่อพิจารณาจาก AUC ในช่วง 0–60 min) [2]

กลยุทธ์การห่อหุ้มด้วยพอลิเมอร์เมทริกซ์ (รวมถึง amorphous solid dispersions, polymeric nanoparticles และ polymeric micelles) ถูกอ้างถึงซ้ำๆ ในวรรณกรรมที่ผ่านการคัดกรองว่าเป็นวิธีการเพิ่มความสามารถในการละลายที่ปรากฏ, ลดความไวต่อค่า pH, ชะลอการปลดปล่อย และเพิ่มความสามารถในการเข้าถึงทางชีวภาพในระดับเซลล์ [5, 8, 13] ดังนั้น วัตถุประสงค์ของบทความปริทัศน์นี้คือเพื่อเปรียบเทียบผลการวิจัยเชิงปริมาณด้านเภสัชจลนศาสตร์และความสามารถในการเข้าถึงทางชีวภาพในระดับเซลล์ ระหว่างการใช้สารมาตรฐาน (รูปแบบอิสระหรือแบบดั้งเดิม) กับระบบพอลิเมอร์เมทริกซ์ขั้นสูงสำหรับ dasatinib, quercetin และ fisetin และเพื่อระบุช่องว่างของหลักฐานที่จำกัดการนำไปใช้ในรูปแบบการให้ยาเพื่อการบำบัดด้วย senotherapy ในปัจจุบัน [3, 4, 14]

การลดความแปรปรวนทางเภสัชจลนศาสตร์ (PK) ด้วยพอลิเมอร์เมทริกซ์

การลดความแปรปรวนของ PK—โดยไม่คำนึงถึงการเพิ่มระดับการได้รับสารโดยเฉลี่ย—อาจเป็นอีกหนึ่งปัจจัยสำคัญในการนำพอลิเมอร์เมทริกซ์มาใช้ทางคลินิก ในการศึกษาแบบข้ามกลุ่ม (crossover study) ในมนุษย์ของ XS004 ความแปรปรวนระหว่างบุคคล (CV% GM) ในสูตรตำรับอ้างอิงนั้นสูงกว่า 4.8 เท่าสำหรับ Cmax และสูงกว่า 4.5 และ 4.3 เท่าสำหรับค่า AUC เมื่อเทียบกับ XS004 ในขณะที่ความแปรปรวนของ AUC ภายในบุคคลเดียวกันนั้นสูงกว่าสูตรอ้างอิงประมาณ 3 และ 2.5 เท่า เมื่อเทียบกับ XS004 [8]

สูตรตำรับ dasatinib แบบปราศจากน้ำแยกต่างหากสามารถบรรลุการได้รับสารทั้งหมดที่เทียบเท่าทางชีวภาพ (bioequivalent) แต่สามารถลดความแปรปรวนภายในบุคคลสำหรับ AUC ได้ประมาณ 3 เท่า และสำหรับ Cmax ประมาณ 2.5 เท่า เมื่อเทียบกับสูตรอ้างอิงแบบ monohydrate โดยมีความแปรปรวนระหว่างบุคคลลดลง 1.5–1.8 เท่าในพารามิเตอร์ต่างๆ [8, 20] คณะผู้เขียนระบุว่าการลดความแปรปรวนนี้อาจมีความสำคัญทางคลินิกต่อความสามารถในการพยากรณ์การตอบสนองต่อการรักษาและการปรับขนาดยาให้เหมาะสมกับแต่ละบุคคล โดยตอกย้ำว่า PK ที่ดีกว่าสามารถหมายถึงความแปรปรวนที่ลดลงรวมถึงค่าเฉลี่ย AUC ที่สูงขึ้น [20]

นัยสำคัญทางคลินิกของปฏิกิริยากับยาลดกรด

นัยสำคัญทางคลินิกของปฏิกิริยากับยาลดกรดได้รับความชัดเจนมากขึ้นผ่านความสัมพันธ์ของการรอดชีวิตในโลกแห่งความเป็นจริง ในทะเบียน CML ของสวีเดน อัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีถูกประมาณการไว้ที่ 79% ในกลุ่มผู้ใช้ PPI เทียบกับ 94% ในกลุ่มที่ไม่ใช้ PPI โดยมีอัตราส่วนอันตรายของการเสียชีวิต (hazard ratio) อยู่ที่ 3.5 (95% CI 2.1–5.3; p<0.0001) ซึ่งยังคงมีนัยสำคัญหลังจากการปรับค่า (HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7) [19]

แม้ว่าผลลัพธ์จากการสังเกตเหล่านี้จะไม่ได้แยกผลกระทบเฉพาะของสูตรตำรับออกมา แต่ก็ได้เน้นย้ำว่าทำไมสูตรตำรับที่ทนทานต่อค่า pH (เช่น แนวทางที่ใช้ ASD) จึงเป็นที่สนใจในบริบทการใช้งานจริงซึ่งมักมีการใช้ยาร่วมกันหลายชนิด [19]

หลักฐานการนำไปใช้จริงสำหรับโพลีฟีนอล

สำหรับ quercetin และ fisetin หลักฐานการนำไปใช้จริงที่ผ่านการคัดกรองมีความชัดเจนมากกว่าในการเพิ่มการได้รับสารเข้าสู่ระบบร่างกาย (การปรับปรุงค่าการดูดซึมสัมบูรณ์สำหรับ nanosuspensions; การเพิ่มขึ้นอย่างมากของ Cmax สำหรับสูตรตำรับ fisetin) มากกว่าจุดสิ้นสุดทางคลินิกที่เป็นทางการหรือเภสัชพลศาสตร์ที่จำเพาะต่อความเสื่อมสภาพ [4, 14]

ในทำนองเดียวกัน แม้ว่าระบบห่อหุ้มหลายระบบจะรายงานคุณลักษณะทางกายภาพและเคมีที่น่าพึงพอใจ (ประสิทธิภาพการห่อหุ้มสูง, ขนาดระดับนาโน, การปลดปล่อยที่ควบคุมได้) แต่ตัวชี้วัดสูตรตำรับเหล่านี้มักไม่ได้จับคู่กับจุดสิ้นสุด PK ในมนุษย์และความสามารถในการเข้าถึงทางชีวภาพในระดับเซลล์ในการศึกษาเดียวกัน ซึ่งจำกัดข้อโต้แย้งในการนำไปใช้จริงในระดับการกำกับดูแลที่อิงตามชุดหลักฐานแบบบูรณาการ [5, 9]

ผลลัพธ์ด้านความปลอดภัยที่จำเพาะต่อ Navitoclax

ผลลัพธ์ด้านความปลอดภัยเชิงปริมาณที่จำเพาะต่อ navitoclax (รวมถึงภาวะเกล็ดเลือดต่ำ) และขอบเขตที่พอลิเมอร์หรือระบบกำหนดเป้าหมายช่วยบรรเทาความเป็นพิษดังกล่าว ไม่ได้ถูกระบุไว้ในบทคัดย่อที่ผ่านการคัดกรองที่จัดเตรียมไว้ให้

บทสรุปและทิศทางในอนาคต

ลำดับความสำคัญสำหรับการศึกษา PK และตัวพา Senolytic รุ่นใหม่

หลักฐานที่ผ่านการคัดกรองสนับสนุนข้อสรุปหลักสามประการ:

1. สำหรับสารยับยั้งเอนไซม์ไคเนส (kinase inhibitors) ที่ไวต่อค่า pH เช่น dasatinib การใช้พอลิเมอร์เมทริกซ์ ASDs และกลยุทธ์สถานะของแข็งที่เกี่ยวข้องสามารถปรับปรุงการละลายในสภาวะใกล้เป็นกลางและลดความไวต่อการใช้ยาลดกรดร่วมกัน ดังที่แสดงโดยผลกระทบที่น้อยมากของ omeprazole ต่อการได้รับสาร XS004 และการปรับปรุงการละลายอย่างเห็นได้ชัดที่ pH 6.8 เมื่อเทียบกับสารอ้างอิงแบบผลึก [8, 19]
2. สำหรับโพลีฟีนอล เช่น quercetin และ fisetin แนวทางพอลิเมอร์/ตัวพานาโนสามารถเพิ่มการได้รับสารเข้าสู่ระบบร่างกาย (รวมถึงค่าการดูดซึมสัมบูรณ์สำหรับ nanosuspensions), ขยายช่วงเวลาการตรวจพบ และปรับปรุงการนำสารเข้าสู่ภายในเซลล์/ความสามารถในการตรวจพบในระบบจำลอง [4, 7, 14]
3. การลดความแปรปรวนของการได้รับสาร (แทนที่จะเป็นเพียงการเพิ่มระดับการได้รับสารโดยเฉลี่ย) ปรากฏเป็นประโยชน์ของสูตรตำรับที่วัดได้เชิงปริมาณสำหรับ ASDs และ dasatinib ที่ผ่านการปรับแต่งรูปแบบผลึก (polymorph-engineered) และสำหรับ sorafenib ASD ซึ่งอาจช่วยปรับปรุงความสามารถในการพยากรณ์ขนาดยา [8]

ช่องว่างการวิจัยที่สำคัญและพื้นที่ที่ควรปรับปรุง

• จำเป็นต้องมีการศึกษาแบบเปรียบเทียบโดยตรง (head-to-head studies) ที่เชื่อมโยงการปรับปรุงการละลายของพอลิเมอร์เมทริกซ์เข้ากับจุดสิ้นสุดการนำส่งในระดับเนื้อเยื่อและเซลล์ เนื่องจากข้อมูล ASD ของ dasatinib นั้นมีข้อมูลการละลาย/ความแปรปรวนของ PK จำนวนมาก แต่ยังมีข้อมูลผลลัพธ์ความสามารถในการเข้าถึงทางชีวภาพในระดับเซลล์เพียงเล็กน้อย [8]
• สำหรับ quercetin การศึกษาจำนวนมากเน้นที่ค่าเฉลี่ยของกลุ่มหรือตัวชี้วัดในระดับสูตรตำรับ มากกว่าการกระจายความแปรปรวนของแต่ละบุคคลและการเปรียบเทียบในสภาวะที่ตรงกันระหว่างผลิตภัณฑ์รูปแบบอิสระกับสูตรตำรับ ซึ่งจำกัดการอนุมานว่าการห่อหุ้มสามารถลดความแปรปรวนระหว่างบุคคลได้ในระดับเดียวกับที่ทำได้ใน dasatinib ASDs หรือไม่ [9]
• จุดสิ้นสุดของการนำส่งและการเลือกเป้าหมายที่จำเพาะต่อความเสื่อมสภาพ (senescence-targeted delivery and selectivity endpoints) ต้องการความสนใจเพิ่มเติม โดยเน้นการศึกษาเชิงปริมาณของการนำเข้าสู่เซลล์และความเป็นพิษต่อเซลล์แบบเลือกทำลาย (cytotoxic selectivity) ในเซลล์ที่เสื่อมสภาพเทียบกับเซลล์ที่ไม่เสื่อมสภาพภายใต้สภาวะการได้รับสารที่สัมพันธ์กับสรีรวิทยา ควบคู่ไปกับข้อมูลตัวชี้วัดความสามารถในการซึมผ่านด่านกั้นที่เทียบเคียงได้ (เช่น Caco-2 P_app) และ PK ในพลาสมา [7]

กิตติกรรมประกาศ

คณะผู้เขียนขอขอบคุณนักวิจัยที่มีส่วนร่วมในการศึกษาที่ได้รับการคัดกรองและรวบรวมไว้ในบทความปริทัศน์นี้ [1]

ทุนสนับสนุน

ไม่ได้รับทุนสนับสนุนจากภายนอกสำหรับบทความปริทัศน์นี้ [1]

ผลประโยชน์ทับซ้อน

คณะผู้เขียนประกาศว่าไม่มีผลประโยชน์ทับซ้อน [1]