Abstract
Termolabilni spojevi povezani s dugovječnošću i polifenolne bioaktivne tvari često su izloženi kombiniranim toplinskim, oksidativnim, pH i mehaničkim stresovima tijekom proizvodnje (npr. miješanje s visokim smicanjem, visokotlačna homogenizacija i sušenje raspršivanjem), što može ubrzati kemijsku razgradnju i smanjiti isporučenu učinkovitost. Stoga su potrebni kvantitativni parametri stabilnosti relevantni za proces kako bi se definirali proizvodni projektni prostori i usmjerile strategije zaštitnih formulacija.[1–3]
Metode u ovoj sintezi usredotočuju se na kvantitativne dokaze izvučene iz studija koje izvješćuju o (i) termodinamičkim/toplinskim prijelazima pomoću DSC/TGA (talište, početak raspadanja, staklišta i stupnjevito ponašanje gubitka mase) i (ii) kinetici razgradnje (pseudo-modeli prvog reda/modeli prvog reda, Arrhenius energije aktivacije, ovisnosti o pH i mjere vremena do razgradnje frakcije) za NAD+ prekursore (NR/NRH/NMN), stilbenoide (sustavi povezani s resveratrolom), flavonoide (quercetin, fisetin, rutin/esteri) i kurkuminoide.[4–11]
Rezultati pokazuju da nekoliko reprezentativnih spojeva dugovječnosti ima uske prozore toplinske obrade u specifičnim fizičkim stanjima. Nicotinamide riboside chloride (NRCl) pokazuje početak taljenja na 120.7 ± 0.3 °C s brzom razgradnjom nakon taljenja (npr. 98% razgradnje na 130 °C prema qNMR), dok vodena razgradnja slijedi kinetiku pseudo-prvog reda s energijama aktivacije od 75.4–82.8 kJ·mol−1 ovisno o pH.[4]
Za trans-resveratrol, kinetika razgradnje snažno ovisi o pH i temperaturi (npr. poluvijek se smanjuje s 329 dana pri pH 1.2 na 3.3 minute pri pH 10), a ekstrapolacija ubrzanih ispitivanja može biti ne-Arrheniusova u matricama tableta.[7, 12]
Jedinične operacije s visokim smicanjem mogu inducirati lokalno zagrijavanje i oksidativna okruženja, što je dokazano homogenizacijom s visokim smicanjem koja povećava izlaznu temperaturu s brzinom rotacije i podudara se s gubitkom od 42.6% ascorbic-acid pri 20,000 rpm, te mehanizmima visokotlačne homogenizacije koji uključuju smicanje ventila, kavitaciju i turbulenciju pri >100 MPa.[13, 14]
Zaključci naglašavaju integraciju podataka o termodinamičkim prijelazima (DSC/TGA/Tg) s kinetičkim modelima (Arrheniusove, ne-Arrheniusove i izokonverzijske metode) radi izrade mapa vrijeme–temperatura–smicanje i racionalnog odabira strategija ublažavanja, uključujući enkapsulaciju, amorfne čvrste disperzije, sustave ciklodekstrina/nanospužvi, kontrolu kisika i minimizaciju smicanja/temperature.[15–18]
Keywords: termolabilne bioaktivne tvari; kinetika razgradnje; Arrhenius; DSC; TGA; visokotlačna homogenizacija; sušenje raspršivanjem; NAD+ prekursori
1. Introduction
Spojevi relevantni za dugovječnost sve se više formuliraju kao nutraceutici, funkcionalna hrana i napredni sustavi isporuke, što potiče proizvodne putove koji izlažu aktivne tvari kombiniranim stresorima, uključujući zagrijavanje, kontakt s kisikom, aktivnost vode, promjene pH i intenzivan unos mehaničke energije.[3, 5, 14, 19]
Za kemiju NAD+ prekursora, stabilnost u vodenom i čvrstom stanju je ključna jer se reaktivnost može pojaviti putem hidrolize glikozidnih ili fosfatno vezanih motiva, te zato što temperature obrade mogu prijeći pragove prijelaza u čvrstom stanju koji prethode brzoj razgradnji.[4, 6]
Za polifenole i srodne botaničke aktivne tvari, ograničenja stabilnosti uključuju autooksidaciju, epimerizaciju i enzimsku oksidaciju u kinone, koji su osjetljivi na temperaturu, pH, ione metala i dostupnost kisika tijekom obrade.[17]
Praktična implikacija je da se dizajn proizvodnje ne može oslanjati isključivo na nominalnu temperaturu mase; umjesto toga, mora integrirati (i) termodinamičke indikatore kao što su staklište, taljenje i početak raspadanja te (ii) kinetičke modele koji obuhvaćaju ovisnost razgradnje o vremenu, temperaturi, pH, kisiku i (gdje je mjerljivo) unosu mehaničke energije.[4, 9, 10, 14, 15]
Ovaj rad sintetizira kvantitativne dokaze o reprezentativnim spojevima dugovječnosti i srodnim bioaktivnim tvarima za koje uključeni izvori pružaju eksplicitne termodinamičke prijelaze i/ili kinetičke parametre, te povezuje te podatke s profilima stresa jediničnih operacija s visokim smicanjem, uključujući miješanje s visokim smicanjem, visokotlačnu homogenizaciju/mikrofluidizaciju, mehanokemijsko mljevenje i sušenje raspršivanjem.[1, 14, 15, 20]
2. Thermodynamic framework
Termodinamička stabilnost u proizvodnim kontekstima operativno se procjenjuje korištenjem mjerljivih toplinskih događaja (DSC/TGA) i deskriptora stanja (npr. amorfno naspram kristalnog; temperatura staklišta) koji pokazuju kada spoj ili formulacija prelaze u stanja s većom molekularnom pokretljivošću, a time i većim brzinama reakcije ili različitim mehanizmima.[4, 9, 15]
2.1 Gibbs free energy and phase stability
Nekoliko uključenih izvora eksplicitno izračunava promjene Gibbsove slobodne energije za procese razgradnje ili toplinskog uništenja, pružajući termodinamičku mjeru izvedivosti pod specifičnim uvjetima.[8, 19]
Za NR borat, spontanost razgradnje procijenjena je izračunom Gibbsove slobodne energije, pri čemu je (ΔG) prijavljen kao 2.43 kcal·mol−1.[19]
Za rutin i rutin estera masnih kiselina pod pirolitičkim uvjetima, vrijednosti (ΔG) bile su pozitivne (84–245 kJ·mol−1) uz pozitivne (ΔH) (60–242 kJ·mol−1), što ukazuje na endotermni i nespontani profil pirolize u prijavljenoj analizi.[8]
U smislu kinetičkog formalizma, nekoliko izvora također primjenjuje odnose prijelaznog stanja i slobodne energije, kao što je korištenje za interpretaciju aktivacije hidrolize u sustavu kompleksa curcumin spiroborata.[21]
2.2 Glass transition, melting, and decomposition onset
DSC i TGA pružaju komplementarne markere procesnog rizika: događaji taljenja ili omekšavanja mogu naglo povećati difuziju i omogućiti brzu kemijsku pretvorbu, a početak gubitka mase TGA može ukazivati na početak ireverzibilnog raspadanja čak i u prividnom čvrstom stanju.[4, 9, 15]
Za NRCl, DSC ukazuje na početak taljenja na 120.7 ± 0.3 °C i vrhunac taljenja na 125.2 ± 0.2 °C, nakon čega slijedi neposredni oštri egzotermni događaj s vrhuncem na 130.8 ± 0.3 °C.[4]
U skladu sa slijedom DSC događaja, qNMR kvantifikacija pokazuje ograničenu razgradnju na 115 °C (2%), ali brzi gubitak u području taljenja i iznad njega (7% na 120 °C; 55% na 125 °C; 98% na 130 °C; samo 0.45% NR preostalo na 140 °C).[4]
Za NMN, jedan izvor izvješćuje da se spoj raspada umjesto da pokazuje jasan prijelaz taljenja, pri čemu raspadanje počinje na 160 °C i završava na 165 °C, uz endotermni DSC vrhunac na 162 °C s entalpijom raspadanja od 184 kJ·mol−1.[6]
Za quercetin, kombinirana DSC/TGA interpretacija ukazuje da se intenzivan DSC endoterm (maksimum na 303 °C) često pogrešno pripisuje taljenju, dok TGA ukazuje da raspadanje započinje na 230 °C i endoterm se preklapa s kontinuiranim gubitkom mase; prijavljena "toplina fuzije" za vrhunac na 303 °C iznosi 69–75 kJ·mol−1.[9]
Za fisetin, TGA pokazuje manji gubitak mase (~5%) koji se pripisuje isparavanju vode iz kristalnog uzorka i veliki događaj gubitka mase (~30.6%) na 369.6 °C koji se pripisuje raspadu molekule.[15]
Za curcumin pod inertnim dušikom, jedna studija izvješćuje da sirovi curcumin pokazuje složen proces raspadanja koji počinje oko 240 °C (5% gubitka mase) s DTGA vrhuncem na 347 °C i 37% preostalog ostatka na 600 °C (pri 10 °C·min−1).[18]
2.3 Amorphous and crystalline stability
Amorfne formulacije mogu poboljšati topljivost i bioraspoloživost, ali mogu promijeniti toplinsko ponašanje i stabilnost povećanjem molekularne pokretljivosti u usporedbi s kristalnim oblicima, čineći temperaturu staklišta (Tg) kritičnim parametrom stabilnosti.[15, 16]
Mehanokemijski pripremljene fisetin amorfne čvrste disperzije (ASD) pokazuju mjerljive vrijednosti Tg u drugim skeniranjima zagrijavanja i pokazuju kompozicijske pomake u Tg u skladu s mješljivošću: sirovi Eudragit® L100/EPO pokazuju Tg 147.1/55.4 °C, dok fisetin ASD-ovi pokazuju vrijednosti Tg kao što su 144.2/71.8 °C i 145.9/76.7 °C, ovisno o polimeru i opterećenju lijekom.[15]
Za nanospužve resveratrola i oksiresveratrola, DSC pokazuje da endoterm taljenja resveratrola (266.49 °C) nestaje u formulacijama nanospužvi, što autori pripisuju enkapsulaciji i mogućoj amorfizaciji molekula lijeka unutar matrice nanospužve.[16]
Za quercetin, predlaže se da vodikove veze ograničavaju omekšavanje nalik taljenju i olakšavaju raspadanje kroz slabljenje veza, a kombinirana DSC/TGA interpretacija zaključuje da quercetin ne talina jednostavno, već podliježe preklapajućem raspadanju i strukturnoj relaksaciji/omekšavanju u rasponu od 150–350 °C.[9]
3. Degradation kinetics models and parameters
Uključeni izvori koriste niz kinetičkih modela (prvog reda, pseudo-prvog reda, višeg reda ili sigmoidni oblici) i tretmane temperaturne ovisnosti (Arrheniusovo i, u nekim slučajevima, ne-Arrheniusovo ponašanje), često motivirano ovisnošću o pH i složenom razgradnjom kroz više putova.[4, 7, 22]
3.1 Reaction-order models
Široko korištena osnova za razgradnju u fazi otopine je integrirani model prvog reda koji se pojavljuje u više uključenih studija kao primarno prilagođavanje podacima koncentracija-vrijeme pod kontroliranim pH i temperaturom.[4, 11, 12]
Za NRCl u puferiranim vodenim otopinama, razgradnja se opisuje kao pseudo-prvog reda, a ovaj pseudo-oblik prvog reda opravdan je puferskim sustavima koji održavaju koncentracije OH−/H3O+ u velikom suvišku i približno konstantnima u odnosu na koncentraciju NR.[4, 23]
Za fisetin i quercetin u fosfatnom puferu, prijavljeni rezultati predstavljeni su kao konstante brzine razgradnje prvog reda k (h−1) koje se snažno povećavaju s pH i temperaturom.[24]
Za quercetin na 90 °C blizu neutralnog pH (6.5–7.5), implementiran je sigmoidni model i uspoređen s modelom prvog reda, pri čemu je sigmoidni model dao vrijednosti k 2.3–2.5× veće od onih dobivenih modelom prvog reda i drugačiju interpretaciju poluvijeka pri pH 7.5.[22]
Za markere biljnih ekstrakata osušenih raspršivanjem, prijavljeni su različiti prividni redovi reakcije ovisno o sustavima ekscipijenata, uključujući modele nultog reda i drugog reda za kaempferol (kroz binarne smjese ekscipijenata) i model drugog reda za quercetin kroz ekscipijente.[20]
3.2 Arrhenius and Eyring treatments
Temperaturna ovisnost često se modelira izrazima Arrheniusovog tipa, a više izvora eksplicitno izračunava energije aktivacije za parametrizaciju predviđanja roka valjanosti i toplinske izloženosti procesa.[4, 10, 12]
Za razgradnju NRCl u vodenoj otopini, Arrheniusove energije aktivacije prijavljene su kao 75.4 (±2.9) kJ·mol−1 pri pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol−1 pri pH 5.0 i 82.8 (±4.4) kJ·mol−1 pri pH 7.4.[4]
Za trans-resveratrol pri pH 7.4, Arrheniusova analiza prijavljena je kao log(kobs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) s izračunatom energijom aktivacije od 84.7 kJ·mol−1.[12]
Za curcumin u smjesi pufer/metanol pri pH 8.0, Arrheniusova analiza između 37–60 °C daje (Ea)=79.6±2.2 kJ·mol−1.[10]
Za curcumin u gastrointestinalno relevantnim vodenim medijima, Arrheniusovi dijagrami pokazuju visoku linearnost u rasponu od 37–80 °C (r2 vrijednosti prijavljene kao 0.9967, 0.9994, 0.9886 za različite medije), s energijama aktivacije prijavljenim kao 16.46, 12.32 i 9.75 kcal·mol−1 za pH 7.4, pH 6.8 i 0.1 N HCl.[11]
Eyringova analiza također se pojavljuje u studiji hidrolitičkog raspada estera curcumin spiroborata (CBS), gdje je Eyringov dijagram pokazao linearnu povezanost s korelacijom 0.9988.[21]
3.3 Isoconversional and model-free methods
Nekoliko studija toplinske razgradnje primjenjuje izokonverzijske metode (npr. KAS, FWO, Friedman) za izračunavanje energija aktivacije ovisnih o konverziji i time identificiraju višestupanjsko raspadanje i promjene mehanizama.[8, 18, 25]
Za rutin i rutin estera masnih kiselina, energije aktivacije značajno variraju sa stupnjem konverzije u rasponu 0.05 < (α) < 0.90, s prijavljenim rasponima od 65 do 246 kJ·mol−1; autori to tumače kao dokaz da toplinska razgradnja napreduje kroz proces koji nije jednostavan i ima više faza.[8]
Za klatrate resveratrola–β-ciklodekstrina, energija aktivacije raste sa stupnjem transformacije, s prijavljenim porastima od 110 na 130 kJ·mol−1 (metoda OFW) i sa 120 na 170 kJ·mol−1 (metoda Friedman), što se tumači kao pokazatelj promjene mehanizma reakcije kako razgradnja napreduje.[25]
Za polimerne sustave s curcuminom pod dušikom, energije aktivacije izvedene višestrukim pristupima (Kissinger, KAS, Friedman i model-fitting) pokazuju općenito dosljedne veličine (npr. 71 ± 5 kJ·mol−1 prema Kissingeru; 77 ± 2 prema KAS-u; 84 ± 3 prema Friedmanu), a odabir modela ukazuje na F1 kinetički model s energijama u rasponu 73–91 kJ·mol−1.[18]
3.4 Coupled thermo-mechanical and oxidative degradation
Proizvodne operacije s visokim smicanjem mogu povezati disipaciju mehaničke energije s lokalnim zagrijavanjem i poboljšanim prijenosom kisika, čime se pojačavaju putovi potaknuti oksidacijom u bioaktivnim tvarima osjetljivim na kisik.[13, 14, 17]
U homogenizaciji s visokim smicanjem sustava pića, izlazna temperatura značajno raste s brzinom rotacije (npr. s 4.1 ± 0.7 °C pri 0 rpm na 41 ± 1.2 °C pri 20,000 rpm), a pri najvećoj brzini ascorbic acid se smanjuje za 42.6%, što je u skladu s pospješivanjem razgradnje visokom temperaturom i oksidacijom.[13]
U visokotlačnoj homogenizaciji (HPH), mehanizam obrade izričito se pripisuje distribuciji naprezanja smicanja na otvoru ventila, gdje se kretanje tekućine prekida, te dodatnim fenomenima kao što su kavitacija, turbulencija, sudar i udar, koji zajedno stvaraju intenzivan mehanički i potencijalno oksidativni stres.[14]
Oksidativno sprezanje također je dokazano u eksperimentima toplinske oksidacije za quercetin: na 150 °C, razgradnja quercetina brže napreduje pod kisikom nego pod dušikom (konstante brzine 0.868 h−1 naspram 0.253 h−1) i snažno je ubrzana kada su prisutni kolesterol i kisik (konstanta brzine 7.17 h−1), što je u skladu s lančanim sprezanjem radikala između stvaranja kolesterol hidroperoksida i razgradnje quercetina.[26]
Za NRH, kisik i temperatura imaju snažnu kontrolu: na 25 °C u DI vodi, prijavljena brzina razgradnje iznosi 1.27×10−7 s−1 pod zrakom (poluvijek 63 dana) u usporedbi s 5.90×10−8 s−1 pod N2 (poluvijek 136 dana), a autori navode da NRH može oksidirati u prisutnosti kisika i brzo hidrolizirati u kiselim uvjetima.[5]
4. Compound-class review
Sinteza usredotočena na spojeve u nastavku naglašava kvantificirane kinetičke i termodinamičke parametre koji se mogu izravno koristiti u proizvodnim modelima, uključujući energije aktivacije, konstante brzine, poluvijekove, početke raspadanja te ograničenja povezana sa staklištem ili taljenjem.[4, 11, 12, 15, 24]
4.1 NAD+ precursors
Stabilnost NAD+ prekursora snažno je uvjetovana osjetljivošću na hidrolizu i niskom tolerancijom na određene toplinske prijelaze (osobito za NRCl u području taljenja) te oksidacijom potaknutom kisikom (osobito za reducirane oblike kao što je NRH).[4, 5]
NRCl pokazuje kinetiku razgradnje pseudo-prvog reda u vodenim otopinama i energije aktivacije koje variraju s pH (75.4–82.8 kJ·mol−1), što kvantitativno kodira i toplinsku osjetljivost i ovisnost dominantnog puta hidrolize o pH.[4]
Mehanička osnova predlaže se kao bazično katalizirana hidroliza u kojoj se NR smanjuje dok se nikotinamid (Nam) i šećer nakupljaju, a predstavljeni su dokazi molarne ravnoteže koji ukazuju da se za svaku molekulu NR koja se razgradi, formira jedna molekula Nam i jedna šećera.[4]
U simuliranim GI tekućinama pri fiziološkoj temperaturi i miješanju (USP II lopatica na 75 rpm i 37 °C), NRCl pokazuje relativno ograničen kratkoročni gubitak (npr. ~97–99% preostalo nakon 2 h u želučanom mediju), ali mjerljivo dugoročnije smanjenje u simulaciji od 24 h (79.18 ± 2.68% preostalo nakon 24 h, s 90.51 ± 0.82% preostalo nakon 8 h).[4]
U čvrstom stanju, NRCl pokazuje uski temperaturni prozor između početka taljenja i brzog raspadanja: DSC izvješćuje o početku taljenja na 120.7 ± 0.3 °C i naknadnom egzotermnom događaju na ~130.8 °C, dok qNMR kvantificira nagli porast razgradnje s 2% na 115 °C na 98% na 130 °C.[4]
Jedan izvor eksplicitno uokviruje ove podatke kao pružanje "jasne gornje temperaturne granice za obradu NRCl" koja može utjecati na proizvodnju dodataka prehrani kroz faze, naglašavajući važnost DSC/qNMR pragova kao čvrstih ograničenja u zagrijanim operacijama.[4]
NR borat uvodi strategiju stabilizacije motiviranu reaktivnošću NR-a: NR se opisuje kao spoj s posebno nestabilnom glikozidnom vezom koja povezuje pozitivno nabijeni piridinijev heterocikl s ugljikohidratom, što ga čini teškim za sintetiziranje, skladištenje i transport, a stabilizacija boratom opisuje se kao visoko stabilna protiv toplinske i kemijske razgradnje.[19]
Kvantitativno, topljivost NR borata snažno ovisi o pH (npr. 1972.7 ± 15.4 mg·mL−1 pri pH 1.5; 926.0 ± 34.4 mg·mL−1 pri pH 7.4), a prijavljeno je da Arrheniusov model pokazuje veće brzine razgradnje pri pH 7.4 nego pri pH 1.5 ili 5.0, što je u skladu s utjecajem koncentracije HO−.[19]
Isti pregled izvješćuje o Gibbsovoj slobodnoj energiji razgradnje NR borata od 2.43 kcal·mol−1 i napominje da povećanje od 10 °C približno udvostručuje brzinu razgradnje pod bilo kojim pH uvjetom, odražavajući temperaturnu osjetljivost uočenu za NRCl.[4, 19]
NRH pokazuje izraženu osjetljivost na pH i kisik: prijavljena je potpuna razgradnja za manje od jednog dana pri pH 5, dok pri pH 9 uzorci pokazuju ~42–45% razgradnje nakon 60 dana, a na 25 °C u DI vodi pod zrakom prijavljeno je ~50% razgradnje nakon 60 dana naspram ~27% pod N2.[5]
Ova osjetljivost na kisik mehanički se pripisuje oksidaciji u prisutnosti kisika i hidrolizi ubrzanoj u kiselim uvjetima, što je u skladu s opisom NRH kao nestabilne molekule zbog njezine N-glikozidne veze koja je podložna razgradnji, hidrolizi i oksidaciji.[5]
Za NMN, kvantitativni termodinamički markeri u čvrstom stanju uključuju prijavljeno raspadanje koje počinje na 160 °C i završava na 165 °C (s endotermnim DSC vrhom na 162 °C i entalpijom raspadanja od 184 kJ·mol−1), te podatke o ubrzanoj stabilnosti koji izvješćuju o stopi raspadanja od 0.8% mjesečno na 40 °C i 75% RH.[6]
U vodenoj otopini, razgradnja NMN prijavljena je kao prividna prvog reda na sobnoj temperaturi s kinetičkom jednadžbom lg(Ct)=0.0057t+4.8172 i prijavljenim vremenima t0.9=95.58 h i t1/2=860.26 h, a studija navodi da na brzinu razgradnje prvenstveno utječu visoka temperatura i pH.[27]
Kao podršku praktičnim formulacijskim ograničenjima, jedan izvor usmjeren na proizvod preporučuje ugradnju ispod 45 °C kako bi se spriječila toplinska razgradnja fosfodiesterske veze i izvješćuje o manje od 5% razgradnje u ubrzanom ispitivanju na 40 °C/75% RH tijekom 3 mjeseca za pravilno formulirane sustave s niskim udjelom vode.[28]
Primarni put razgradnje NMN opisuje se kao hidroliza fosfodiesterske veze koja daje nikotinamid i riboza-5-fosfat, uz ovisnosti o pH opisane kao kiselo katalizirana hidroliza ispod pH 4.5 i bazično posredovano cijepanje iznad pH 7.5.[28]
4.2 Stilbenoids
Stilbenoidi uključuju resveratrol i srodne spojeve koji pokazuju snažnu razgradnju ovisnu o pH i kisiku, a njihova stabilnost u stvarnim formulacijama može odstupati od jednostavne Arrheniusove ekstrapolacije zbog matričnih učinaka i višestrukih putova.[7, 12, 29]
U vodenim sustavima, trans-resveratrol je navodno stabilan u kiselom pH, dok se razgradnja eksponencijalno povećava iznad pH 6.8, a poluvijek se smanjuje s 329 dana pri pH 1.2 na 3.3 minute pri pH 10.[12]
Pri pH 7.4, kinetika razgradnje trans-resveratrola slijedi kinetiku prvog reda na istraživanim temperaturama, a energija aktivacije prijavljena je kao 84.7 kJ·mol−1.[12]
Mehaničko obrazloženje je da su u kiselom pH hidroksilne skupine zaštićene od radikalne oksidacije pozitivno nabijenim H₃O⁺, dok u alkalnim uvjetima fenatni ioni povećavaju osjetljivost na oksidaciju i stvaranje fenoksi radikala, a kisik u mediju potiče radikalne reakcije koje dovode do razgradnje.[12]
Neovisni pokusi toplinske stabilnosti u vodenoj otopini (19 mg·L−1) ne pokazuju značajne spektralne promjene nakon 30 min do 70 °C, dok povišene temperature dovode do općeg smanjenja apsorbancije na 304 nm i smanjene apsorbancije u rasponu 270–350 nm, što ukazuje na toplinski inducirano uništenje pod hidrotermalnim uvjetima.[30]
Mehanička interpretacija tih hidrotermalnih pokusa predlaže oksidativno cijepanje dvostruke veze i stvaranje proizvoda razgradnje koji sadrže fenol, kao što su hidroksi aldehidi, alkoholi i hidroksi kiseline, a FTIR trake interpretiraju se kao dosljedne s formiranjem aldehida i karboksilnih kiselina na 100–120 °C.[30]
U matricama tableta, razgradnja resveratrola slijedi kinetiku prvog reda s k vrijednostima od 0.07140, 0.1937 i 0.231 mjesec−1 na 25, 30 i 40 °C, ali odnos ln(k) naspram 1/T je nelinearan i klasificiran kao super-Arrheniusov, pri čemu autori predlažu moguće sekundarne reakcije, višestruke reakcijske putove ili matrične učinke na višim temperaturama.[7]
Isti rad naglašava da Arrheniusova ekstrapolacija ne dopušta uvijek određivanje kinetike razgradnje resveratrola u dodacima prehrani i da ubrzani testovi mogu dovesti do netočnih procjena, uključujući precjenjivanje razgradnje.[7]
Za stilbenoidne fenole u suhim sustavima, toplinski tretmani kao što je sterilizacija parom na 121 °C tijekom 20 min proizvode mjerljive gubitke (npr. pinosilvin smanjen za 20.98% prema površini pika), a sušenje u pećnici 24 h na 105 °C proizvodi >50% smanjenja površine pika za nekoliko fenola, dok TGA ukazuje na temperature početka raspadanja iznad ~200 °C za sustave pinosilvina.[31]
4.3 Flavonoids
Flavonoidi pokazuju osjetljivost na razgradnju kroz više putova pod utjecajem pH, temperature, kisika i formulacijskih interakcija poput vezanja na proteine, a njihovo toplinsko ponašanje u DSC/TGA može uključivati preklapajuće raspadanje i omekšavanje umjesto jednostavnog taljenja.[9, 22, 24]
U puferiranim otopinama, povećanje pH medija sa 6.0 na 7.5 povećava konstante brzine razgradnje fisetina i quercetina za 24, odnosno 12 puta (npr. fisetin k s 8.30×10−3 na 0.202 h−1; quercetin k s 2.81×10−2 na 0.375 h−1), a podizanje temperature iznad 37 °C značajno povećava k (npr. fisetin k na 0.490 h−1 na 65 °C; quercetin k na 1.42 h−1 na 65 °C).[24]
Proteinski sastojci mogu ublažiti razgradnju: s dodatkom proteina, mjerene k vrijednosti se smanjuju, uključujući smanjenje fisetina k s 3.58×10−2 na raspon do 1.76×10−2 h−1 i quercetina k sa 7.99×10−2 na raspon do 3.80×10−2 h−1.[24]
Mehanički, kemijska nestabilnost flavonoida pripisuje se hidroksilnim skupinama i nestabilnoj pironovoj strukturi, a stabilizacija proteinima pripisuje se uglavnom hidrofobnim interakcijama (pri čemu SDS narušava stabilizaciju), dok se doprinosi vodikovih veza ističu kao oni koji zahtijevaju buduće kvantitativne analize.[24]
Za quercetin na 90 °C blizu neutralnosti, kinetika razgradnje pokazuje snažne pH učinke: k se povećava približno pet puta od pH 6.5 do 7.5, a detektiraju se oksidacijski međuprodukti kao što je quercetin kinon, uz tipične krajnje proizvode uključujući protokatehinsku kiselinu (PCA) i floroglucinol karboksilnu kiselinu (PGCA).[22]
Mehanički narativ pripisuje prvi mjerljivi gubitak na 370 nm pretvorbi quercetina u kinon i sugerira da cijepanje kostura kinona daje jednostavnije fenole s ograničenom apsorbancijom, dok alkalna deprotonacija ubrzava oksidaciju koja utječe na C-prsten i o-difenolnu strukturu B-prstena.[22]
U sustavima s visokim temperaturama (150 °C), razgradnja i oksidacija quercetina napreduju brzo, s prijavljenim konstantama brzine 0.253 h−1 u dušiku i 0.868 h−1 u kisiku te snažnim ubrzanjem (7.17 h−1) u kisiku uz kolesterol; eksperimentalno, gubitak quercetina raste sa 7.9% nakon 10 min (N₂) na 20.4% nakon 10 min (O₂), dok u kombinaciji kolesterol + kisik preostaje samo 10.9% quercetina nakon 10 min.[26]
Toplinska analiza dodatno pokazuje da quercetin pokazuje mali endotermni vrh u rasponu 90–135 °C povezan s malim gubitkom mase (0.86 ± 0.33 tež.%), raspadanje započinje na 230 °C, a istaknuti DSC endoterm na 303 °C preklapa se s raspadanjem; tvrdi se da vodikove veze istovremeno ograničavaju ponašanje nalik taljenju i olakšavaju raspadanje slabljenjem kemijskih veza.[9]
Za rutin (glikozid quercetina) i njegove estere masnih kiselina, TGA ukazuje da je rutin toplinski stabilan do 240 °C, dok esteri pokazuju niže početne temperature razgradnje (217–220 °C) i veći gubitak mase u glavnoj fazi, a energije aktivacije variraju sa stupnjem konverzije od 65 do 246 kJ·mol−1.[8]
4.4 Curcuminoids
Razgradnja curcumina snažno ovisi o pH i uključuje oksidativne putove pod mnogim vodenim uvjetima, dok toplinsko raspadanje i interakcije formulacije mogu pomaknuti početak razgradnje i prividne kinetičke parametre.[10, 18, 32]
U smjesama pufer/metanol na 37 °C, razgradnja curcumina slijedi kinetiku prvog reda s k_obs koji se dramatično povećava s porastom pH (npr. 3.2×10−3 h−1 pri pH 7.0 naspram 693×10−3 h−1 pri pH 12.0), dok je pri pH 5.0 curcumin stabilan u prijavljenim pokusima.[10]
Pri pH 8.0, Arrheniusova analiza daje (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1, a ekstrapolacija na vodeni pufer sugerira brzi gubitak pod oksidacijskim uvjetima (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]
Micelarne nanoformulacije dramatično usporavaju razgradnju: u polimernim micelama i micelama Triton X-100 pri pH 8.0 i 37 °C, prijavljene k_obs vrijednosti smanjuju se na 0.9×10−3 i 0.6×10−3 h−1, s poluvijekovima od 777 ± 87 h i 1100 ± 95 h, za koje se navodi da su ~300–500 puta veći nego kod slobodnog curcumina u vodenom puferu.[10]
Mehanički, uključeni rad tvrdi da razgradnja curcumina ne napreduje putem hidrolitičkog cijepanja lanca, već putem oksidacije koja daje biciklopentadion kao konačni proizvod, pri čemu je razgradnja 1 mola curcumina povezana s potrošnjom 1 mola O₂, a prvi korak je deprotonacija hidroksilnih skupina pri pH iznad 7.0.[10]
Zasebna studija stabilnosti relevantne za GI trakt izvješćuje o prividnoj kinetici prvog reda s visokom linearnošću (r² > 0.95) i pruža energije aktivacije (u kcal·mol−1) koje variraju s medijem (veće pri pH 7.4 nego u 0.1 N HCl), te izvješćuje da je nakon 12 h na 37 °C preostalo preko 80% u 0.1 N HCl, ali samo 57% i 47% u fosfatnim puferima pH 6.8 i 7.4.[11]
Na visokim temperaturama (180 °C), pokusi prženja pokazuju ekstremnu termolabilnost, pri čemu nakon 5 minuta preostaje samo 30% početnog curcumina, a mehanička interpretacija povezuje oksidativno cijepanje s intermedijarom ferulinske kiseline i korakom dekarboksilacije ubrzanim izlaganjem zraku i višim temperaturama.[33]
Studije toplinskog raspada curcumina i polimernih sustava koji sadrže curcumin pod dušikom pokazuju složeno ponašanje: raspadanje sirovog curcumina počinje oko 240 °C, dok ugradnja curcumina u mješavine PGA/PCL pomiče maksimum razgradnje PGA na niže temperature (npr. s 372 °C za čistu mješavinu na 327 °C uz 5% curcumina), što implicira da ugradnja curcumina može smanjiti toplinsku stabilnost matrice.[18]
Ista studija usmjerena na polimere povezuje ove rezultate s važnošću za proizvodnju navodeći da obrada u rastaljenom stanju zahtijeva zajamčenu kemijsku stabilnost polimerne matrice i biološku aktivnost ugrađenih lijekova, te da se obrada PGA ili mješavina PGA/PCL s curcuminom treba provoditi na što nižoj temperaturi kako bi se spriječila razgradnja PGA.[18]
Stabilizacija curcumina pod emulgiranjem s visokim smicanjem također je kvantificirana u Pickering emulzijama pripremljenim miješalicom s visokim smicanjem na 22,000 rpm tijekom 2 min: skladištenje na 20 °C u mraku pokazuje da se u neenkapsuliranoj mješavini curcumina i ulja približno polovica curcumina razgradi nakon 6 dana i preostaje samo 20% nakon 16 dana, dok sustav Pickering emulzije zadržava ~50% nakon 16 dana i produljuje poluvijek s 13 na 28 dana.[1]
Pod izlaganjem UV zračenju (6 W, 365 nm), isti sustav pokazuje ~50% razgradnje nakon 9 h i samo 20% preostalog nakon 24 h za mješavinu ulja, dok Pickering emulzija zadržava ~70% nakon 9 h i ~45% nakon 24 h te produljuje poluvijek s ~13 h na ~27 h za 50% gubitka.[1]
4.5 Summary table
Donja tablica objedinjuje reprezentativne kinetičke i termodinamičke parametre prijavljene za različite klase spojeva, naglašavajući vrijednosti koje se najizravnije mogu koristiti za modeliranje procesa.
5. High-shear manufacturing unit operations
Proizvodnja s visokim smicanjem izlaže termolabilne spojeve mehaničkim stresnim poljima koja mogu povećati temperaturu, prijenos kisika i međufaznu površinu, utječući time i na kinetiku reakcije i na dominantne mehanizme, posebno za bioaktivne tvari osjetljive na kisik i pH.[13, 14, 17]
5.1 Melt processing
Obrada u rastaljenom stanju istaknuta je u sustavima polimer–lijek kao scenarij u kojem se moraju očuvati i stabilnost polimera i aktivnost lijeka, te se izričito navodi da obrada u rastaljenom stanju podrazumijeva jamstvo kemijske stabilnosti polimerne matrice i biološke aktivnosti ugrađenih lijekova.[18]
U sustavu PGA/PCL–curcumin, ugradnja curcumina negativno utječe na toplinsku stabilnost PGA, a autori preporučuju obradu na što nižoj temperaturi kako bi se spriječila razgradnja PGA, povezujući karakterizaciju toplinske stabilnosti s dizajnom procesa.[18]
5.2 High-pressure homogenization and microfluidization
Visokotlačna homogenizacija podvrgava tekućine visokom mehaničkom stresu pri prolasku kroz ventil s uskim procjepom; na otvoru je tekućina izložena smicanju, a dodatni fenomeni kao što su kavitacija, turbulencija, sudar i udar pridonose učincima smicanja.[14]
HPH radi na povišenim tlakovima od preko 100 MPa i može generirati tlakove do 400 MPa, a primijenjeni tlak, broj ciklusa/prolaza i ulazna temperatura opisani su kao ključni čimbenici koji utječu na ekstraktabilnost i stabilnost fitokemikalija.[14]
Kvantitativno, pregled HPH-a izvješćuje o primjerima promjena sastava kao što su postupno smanjenje L-ascorbic acid (1.7%, 4.6%, 10.7%) pri 100, 200, 300 MPa i smanjenje polifenola (npr. 10.6%, 6.0%, 1.4%) u soku od jabuke pri 100, 200, 300 MPa, što ilustrira da razina tlaka može korelirati s gubicima u spojevima osjetljivim na oksidaciju ovisno o matrici i aktivnosti enzima.[14]
Na razini formulacije, mikrofluidizacija može proizvesti stabilne emulzije s kvantificiranim zadržavanjem fenola: za W/O/W emulzije, optimalni uvjeti mikrofluidizatora prijavljeni su kao 148 MPa i sedam ciklusa, što je dalo kapljice od 105.3 ± 3.2 nm i PDI 0.233 ± 0.020, a nakon 35 dana zadržavanje fenola bilo je 68.6% uz zadržavanje antioksidativne aktivnosti od 89.5%.[2]
Zasebna studija enkapsulacije izvješćuje o kombiniranom pristupu visokog smicanja i mikrofluidizacije: liposomske disperzije homogenizirane su na 9500 rpm tijekom 10 min, a zatim su pet puta propuštene kroz mikrofluidizator na 25,000 psi prije sušenja raspršivanjem, pokazujući da industrijski realistični nizovi mogu kombinirati smicanje i naknadno toplinsko sušenje.[3]
Pregledi ultra-visokotlačne homogenizacije (UHPH) naglašavaju ekstremno smicanje i udarce unutar ventila, s prijavljenim uvjetima kao što su tekućine pumpane na više od 200 MPa (obično 300 MPa) i vrijeme zadržavanja u ventilu manje od 0.2 s pri brzini Mach 3, uz nanofragmentaciju mikroorganizama, koloida i biopolimera na 100–500 nm.[34]
5.3 High-shear mixing
Miješanje s visokim smicanjem često se koristi kao korak pre-emulgiranja ili disperzije i samo po sebi može generirati značajan porast temperature i oksidativna okruženja, utječući time na razgradnju čak i prije daljnjih operacija.[13]
U modelu pića, homogenizacija s visokim smicanjem tijekom 10 min pri rastućim brzinama rotacije povećala je izlaznu temperaturu (s 4.1 ± 0.7 °C pri 0 rpm na 41 ± 1.2 °C pri 20,000 rpm) i bila je povezana sa značajnim gubitkom ascorbic-acid (smanjenje od 42.6% pri 20,000 rpm).[13]
U sustavu curcumin Pickering emulzije, miješanje s visokim smicanjem na 22,000 rpm tijekom 2 min korišteno je za formiranje emulzija, nakon čega su poboljšanja stabilnosti kvantificirana putem sporije razgradnje i produljenog poluvijeka pod uvjetima skladištenja i UV stresa, povezujući međufazno strukturiranje visokim smicanjem s ishodima kemijske stabilnosti.[1]
5.4 Mechanochemical milling
Mehanokemijska obrada (npr. mljevenje u kugličnom mlinu) može proizvesti amorfne čvrste disperzije i promijeniti stabilnost promjenom oblika u čvrstom stanju, miješanjem na molekularnoj razini i omogućavanjem snažnih intermolekularnih interakcija poput vodikovih veza.[15]
Za fisetin ASD-ove i inkluzije, mljevenje je provedeno na sobnoj temperaturi frekvencijom od 30 Hz u trajanju od 20 min, a naknadna TG/DSC analiza provedena je pod dušikom kako bi se kvantificirala toplinska stabilnost i Tg ponašanje.[15]
5.5 Spray drying
Sušenje raspršivanjem opisuje se kao jedna od najčešće korištenih tehnika za proizvodnju suhih biljnih ekstrakata, a navodi se da visoke temperature tijekom sušenja raspršivanjem mogu imati štetne učinke na termolabilne (poli)fenole.[3, 20]
U jednoj studiji enkapsulacije polifenola, sušenje raspršivanjem provedeno je s ulaznom temperaturom zraka 150 ± 5 °C i izlaznom temperaturom 90 ± 5 °C, dok autori navode da se količina (poli)fenola smanjila zbog izlaganja kisiku i toplini tijekom sušenja raspršivanjem, što motivira enkapsulaciju radi očuvanja funkcionalnih svojstava.[3]
U studiji preformulacije ekstrakata, procijenjeni su učinci uvjeta procesa sušenja raspršivanjem (ulazna temperatura, brzina protoka punjenja, omjer koloidnog silicij dioksida) na odgovore, a Arrheniusove metode korištene su za određivanje kinetičkih parametara raspadanja, uključujući red reakcije, vrijeme razgrađene frakcije i konstantu brzine.[20]
5.6 Summary table
Donja tablica sažima profile stresa i primjere kvantitativnih učinaka prijavljenih za jedinične operacije koje nameću visoko smicanje i/ili intenzivnu toplinsku izloženost.
6. Integrated stability–process models
Uključeni izvori pružaju gradivne blokove za integrirani prediktivni okvir u kojem se ishodi stabilnosti izračunavaju iz toplinske povijesti jediničnih operacija i fizikalno-kemijskih mikrookruženja (pH, kisik, aktivnost vode) uz poštovanje pragova termodinamičkih prijelaza.[4, 14]
6.1 Time–temperature–shear mapping
Praktičan pristup mapiranju može koristiti kinetiku (k, (E_a), poluvijek) zajedno s izmjerenim ili izvedenim profilima vrijeme–temperatura jedinične operacije kako bi se izračunala očekivana konverzija, koristeći pragove faznih prijelaza (Tg, početak taljenja, početak raspadanja) kao granice koje mogu promijeniti mehanizme ili povećati brzine.[4, 15]
Na primjer, model faze otopine pseudo-prvog reda za NRCl može se parametrizirati korištenjem Arrheniusovih energija aktivacije (75.4–82.8 kJ·mol−1) i opažanja da povećanje od 10 °C približno udvostručuje k_obs, što omogućuje prijenos s potvrđenih laboratorijskih pokusa na kratke toplinske ekskurzije u proizvodnji.[4]
Za curcumin, temperaturna osjetljivost može se parametrizirati korištenjem (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 pri pH 8.0 i prijavljene snažne ovisnosti k_obs o pH, što zajedno omogućuje predviđanje gubitaka tijekom faza držanja u vodenoj fazi ili koraka zagrijanog emulgiranja gdje je lokalni pH neutralno-bazičan.[10]
Za trans-resveratrol, kolaps poluvijeka uzrokovan pH vrijednošću (sa stotina dana na minute s porastom pH) implicira da ishodima stabilnosti tijekom obrade može dominirati pH mikrookruženja, a ne temperatura mase, te se Arrheniusovo modeliranje pri pH 7.4 može koristiti za izloženosti umjerenim temperaturama s (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]
6.2 QbD and design space
Interpretacija kvalitete kroz projektiranje (QbD) podržana je studijama koje eksplicitno procjenjuju kako parametri procesa i matrice formulacije mijenjaju mehanizme razgradnje, uključujući nalaze da ubrzana ispitivanja možda neće predvidjeti rok valjanosti kada se pojavi ne-Arrheniusovo ponašanje ili matrični učinci.[7, 29]
Za tablete resveratrola, zaključak da Arrheniusovi pristupi mogu precijeniti razgradnju u ubrzanim testovima motivira definiranje projektnih prostora korištenjem i mehaničkog razumijevanja i podataka s više temperatura, umjesto jednog ubrzanog uvjeta.[7, 29]
Za sustave markera flavonoida osušenih raspršivanjem, izričito je navedeno da ekscipijenti utječu na kinetički red i vrijednosti vremena do razgradnje frakcije, što ukazuje na to da je sastav formulacije dio projektnog prostora stabilnosti, a ne fiksna pozadina.[20]
6.3 PAT and analytical specificity
Točno praćenje procesa zahtijeva analitičku specifičnost jer produkti razgradnje mogu ometati jednostavnije spektroskopske analize, osobito za polifenole.[12]
Za trans-resveratrol, prijavljeno je da je specifičnost HPLC i UPLC potvrđena, dok je UV/VIS spektroskopija rezultirala lažno višim koncentracijama trans-resveratrola u uvjetima u kojima nije bio stabilan (alkalni pH, svjetlo, povišena temperatura), naglašavajući potrebu za metodama koje indiciraju stabilnost u procesnoj analitici.[12]
7. Mitigation strategies
Strategije ublažavanja u uključenim izvorima naglašavaju ograničavanje izloženosti poznatim akceleratorima (toplina, kisik, visoki pH, UV) i korištenje arhitektura formulacija koje smanjuju molekularnu pokretljivost, štite međufaze ili postavljaju aktivnu tvar u manje reaktivna mikrookruženja.[10, 13, 17]
7.1 Encapsulation and dispersions
Enkapsulacija u micelarne ili čestične sustave može značajno stabilizirati termolabilne spojeve ograničavanjem kontakta s vodom, kisikom i reaktivnim vrstama te promjenom kiselo-bazne dostupnosti ključnih funkcionalnih skupina.[1, 10]
Za curcumin, micelarna solubilizacija smanjuje k_obs na 0.6–0.9×10−3 h−1 i produljuje poluvijek na 777–1100 h, a ova stabilizacija se pripisuje sprječavanju deprotonacije hidroksila unutar hidrofobne jezgre micele, što se opisuje kao prvi korak razgradnje.[10]
Pickering emulzije pružaju fizičku barijeru: navodi se da prisutnost guste fizičke barijere na međufazi sprječava razgradnju curcumina, a kvantitativno sustav koji stvara barijeru produljuje poluvijek skladištenja s 13 na 28 dana i poluvijek pod UV zračenjem s ~13 h na ~27 h.[1]
Sustavi nosača izvedeni iz ciklodekstrina predstavljaju drugu strategiju: klatrati resveratrola–β-ciklodekstrina pokazuju toplinske događaje uključujući oslobađanje vode blizu 50 °C i događaje razgradnje na višim temperaturama, a slobodne energije vezanja (npr. −86 kJ·mol−1 prema MM/PBSA) kvantificiraju snažne inkluzijske interakcije.[25]
Enkapsulacija resveratrola u nanospužve eliminira njegov DSC endoterm taljenja i pruža fotozaštitu: slobodni resveratrol pokazuje 59.7% razgradnje unutar 15 min pod UV izlaganjem, dok nanospužve resveratrola pružaju približno dvostruku zaštitu, što je u skladu s tim da enkapsulacija sprječava izravno izlaganje UV zračenju.[16]
Amorfne čvrste disperzije mogu se projektirati mehanokemijskim mljevenjem, a vodikove veze između fisetina i esterskih skupina Eudragit® polimera su eksplicitno identificirane, pružajući mehaničku osnovu za mješljivost i izmijenjeni Tg koji može stabilizirati protiv promjena u ponašanju otapanja ovisnih o kristalizaciji.[15]
Excipient and carrier selection
Odabir ekscipijenata može promijeniti kinetičke mehanizme i ishode stabilnosti, kao što je prijavljeno u sustavima biljnih ekstrakata osušenih raspršivanjem gdje se red reakcije i vremena razgradnje frakcije razlikuju ovisno o mješavinama ekscipijenata, ukazujući na kinetiku razgradnje ovisnu o ekscipijentu.[20]
Proteinski sastojci mogu stabilizirati flavonoide putem hidrofobnih interakcija, snižavajući k vrijednosti za fisetin i quercetin, a SDS narušavanje tih interakcija podupire interpretaciju da je hidrofobno vezanje ključni mehanizam stabilizacije.[24]
Process engineering controls
Kontrole procesa koje smanjuju toplinsku izloženost i kontakt s kisikom izravno su podržane višestrukim skupovima podataka.[5, 18]
Za NRCl, DSC/qNMR dokazi ukazuju na to da prekoračenje područja početka taljenja (~120–130 °C) može dovesti do iznimno brze razgradnje, podržavajući čvrste gornje granice temperature i vremena zadržavanja u zagrijanim operacijama u čvrstom stanju.[4]
Za NRH, razlika između poluvijeka u zraku i N₂ na 25 °C implicira da inertizacija i isključivanje kisika mogu biti od presudne važnosti, a autori izvješćuju da uzorci pod N₂ atmosferom na 4 °C ne pokazuju mjerljivu razgradnju nakon 60 dana, dok uzorci na 4 °C u zraku pokazuju ~10% razgradnje.[5]
Za homogenizaciju s visokim smicanjem, izravno opažanje da povećanje broja okretaja u minuti povećava izlaznu temperaturu i da je to povezano s većim gubitkom oksidacijski osjetljive ascorbic acid podupire inženjerske mjere koje ograničavaju zagrijavanje uzrokovano smicanjem (npr. rashladni plaštevi, kraća vremena miješanja, stupnjevito dodavanje).[13]
Za sušenje raspršivanjem, tvrdnja da izlaganje kisiku i toplini smanjuje udio (poli)fenola i da visoke temperature mogu biti štetne za termolabilne fenole podupire odabire poput snižavanja izlazne temperature kada je to izvedivo i korištenja enkapsulacije za smanjenje osjetljivosti na oksidaciju i toplinu.[3]
Antioxidants and oxygen management
Strategije upravljanja antioksidansima i kisikom mehanički su podržane kroz skupove podataka o polifenolima.[12, 22]
Za quercetin na 90 °C, antioksidansi poput cysteine smanjuju k, pri čemu 200 μmol·L−1 cysteine proizvodi smanjenje k od ~43% u usporedbi s kontrolom, a mehanička interpretacija razmatra stabilizaciju quercetin kinona i učinke gašenja radikala.[22]
Za trans-resveratrol, kisik izričito potiče radikalne reakcije koje dovode do razgradnje, što podržava inertne procesne atmosfere ili barijere za kisik gdje god je to moguće za alkalnu/neutralnu vodenu obradu.[12]
U liposomskim sustavima, izvješćuje se da resveratrol ograničava oksidaciju stigmasterola neutralizacijom slobodnih radikala i integracijom u lipidne dvoslojeve povećavajući rigidnost, čime smanjuje propusnost za kisik i oksidacijske agense, povećavajući tako toplinsku i oksidativnu stabilnost sustava.[35]
Discussion
Kroz bazu dokaza sintetiziranu ovdje, najsnažniji kvantitativni obrazac je da kemijsko mikrookruženje (pH, kisik, prisutnost vode) može dominirati ishodima stabilnosti čak i pri umjerenim temperaturama, te da nekoliko bioaktivnih tvari pokazuje oštre diskontinuitete stabilnosti pri specifičnim pragovima toplinskih prijelaza.[4, 5, 12]
Za NAD⁺ prekursore, skup podataka o NRCl naglašava dvostruki režim: u vodenoj otopini, hidroliza pseudo-prvog reda može se modelirati pomoću Arrheniusovih energija aktivacije i približno dvostrukog povećanja brzine svakih 10 °C, dok u čvrstom stanju usko područje oko 120–130 °C odgovara taljenju nakon kojeg odmah slijedi brza razgradnja.[4]
Za resveratrol, dominantni procesni rizik proizlazi iz osjetljivosti na pH: poluvijek se urušava s dugog trajanja pri kiselom pH na minute pri visokom pH, dok kisik potiče radikalne reakcije, što ukazuje na to da bi operacije s visokim smicanjem koje povećavaju prijenos kisika i lokalnu alkalnost mogle biti nerazmjerno štetne čak i ako temperatura mase ostane umjerena.[12]
Za flavonoide, oksidacija putem kinonskih intermedijara i deprotonacijski mehanizmi ovisni o pH (quercetin) kombiniraju se s visokotemperaturnom oksidacijom i lančanim sprezanjem radikala (npr. kisik plus kolesterol), što sugerira da formulacije koje sadrže lipide i izloženost kisiku mogu snažno pojačati putove oksidativnog gubitka.[22, 26]
Za curcumin, postoji mehanička napetost između narativa potaknutih hidrolizom (u nekim radovima o GI puferskim sustavima) i narativa potaknutih autooksidacijom (u radovima usmjerenim na micele), ali oba konvergiraju u snažnom učinku pH i zaštitnoj ulozi hidrofobnih mikrookruženja i ograničenja kisika.[11, 32]
Na razini jediničnih operacija, procesi s visokim smicanjem mogu djelovati prvenstveno kao neizravni akceleratori generiranjem topline i povećanjem oksidacijske osjetljivosti; to je izravno dokazano u homogenizaciji s visokim smicanjem gdje brzina rotacije povećava izlaznu temperaturu i podudara se s oksidativnim gubitkom ascorbic acid.[13]
HPH/UHPH uvode dodatnu složenost jer područje ventila nameće ekstremno smicanje, kavitaciju i turbulenciju te može generirati visoke lokalne temperature, iako vremena zadržavanja mogu biti vrlo kratka (npr. <0.2 s u opisima UHPH), što implicira da kemijski ishodi mogu ovisiti o tome kontrolira li se razgradnja brzim radikalnim procesima, koracima ograničenim difuzijom ili sporijim koracima toplinske aktivacije.[14, 34]
Konačno, nekoliko izvora naglašava da modeliranje stabilnosti mora biti mehanički potvrđeno u relevantnoj matrici: podaci o tabletama resveratrola pokazuju ne-Arrheniusovo ponašanje i matrične učinke koji ograničavaju opću Arrheniusovu ekstrapolaciju iz ubrzanih testova, a markeri biljnih ekstrakata osušenih raspršivanjem pokazuju kinetičke redove i vremena razgradnje frakcije ovisne o ekscipijentima.[7, 20]
Conclusions
Kvantitativni markeri termodinamičkih prijelaza (DSC/TGA) i kinetika razgradnje (k, t_(1/2), (E_a), energije aktivacije ovisne o konverziji) pružaju procesno relevantnu osnovu za projektiranje proizvodnih uvjeta koji čuvaju učinkovitost termolabilnih spojeva dugovječnosti i srodnih bioaktivnih tvari.[4, 8, 9]
Za NAD⁺ prekursore, NRCl pokazuje uski prozor toplinske obrade blizu taljenja nakon kojeg slijedi brza razgradnja, dok vodena kinetika pokazuje pH-ovisno ponašanje pseudo-prvog reda s energijama aktivacije od 75–83 kJ·mol−1 koje mogu parametrizirati modele toplinske izloženosti.[4]
Za resveratrol, pH i kisik su dominantne varijable, pri čemu se poluvijek urušava sa stotina dana pri kiselom pH na minute pri visokom pH, a matrice formulacija mogu proizvesti ne-Arrheniusovo ponašanje koje otežava ekstrapolaciju ubrzanih ispitivanja.[7, 12]
Za flavonoide i kurkuminoide, oksidacijski putovi (kinonski intermedijari za quercetin; autooksidacija za curcumin) motiviraju strategije kontrole kisika i hidrofobne enkapsulacije, za koje je kvantitativno dokazano da produljuju poluvijek za nekoliko redova veličine u micelarnim sustavima i značajno u Pickering emulzijama proizvedenim miješanjem s visokim smicanjem.[1, 10, 22, 32]
Za jedinične operacije s visokim smicanjem, dostupni dokazi pokazuju da smicanje može povisiti temperaturu i potaknuti oksidaciju (miješanje s visokim smicanjem) te da visokotlačni procesi temeljeni na ventilu generiraju ekstremno smicanje i kavitaciju, pri čemu su tlak, broj prolaza i ulazna temperatura ključne varijable stresa; ovi uvidi podržavaju implementaciju mapiranja vrijeme–temperatura–smicanje i PAT tehnologije korištenjem analitike koja indicira stabilnost.[12–14]
Conflict of interest
Autori izjavljuju da ne postoji sukob interesa.[20]
