เสถียรภาพทางอุณหพลศาสตร์และจลนศาสตร์การเสื่อมสลายของสารประกอบส่งเสริมอายุยืนที่สลายตัวได้ด้วยความร้อนภายใต้ความเครียดในการผลิตด้วยแรงเฉือนสูง

บทคัดย่อ

สารประกอบที่เกี่ยวข้องกับอายุวัฒนะที่สลายตัวได้ง่ายด้วยความร้อนและสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพประเภทโพลีฟีนอลมักเผชิญกับความเครียดร่วมทั้งด้านความร้อน ออกซิเดชัน ค่า pH และความเค้นเชิงกลในระหว่างกระบวนการผลิต (เช่น การผสมด้วยแรงเฉือนสูง การทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยความดันสูง และการทำแห้งแบบพ่นฝอย) ซึ่งสามารถเร่งการเสื่อมสลายทางเคมีและลดฤทธิ์ที่ส่งมอบได้ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีพารามิเตอร์ความเสถียรเชิงปริมาณที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการ เพื่อกำหนดพื้นที่การออกแบบที่สามารถผลิตได้และเพื่อเป็นแนวทางในการกำหนดกลยุทธ์การตั้งตำรับเพื่อการปกป้อง[1–3]

วิธีการในการสังเคราะห์ครั้งนี้มุ่งเน้นไปที่หลักฐานเชิงปริมาณที่สกัดจากการศึกษาที่มีการรายงาน (i) การเปลี่ยนแปลงทางอุณหพลศาสตร์/ความร้อนโดย DSC/TGA (การหลอมเหลว จุดเริ่มต้นการสลายตัว การเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้ว และพฤติกรรมการสูญเสียมวลเป็นขั้นๆ) และ (ii) จลนพลศาสตร์การเสื่อมสลาย (แบบจำลองอันดับหนึ่งเทียม/อันดับหนึ่ง พลังงานกัมมันตภาพรังสีตามสมการอาร์เรเนียส ความขึ้นกับค่า pH และการวัดเวลาในการสลายตัวเป็นเศษส่วน) สำหรับสารตั้งต้นของ NAD⁺ (NR/NRH/NMN) สติลบีนอยด์ (ระบบที่เกี่ยวข้องกับเรสเวอราทรอล) ฟลาโวนอยด์ (เคอร์ซิติน ฟิเซติน รูทิน/เอสเตอร์) และเคอร์คูมินอยด์[4–11]

ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าสารประกอบที่เกี่ยวข้องกับอายุวัฒนะที่เป็นตัวแทนหลายชนิดมีช่วงการประมวลผลความร้อนที่แคบในสถานะทางกายภาพจำเพาะ นิโคตินาไมด์ ไรโบไซด์ คลอไรด์ (NRCl) แสดงจุดเริ่มต้นของการหลอมเหลวที่ 120.7 ± 0.3 °C พร้อมกับการสลายตัวอย่างรวดเร็วหลังการหลอมเหลว (เช่น การเสื่อมสลาย 98% ที่ 130 °C โดย qNMR) ในขณะที่การเสื่อมสลายในน้ำเป็นไปตามจลนพลศาสตร์อันดับหนึ่งเทียมที่มีพลังงานกัมมันตภาพรังสี 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ ขึ้นอยู่กับค่า pH[4]

สำหรับ trans-resveratrol จลนพลศาสตร์การเสื่อมสลายมีความขึ้นกับค่า pH และอุณหภูมิสูงมาก (เช่น ครึ่งชีวิตลดลงจาก 329 วันที่ pH 1.2 เหลือ 3.3 นาทีที่ pH 10) และการคาดการณ์จากการทดสอบเร่งอาจไม่เป็นไปตามสมการอาร์เรเนียสในเมทริกซ์ยาเม็ด[7, 12]

การปฏิบัติการหน่วยผลิตด้วยแรงเฉือนสูงสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดความร้อนเฉพาะที่และสภาพแวดล้อมที่มีออกซิเดชัน ดังแสดงให้เห็นโดยการทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยแรงเฉือนสูงซึ่งเพิ่มอุณหภูมิขาออกตามความเร็วรอบการหมุนและสอดคล้องกับการสูญเสียกรดแอสคอร์บิก 42.6% ที่ 20,000 รอบต่อนาที และโดยกลไกการทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยความดันสูงซึ่งเกี่ยวข้องกับแรงเฉือนของวาล์ว การเกิดโพรงอากาศ และความปั่นป่วนที่ >100 MPa[13, 14]

ข้อสรุปเน้นย้ำถึงการบูรณาการข้อมูลการเปลี่ยนแปลงทางอุณหพลศาสตร์ (DSC/TGA/Tg) เข้ากับแบบจำลองจลนพลศาสตร์ (อาร์เรเนียส, ไม่เป็นไปตามอาร์เรเนียส, และวิธีไอโซคอนเวอร์ชันนัล) เพื่อสร้างแผนที่เวลา–อุณหภูมิ–แรงเฉือน และเพื่อเลือกกลยุทธ์การลดผลกระทบอย่างมีเหตุผล ซึ่งรวมถึงการห่อหุ้ม การกระจายตัวของของแข็งอสัณฐาน ระบบไซโคลเดกซ์ตริน/นาโนสปองจ์ การควบคุมออกซิเดชัน และการลดแรงเฉือน/อุณหภูมิให้น้อยที่สุด[15–18]

คำสำคัญ: สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่สลายตัวด้วยความร้อน; จลนพลศาสตร์การเสื่อมสลาย; อาร์เรเนียส; DSC; TGA; การทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยความดันสูง; การทำแห้งแบบพ่นฝอย; สารตั้งต้นของ NAD⁺

1. บทนำ

สารประกอบที่เกี่ยวข้องกับอายุวัฒนะได้รับการพัฒนาในรูปของผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร อาหารฟังก์ชัน และระบบนำส่งขั้นสูงเพิ่มมากขึ้น ซึ่งกระตุ้นให้เกิดเส้นทางการผลิตที่ทำให้สารออกฤทธิ์ต้องเผชิญกับปัจจัยความเครียดร่วมกัน รวมถึงความร้อน การสัมผัสออกซิเจน กิจกรรมของน้ำ การเบี่ยงเบนของค่า pH และอินพุตพลังงานเชิงกลที่รุนแรง[3, 5, 14, 19]

สำหรับเคมีของสารตั้งต้นของ NAD⁺ ความเสถียรในวัฏภาคของเหลวและของแข็งถือเป็นหัวใจสำคัญ เนื่องจากปฏิกิริยาสามารถเกิดขึ้นได้ผ่านการไฮโดรไลซิสของโครงสร้างไกลโคซิดิกหรือฟอสเฟตเชื่อมโยง และเนื่องจากอุณหภูมิในการแปรรูปสามารถข้ามขีดจำกัดการเปลี่ยนสถานะในวัฏภาคของแข็งที่เกิดขึ้นก่อนการสลายตัวอย่างรวดเร็ว[4, 6]

สำหรับโพลีฟีนอลและสารออกฤทธิ์ทางพฤกษศาสตร์ที่เกี่ยวข้อง ข้อจำกัดด้านความเสถียรประกอบด้วยการเกิดออกซิเดชันเอง (autoxidation) การเกิดอีพิเมอไรเซชัน และการเกิดออกซิเดชันด้วยเอนไซม์ไปเป็นควิโนน ซึ่งมีความไวต่ออุณหภูมิ ค่า pH ไอออนของโลหะ และความพร้อมใช้งานของออกซิเจนในระหว่างกระบวนการผลิต[17]

นัยเชิงปฏิบัติคือการออกแบบการผลิตไม่สามารถอาศัยเพียงอุณหภูมิรวมที่เป็นชื่อเรียกเท่านั้น แต่จะต้องบูรณาการ (i) ตัวบ่งชี้ทางอุณหพลศาสตร์ เช่น การเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้ว การหลอมเหลว และจุดเริ่มต้นการสลายตัว และ (ii) แบบจำลองจลนพลศาสตร์ที่จับความขึ้นกับการเสื่อมสลายตามเวลา อุณหภูมิ ค่า pH ออกซิเจน และ (ในจุดที่วัดได้) อินพุตพลังงานเชิงกล[4, 9, 10, 14, 15]

เอกสารฉบับนี้นำเสนอหลักฐานเชิงปริมาณเกี่ยวกับสารประกอบอายุวัฒนะที่เป็นตัวแทนและสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่เกี่ยวข้อง ซึ่งแหล่งข้อมูลที่รวมอยู่ให้การเปลี่ยนแปลงทางอุณหพลศาสตร์และ/หรือพารามิเตอร์จลนพลศาสตร์ที่ชัดเจน และเชื่อมโยงข้อมูลเหล่านั้นเข้ากับโปรไฟล์ความเครียดของการปฏิบัติการหน่วยผลิตด้วยแรงเฉือนสูง รวมถึงการผสมด้วยแรงเฉือนสูง การทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยความดันสูง/ไมโครฟลูออไดเซชัน การบดเชิงกลเคมี และการทำแห้งแบบพ่นฝอย[1, 14, 15, 20]

2. กรอบแนวคิดทางอุณหพลศาสตร์

ความเสถียรทางอุณหพลศาสตร์ในบริบทการผลิตได้รับการประเมินเชิงปฏิบัติการโดยใช้เหตุการณ์ความร้อนที่วัดได้ (DSC/TGA) และตัวอธิบายสถานะ (เช่น อسัณฐานเทียบกับผลึก; อุณหภูมิการเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้ว) ซึ่งบ่งชี้ว่าเมื่อใดที่สารประกอบหรือตำรับยาเปลี่ยนสถานะไปสู่ภาวะที่มีการเคลื่อนที่ของโมเลกุลสูงขึ้น และดังนั้นจึงมีอัตราการเกิดปฏิกิริยาสูงขึ้นหรือมีกลไกที่แตกต่างกัน[4, 9, 15]

2.1 พลังงานอิสระกิบส์และความเสถียรของเฟส

แหล่งข้อมูลที่รวมอยู่หลายแห่งได้คำนวณการเปลี่ยนแปลงพลังงานอิสระกิบส์สำหรับกระบวนการเสื่อมสลายหรือการทำลายด้วยความร้อนอย่างชัดเจน ซึ่งเป็นการให้มาตรวัดทางอุณหพลศาสตร์ของความเป็นไปได้ภายใต้เงื่อนไขเฉพาะ[8, 19]

สำหรับ NR บอเรต ความเป็นเองของการเสื่อมสลายได้รับการประเมินผ่านการคำนวณพลังงานอิสระกิบส์ โดยมีการรายงาน (ΔG) เป็น 2.43 kcal·mol⁻¹[19]

สำหรับรูทินและกรดไขมันรูทินเอสเตอร์ภายใต้สภาวะไพโรไลซิส ค่า (ΔG) เป็นบวก (84–245 kJ·mol⁻¹) ควบคู่ไปกับค่า (ΔH) ที่เป็นบวก (60–242 kJ·mol⁻¹) ซึ่งบ่งชี้ถึงโปรไฟล์การสลายตัวด้วยความร้อนแบบดูดความร้อนและไม่เกิดขึ้นเองในการวิเคราะห์ที่รายงาน[8]

ในแง่ของฟอร์มาลิซึมทางจลนพลศาสตร์ แหล่งข้อมูลหลายแห่งยังใช้ความสัมพันธ์ของสถานะทรานซิชันและพลังงานอิสระ เช่น การใช้ เพื่อตีความการไฮโดรไลซิสที่ถูกกระตุ้นในระบบสารเชิงซ้อนเคอร์คูมิน สไปโรบอเรต[21]

2.2 การเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้ว การหลอมเหลว และจุดเริ่มต้นการสลายตัว

DSC และ TGA เป็นเครื่องหมายเสริมของความเสี่ยงในกระบวนการ: เหตุการณ์การหลอมเหลวหรือการอ่อนตัวสามารถเพิ่มการแพร่กระจายได้อย่างมากและทำให้เกิดการแปลงสภาพทางเคมีอย่างรวดเร็ว และจุดเริ่มต้นการสูญเสียมวลของ TGA สามารถบ่งบอกถึงจุดเริ่มต้นของการสลายตัวที่ไม่สามารถย้อนกลับได้แม้ในสถานะของแข็งที่ปรากฏ[4, 9, 15]

สำหรับ NRCl, DSC บ่งชี้จุดเริ่มต้นของการหลอมเหลวที่ 120.7 ± 0.3 °C และพีคการหลอมเหลวที่ 125.2 ± 0.2 °C ตามด้วยเหตุการณ์คายความร้อนที่คมชัดทันทีโดยมีพีคที่ 130.8 ± 0.3 °C[4]

สอดคล้องกับลำดับเหตุการณ์ DSC การหาปริมาณด้วย qNMR แสดงให้เห็นการเสื่อมสลายที่จำกัดที่ 115 °C (2%) แต่สูญเสียอย่างรวดเร็วที่และสูงกว่าบริเวณการหลอมเหลว (7% ที่ 120 °C; 55% ที่ 125 °C; 98% ที่ 130 °C; เหลือ NR เพียง 0.45% ที่ 140 °C)[4]

สำหรับ NMN แหล่งข้อมูลหนึ่งรายงานว่าสารประกอบนี้เกิดการสลายตัวแทนที่จะแสดงการเปลี่ยนสถานะการหลอมเหลวที่ชัดเจน โดยการสลายตัวเริ่มต้นที่ 160 °C และเสร็จสิ้นที่ 165 °C และมีพีค DSC แบบดูดความร้อนที่ 162 °C พร้อมเอนทาลปีของการสลายตัว 184 kJ·mol⁻¹[6]

สำหรับเคอร์ซิติน การตีความ DSC/TGA ร่วมกันบ่งชี้ว่าเอนโดเทิร์ม DSC ที่รุนแรง (สูงสุดที่ 303 °C) มักถูกระบุผิดว่าเป็นจุดหลอมเหลว ในขณะที่ TGA บ่งชี้ว่าการสลายตัวเริ่มต้นที่ 230 °C และเอนโดเทิร์มซ้อนทับกับการสูญเสียมวลอย่างต่อเนื่อง "ความร้อนของการหลอมเหลว" ที่รายงานสำหรับพีค 303 °C คือ 69–75 kJ·mol⁻¹[9]

สำหรับฟิเซติน TGA แสดงการสูญเสียมวลเล็กน้อย (~5%) ซึ่งมาจากกการระเหยของน้ำจากตัวอย่างผลึก และเหตุการณ์การสูญเสียมวลหลัก (~30.6%) ที่ 369.6 °C ซึ่งมาจากกการสลายตัวของโมเลกุล[15]

สำหรับเคอร์คูมินภายใต้ไนโตรเจนเฉื่อย การศึกษาหนึ่งรายงานว่าเคอร์คูมินดิบแสดงกระบวนการสลายตัวที่ซับซ้อนซึ่งเริ่มต้นที่ประมาณ 240 °C (การสูญเสียมวล 5%) โดยมีพีค DTGA ที่ 347 °C และมีสารตกค้างเหลืออยู่ 37% ที่ 600 °C (ที่ 10 °C·min⁻¹)[18]

2.3 ความเสถียรในรูปแบบอสัณฐานและผลึก

ตำรับยาแบบอสัณฐานอาจปรับปรุงการละลายและการดูดซึมได้ แต่อาจเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมทางความร้อนและความเสถียรโดยการเพิ่มการเคลื่อนที่ของโมเลกุลเทียบกับรูปแบบผลึก ทำใหุ้ณหภูมิการเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้ว (Tg) เป็นพารามิเตอร์ความเสถียรที่สำคัญ[15, 16]

การกระจายตัวของของแข็งอสัณฐาน (ASDs) ของฟิเซตินที่เตรียมด้วยวิธีเชิงกลเคมีแสดงค่า Tg ที่วัดได้ในการสแกนความร้อนครั้งที่สอง และแสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงขององค์ประกอบใน Tg ที่สอดคล้องกับการเข้ากันได้: Eudragit® L100/EPO ดิบแสดง Tg 147.1/55.4 °C ในขณะที่ ASDs ของฟิเซตินแสดงค่า Tg เช่น 144.2/71.8 °C และ 145.9/76.7 °C ขึ้นอยู่กับพอลิเมอร์และการโหลดตัวยา[15]

สำหรับนาโนสปองจ์เรสเวอราทรอลและออกซีเรสเวอราทรอล DSC แสดงให้เห็นว่าเอนโดเทิร์มการหลอมเหลวของเรสเวอราทรอล (266.49 °C) หายไปในตำรับยานาโนสปองจ์ ซึ่งผู้แต่งระบุว่ามาจากการห่อหุ้มและการเกิดอสัณฐานที่เป็นไปได้ของโมเลกุลยาภายในเมทริกซ์นาโนสปองจ์[16]

สำหรับเคอร์ซิติน การเกิดพันธะไฮโดรเจนได้รับการเสนอว่าช่วยทั้งจำกัดการอ่อนตัวคล้ายการหลอมเหลวและอำนวยความสะดวกในการสลายตัวผ่านการอ่อนตัวของพันธะ และการตีความ DSC/TGA ร่วมกันสรุปว่าเคอร์ซิตินไม่ได้หลอมเหลวอย่างง่ายๆ แต่เกิดการสลายตัวที่ซ้อนทับและการคลายตัว/การอ่อนตัวของโครงสร้างในช่วง 150–350 °C[9]

3. แบบจำลองและพารามิเตอร์จลนพลศาสตร์การเสื่อมสลาย

แหล่งข้อมูลที่รวมอยู่ใช้แบบจำลองจลนพลศาสตร์ที่หลากหลาย (อันดับหนึ่ง, อันดับหนึ่งเทียม, อันดับสูงกว่า หรือรูปแบบซิกมอยด์) และการจัดการความขึ้นกับอุณหภูมิ (อาร์เรเนียส และในบางกรณี พฤติกรรมที่ไม่เป็นไปตามอาร์เรเนียส) ซึ่งมักได้รับแรงจูงใจจากความขึ้นกับค่า pH และการเสื่อมสลายผ่านหลายเส้นทางที่ซับซ้อน[4, 7, 22]

3.1 แบบจำลองอันดับปฏิกิริยา

พื้นฐานที่ใช้กันอย่างแพร่หลายสำหรับการเสื่อมสลายในเฟสสารละลายคือแบบจำลองอันดับหนึ่งแบบบูรณาการ ซึ่งปรากฏในการศึกษาหลายแห่งที่เป็นการฟิตเบื้องต้นกับข้อมูลความเข้มข้น-เวลาภายใต้ค่า pH และอุณหภูมิที่มีการควบคุม[4, 11, 12]

สำหรับ NRCl ในสารละลายบัฟเฟอร์ที่เป็นน้ำ การเสื่อมสลายถูกอธิบายว่าเป็นอันดับหนึ่งเทียม และรูปแบบอันดับหนึ่งเทียมนี้มีความชอบธรรมโดยระบบบัฟเฟอร์ที่รักษานวามเข้มข้นของ OH⁻/H₃O⁺ ในปริมาณที่มากเกินพอและค่อนข้างคงที่เมื่อเทียบกับความเข้มข้นของ NR[4, 23]

สำหรับฟิเซตินและเคอร์ซิตินในบัฟเฟอร์ฟอสเฟต ผลลัพธ์ที่รายงานจะถูกนำเสนอเป็นค่าคงที่อัตราการเสื่อมสลายอันดับหนึ่ง k (h⁻¹) ซึ่งเพิ่มขึ้นอย่างมากตามค่า pH และอุณหภูมิ[24]

สำหรับเคอร์ซิตินที่ 90 °C ใกล้ความเป็นกลาง (6.5–7.5) ได้มีการนำแบบจำลองซิกมอยด์มาใช้และเปรียบเทียบกับแบบจำลองอันดับหนึ่ง โดยแบบจำลองซิกมอยด์ให้ค่า k สูงกว่าการฟิตแบบอันดับหนึ่ง 2.3–2.5 เท่าและการตีความครึ่งชีวิตที่แตกต่างกันที่ pH 7.5[22]

สำหรับสารมาร์กเกอร์สารสกัดจากพืชที่ทำแห้งแบบพ่นฝอย มีการรายงานอันดับปฏิกิริยาที่ปรากฏที่แตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับระบบสารช่วยพา รวมถึงแบบจำลองอันดับศูนย์และอันดับสองสำหรับแคมป์ฟีรอล (ข้ามระบบสารช่วยคู่) และแบบจำลองอันดับสองสำหรับเคอร์ซิตินข้ามสารช่วยพา[20]

3.2 การจัดการตามสมการอาร์เรเนียสและไอร์ริง

ความขึ้นกับอุณหภูมิมักถูกจำลองโดยนิพจน์ประเภทอาร์เรเนียส และแหล่งข้อมูลหลายแห่งคำนวณพลังงานกัมมันตภาพรังสีอย่างชัดเจนเพื่อใช้กำหนดค่าพารามิเตอร์สำหรับการทำนายอายุการเก็บรักษาและการสัมผัสความร้อนในกระบวนการ[4, 10, 12]

สำหรับการเสื่อมสลายของ NRCl ในสารละลายน้ำ พลังงานกัมมันตภาพรังสีตามสมการอาร์เรเนียสได้รับการรายงานเป็น 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹ ที่ pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹ ที่ pH 5.0 และ 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹ ที่ pH 7.4[4]

สำหรับ trans-resveratrol ที่ pH 7.4 การวิเคราะห์ตามสมการอาร์เรเนียสได้รับการรายงานเป็น log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) โดยมีพลังงานกัมมันตภาพรังสีที่คำนวณได้ 84.7 kJ·mol⁻¹[12]

สำหรับเคอร์คูมินในส่วนผสมของบัฟเฟอร์/เมทานอลที่ pH 8.0 การวิเคราะห์ตามสมการอาร์เรเนียสระหว่าง 37–60 °C ให้ค่า (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹[10]

สำหรับเคอร์คูมินในตัวกลางที่เป็นน้ำที่เกี่ยวข้องกับทางเดินอาหาร กราฟอาร์เรเนียสแสดงความเป็นเส้นตรงสูงในช่วง 37–80 °C (ค่า r² ที่รายงานคือ 0.9967, 0.9994, 0.9886 สำหรับตัวกลางที่แตกต่างกัน) พร้อมพลังงานกัมมันตภาพรังสีที่รายงานเป็น 16.46, 12.32 และ 9.75 kcal·mol⁻¹ สำหรับ pH 7.4, pH 6.8 และ 0.1 N HCl ตามลำดับ[11]

การวิเคราะห์ตามสมการไอร์ริงยังปรากฏในการศึกษาการสลายตัวด้วยการไฮโดรไลซิสของเคอร์คูมินสไปโรบอเรตเอสเตอร์ (CBS) ซึ่งมีการรายงานกราฟไอร์ริงว่าแสดงความสัมพันธ์เชิงเส้นตรงด้วยค่าสหสัมพันธ์ 0.9988[21]

3.3 วิธีไอโซคอนเวอร์ชันนัลและแบบไม่ใช้แบบจำลอง

การศึกษาการเสื่อมสลายด้วยความร้อนหลาย ๆ ชิ้นใช้วิธีไอโซคอนเวอร์ชันนัล (เช่น KAS, FWO, Friedman) เพื่อคำนวณพลังงานกระตุ้นตามระดับการเปลี่ยนรูป และระบุการสลายตัวแบบหลายขั้นตอนและการเปลี่ยนแปลงกลไก[8, 18, 25]

สำหรับรูทินและเอสเทอร์กรดไขมันของรูทิน พลังงานกระตุ้นจะแปรผันอย่างมากตามระดับการเปลี่ยนรูปในช่วง 0.05 < (α) < 0.90 โดยมีช่วงที่รายงานตั้งแต่ 65 ถึง 246 kJ·mol⁻¹ ซึ่งผู้แต่งตีความว่าเป็นหลักฐานว่าการเสื่อมสลายด้วยความร้อนดำเนินไปผ่านกระบวนการที่ไม่เรียบง่ายและมีหลายขั้นตอน[8]

สำหรับสารประกอบเชิงซ้อนเรสเวอราทรอล–บีตา-ไซโคลเดกซ์ทริน พลังงานกระตุ้นจะเพิ่มขึ้นตามระดับการเปลี่ยนรูป โดยมีการเพิ่มขึ้นที่รายงานจาก 110 เป็น 130 kJ·mol⁻¹ (วิธี OFW) และจาก 120 เป็น 170 kJ·mol⁻¹ (วิธี Friedman) ซึ่งตีความว่าบ่งชี้ถึงการเปลี่ยนแปลงของกลไกปฏิกิริยาเมื่อการสลายตัวดำเนินไป[25]

สำหรับระบบพอลิเมอร์ที่บรรจุเคอร์คูมินภายใต้ไนโตรเจน พลังงานกระตุ้นที่ได้จากหลายแนวทาง (Kissinger, KAS, Friedman และการปรับแบบจำลอง) แสดงขนาดที่สอดคล้องกันโดยกว้าง (เช่น 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ โดย Kissinger; 77 ± 2 โดย KAS; 84 ± 3 โดย Friedman) และการเลือกแบบจำลองบ่งชี้ถึงแบบจำลองจลนศาสตร์ F1 ที่มีพลังงานในช่วง 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]

3.4 การเสื่อมสลายเชิงกลและความร้อนร่วมกับการเกิดออกซิเดชัน

กระบวนการผลิตที่มีแรงเฉือนสูงสามารถเชื่อมโยงการสูญเสียพลังงานกลเข้ากับการทำความร้อนเฉพาะที่และการถ่ายเทออกซิเจนที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นการขยายเส้นทางที่ขับเคลื่อนด้วยออกซิเดชันในสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่ไวต่อออกซิเจน[13, 14, 17]

ในการทำให้นมผสมเป็นเนื้อเดียวกันด้วยแรงเฉือนสูง อุณหภูมิทางออกจะเพิ่มขึ้นอย่างเด่นชัดตามความเร็วรอบ (เช่น จาก 4.1 ± 0.7 °C ที่ 0 รอบต่อนาที เป็น 41 ± 1.2 °C ที่ 20,000 รอบต่อนาที) และที่ความเร็วสูงสุด กรดแอสคอร์บิกจะลดลง 42.6% ซึ่งสอดคล้องกับการเสื่อมสลายที่ถูกส่งเสริมโดยอุณหภูมิสูงและออกซิเดชัน[13]

ในการทำให้อิมัลชันเป็นเนื้อเดียวกันด้วยความดันสูง (HPH) กลไกการประมวลผลถูกระบุอย่างชัดเจนว่าเกิดจากการกระจายตัวของความเค้นเฉือนที่ช่องเปิดวาล์ว ซึ่งการเคลื่อนที่ของของเหลวถูกรบกวน และเกิดจากปรากฏการณ์เพิ่มเติม เช่น คาวติตาสชัน ความปั่นป่วน การชน และการปะทะ ซึ่งรวมกันสร้างความเครียดทางกลและที่อาจเกิดขึ้นทางออกซิเดชันที่รุนแรง[14]

การเชื่อมโยงทางออกซิเดชันยังได้รับการแสดงให้เห็นในการทดลองออกซิเดชันด้วยความร้อนสำหรับเควอซิทิน: ที่ 150 °C การเสื่อมสลายของเควอซิทินดำเนินไปเร็วกว่าภายใต้ไนโตรเจน (ค่าคงที่อัตรา 0.868 h⁻¹ เทียบกับ 0.253 h⁻¹) และถูกเร่งอย่างมากเมื่อมีคอเลสเตอรอลและออกซิเจนอยู่ด้วย (ค่าคงที่อัตรา 7.17 h⁻¹) ซึ่งสอดคล้องกับการเชื่อมโยงแบบลูกโซ่อนุมูลอิสระระหว่างการก่อตัวของคอเลสเตอรอลไฮโดรเปอร์ออกไซด์และการเสื่อมสลายของเควอซิทิน[26]

สำหรับ NRH ออกซิเดชันและอุณหภูมิแสดงการควบคุมอย่างเข้มงวด: ที่ 25 °C ในน้ำกลั่น อัตราการเสื่อมสลายที่รายงานคือ 1.27×10⁻⁷ s⁻¹ ภายใต้อากาศ (ครึ่งชีวิต 63 วัน) เปรียบเทียบกับ 5.90×10⁻⁸ s⁻¹ ภายใต้ N₂ (ครึ่งชีวิต 136 วัน) และผู้แต่งระบุว่า NRH สามารถถูกออกซิไดซ์ได้ในที่มีออกซิเจนและเกิดไฮโดรไลซิสอย่างรวดเร็วในภาวะกรด[5]

4. บททบทวนกลุ่มสารประกอบ

การสังเคราะห์ที่เน้นสารประกอบด้านล่างนี้เน้นพารามิเตอร์จลนศาสตร์และอุณหพลศาสตร์ที่ได้รับการหาปริมาณแล้ว ซึ่งสามารถนำไปใช้โดยตรงในแบบจำลองการผลิต รวมถึงพลังงานกระตุ้น ค่าคงที่อัตรา ครึ่งชีวิต จุดเริ่มต้นของการสลายตัว และข้อจำกัดที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนสถานะแก้วหรือการหลอมเหลว[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 สารตั้งต้นของ NAD⁺

ความเสถียรของสารตั้งต้น NAD⁺ ถูกกำหนดอย่างมากโดยความไวต่อการเกิดไฮโดรไลซิส และความทนทานต่ำต่อการเปลี่ยนสถานะทางความร้อนบางประการ (โดยเฉพาะสำหรับ NRCl ในบริเวณหลอมเหลว) และออกซิเดชันที่ขับเคลื่อนด้วยออกซิเจน (โดยเฉพาะสำหรับรูปRรีดิวซ์เช่น NRH)[4, 5]

NRCl แสดงจลนศาสตร์การเสื่อมสลายอันดับหนึ่งเทียมในสารละลายน้ำ และแสดงพลังงานกระตุ้นที่แปรผันตาม pH (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹) ซึ่งเข้ารหัสเชิงปริมาณทั้งความไวต่อความร้อนและความขึ้นกับ pH ของเส้นทางไฮโดรไลซิสหลัก[4]

พื้นฐานเชิงกลไกถูกเสนอเป็นการเกิดไฮโดรไลซิสที่เร่งด้วยเบส ซึ่ง NR ลดลงในขณะที่นิโคตินาไมด์ (Nam) และน้ำตาลสะสม และมีการนำเสนอหลักฐานสมดุลโมเลกุลที่ระบุว่า สำหรับทุก ๆ โมเลกุลของ NR ที่เสื่อมสลาย จะเกิดโมเลกุลของ Nam และน้ำตาลอย่างละหนึ่งโมเลกุล[4]

ในของเหลวทางเดินอาหารจำลองที่อุณหภูมิทางสรีรวิทยาและการกวน (ใบพัด USP II ที่ 75 รอบต่อนาทีและ 37 °C) NRCl แสดงการสูญเสียในระยะสั้นที่ค่อนข้างจำกัด (เช่น เหลืออยู่ ~97–99% หลังจาก 2 ชั่วโมงในตัวกลางในกระเพาะอาหาร) แต่การลดลงในระยะยาวที่สามารถวัดได้ในการจำลอง 24 ชั่วโมง (เหลืออยู่ 79.18 ± 2.68% ที่ 24 ชั่วโมง โดยเหลืออยู่ 90.51 ± 0.82% ที่ 8 ชั่วโมง)[4]

ในสถานะของแข็ง NRCl แสดงช่วงอุณหภูมิที่แคประหว่างจุดเริ่มต้นการหลอมเหลวและการสลายตัวอย่างรวดเร็ว: DSC รายงานจุดเริ่มต้นของการหลอมเหลวที่ 120.7 ± 0.3 °C และเหตุการณ์คายความร้อนตามมาที่ ~130.8 °C ในขณะที่ qNMR หาปริมาณการเพิ่มขึ้นอย่างชันของการเสื่อมสลายจาก 2% ที่ 115 °C เป็น 98% ที่ 130 °C[4]

แหล่งข้อมูลหนึ่งระบุข้อมูลเหล่านี้อย่างชัดเจนว่าเป็นการให้ "ขีดจำกัดอุณหภูมิสูงสุดที่ชัดเจนสำหรับการประมวลผล NRCl" ซึ่งอาจส่งผลต่อการผลิตผลิตภัณฑ์เสริมอาหารในแต่ละขั้นตอน เน้นย้ำถึงความเกี่ยวข้องของเกณฑ์ DSC/qNMR เป็นข้อจำกัดที่เข้มงวดในการปฏิบัติงานที่มีความร้อน[4]

บอเรต NR นำเสนอกลยุทธ์การทำให้เสถียรที่ได้รับแรงบันดาลใจจากปฏิกิริยาของ NR: NR ถูกอธิบายว่ามีพันธะไกลโคซิดิกที่ไม่เสถียรเป็นพิเศษซึ่งเชื่อมต่อวงแหวนเฮเทอโรไซคลิก pyridinium ที่มีประจุบวกเข้ากับคาร์โบไฮเดรต ทำให้ยากต่อการสังเคราะห์ การจัดเก็บ และการขนส่ง และการทำให้เสถียรด้วยบอเรตถูกอธิบายว่ามีความเสถียรสูงต่อการเสื่อมสลายทางความร้อนและเคมี[19]

ในเชิงปริมาณ ความสามารถในการละลายของบอเรต NR ขึ้นอยู่กับ pH อย่างมาก (เช่น 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ ที่ pH 1.5; 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ ที่ pH 7.4) และแบบจำลอง Arrhenius ได้รับการรายงานว่าแสดงอัตราการเสื่อมสลายที่สูงกว่าที่ pH 7.4 มากกว่าที่ pH 1.5 หรือ 5.0 ซึ่งสอดคล้องกับอิทธิพลของความเข้มข้นของ HO⁻[19]

การทบทวนเดียวกันรายงานพลังงานอิสระของ Gibbs ของการเสื่อมสลายของบอเรต NR ที่ 2.43 kcal·mol⁻¹ และบันทึกว่าอุณหภูมิที่เพิ่มขึ้น 10 °C จะทำให้อัตราการเสื่อมสลายเพิ่มขึ้นประมาณสองเท่าภายใต้เงื่อนไข pH ใด ๆ ซึ่งสะท้อนความไวต่ออุณหภูมิที่สังเกตพบสำหรับ NRCl[4, 19]

NRH แสดงความไวที่เด่นชัดต่อ pH และออกซิเจน: มีการรายงานการเสื่อมสลายอย่างสมบูรณ์ในเวลาน้อยกว่าหนึ่งวัน ณ pH 5 ในขณะที่ ณ pH 9 ตัวอย่างแสดงการเสื่อมสลาย ~42–45% หลังจาก 60 วัน และที่ 25 °C ในน้ำกลั่นภายใต้อากาศมีการรายงานการเสื่อมสลาย ~50% หลังจาก 60 วัน เทียบกับ ~27% ภายใต้ N₂[5]

ความไวต่อออกซิเจนนี้ถูกระบุในเชิงกลไกว่าเกิดจากการเกิดออกซิเดชันในที่มีออกซิเจนและไฮโดรไลซิสที่ถูกเร่งในภาวะกรด ซึ่งสอดคล้องกับที่ NRH ถูกอธิบายว่าเป็นโมเลกุลที่ไม่เสถียรเนื่องจากพันธะ N-glycosidic และมีความสามารถในการเสื่อมสลาย ไฮโดรไลซิส และออกซิเดชัน[5]

สำหรับ NMN ตัวบ่งชี้ทางอุณหพลศาสตร์ในสถานะของแข็งเชิงปริมาณรวมถึงการเริ่มต้นการสลายตัวที่รายงานที่ 160 °C และสมบูรณ์ที่ 165 °C (พร้อมพีค DSC แบบดูดความร้อนที่ 162 °C และเอนทาลปีของการสลายตัว 184 kJ·mol⁻¹) และข้อมูลความเสถียรเร่งที่รายงานอัตราการสลายตัว 0.8% ต่อเดือนที่ 40 °C และ 75% RH[6]

ในสารละลายน้ำ การเสื่อมสลายของ NMN ถูกรายงานว่าเป็นอันดับหนึ่งเสมือนที่อุณหภูมิห้องด้วยสมการจลนศาสตร์ lg(C_t)=0.0057t+4.8172 และเวลาที่รายงาน t_0.9=95.58 h และ t_1/2=860.26 h และการศึกษาระบุว่าอัตราการเสื่อมสลายได้รับอิทธิพลหลักจากอุณหภูมิสูงและ pH[27]

เพื่อสนับสนุนข้อจำกัดในการกำหนดสูตรจริง แหล่งข้อมูลที่เน้นผลิตภัณฑ์แนะนำให้ผสมที่อุณหภูมิต่ำกว่า 45 °C เพื่อป้องกันการเสื่อมสลายด้วยความร้อนของพันธะฟอสฟอดิเอสเทอร์ และรายงานการเสื่อมสลายไม่ถึง 5% ในการทดสอบเร่งที่ 40 °C/75% RH เป็นเวลา 3 เดือน สำหรับระบบที่มีน้ำน้อยที่ได้รับการกำหนดสูตรอย่างเหมาะสม[28]

เส้นทางหลักของการเสื่อมสลายของ NMN ถูกอธิบายว่าเป็นการเกิดไฮโดรไลซิสของพันธะฟอสฟอดิเอสเทอร์ให้ผลผลิตเป็นนิโคตินาไมด์และไรโบส-5-ฟอสเฟต โดยมีความขึ้นกับ pH ที่อธิบายว่าเป็นการเกิดไฮโดรไลซิสที่เร่งด้วยกรดต่ำกว่า pH 4.5 และการตัดพันธะที่สื่อกลางด้วยเบสสูงกว่า pH 7.5[28]

4.2 สติลเบนอยด์

สติลเบนอยด์รวมถึงเรสเวอราทรอลและสารประกอบที่เกี่ยวข้องซึ่งแสดงการเสื่อมสลายที่ขึ้นกับ pH และออกซิเจนอย่างมาก และความเสถียรในสูตรจริงอาจเบี่ยงเบนไปจากการประมาณค่าแบบอาร์เรเนียสอย่างง่ายเนื่องจากผลกระทบของเมทริกซ์และเส้นทางที่หลากหลาย[7, 12, 29]

ในระบบน้ำ ทรานส์-เรสเวอราทรอลได้รับการรายงานว่ามีความเสถียรใน pH กรด ในขณะที่การเสื่อมสลายเพิ่มขึ้นแบบเอ็กซ์โพเนนเชียลเหนือ pH 6.8 และครึ่งชีวิตลดลงจาก 329 วันที่ pH 1.2 เป็น 3.3 นาทีที่ pH 10[12]

ที่ pH 7.4 จลนศาสตร์ของการเสื่อมสลายของทรานส์-เรสเวอราทรอลเป็นไปตามจลนศาสตร์อันดับหนึ่งทั่วอุณหภูมิที่ศึกษา และมีการรายงานพลังงานกระตุ้นเป็น 84.7 kJ·mol−1[12]

เหตุผลเชิงกลไกที่ให้ไว้คือ ในภาวะกรด หมู่ไฮดรอกซิลจะได้รับการปกป้องจากการเกิดออกซิเดชันของอนุมูลอิสระด้วย H₃O⁺ ที่มีประจุบวก ในขณะที่ในภาวะด่าง ไอออนฟีเนตจะเพิ่มความไวต่อออกซิเดชันและการก่อตัวของอนุมูลอิสระฟีน็อกซี และออกซิเจนในตัวกลางจะส่งเสริมปฏิกิริยาลูกโซ่อนุมูลอิสระที่นำไปสู่การเสื่อมสลาย[12]

การทดลองความเสถียรทางความร้อนแบบอิสระในสารละลายน้ำ (19 mg·L−1) รายงานว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางสเปกตรัมที่มีนัยสำคัญหลังจาก 30 นาที สูงถึง 70 °C ในขณะที่อุณหภูมิที่สูงขึ้นนำไปสู่การลดลงทั่วไปของการดูดกลืนแสงที่ 304 nm และการดูดกลืนแสงที่ลดลงทั่วช่วง 270–350 nm ซึ่งบ่งชี้ถึงการทำลายที่เหนี่ยวนำด้วยความร้อนภายใต้สภาวะไฮโดรเทอร์มัล[30]

การตีความเชิงกลไกของการทดลองไฮโดรเทอร์มัลเหล่านั้นเสนอการแยกพันธะคู่ออกซิเดชันและการก่อตัวของผลิตภัณฑ์การเสื่อมสลายที่มีฟีนอลเป็นองค์ประกอบ เช่น ไฮดรอกซีอัลดีไฮด์ แอลกอฮอล์ และกรดไฮดรอกซี และแถบ FTIR ถูกตีความว่าสอดคล้องกับการก่อตัวของอัลดีไฮด์และกรดคาร์บอกซิลิกที่ 100–120 °C[30]

ในเมทริกซ์ยาเม็ด การเสื่อมสลายของเรสเวอราทรอลถูกรายงานว่าเป็นไปตามจลนศาสตร์แบบเอ็กซ์โพเนนเชียลเดี่ยวอันดับหนึ่งโดยมีค่า k เท่ากับ 0.07140, 0.1937 และ 0.231 เดือน−1 ที่ 25, 30 และ 40 °C ตามลำดับ แต่ความสัมพันธ์ระหว่าง ln(k) กับ 1/T ไม่เป็นเส้นตรงและจัดประเภทเป็นแบบซูเปอร์อาร์เรเนียส โดยผู้แต่งเสนอความเป็นไปได้ของปฏิกิริยาครั้งที่สอง เส้นทางปฏิกิริยาที่หลากหลาย หรือผลกระทบของเมทริกซ์ที่อุณหภูมิสูงขึ้น[7]

งานวิจัยเดียวกันเน้นย้ำว่าการประมาณค่าแบบอาร์เรเนียสไม่ได้ช่วยให้สามารถกำหนดจลนศาสตร์การเสื่อมสลายสำหรับเรสเวอราทรอลในผลิตภัณฑ์เสริมอาหารได้เสมอไป และการทดสอบเร่งอาจนำไปสู่การประเมินที่ 3 ไม่ถูกต้อง รวมถึงการประเมินการเสื่อมสลายสูงเกินไป[7]

สำหรับสารประกอบฟีนอลิกคล้ายสติลเบนในระบบแห้ง การบำบัดด้วยความร้อน เช่น การนึ่งฆ่าเชื้อด้วยไอน้ำที่ 121 °C เป็นเวลา 20 นาที ทำให้เกิดการสูญเสียที่วัดได้ (เช่น พินอสซิลวินลดลง 20.98% ตามพื้นที่พีค) และการอบแห้งด้วยเตาอบ 24 ชั่วโมงที่ 105 °C ทำให้เกิดการลดลงของพื้นที่พีค >50% สำหรับสารประกอบฟีนอลิกหลายชนิด ในขณะที่ TGA ระบุอุณหภูมิเริ่มต้นการสลายตัวสูงกว่า ~200 °C สำหรับระบบพินอสซิลวิน[31]

4.3 ฟลาโวนอยด์

ฟลาโวนอยด์แสดงความไวต่อการเสื่อมสลายแบบหลายเส้นทางซึ่งได้รับอิทธิพลจาก pH อุณหภูมิ ออกซิเดชัน และปฏิกิริยาในสูตรตำรับ เช่น การจับกับโปรตีน และพฤติกรรมทางความร้อนใน DSC/TGA สามารถเกี่ยวข้องกับการสลายตัวและการอ่อนตัวที่ทับซ้อนกันมากกว่าการหลอมเหลวอย่างง่าย[9, 22, 24]

ในสารละลายบัฟเฟอร์ การเพิ่ม pH ของตัวกลางจาก 6.0 เป็น 7.5 จะเพิ่มค่าคงที่อัตราการเสื่อมสลายของฟิเซทินและเควอซิทินขึ้น 24 เท่าและ 12 เท่าตามลำดับ (เช่น k ของฟิเซทินจาก 8.30×10−3 เป็น 0.202 h−1; k ของเควอซิทินจาก 2.81×10−2 เป็น 0.375 h−1) และการเพิ่มอุณหภูมิสูงกว่า 37 °C จะเพิ่ม k อย่างมาก (เช่น k ของฟิเซทินเป็น 0.490 h−1 ที่ 65 °C; k ของเควอซิทินเป็น 1.42 h−1 ที่ 65 °C)[24]

ส่วนผสมร่วมที่เป็นโปรตีนสามารถบรรเทาการเสื่อมสลายได้: เมื่อเติมโปรตีน ค่า k ที่วัดได้จะลดลง รวมถึง k ของฟิเซทินที่ลดลงจาก 3.58×10−2 ไปจนถึงช่วงที่ต่ำถึง 1.76×10−2 h−1 และ k ของเควอซิทินที่ลดลงจาก 7.99×10−2 ไปจนถึงช่วงที่ต่ำถึง 3.80×10−2 h−1[24]

ในเชิงกลไก ความไม่เสถียรทางเคมีของฟลาโวนอยด์มีสาเหตุมาจากหมู่ไฮดรอกซิลและโครงสร้างไพโรนที่ไม่เสถียร และการสร้างความเสถียรโดยโปรตีนมีสาเหตุหลักมาจากอันตรกิริยาแบบไม่ชอบน้ำ (โดย SDS ขัดขวางการสร้างความเสถียรดังกล่าว) พร้อมทั้งเน้นย้ำว่าการมีส่วนร่วมของพันธะไฮโดรเจนจำเป็นต้องมีการวิเคราะห์เชิงปริมาณในอนาคต.[24]

สำหรับเควอซิทินที่อุณหภูมิ 90 °C ใกล้เคียงความเป็นกลาง จลนศาสตร์การเสื่อมสลายแสดงให้เห็นผลกระทบของค่า pH ที่รุนแรง: ค่า k เพิ่มขึ้นประมาณห้าเท่าจาก pH 6.5 เป็น 7.5 และตรวจพบสารตัวกลางในการออกซิเดชัน เช่น เควอซิทินควินอน โดยมีผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายทั่วไป ได้แก่ กรดโปรโตคาเทชูอิก (PCA) และกรดโฟลโรกلوซินอลคาร์บอกซิลิก (PGCA).[22]

การอธิบายเชิงกลไกกำหนดให้การสูญเสียที่วัดได้ครั้งแรกที่ 370 นาโนเมตรเกิดจากการเปลี่ยนเควอซิทินเป็นควินอน และระบุว่าการแตกตัวของโครงร่างควินอนให้สารประกอบฟีนอลิกที่เรียบง่ายกว่าโดยมีค่าการดูดกลืนแสงที่จำกัด ในขณะที่การดึงโปรตอนในสภาวะด่างช่วยเร่งการออกซิเดชันที่ส่งผลต่อโครงสร้าง o-ไดฟีนอลของวงแหวน C และวงแหวน B.[22]

ในระบบอุณหภูมิสูง (150 °C) การเสื่อมสลายและการออกซิเดชันของเควอซิทินดำเนินไปอย่างรวดเร็ว โดยมีค่าคงที่อัตราการเกิดปฏิกิริยาที่รายงานไว้คือ 0.253 h−1 ในไนโตรเจน และ 0.868 h−1 ในออกซิเจน และมีการเร่งปฏิกิริยาอย่างรุนแรง (7.17 h−1) ในออกซิเจนร่วมกับคอเลสเตอรอล จากการทดลอง การสูญเสียเควอซิทินเพิ่มขึ้นจาก 7.9% ที่ 10 นาที (N₂) เป็น 20.4% ที่ 10 นาที (O₂) ในขณะที่ในระบบคอเลสเตอรอล + ออกซิเจน เควอซิทินลดลงเหลือ 10.9% ที่ยังคงเหลืออยู่หลังจากผ่านไป 10 นาที.[26]

การวิเคราะห์เชิงความร้อนยังระบุด้วยว่าเควอซิทินแสดงพีคดูดความร้อนขนาดเล็กในช่วง 90–135 °C ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสูญเสียมวลเล็กน้อย (0.86 ± 0.33 %โดยน้ำหนัก) การสลายตัวเริ่มต้นที่ 230 °C และพีคดูดความร้อน DSC ที่เด่นชัดที่ 303 °C ซ้อนทับกับการสลายตัว มีการโต้แย้งว่าพันธะไฮโดรเจนทำหน้าที่ทั้งจำกัดพฤติกรรมคล้ายการหลอมเหลวและอำนวยความสะดวกในการสลายตัวโดยทำให้พันธะเคมีอ่อนลง.[9]

สำหรับรูทิน (ไกลโคไซด์ของเควอซิทิน) และเอสเทอร์ของกรดไขมัน TGA ระบุว่ารูทินมีความเสถียรทางความร้อนสูงถึง 240 °C ในขณะที่เอสเทอร์แสดงอุณหภูมิการเสื่อมสลายเริ่มต้นที่ต่ำกว่า (217–220 °C) และมีการสูญเสียมวลที่สูงกว่าในขั้นตอนหลัก และพลังงานกระตุ้นจะแปรผันตามระดับการเปลี่ยนรูปตั้งแต่ 65 ถึง 246 kJ·mol−1.[8]

4.4 เคอร์คูมินอยด์

การเสื่อมสลายของเคอร์คูมินขึ้นอยู่กับค่า pH อย่างมากและเกี่ยวข้องกับวิถีทางออกซิเดชันในสภาวะที่เป็นน้ำหลายรูปแบบ ในขณะที่การสลายตัวด้วยความร้อนและปฏิกิริยาระหว่างสารปรุงแต่งสูตรสามารถเปลี่ยนจุดเริ่มต้นการเสื่อมสลายและพารามิเตอร์จลนศาสตร์เสมือนได้.[10, 18, 32]

ในส่วนผสมของบัฟเฟอร์และเมทานอลที่ 37 °C มีรายงานว่าการเสื่อมสลายของเคอร์คูมินเป็นไปตามจลนศาสตร์อันดับหนึ่ง โดยค่า k_obs เพิ่มขึ้นอย่างมากตามค่า pH ที่สูงขึ้น (เช่น 3.2×10−3 h−1 ที่ pH 7.0 เทียบกับ 693×10−3 h−1 ที่ pH 12.0) ในขณะที่ที่ pH 5.0 เคอร์คูมินมีความเสถียรในการทดลองที่มีรายงานไว้.[10]

ที่ pH 8.0 การวิเคราะห์ตามสมการอาร์เรเนียสให้ค่า (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 และการประมาณค่าextrapolation ไปยังบัฟเฟอร์ที่เป็นน้ำบ่งชี้ถึงการสูญเสียอย่างรวดเร็วภายใต้สภาวะที่มีการออกซิเดชัน (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]

นาโนฟอร์มูเลชันแบบไมเซลลาร์ช่วยชะลอการเสื่อมสลายได้อย่างมาก: ในไมเซลล์พอลิเมอร์และไมเซลล์ Triton X-100 ที่ pH 8.0 และ 37 °C ค่า k_obs ที่รายงานลดลงเหลือ 0.9×10−3 และ 0.6×10−3 h−1 โดยมีครึ่งชีวิต 777 ± 87 ชั่วโมง และ 1100 ± 95 ชั่วโมง ซึ่งระบุว่าสูงกว่าเคอร์คูมินอิสระในบัฟเฟอร์ที่เป็นน้ำประมาณ ~300–500 เท่า.[10]

ในเชิงกลไก งานวิจัยที่นำมารวมไว้นี้แย้งว่าการเสื่อมสลายของเคอร์คูมินไม่ได้ดำเนินผ่านกระบวนการตัดสายโซ่ด้วยน้ำ (hydrolytic chain scission) แต่ผ่านการออกซิเดชันที่ให้ไบไซโคลเพนตาไดโอนเป็นผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย โดยการเสื่อมสลายของเคอร์คูมิน 1 โมลเกี่ยวข้องกับการใช้ O₂ 1 โมล และมีขั้นตอนแรกคือการดึงโปรตอนออกจากหมู่ไฮดรอกซิลที่ pH สูงกว่า 7.0.[10]

การศึกษาความเสถียรที่เกี่ยวข้องกับระบบทางเดินอาหารอีกชิ้นหนึ่งรายงานจลนศาสตร์อันดับหนึ่งเสมือนที่มีความเป็นเส้นตรงสูง (r² > 0.95) และให้ค่าพลังงานกระตุ้น (ในหน่วย kcal·mol−1) ซึ่งแปรผันตามตัวกลาง (สูงกว่าที่ pH 7.4 มากกว่าใน 0.1 N HCl) และรายงานว่าหลังจากผ่านไป 12 ชั่วโมงที่ 37 °C เคอร์คูมินยังคงเหลืออยู่มากกว่า 80% ใน 0.1 N HCl แต่เหลือเพียง 57% และ 47% ในฟอสเฟตบัฟเฟอร์ pH 6.8 และ 7.4 ตามลำดับ.[11]

ที่อุณหภูมิสูง (180 °C) การทดลองการคั่วแสดงให้เห็นความไวต่อความร้อนอย่างรุนแรง โดยเหลือเคอร์คูมินตั้งต้นเพียง 30% หลังจากผ่านไป 5 นาที และการตีความเชิงกลไกเชื่อมโยงการแตกตัวด้วยออกซิเดชันกับการมีกรดเฟรูลิกเป็นสารมัธยันตร์และขั้นตอนการกำจัดหมู่คาร์บอกซิลที่เร่งด้วยการสัมผัสกับอากาศและอุณหภูมิที่สูงขึ้น.[33]

การศึกษาการสลายตัวด้วยความร้อนของเคอร์คูมินและระบบพอลิเมอร์ที่มีเคอร์คูมินภายใต้บรรยากาศไนโตรเจนแสดงพฤติกรรมที่ซับซ้อน: การสลายตัวของเคอร์คูมินดิบเริ่มต้นที่ประมาณ 240 °C ในขณะที่การผสมเคอร์คูมินลงในส่วนผสมของ PGA/PCL จะเลื่อนจุดสูงสุดของการเสื่อมสลายของ PGA ไปยังอุณหภูมิที่ต่ำลง (เช่น จาก 372 °C สำหรับส่วนผสมบริสุทธิ์เป็น 327 °C ที่เคอร์คูมิน 5%) ซึ่งบ่งชี้ว่าการผสมเคอร์คูมินสามารถลดความเสถียรทางความร้อนของเมทริกซ์ลงได้.[18]

การศึกษาที่เน้นพอลิเมอร์ชิ้นเดียวกันนี้เชื่อมโยงผลลัพธ์เหล่านี้เข้ากับความเกี่ยวข้องในการผลิต โดยระบุว่ากระบวนการในสถานะหลอมเหลวจำเป็นต้องรับประกันทั้งความเสถียรทางเคมีของเมทริกซ์พอลิเมอร์และฤทธิ์ทางชีวภาพของยาที่ผสมอยู่ และกระบวนการผลิต PGA หรือส่วนผสม PGA/PCL ร่วมกับเคอร์คูมินควรดำเนินการที่อุณหภูมิต่ำที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้เพื่อป้องกันการเสื่อมสลายของ PGA.[18]

ความเสถียรของเคอร์คูมินภายใต้กระบวนการทำอิมัลชันที่มีแรงเฉือนสูงได้รับการวัดเชิงปริมาณเช่นกันในอิมัลชันแบบพิกเกอริงที่เตรียมโดยใช้เครื่องผสมแรงเฉือนสูงที่ 22,000 รอบต่อนาที เป็นเวลา 2 นาที: การเก็บรักษาที่ 20 °C ในที่มืดแสดงให้เห็นว่าในส่วนผสมน้ำมันและเคอร์คูมินที่ไม่ได้ห่อหุ้ม เคอร์คูมินจะเสื่อมสลายไปประมาณครึ่งหนึ่งหลังจากผ่านไป 6 วัน และเหลือเพียง 20% หลังจากผ่านไป 16 วัน ในขณะที่ระบบอิมัลชันแบบพิกเกอริงสามารถคงเหลือไว้ได้ ~50% หลังจากผ่านไป 16 วัน และยืดครึ่งชีวิตจาก 13 วัน เป็น 28 วัน.[1]

ภายใต้การได้รับแสง UV (6 W, 365 nm) ระบบเดียวกันนี้แสดงการเสื่อมสลาย ~50% หลังจาก 9 ชั่วโมง และเหลือเพียง 20% หลังจาก 24 ชั่วโมงสำหรับส่วนผสมน้ำมัน ในขณะที่อิมัลชันแบบพิกเกอริงยังคงเหลือ ~70% หลังจาก 9 ชั่วโมง และ ~45% หลังจาก 24 ชั่วโมง พร้อมทั้งยืดครึ่งชีวิตจาก ~13 ชั่วโมง เป็น ~27 ชั่วโมงสำหรับการสูญเสีย 50%.[1]

4.5 ตารางสรุป

ตารางด้านล่างรวบรวมพารามิเตอร์ทางจลนศาสตร์และอุณหพลศาสตร์ที่เป็นตัวแทนซึ่งรายงานจากกลุ่มสารประกอบต่างๆ โดยเน้นย้ำค่าที่สามารถนำไปใช้โดยตรงกับการจำลองกระบวนการมากที่สุด

5. หน่วยปฏิบัติการผลิตด้วยแรงเฉือนสูง

กระบวนการผลิตด้วยแรงเฉือนสูงทำให้สารประกอบที่ไวต่อความร้อนต้องเผชิญกับสนามความเครียดทางกลซึ่งสามารถเพิ่มอุณหภูมิ การถ่ายเทออกซิเจน และพื้นที่ผิวระหว่างเฟส ส่งผลกระทบต่อทั้งจลนศาสตร์ของปฏิกิริยาและกลไกหลัก โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่ไวต่อออกซิเจนและ pH.[13, 14, 17]

5.1 กระบวนการแปรรูปในสภาวะหลอมเหลว

กระบวนการแปรรูปในสถานะหลอมเหลวได้รับการเน้นย้ำในระบบพอลิเมอร์-ยาว่าเป็นสถานการณ์ที่ต้องรักษากั้งความเสถียรของพอลิเมอร์และฤทธิ์ของยาไว้ และมีการระบุไว้อย่างชัดเจนว่ากระบวนการในสถานะหลอมเหลวหมายความว่าจะต้องรับประกันความเสถียรทางเคมีของเมทริกซ์พอลิเมอร์และฤทธิ์ทางชีวภาพของยาที่ผสมอยู่.[18]

ในระบบ PGA/PCL-เคอร์คูมิน การผสมเคอร์คูมินส่งผลกระทบในทางลบต่อความเสถียรทางความร้อนของ PGA และผู้วิจัยแนะนำให้ดำเนินการแปรรูปที่อุณหภูมิต่ำที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้เพื่อป้องกันการเสื่อมสลายของ PGA โดยเชื่อมโยงการระบุลักษณะเฉพาะด้านความเสถียรทางความร้อนเข้ากับการออกแบบกระบวนการ.[18]

5.2 การทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยความดันสูงและการทำให้อยู่ในรูปอนุภาคขนาดเล็กด้วยไมโครฟลูอิดิเซชัน

การทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยความดันสูงทำให้ของเหลวต้องเผชิญกับความเครียดทางกลสูงเมื่อไหลผ่านวาล์วช่องแคบ ที่บริเวณปากช่อง ของเหลวจะถูกกระทำด้วยแรงเฉือนและปรากฏการณ์เพิ่มเติม เช่น การเกิดโพรงอากาศ (cavitation) ความปั่นป่วน การชน และการกระทบ ซึ่งมีส่วนช่วยต่อผลกระทบจากแรงเฉือน.[14]

HPH ดำเนินการที่ความดันสูงตั้งแต่ 100 MPa ขึ้นไป และสามารถสร้างความดันได้สูงถึง 400 MPa โดยความดันที่ใช้ จำนวนรอบ/การผ่าน และอุณหภูมิขาเข้าถูกอธิบายว่าเป็นปัจจัยสำคัญที่มีผลต่อความสามารถในการสกัดและความเสถียรของพฤกษเคมี.[14]

ในเชิงปริมาณ บทความปริทัศน์เกี่ยวกับ HPH รายงานตัวอย่างการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบ เช่น การลดลงทีละน้อยของกรดแอล-แอสคอร์บิก (1.7%, 4.6%, 10.7%) ที่ความดัน 100, 200, 300 MPa และการลดลงของโพลีฟีนอล (เช่น 10.6%, 6.0%, 1.4%) ในน้ำแอปเปิลที่ความดัน 100, 200, 300 MPa ซึ่งแสดงให้เห็นว่าระดับความดันสามารถมีความสัมพันธ์กับการสูญเสียของสารประกอบที่ไวต่อการออกซิเดชัน ขึ้นอยู่กับเมทริกซ์และกิจกรรมของเอนไซม์.[14]

ในระดับสูตรตำรับ ไมโครฟลูอิดิเซชันสามารถผลิตอิมัลชันที่มีความเสถียรพร้อมการคงอยู่ของสารประกอบฟีนอลิกที่วัดค่าได้: สำหรับอิมัลชัน W/O/W มีรายงานสภาวะของเครื่องไมโครฟลูอิดิเซอร์ที่เหมาะสมที่สุดคือ 148 MPa และผ่านการทำงานเจ็ดรอบ ซึ่งให้หยดขนาด 105.3 ± 3.2 นาโนเมตร และค่า PDI 0.233 ± 0.020 และหลังจาก 35 วัน การคงอยู่ของสารประกอบฟีนอลิกอยู่ที่ 68.6% โดยมีการคงอยู่ของฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ 89.5%.[2]

การศึกษาการห่อหุ้มอีกชิ้นหนึ่งรายงานแนวทางที่ผสมผสานระหว่างแรงเฉือนสูงและไมโครฟลูอิดิเซชัน: การกระจายตัวของไลโปโซมถูกทำให้เป็นเนื้อเดียวกันที่ 9500 รอบต่อนาที เป็นเวลา 10 นาที จากนั้นผ่านเครื่องไมโครฟลูอิดิเซอร์ห้ารอบที่ความดัน 25,000 ปอนด์ต่อตารางนิ้ว ก่อนที่จะนำไปทำแห้งแบบพ่นฝอย ซึ่งแสดงให้เห็นว่าลำดับขั้นตอนที่มีความสมจริงในระดับอุตสาหกรรมอาจผสมผสานแรงเฉือนและการทำแห้งด้วยความร้อนในลำดับต่อมา.[3]

บทความปริทัศน์เกี่ยวกับการทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยความดันสูงยิ่งยวด (UHPH) เน้นย้ำถึงแรงเฉือนและการกระแทกที่รุนแรงภายในวาล์ว โดยมีเงื่อนไขที่มีรายงาน เช่น ของเหลวถูกสูบด้วยความดันมากกว่า 200 MPa (โดยทั่วไปคือ 300 MPa) และมีเวลาในการพักในวาล์วน้อยกว่า 0.2 วินาทีที่ความเร็ว 3 มัค และมีการแตกย่อยของจุลินทรีย์ คอลลอยด์ และชีวพลาสติกให้มีขนาด 100–500 นาโนเมตรด้วยกระบวนการนาโนฟรากเมนต์เทชัน.[34]

5.3 การผสมด้วยแรงเฉือนสูง

การผสมด้วยแรงเฉือนสูงมักถูกใช้เป็นขั้นตอนการทำอิมัลชันเบื้องต้นหรือขั้นตอนการกระจายตัว และตัวกระบวนการเองสามารถสร้างอุณหภูมิที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญและสภาพแวดล้อมที่มีออกซิเดชัน ซึ่งส่งผลกระทบต่อการเสื่อมสลายแม้กระทั่งก่อนที่จะเข้าสู่กระบวนการในลำดับถัดไป.[13]

ในโมเดลเครื่องดื่ม การทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยแรงเฉือนสูงเป็นเวลา 10 นาทีที่ความเร็วรอบที่เพิ่มขึ้นทำให้อุณหภูมิขาออกสูงขึ้น (จาก 4.1 ± 0.7 °C ที่ 0 รอบต่อนาที เป็น 41 ± 1.2 °C ที่ 20,000 รอบต่อนาที) และมีความสัมพันธ์กับการสูญเสียกรดแอสคอร์บิกอย่างsubstantial (ลดลง 42.6% ที่ 20,000 รอบต่อนาที).[13]

ในระบบอิมัลชันแบบพิกเกอริงของเคอร์คูมิน การผสมด้วยแรงเฉือนสูงที่ 22,000 รอบต่อนาที เป็นเวลา 2 นาทีถูกใช้เพื่อสร้างอิมัลชัน หลังจากนั้นการปรับปรุงความเสถียรได้รับการวัดเชิงปริมาณผ่านการเสื่อมสลายที่ช้าลงและครึ่งชีวิตที่ยาวนานขึ้นภายใต้ทั้งการเก็บรักษาและความเครียดจากรังสี UV ซึ่งเป็นการเชื่อมโยงโครงสร้างส่วนต่อประสานด้วยแรงเฉือนสูงเข้ากับผลลัพธ์ด้านความเสถียรทางเคมี.[1]

5.4 การบดเชิงกลเคมี

กระบวนการทางกลเคมี (เช่น การบดด้วยลูกบอล) สามารถผลิตการกระจายตัวของของแข็งอสัณฐานและเปลี่ยนแปลงความเสถียรได้โดยการเปลี่ยนรูปแบบใน 3 สถานะของแข็ง การผสมในระดับโมเลกุล และการเปิดใช้งานอันตรกิริยาระหว่างโมเลกุลที่แข็งแกร่ง เช่น พันธะไฮโดรเจน.[15]

สำหรับสารประกอบ ASDs และสารรวมของฟิเซติน (fisetin) การบดดำเนินการที่อุณหภูมิห้องด้วยความถี่ 30 Hz เป็นเวลา 20 นาที และการวิเคราะห์ TG/DSC ในเวลาต่อมาดำเนินการภายใต้ไนโตรเจนเพื่อหาปริมาณความเสถียรทางความร้อนและพฤติกรรม Tg.[15]

5.5 การทำแห้งแบบพ่นฝอย

การทำแห้งแบบพ่นฝอยได้รับการอธิบายว่าเป็นหนึ่งในเทคนิคที่ใช้กันทั่วไปที่สุดสำหรับการผลิตสารสกัดพืชแห้ง และมีการระบุว่าอุณหภูมิสูงในระหว่างการทำแห้งแบบพ่นฝอยอาจส่งผลกระทบในทางลบต่อ (โพลี)ฟีนอลที่ไวต่อความร้อน.[3, 20]

ในการศึกษาการห่อหุ้มโพลีฟีนอลชิ้นหนึ่ง การทำแห้งแบบพ่นฝอยดำเนินการโดยใช้อุณหภูมิอากาศขาเข้า 150 ± 5 °C และอุณหภูมิขาออก 90 ± 5 °C ในขณะที่ผู้วิจัยระบุว่าปริมาณของ (โพลี)ฟีนอลลดลงเนื่องจากการสัมผัสกับออกซิเจนและความร้อนในระหว่างการทำแห้งแบบพ่นฝอย ซึ่งเป็นแรงจูงใจในการทำการห่อหุ้มเพื่อรักษาสมบัติเชิงหน้าที่เอาไว้.[3]

ในการศึกษาเตรียมสูตรสารสกัดเบื้องต้น สภาวะกระบวนการทำแห้งแบบพ่นฝอย (อุณหภูมิขาเข้า อัตราการป้อน สัดส่วนซิลิกอนไดออกไซด์คอลลอยด์) ได้รับการประเมินถึงผล 3 ต่อการตอบสนอง และมีการใช้วิธีการของอาร์เรเนียสเพื่อกำหนดพารามิเตอร์จลนศาสตร์การสลายตัว ซึ่งรวมถึงอันดับของปฏิกิริยา เวลาในการสลายตัวของสัดส่วน และค่าคงที่อัตราการเกิดปฏิกิริยา.[20]

5.6 ตารางสรุป

ตารางด้านล่างสรุปโปรไฟล์ความเครียดและตัวอย่างผลกระทบเชิงปริมาณที่มีรายงานสำหรับหน่วยปฏิบัติการที่ก่อให้เกิดแรงเฉือนสูงและ/หรือการสัมผัสความร้อนอย่างรุนแรง

6. โมเดลบูรณาการความเสถียรและกระบวนการ

แหล่งข้อมูลที่รวมอยู่นี้เป็นองค์ประกอบพื้นฐานสำหรับกรอบการคาดการณ์แบบบูรณาการ ซึ่งผลลัพธ์ด้านความเสถียรจะถูกคำนวณจากประวัติความร้อนของหน่วยปฏิบัติการและจุลสิ่งแวดล้อมทางเคมีกายภาพ (ค่า pH ออกซิเจน กิจกรรมของน้ำ) ในขณะเดียวกันก็เคารพเกณฑ์การเปลี่ยนสถานะทางอุณหพลศาสตร์ด้วย.[4, 14]

6.1 การทำแผนที่เวลา-อุณหภูมิ-แรงเฉือน

วิธีการทำแผนผังเชิงปฏิบัติสามารถใช้จลนศาสตร์ (k, (E_a), ครึ่งชีวิต) ร่วมกับโปรไฟล์เวลาและอุณหภูมิของการดำเนินการหน่วยที่วัดได้หรืออนุมานเพื่อคำนวณการแปลงสภาพที่คาดการณ์ไว้ ในขณะเดียวกันก็ใช้เกณฑ์การเปลี่ยนผ่านสถานะ (Tg, จุดเริ่มต้นของการหลอมเหลว, จุดเริ่มต้นของการสลายตัว) เป็นขอบเขตที่อาจเปลี่ยนกลไกหรือเพิ่มอัตราการเกิดปฏิกิริยา [4, 15]

ตัวอย่างเช่น แบบจำลองเฟสสารละลายอันดับหนึ่งเทียมสำหรับ NRCl สามารถกำหนดพารามิเตอร์ได้โดยใช้พลังงานกระตุ้นอาร์เรเนียส (75.4–82.8 kJ·mol−1) และข้อสังเกตที่ว่าอุณหภูมิที่เพิ่มขึ้น 10 °C จะทำให้ค่า k_obs เพิ่มขึ้นประมาณสองเท่า ซึ่งช่วยให้สามารถแปลงผลจากการทดลองในบัฟเฟอร์ที่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้องไปสู่การสัมผัสความร้อนระยะสั้นในการผลิตได้ [4]

สำหรับเคอร์คูมิน ความไวต่ออุณหภูมิสามารถกำหนดพารามิเตอร์ได้โดยใช้ (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 ที่ pH 8.0 และการพึ่งพาอาศัยกันอย่างมากของ k_obs ต่อ pH ตามที่รายงานไว้ ซึ่งปัจจัยเหล่านี้ร่วมกันช่วยให้สามารถทำนายการสูญเสียในระหว่างการเก็บรักษาในสารละลายน้ำหรือขั้นตอนการทำอิมัลชันที่มีความร้อนซึ่งมี pH ในท้องถิ่นเป็นกลางถึงเบส [10]

สำหรับทรานส์-เรสเวอราทรอล การลดลงอย่างฉับพลันของครึ่งชีวิตที่ขับเคลื่อนด้วย pH (จากหลายร้อยวันเหลือเพียงไม่กี่นาทีเมื่อ pH เพิ่มขึ้น) บ่งชี้ว่าผลลัพธ์ด้านความเสถียรในระหว่างการแปรรูปอาจถูกครอบงำด้วย pH ในระดับไมโครสสิ่งแวดล้อมมากกว่าอุณหภูมิรวม และการสร้างแบบจำลองอาร์เรเนียสที่ pH 7.4 สามารถนำมาใช้สำหรับการสัมผัสอุณหภูมิปานกลางด้วย (E_a)=84.7 kJ·mol−1 [12]

6.2 QbD และพื้นที่การออกแบบ

การตีความตามแนวคิดคุณภาพโดยการออกแบบ (Quality-by-design) ได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาที่ประเมินอย่างชัดเจนว่าพารามิเตอร์ของกระบวนการและเมทริกซ์ตำรับเปลี่ยนแปลงกลไกการเสื่อมสลายอย่างไร รวมถึงการค้นพบที่ว่าการทดสอบเร่งสภาวะอาจไม่สามารถทำนายอายุการเก็บรักษาได้เมื่อเกิดพฤติกรรมที่ไม่ใช่อาร์เรเนียสหรือมีผลกระทบจากเมทริกซ์ [7, 29]

สำหรับยาเม็ดเรสเวอราทรอล ข้อสรุปที่ว่าแนวทางอาร์เรเนียสสามารถประเมินการเสื่อมสลายสูงเกินจริงในการทดสอบเร่งสภาวะเป็นแรงผลักดันในการกำหนดพื้นที่การออกแบบโดยใช้ทั้งความเข้าใจเชิงกลไกและข้อมูลอุณหภูมิที่หลากหลาย แทนที่จะใช้สภาวะเร่งแบบเดี่ยว [7, 29]

สำหรับระบบสารพฤกษเคมีที่เป็นเครื่องหมายผ่านการทำแห้งแบบพ่นฝอย มีรายงานไว้อย่างชัดเจนว่าสารช่วยเติมแต่งมีอิทธิพลต่ออันดับจลนศาสตร์และค่าเวลาจนถึงสัดส่วนที่เสื่อมสลาย ซึ่งบ่งชี้ว่าองค์ประกอบของตำรับเป็นส่วนหนึ่งของพื้นที่การออกแบบความเสถียร แทนที่จะเป็นพื้นหลังคงที่ [20]

6.3 PAT และความจำเพาะทางวิเคราะห์

การตรวจสอบกระบวนการผลิตอย่างแม่นยำจำเป็นต้องมีความจำเพาะทางวิเคราะห์ เนื่องจากผลิตภัณฑ์จากการเสื่อมสลายสามารถรบกวนการวิเคราะห์ทางสเปกโทรสโกปีที่ง่ายกว่าได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับสารประกอบโพลีฟีนอล [12]

สำหรับทรานส์-เรสเวอราทรอล มีรายงานว่าความจำเพาะของ HPLC และ UPLC ได้รับการยืนยันแล้ว ในขณะที่สเปกโทรสโกปีแบบ UV/VIS ส่งผลให้ความเข้มข้นของทรานส์-เรสเวอราทรอลสูงขึ้นอย่างผิดพลาดภายใต้สภาวะที่ไม่เสถียร (pH เป็นด่าง, แสง, อุณหภูมิที่เพิ่มขึ้น) ซึ่งเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการใช้วิธีการที่บ่งบอกความเสถียรในกระบวนการวิเคราะห์ [12]

7. กลยุทธ์การลดผลกระทบ

แนวทางการลดผลกระทบในแหล่งข้อมูลที่รวบรวมไว้เน้นย้ำถึงการจำกัดการสัมผัสกับสารเร่งที่ทราบกันดี (ความร้อน, ออกซิเจน, pH สูง, รังสี UV) และการใช้โครงสร้างทางตำรับที่ช่วยลดการเคลื่อนที่ของโมเลกุล ปกป้องพื้นผิวสัมผัส หรือวางสารออกฤทธิ์ไว้ในไมโครสสิ่งแวดล้อมที่มีปฏิกิริยาน้อยกว่า [10, 13, 17]

7.1 การห่อหุ้มและการกระจายตัว

การห่อหุ้มในระบบไมเซลลาร์หรือระบบอนุภาคสามารถเพิ่มความเสถียรให้กับสารที่สลายตัวได้ง่ายด้วยความร้อนได้อย่างมาก โดยการจำกัดการสัมผัสกับน้ำ ออกซิเจน และสารที่มีปฏิกิริยา รวมถึงการเปลี่ยนแปลงการเข้าถึงกรด-เบสของหมู่ฟังก์ชันสำคัญ [1, 10]

สำหรับเคอร์คูมิน การทำให้อยู่ในรูปสารละลายไมเซลลาร์ช่วยลดค่า k_obs ลงเหลือ 0.6–0.9×10−3 h−1 และยืดเวลาครึ่งชีวิตเป็น 777–1100 h ซึ่งความเสถียรที่เพิ่มขึ้นนี้เป็นผลมาจากการป้องกันการสูญเสียโปรตอนของหมู่ไฮดรอกซิลภายในแกนไมเซลล์ที่มีคุณสมบัติไม่ชอบน้ำ ซึ่งอธิบายว่าเป็นขั้นตอนแรกของการเสื่อมสลาย [10]

อิมัลชันแบบพิกเกอริง (Pickering emulsions) เป็นเกราะป้องกันทางกายภาพ: การมีอยู่ของเกราะป้องกันทางกายภาพที่หนาแน่น ณ พื้นผิวสัมผัส ระบุว่าช่วยขัดขวางการเสื่อมสลายของเคอร์คูมิน และในเชิงปริมาณ ระบบที่สร้างเกราะป้องกันนี้ช่วยยืดอายุครึ่งชีวิตในการเก็บรักษาจาก 13 วันเป็น 28 วัน และอายุครึ่งชีวิตภายใต้รังสี UV จากประมาณ 13 h เป็นประมาณ 27 h [1]

ระบบตัวพาที่ได้จากไซโคลเด็กซ์ตรีนเป็นอีกหนึ่งกลยุทธ์: สารเชิงซ้อนกักขังเรสเวอราทรอล–บีตา-ไซโคลเด็กซ์ตรีนแสดงเหตุการณ์ทางความร้อน รวมถึงการปลดปล่อยน้ำใกล้ 50 °C และเหตุการณ์การเสื่อมสลายที่อุณหภูมิสูงขึ้น และพลังงานอิสระในการจับตัว (เช่น −86 kJ·mol−1 โดยวิธี MM/PBSA) เป็นการปริมาณความสัมพันธ์ของการแทรกสอดที่แข็งแกร่ง [25]

การห่อหุ้มเรสเวอราทรอลในนาโนฟองน้ำ (nanosponge) จะกำจัดจุดสิ้นสุดการดูดความร้อนจากการหลอมเหลว (melting endotherm) แบบ DSC และให้การปกป้องจากแสง: เรสเวอราทรอลอิสระแสดงการเสื่อมสลาย 59.7% ภายใน 15 นาทีภายใต้การสัมผัสรังสี UV ในขณะที่นาโนฟองน้ำเรสเวอราทรอลให้การปกป้องประมาณสองเท่า ซึ่งสอดคล้องกับการห่อหุ้มที่ป้องกันการสัมผัสรังสี UV โดยตรง [16]

การกระจายตัวของของแข็งอสัณฐานสามารถออกแบบได้ผ่านการบดทางกลเคมี และมีการระบุพันธะไฮโดรเจนระหว่างฟิเซทิน (fisetin) และหมู่เอสเทอร์ของ Eudragit® อย่างชัดเจน ซึ่งเป็นพื้นฐานเชิงกลไกสำหรับความเข้ากันได้และการเปลี่ยนแปลงของค่า Tg ที่สามารถสร้างเสถียรภาพต้านทานการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมการละลายที่ขึ้นกับการเกิดผลึก [15]

การเลือกสารช่วยเติมแต่งและตัวพา

การเลือกสารช่วยเติมแต่งสามารถเปลี่ยนแปลงกลไกจลนศาสตร์และผลลัพธ์ด้านความเสถียร ตามที่มีรายงานในระบบสารสกัดพืชผ่านการทำแห้งแบบพ่นฝอย ซึ่งอันดับของปฏิกิริยาและเวลาสัดส่วนที่เสื่อมสลายจะแตกต่างกันไปตามส่วนผสมของสารช่วยเติมแต่ง ซึ่งบ่งชี้ว่าจลนศาสตร์การเสื่อมสลายขึ้นอยู่กับสารช่วยเติมแต่ง [20]

ส่วนผสมร่วมประเภทโปรตีนสามารถเพิ่มความเสถียรให้กับฟลาโวนอยด์ผ่านปฏิกิริยาที่ไม่ชอบน้ำ โดยการลดค่า k สำหรับฟิเซทินและเควอซิทิน และการรบกวนปฏิกิริยาเหล่านี้ด้วย SDS สนับสนุนการตีความที่ว่าการจับตัวแบบไม่ชอบน้ำเป็นกลไกสำคัญในการสร้างเสถียรภาพ [24]

การควบคุมทางวิศวกรรมกระบวนการ

การควบคุมกระบวนการที่ช่วยลดการสัมผัสความร้อนและออกซิเจนได้รับการสนับสนุนโดยตรงจากชุดข้อมูลหลายชุด [5, 18]

สำหรับ NRCl หลักฐานจาก DSC/qNMR บ่งชี้ว่าการเกินขอบเขตภูมิภาคเริ่มต้นของการหลอมเหลว (ประมาณ 120–130 °C) สามารถผลิตการเสื่อมสลายที่รวดเร็วอย่างยิ่ง ซึ่งสนับสนุนขอบเขตจำกัดสูงสุดที่เข้มงวดสำหรับอุณหภูมิและเวลาพักในกระบวนการสถานะของแข็งที่ใช้ความร้อน [4]

สำหรับ NRH ความแตกต่างระหว่างครึ่งชีวิตในอากาศและใน N₂ ที่ 25 °C บ่งชี้ว่าการทำให้อับอากาศเฉื่อยและการกำจัดออกซิเจนอาจมีความสำคัญ และผู้เขียนรายงานว่าตัวอย่างภายใต้ชั้นบรรยากาศ N₂ ที่ 4 °C ไม่แสดงการเสื่อมสลายที่ตรวจพบได้หลังจาก 60 วัน ในขณะที่ตัวอย่างที่ 4 °C ในอากาศแสดงการเสื่อมสลายประมาณ 10% [5]

สำหรับการทำให้อิมัลชันเป็นเนื้อเดียวกันด้วยแรงเฉือนสูง การสังเกตโดยตรงที่ว่าการเพิ่มความเร็วรอบต่อนาที (rpm) จะเพิ่มอุณหภูมิขาออกและมีความสัมพันธ์กับการสูญเสียกรดแอสคอร์บิกที่ไวต่อการเกิดออกซิเดชันในปริมาณที่สูงขึ้น สนับสนุนมาตรการทางวิศวกรรมที่จำกัดความร้อนที่ขับเคลื่อนด้วยแรงเฉือน (เช่น แจ็คเก็ตหล่อเย็น, เวลาในการผสมที่สั้นลง, การเติมสารเป็นขั้นตอน) [13]

สำหรับการทำแห้งแบบพ่นฝอย การยืนยันที่ว่าการสัมผัสกับออกซิเจนและความร้อนช่วยลดปริมาณสาร (โพลี)ฟีนอล และอุณหภูมิสูงอาจส่งผลเสียต่อสารประกอบฟีนอลที่สลายตัวได้ง่ายด้วยความร้อน สนับสนุนทางเลือกต่างๆ เช่น การลดอุณหภูมิขาออกเมื่อทำได้ และการใช้การห่อหุ้มเพื่อลดความไวต่อออกซิเจนและความร้อน [3]

สารต้านอนุมูลอิสระและการจัดการออกซิเจน

กลยุทธ์สารต้านอนุมูลอิสระและการจัดการออกซิเจนได้รับการสนับสนุนในเชิงกลไกทั่วทั้งชุดข้อมูลโพลีฟีนอล [12, 22]

สำหรับเควอซิทินที่อุณหภูมิ 90 °C สารต้านอนุมูลอิสระ เช่น ซีสเทอีน (cysteine) ช่วยลดค่า k โดย 200 μmol·L−1 ซีสเทอีนทำให้ค่า k ลดลงประมาณ 43% เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม และการตีความเชิงกลไกคำนึงถึงการสร้างเสถียรภาพให้กับเควอซิทินควิโนนและฤทธิ์การจับอนุมูลอิสระ [22]

สำหรับทรานส์-เรสเวอราทรอล มีรายงานไว้อย่างชัดเจนว่าออกซิเจนช่วยส่งเสริมปฏิกิริยารอนกัลที่นำไปสู่การเสื่อมสลาย ซึ่งสนับสนุนบรรยากาศในกระบวนการผลิตที่เป็นกลางหรือการใช้เกราะป้องกันออกซิเจนเมื่อทำได้สำหรับการแปรรูปในสภาวะที่เป็นด่าง/กลาง [12]

ในระบบลิโพโซม มีรายงานว่าเรสเวอราทรอลช่วยจำกัดการเกิดออกซิเดชันของสติกมาสเตอรอล (stigmasterol) ด้วยการทำให้,อนุมูลอิสระเป็นกลาง และผสมผสานเข้าไปในชั้นลิพิดเบเยอร์เพื่อเพิ่มความแข็งเกร็ง ลดการซึมผ่านของออกซิเจนและสารออกซิไดซ์ จึงช่วยเพิ่มความเสถียรทางความร้อนและออกซิเดชันของระบบ [35]

การอภิปราย

จากฐานข้อมูลหลักฐานทั้งหมดที่สังเคราะห์ขึ้น ณ ที่นี้ รูปแบบเชิงปริมาณที่แข็งแกร่งที่สุดคือ ไมโครสสิ่งแวดล้อมทางเคมี (pH, ออกซิเจน, การมีอยู่ของน้ำ) สามารถครอบงำผลลัพธ์ด้านความเสถียรได้แม้ในอุณหภูมิที่ปานกลาง และสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพหลายชนิดแสดงจุดเปลี่ยนความเสถียรอย่างกะทันหัน ณ เกณฑ์การเปลี่ยนผ่านทางความร้อนเฉพาะเจาะจง [4, 5, 12]

สำหรับสารตั้งต้น NAD⁺ ชุดข้อมูล NRCl เน้นย้ำถึงระบบสองระบอบ: ในสารละลายน้ำ การไฮโดรลิซิสแบบอันดับหนึ่งเทียมสามารถสร้างแบบจำลองได้ด้วยพลังงานกระตุ้นอาร์เรเนียสและอัตราการเกิดปฏิกิริยาที่เพิ่มขึ้นประมาณสองเท่าต่อ 10 °C ในขณะที่ในสถานะของแข็ง บริเวณแคบๆ รอบ 120–130 °C สอดคล้องกับการหลอมเหลวตามด้วยการสลายตัวอย่างรวดเร็วทันที [4]

สำหรับเรสเวอราทรอล ความเสี่ยงของกระบวนการหลักเกิดขึ้นจากความไวต่อ pH: ครึ่งชีวิตลดลงอย่างกะทันหันจากระยะเวลาที่ยาวนานที่ pH กรด ไปสู่ระดับนาทีที่ pH สูง ในขณะที่ออกซิเจนส่งเสริมปฏิกิริยารอนกัล ซึ่งบ่งชี้ว่าการปฏิบัติการด้วยแรงเฉือนสูงที่เพิ่มการถ่ายเทออกซิเจนและความเป็นด่างในท้องถิ่นอาจสร้างความเสียหายอย่างมากเกินสัดส่วน แม้ว่าอุณหภูมิรวมจะยังคงอยู่ในระดับปานกลางก็ตาม [12]

สำหรับฟลาโวนอยด์ การเกิดออกซิเดชันผ่านตัวกลางควิโนนและกลไกการสูญเสียโปรตอนที่ขึ้นกับ pH (เควอซิทิน) รวมตัวกับการเกิดออกซิเดชันที่อุณหภูมิสูงและการจับคู่ลูกโซ่อนุมูลอิสระ (เช่น ออกซิเจนบวกคอเลสเตอรอล) ซึ่งบ่งชี้ว่าตำรับที่มีส่วนประกอบของลิพิดและการสัมผัสออกซิเจนสามารถขยายเส้นทางการสูญเสียทางออกซิเดชันได้อย่างมาก [22, 26]

สำหรับเคอร์คูมิน มีความตึงเครียดเชิงกลไกไฟระหว่างเรื่องราวที่ขับเคลื่อนด้วยการไฮโดรลิซิส (ในการทำงานของบัฟเฟอร์ทางเดินอาหารบางงาน) และเรื่องราวที่ขับเคลื่อนด้วยการเกิดออกซิเดชันด้วยตนเอง (ในการทำงานที่เน้นไมเซลล์) แต่ทั้งสองอย่างบรรจบกันที่ผลกระทบของ pH ที่รุนแรงและบทบาทการป้องกันของไมโครสสิ่งแวดล้อมที่ไม่ชอบน้ำและการจำกัดออกซิเจน [11, 32]

ในระดับการดำเนินการหน่วย กระบวนการแรงเฉือนสูงสามารถทำหน้าที่หลักเป็นสารเร่งทางอ้อมโดยการสร้างความร้อนและเพิ่มความไวต่อออกซิเดชัน ซึ่งได้รับการสาธิตโดยตรงในการทำให้อิมัลชันเป็นเนื้อเดียวกันด้วยแรงเฉือนสูงซึ่งความเร็วรอบช่วยเพิ่มอุณหภูมิขาออกและตรงกับการสูญเสียกรดแอสคอร์บิกทางออกซิเดชัน [13]

HPH/UHPH นำมาซึ่งความซับซ้อนเพิ่มเติมเนื่องจากบริเวณวาล์วสร้างแรงเฉือนรุนแรง คาวิเทชัน และความปั่นป่วน และอาจสร้างอุณหภูมิสูงในท้องถิ่น แม้ว่าเวลาพักอาจสั้นมาก (เช่น <0.2 วินาทีในคำอธิบายของ UHPH) ซึ่งบ่งชี้ว่าผลลัพธ์ทางเคมีอาจขึ้นอยู่กับการเสื่อมสลายถูกควบคุมโดยกระบวนการอนุมูลอิสระที่รวดเร็ว ขั้นตอนจำกัดการแพร่ หรือขั้นตอนการกระตุ้นความร้อนที่ช้ากว่า [14, 34]

สุดท้าย แหล่งข้อมูลหลายแห่งเน้นย้ำว่าการสร้างแบบจำลองความเสถียรจะต้องได้รับการตรวจสอบความถูกต้องในเชิงกลไกภายในเมทริกซ์ที่เกี่ยวข้อง: ข้อมูลยาเม็ดเรสเวอราทรอลแสดงพฤติกรรมที่ไม่ใช่อาร์เรเนียสและผลกระทบจากเมทริกซ์ที่จำกัดการสรุปผลแบบอาร์เรเนียสทั่วไปจากการทดสอบเร่งสภาวะ และสารพฤกษเคมีที่เป็นเครื่องหมายผ่านการทำแห้งแบบพ่นฝอยแสดงอันดับจลนศาสตร์และเวลาสัดส่วนที่เสื่อมสลายซึ่งขึ้นอยู่กับสารช่วยเติมแต่ง [7, 20]

บทสรุป

เครื่องหมายการเปลี่ยนผ่านอุณหพลศาสตร์เชิงปริมาณ (DSC/TGA) และจลนศาสตร์การเสื่อมสลาย (k, t_(1/2), (E_a), พลังงานกระตุ้นที่ขึ้นกับการแปลงสภาพ) เป็นพื้นฐานที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการสำหรับการออกแบบสภาวะการผลิตที่รักษาฤทธิ์ของสารประกอบอายุยืนยาวที่สลายตัวได้ง่ายด้วยความร้อนและสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่เกี่ยวข้อง [4, 8, 9]

สำหรับสารตั้งต้น NAD⁺ ตัว NRCl แสดงหน้าต่างกระบวนการทางความร้อนที่แคบใกล้จุดหลอมเหลว ตามมาด้วยการสลายตัวอย่างรวดเร็ว ในขณะที่จลนศาสตร์ในน้ำแสดงพฤติกรรมอันดับหนึ่งเทียมที่ขึ้นกับ pH โดยมีพลังงานกระตุ้น 75–83 kJ·mol−1 ที่สามารถใช้กำหนดพารามิเตอร์แบบจำลองการสัมผัสความร้อนได้ [4]

สำหรับเรสเวอราทรอล pH และออกซิเจนเป็นตัวแปรหลัก โดยมีครึ่งชีวิตลดลงอย่างกะทันหันจากหลายร้อยวันที่ pH กรดเหลือเพียงไม่กี่นาทีที่ pH สูง และเมทริกซ์ตำรับสามารถสร้างพฤติกรรมที่ไม่ใช่อาร์เรเนียสซึ่งทำให้การสรุปผลจากการทดสอบเร่งสภาวะมีความซับซ้อนขึ้น [7, 12]

สำหรับฟลาโวนอยด์และเคอร์คูมินอยด์ เส้นทางการเกิดออกซิเดชัน (ตัวกลางควิโนนสำหรับเควอซิทิน การเกิดออกซิเดชันด้วยตนเองสำหรับเคอร์คูมิน) เป็นแรงผลักดันสำหรับการควบคุมออกซิเจนและกลยุทธ์การห่อหุ้มที่ไม่ชอบน้ำ ซึ่งแสดงให้เห็นในเชิงปริมาณว่าช่วยยืดอายุครึ่งชีวิตได้หลายลำดับในระบบไมเซลล์และอย่างมีนัยสำคัญในอิมัลชันแบบพิกเกอริงที่ผลิตภายใต้การผสมด้วยแรงเฉือนสูง [1, 10, 22, 32]

สำหรับกระบวนการยูนิตโอเปอเรชันที่มีแรงเฉือนสูง หลักฐานที่มีอยู่แสดงให้เห็นว่าแรงเฉือนสามารถเพิ่มอุณหภูมิและเร่งการเกิดออกซิเดชันได้ (การผสมด้วยแรงเฉือนสูง) และกระบวนการแรงดันสูงที่ใช้ลิ้นชักจะก่อให้เกิดแรงเฉือนรุนแรงและปรากฏการณ์โพรงอากาศ โดยมีแรงดัน จำนวนครั้งที่ไหลผ่าน และอุณหภูมิขาเข้าเป็นตัวแปรความเค้นหลัก ข้อมูลเชิงลึกเหล่านี้สนับสนุนการนำการทำแผนที่เวลา-อุณหภูมิ-แรงเฉือน และ PAT มาใช้โดยใช้การวิเคราะห์ที่บ่งบอกเสถียรภาพ.[12–14]

ผลประโยชน์ทับซ้อน

ผู้เขียนระบุว่าไม่มีผลประโยชน์ทับซ้อน.[20]