Estabilidade Termodinâmica e Cinética de Degradação de Compostos de Longevidade Termolábeis sob Estresse de Fabricação de Alto Cisalhamento

Resumo

Compostos associados à longevidade termolábeis e bioativos polifenólicos frequentemente experimentam estresses térmicos, oxidativos, de pH e mecânicos combinados durante a fabricação (ex.: mistura de alto cisalhamento, homogeneização de alta pressão e secagem por pulverização/spray drying), o que pode acelerar a degradação química e reduzir a potência entregue. Parâmetros de estabilidade quantitativos e relevantes para o processo são, portanto, necessários para definir espaços de design de manufaturabilidade e orientar estratégias de formulação protetoras.[1–3]

Os métodos na presente síntese focam em evidências quantitativas extraídas de estudos que relatam (i) transições termodinâmicas/térmicas por DSC/TGA (fusão, início da decomposição, transições vítreas e comportamento de perda de massa em estágios) e (ii) cinética de degradação (modelos de pseudo-primeira ordem/primeira ordem, energias de ativação de Arrhenius, dependências de pH e medidas de tempo para fração decomposta) para precursores de NAD⁺ (NR/NRH/NMN), estilbenoides (sistemas relacionados ao resveratrol), flavonoides (quercetina, fisetina, rutina/ésteres) e curcuminoides.[4–11]

Os resultados mostram que diversos compostos de longevidade representativos possuem janelas de processamento térmico estreitas em estados físicos específicos. O cloreto de nicotinamida ribosídeo (NRCl) exibe um início de fusão em 120.7 ± 0.3 °C com rápida decomposição pós-fusão (ex.: 98% de degradação a 130 °C por qNMR), enquanto a degradação aquosa segue uma cinética de pseudo-primeira ordem com energias de ativação de 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ dependendo do pH.[4]

Para o trans-resveratrol, a cinética de degradação é fortemente dependente do pH e da temperatura (ex.: meia-vida diminuindo de 329 dias em pH 1.2 para 3.3 minutos em pH 10), e a extrapolação de testes acelerados pode ser não-Arrhenius em matrizes de comprimidos.[7, 12]

Operações unitárias de alto cisalhamento podem induzir aquecimento local e ambientes oxidativos, como demonstrado pela homogeneização de alto cisalhamento aumentando a temperatura de saída com a velocidade de rotação e coincidindo com uma perda de 42.6% de ácido ascórbico a 20,000 rpm, e pelos mecanismos de homogeneização de alta pressão envolvendo cisalhamento de válvula, cavitação e turbulência a >100 MPa.[13, 14]

As conclusões enfatizam a integração de dados de transição termodinâmica (DSC/TGA/Tg) com modelos cinéticos (Arrhenius, não-Arrhenius e métodos isoconversionais) para produzir mapas de tempo–temperatura–cisalhamento e selecionar racionalmente estratégias de mitigação, incluindo encapsulamento, dispersões sólidas amorfas, sistemas de ciclodextrina/nanoesponja, controle de oxigênio e minimização de cisalhamento/temperatura.[15–18]

Palavras-chave: bioativos termolábeis; cinética de degradação; Arrhenius; DSC; TGA; homogeneização de alta pressão; spray drying; precursores de NAD⁺

1. Introdução

Compostos relevantes para a longevidade são cada vez mais formulados como nutracêuticos, alimentos funcionais e sistemas de entrega avançados, motivando rotas de fabricação que expõem os ativos a estressores combinados, incluindo aquecimento, contato com oxigênio, atividade de água, excursões de pH e entrada intensa de energia mecânica.[3, 5, 14, 19]

Para as químicas de precursores de NAD⁺, a estabilidade em estado aquoso e sólido é central porque a reatividade pode ocorrer via hidrólise de motivos glicosídicos ou ligados por fosfato, e porque as temperaturas de processamento podem cruzar limiares de transição de estado sólido que precedem a decomposição rápida.[4, 6]

Para polifenóis e ativos botânicos relacionados, as restrições de estabilidade incluem auto-oxidação, epimerização e oxidação enzimática a quinonas, que são sensíveis à temperatura, pH, íons metálicos e disponibilidade de oxigênio durante o processamento.[17]

Uma implicação prática é que o design de fabricação não pode confiar apenas na temperatura nominal bruta; em vez disso, deve integrar (i) indicadores termodinâmicos, como transição vítrea, fusão e início da decomposição, e (ii) modelos cinéticos que capturem a dependência da degradação em relação ao tempo, temperatura, pH, oxigênio e (onde mensurável) entrada de energia mecânica.[4, 9, 10, 14, 15]

Este artigo sintetiza evidências quantitativas sobre compostos de longevidade representativos e bioativos relacionados para os quais as fontes incluídas fornecem transições termodinâmicas explícitas e/ou parâmetros cinéticos, e vincula esses dados aos perfis de estresse de operações unitárias de alto cisalhamento, incluindo mistura de alto cisalhamento, homogeneização de alta pressão/microfluidização, moagem mecanoquímica e secagem por pulverização.[1, 14, 15, 20]

2. Estrutura termodinâmica

A estabilidade termodinâmica em contextos de fabricação é avaliada operacionalmente usando eventos térmicos mensuráveis (DSC/TGA) e descritores de estado (ex.: amorfo vs. cristalino; temperatura de transição vítrea) que indicam quando um composto ou formulação transita para estados com maior mobilidade molecular e, portanto, maiores taxas de reação ou diferentes mecanismos.[4, 9, 15]

2.1 Energia livre de Gibbs e estabilidade de fase

Diversas fontes incluídas computam explicitamente as mudanças na energia livre de Gibbs para processos de degradação ou destruição térmica, fornecendo uma medida termodinâmica de viabilidade sob condições específicas.[8, 19]

Para o borato de NR, a espontaneidade da degradação foi avaliada via cálculo de energia livre de Gibbs, com (ΔG) relatado como 2.43 kcal·mol⁻¹.[19]

Para a rutina e ésteres de rutina de ácidos graxos sob condições pirolíticas, os valores de (ΔG) foram positivos (84–245 kJ·mol⁻¹) juntamente com (ΔH) positivo (60–242 kJ·mol⁻¹), indicando um perfil de pirólise endotérmico e não espontâneo na análise relatada.[8]

Em termos de formalismo cinético, diversas fontes também aplicam relações de estado de transição e energia livre, como o uso de para interpretar a ativação da hidrólise em um sistema complexo de espiroborato de curcumina.[21]

2.2 Transição vítrea, fusão e início da decomposição

DSC e TGA fornecem marcadores complementares de risco de processo: eventos de fusão ou amolecimento podem aumentar drasticamente a difusão e permitir uma conversão química rápida, e o início da perda de massa em TGA pode indicar o começo da decomposição irreversível mesmo no estado sólido aparente.[4, 9, 15]

Para o NRCl, o DSC indica um início de fusão a 120.7 ± 0.3 °C e um pico de fusão a 125.2 ± 0.2 °C, seguido por um evento exotérmico agudo imediato com pico em 130.8 ± 0.3 °C.[4]

Consistente com a sequência de eventos de DSC, a quantificação por qNMR mostra degradação limitada a 115 °C (2%), mas perda rápida na região de fusão e acima dela (7% a 120 °C; 55% a 125 °C; 98% a 130 °C; apenas 0.45% de NR restante a 140 °C).[4]

Para o NMN, uma fonte relata que o composto se decompõe em vez de exibir uma transição de fusão clara, com a decomposição começando a 160 °C e completando-se a 165 °C, e um pico endotérmico de DSC a 162 °C com entalpia de decomposição de 184 kJ·mol⁻¹.[6]

Para a quercetina, a interpretação combinada DSC/TGA indica que uma endotermia intensa de DSC (máximo a 303 °C) é comumente mal atribuída à fusão, enquanto o TGA indica que a decomposição se inicia a 230 °C e a endotermia se sobrepõe à perda de massa contínua; o "calor de fusão" relatado para o pico de 303 °C é de 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]

Para a fisetina, o TGA mostra uma perda de massa menor (~5%) atribuída à evaporação de água da amostra cristalina e um evento de perda de massa maior (~30.6%) a 369.6 °C atribuído à decomposição da molécula.[15]

Para a curcumina sob nitrogênio inerte, um estudo relata que a curcumina bruta exibe um processo de decomposição complexo começando em torno de 240 °C (5% de perda de massa) com um pico de DTGA a 347 °C e 37% de resíduo restante a 600 °C (a 10 °C·min⁻¹).[18]

2.3 Estabilidade amorfa e cristalina

Formulações amorfas podem melhorar a solubilidade e a biodisponibilidade, mas podem alterar o comportamento térmico e a estabilidade ao aumentar a mobilidade molecular em relação às formas cristalinas, tornando a temperatura de transição vítrea (Tg) um parâmetro de estabilidade crítico.[15, 16]

Dispersões sólidas amorfas (ASDs) de fisetina preparadas mecanoquimicamente mostram valores de Tg mensuráveis em segundas varreduras de aquecimento e demonstram desvios composicionais na Tg consistentes com a miscibilidade: Eudragit® L100/EPO brutos mostram Tg de 147.1/55.4 °C, enquanto as ASDs de fisetina mostram valores de Tg como 144.2/71.8 °C e 145.9/76.7 °C, dependendo do polímero e da carga do fármaco.[15]

Para nanoesponjas de resveratrol e oxiresveratrol, o DSC mostra que a endotermia de fusão do resveratrol (266.49 °C) desaparece nas formulações de nanoesponja, o que os autores atribuem ao encapsulamento e possível amorfização das moléculas do fármaco dentro da matriz da nanoesponja.[16]

Para a quercetina, a ligação de hidrogênio é proposta tanto para restringir o amolecimento semelhante à fusão quanto para facilitar a decomposição através do enfraquecimento das ligações, e a interpretação combinada DSC/TGA conclui que a quercetina não simplesmente funde, mas sofre decomposição sobreposta e relaxamento/amolecimento estrutural na faixa de 150–350 °C.[9]

3. Modelos e parâmetros de cinética de degradação

As fontes incluídas usam uma gama de modelos cinéticos (primeira ordem, pseudo-primeira ordem, ordens superiores ou formas sigmoidais) e tratamentos de dependência de temperatura (comportamento de Arrhenius e, em alguns casos, não-Arrhenius), frequentemente motivados pela dependência de pH e degradação complexa por múltiplas vias.[4, 7, 22]

3.1 Modelos de ordem de reação

Uma base amplamente utilizada para a degradação em fase de solução é o modelo de primeira ordem integrado que aparece em múltiplos estudos incluídos como o ajuste primário para dados de concentração-tempo sob pH e temperatura controlados.[4, 11, 12]

Para o NRCl em soluções aquosas tamponadas, a degradação é descrita como sendo de pseudo-primeira ordem, e esta forma de pseudo-primeira ordem é justificada pelos sistemas de tampão que mantêm as concentrações de OH⁻/H₃O⁺ em grande excesso e aproximadamente constantes em relação à concentração de NR.[4, 23]

Para a fisetina e quercetina em tampão fosfato, os resultados relatados são apresentados como constantes de taxa de degradação de primeira ordem k (h⁻¹) que aumentam fortemente com o pH e a temperatura.[24]

Para a quercetina a 90 °C perto do pH neutro (6.5–7.5), um modelo sigmoidal foi implementado e comparado com um modelo de primeira ordem, com o modelo sigmoidal rendendo valores de k 2.3–2.5 vezes maiores que os ajustes de primeira ordem e uma interpretação de meia-vida diferente em pH 7.5.[22]

Para marcadores de extratos vegetais secos por pulverização, diferentes ordens de reação aparentes foram relatadas dependendo dos sistemas de excipientes, incluindo modelos de ordem zero e de segunda ordem para o caempferol (através de binários de excipientes) e um modelo de segunda ordem para a quercetina através de excipientes.[20]

3.2 Tratamentos de Arrhenius e Eyring

A dependência da temperatura é frequentemente modelada por expressões do tipo Arrhenius, e múltiplas fontes computam explicitamente as energias de ativação para parametrizar predições de vida útil e exposição térmica do processo.[4, 10, 12]

Para a degradação de NRCl em solução aquosa, as energias de ativação de Arrhenius são relatadas como 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹ em pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹ em pH 5.0, e 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹ em pH 7.4.[4]

Para o trans-resveratrol em pH 7.4, a análise de Arrhenius é relatada como log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) com energia de ativação calculada de 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

Para a curcumina em mistura de tampão/metanol em pH 8.0, a análise de Arrhenius entre 37–60 °C produz (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹.[10]

Para a curcumina em meios aquosos relevantes para o trato gastrointestinal, os gráficos de Arrhenius mostram alta linearidade entre 37–80 °C (valores de r² relatados como 0.9967, 0.9994, 0.9886 para diferentes meios), com energias de ativação relatadas como 16.46, 12.32 e 9.75 kcal·mol⁻¹ para pH 7.4, pH 6.8 e HCl 0.1 N, respectivamente.[11]

A análise de Eyring também aparece no estudo de decomposição hidrolítica de um éster espiroborato de curcumina (CBS), onde um gráfico de Eyring é relatado para mostrar uma relação linear com correlação de 0.9988.[21]

3.3 Métodos isoconversionais e livres de modelo

Diversos estudos de degradação térmica aplicam métodos isoconversionais (ex.: KAS, FWO, Friedman) para calcular energias de ativação dependentes da conversão e, assim, identificar a decomposição em múltiplas etapas e mudanças de mecanismo.[8, 18, 25]

Para a rutina e ésteres de ácidos graxos de rutina, as energias de ativação variam substancialmente com o grau de conversão em 0.05 < (α) < 0.90, com faixas relatadas de 65 a 246 kJ·mol⁻¹; os autores interpretam isso como evidência de que a degradação térmica ocorre através de um processo não simples com múltiplos estágios.[8]

Para os clatratos de resveratrol–β-ciclodextrina, a energia de ativação aumenta com o grau de transformação, com aumentos relatados de 110 para 130 kJ·mol⁻¹ (método OFW) e de 120 para 170 kJ·mol⁻¹ (método Friedman), o que é interpretado como indicativo de uma mudança no mecanismo de reação conforme a decomposição prossegue.[25]

Para sistemas poliméricos carregados com curcumina sob nitrogênio, as energias de ativação derivadas por múltiplas abordagens (Kissinger, KAS, Friedman e ajuste de modelo) mostram magnitudes amplamente consistentes (ex.: 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ por Kissinger; 77 ± 2 por KAS; 84 ± 3 por Friedman), e a seleção do modelo indica um modelo cinético F1 com energias na faixa de 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]

3.4 Degradação termo-mecânica e oxidativa combinada

As operações de fabricação de alto cisalhamento podem acoplar a dissipação de energia mecânica ao aquecimento local e à transferência aprimorada de oxigênio, amplificando assim as vias impulsionadas pela oxidação em bioativos sensíveis ao oxigênio.[13, 14, 17]

Na homogeneização de alto cisalhamento de um sistema de bebida, a temperatura de saída aumenta marcadamente com a velocidade de rotação (ex.: de 4.1 ± 0.7 °C a 0 rpm para 41 ± 1.2 °C a 20,000 rpm), e na velocidade mais alta, o ácido ascórbico é reduzido em 42.6%, consistente com a degradação sendo promovida por alta temperatura e oxidação.[13]

Na homogeneização de alta pressão (HPH), o mecanismo de processamento é explicitamente atribuído à distribuição da tensão de cisalhamento no orifício da válvula, onde o movimento do fluido é interrompido, e a fenômenos adicionais como cavitação, turbulência, colisão e impacto, que juntos criam estresse mecânico intenso e potencialmente oxidativo.[14]

O acoplamento oxidativo também é demonstrado em experimentos de oxidação térmica para a quercetina: a 150 °C, a degradação da quercetina prossegue mais rapidamente sob oxigênio do que sob nitrogênio (constantes de taxa 0.868 h⁻¹ vs. 0.253 h⁻¹) e é fortemente acelerada quando o colesterol e o oxigênio estão presentes (constante de taxa 7.17 h⁻¹), consistente com o acoplamento de cadeia radicalar entre a formação de hidroperóxido de colesterol e a degradação da quercetina.[26]

Para o NRH, o oxigênio e a temperatura exercem forte controle: a 25 °C em água deionizada, a taxa de degradação relatada é de 1.27×10⁻⁷ s⁻¹ sob ar (meia-vida de 63 dias) em comparação com 5.90×10⁻⁸ s⁻¹ sob N₂ (meia-vida de 136 dias), e os autores afirmam que o NRH pode ser oxidado na presença de oxigênio e hidrolisa rapidamente em condições ácidas.[5]

4. Revisão por classe de compostos

A síntese focada em compostos abaixo enfatiza parâmetros cinéticos e termodinâmicos quantificados que podem ser usados diretamente em modelos de fabricação, incluindo energias de ativação, constantes de taxa, meias-vidas, inícios de decomposição e restrições relacionadas à transição vítrea ou fusão.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 Precursores de NAD⁺

A estabilidade dos precursores de NAD⁺ é fortemente condicionada pela suscetibilidade à hidrólise e pela baixa tolerância a certas transições térmicas (particularmente para o NRCl na região de fusão) e à oxidação impulsionada pelo oxigênio (particularmente para formas reduzidas como NRH).[4, 5]

O NRCl mostra cinética de degradação de pseudo-primeira ordem em soluções aquosas e exibe energias de ativação que variam com o pH (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹), o que codifica quantitativamente tanto a sensibilidade térmica quanto a dependência do pH da via de hidrólise dominante.[4]

Uma base mecânica é proposta como hidrólise catalisada por base, na qual o NR diminui enquanto a nicotinamida (Nam) e o açúcar se acumulam, e evidências de balanço molar são apresentadas indicando que para cada molécula de NR que se degrada, uma molécula de Nam e uma de açúcar são formadas.[4]

Em fluidos gastrointestinais simulados em temperatura e agitação fisiológicas (palheta USP II a 75 rpm e 37 °C), o NRCl mostra perda de curto prazo relativamente limitada (ex.: ~97–99% restante após 2 h em meio gástrico), mas uma diminuição mensurável a longo prazo em uma simulação de 24 h (79.18 ± 2.68% restante às 24 h, com 90.51 ± 0.82% restante às 8 h).[4]

No estado sólido, o NRCl exibe uma janela de temperatura estreita entre o início da fusão e a decomposição rápida: o DSC relata o início da fusão a 120.7 ± 0.3 °C e um evento exotérmico subsequente a ~130.8 °C, enquanto o qNMR quantifica um aumento acentuado na degradação de 2% a 115 °C para 98% a 130 °C.[4]

Uma fonte enquadra explicitamente esses dados como fornecendo um "limite superior de temperatura explícito para o processamento de NRCl" que pode afetar a produção de suplementos em várias etapas, ressaltando a relevância dos limiares de DSC/qNMR como restrições rígidas em operações aquecidas.[4]

O borato de NR introduz uma estratégia de estabilização motivada pela reatividade do NR: o NR é descrito como tendo uma ligação glicosídica especialmente instável que une um heterociclo de piridínio carregado positivamente a um carboidrato, tornando-o difícil de sintetizar, armazenar e transportar, e a estabilização por borato é descrita como tendo alta estabilidade contra a degradação térmica e química.[19]

Quantitativamente, a solubilidade do borato de NR é fortemente dependente do pH (ex.: 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ em pH 1.5; 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ em pH 7.4), e o modelo de Arrhenius é relatado para mostrar taxas de degradação mais altas em pH 7.4 do que em pH 1.5 ou 5.0, consistente com a influência da concentração de HO⁻.[19]

A mesma revisão relata uma energia livre de Gibbs de degradação do borato de NR de 2.43 kcal·mol⁻¹ e observa que um aumento de 10 °C aproximadamente dobra a taxa de degradação sob qualquer condição de pH, ecoando uma sensibilidade térmica observada para o NRCl.[4, 19]

O NRH exibe sensibilidade pronunciada ao pH e ao oxigênio: a degradação completa em menos de um dia em pH 5 é relatada, enquanto em pH 9 as amostras mostram ~42–45% de degradação após 60 dias, e a 25 °C em água deionizada sob ar, ~50% de degradação é relatada após 60 dias versus ~27% sob N₂.[5]

Esta sensibilidade ao oxigênio é atribuída mecanicamente à oxidação na presença de oxigênio e à hidrólise acelerada em condições ácidas, consistente com o NRH ser descrito como uma molécula instável devido à sua ligação N-glicosídica e capaz de sofrer degradação, hidrólise e oxidação.[5]

Para o NMN, marcadores termodinâmicos quantitativos em estado sólido incluem a decomposição relatada começando a 160 °C e completando-se a 165 °C (com um pico endotérmico de DSC a 162 °C e entalpia de decomposição de 184 kJ·mol⁻¹), e dados de estabilidade acelerada relatando taxa de decomposição de 0.8% por mês a 40 °C e 75% de UR.[6]

Em solução aquosa, a degradação do NMN é relatada como de primeira ordem aparente em temperatura ambiente com uma equação cinética lg(C_t)=0.0057t+4.8172 e tempos relatados t_0.9=95.58 h e t_1/2=860.26 h, e o estudo afirma que a taxa de degradação é influenciada principalmente pela alta temperatura e pelo pH.[27]

Para apoiar as restrições práticas de formulação, uma fonte focada em produto recomenda a incorporação abaixo de 45 °C para evitar a degradação térmica da ligação fosfodiéster e relata menos de 5% de degradação em testes acelerados a 40 °C/75% UR por 3 meses para sistemas com baixo teor de água formulados adequadamente.[28]

A via primária de degradação do NMN é descrita como a hidrólise da ligação fosfodiéster rendendo nicotinamida e ribose-5-fosfato, com dependências de pH descritas como hidrólise catalisada por ácido abaixo de pH 4.5 e clivagem mediada por base acima de pH 7.5.[28]

4.2 Estilbenoides

Os estilbenoides incluem o resveratrol e compostos relacionados que mostram forte degradação dependente de pH e oxigênio, e sua estabilidade em formulações reais pode desviar da extrapolação simples de Arrhenius devido a efeitos de matriz e múltiplas vias.[7, 12, 29]

Em sistemas aquosos, o trans-resveratrol é relatado como sendo estável em pH ácido, enquanto a degradação aumenta exponencialmente acima de pH 6.8, e a meia-vida diminui de 329 dias em pH 1.2 para 3.3 minutos em pH 10.[12]

Em pH 7.4, a cinética de degradação do trans-resveratrol segue uma cinética de primeira ordem nas temperaturas investigadas, e a energia de ativação é relatada como 84.7 kJ·mol−1.[12]

Uma justificativa mecânica é fornecida: em pH ácido, os grupos hidroxila são protegidos da oxidação radicalar pelo H₃O⁺ carregado positivamente, enquanto em condições alcalinas os íons fenato aumentam a suscetibilidade à oxidação e à formação de radicais fenóxi, e o oxigênio no meio promove reações radicalares que levam à degradação.[12]

Experimentos independentes de estabilidade térmica em solução aquosa (19 mg·L−1) não relatam alterações espectrais significativas após 30 min até 70 °C, enquanto temperaturas mais elevadas levam a uma diminuição geral na absorbância a 304 nm e absorbância diminuída em 270–350 nm, indicando destruição termicamente induzida sob condições hidrotérmicas.[30]

A interpretação mecânica desses experimentos hidrotérmicos propõe a clivagem oxidativa da ligação dupla e a formação de produtos de degradação contendo fenol, como hidroxialdeídos, álcoois e hidroxiácidos, e as bandas de FTIR são interpretadas como consistentes com a formação de aldeído e ácido carboxílico a 100–120 °C.[30]

Em matrizes de comprimidos, a degradação do resveratrol é relatada como seguindo uma cinética monoexponencial de primeira ordem com valores de k de 0.07140, 0.1937 e 0.231 meses−1 a 25, 30 e 40 °C, respectivamente, mas a relação ln(k) vs. 1/T é não linear e classificada como super-Arrhenius, com os autores propondo possíveis reações secundárias, múltiplas vias de reação ou efeitos de matriz em temperaturas mais altas.[7]

O mesmo trabalho enfatiza que a extrapolação de Arrhenius nem sempre permite a determinação da cinética de degradação do resveratrol em suplementos e que testes acelerados podem levar a estimativas incorretas, incluindo a superestimativa da degradação.[7]

Para fenólicos do tipo estilbeno em sistemas secos, tratamentos térmicos como a esterilização por vapor a 121 °C por 20 min produzem perdas mensuráveis (ex.: pinosilvina diminuiu 20.98% por área de pico), e a secagem em estufa por 24 h a 105 °C produz diminuições de >50% na área de pico para diversos fenólicos, enquanto o TGA indica temperaturas de início de decomposição acima de ~200 °C para sistemas de pinosilvina.[31]

4.3 Flavonoides

Os flavonoides mostram sensibilidade à degradação por múltiplas vias influenciada pelo pH, temperatura, oxigênio e interações de formulação, como a ligação a proteínas, e seu comportamento térmico em DSC/TGA pode envolver decomposição e amolecimento sobrepostos em vez de fusão simples.[9, 22, 24]

Em soluções tamponadas, aumentar o pH do meio de 6.0 para 7.5 aumenta as constantes de taxa de degradação da fisetina e quercetina em 24 e 12 vezes, respectivamente (ex.: k da fisetina de 8.30×10−3 para 0.202 h−1; k da quercetina de 2.81×10−2 para 0.375 h−1), e elevar a temperatura acima de 37 °C aumenta k substancialmente (ex.: k da fisetina para 0.490 h−1 a 65 °C; k da quercetina para 1.42 h−1 a 65 °C).[24]

Co-ingredientes proteicos podem mitigar a degradação: com a adição de proteínas, os valores de k medidos diminuem, incluindo o k da fisetina diminuindo de 3.58×10−2 para faixas até 1.76×10−2 h−1 e o k da quercetina diminuindo de 7.99×10−2 para faixas até 3.80×10−2 h−1.[24]

Mecanicamente, a instabilidade química dos flavonoides é atribuída aos grupos hidroxila e a uma estrutura de pirona instável, e a estabilização por proteínas é atribuída principalmente a interações hidrofóbicas (com o SDS interrompendo a estabilização), com contribuições de ligações de hidrogênio destacadas como requerendo ensaios quantitativos futuros.[24]

Para a quercetina a 90 °C perto da neutralidade, a cinética de degradação mostra fortes efeitos de pH: k aumenta aproximadamente cinco vezes do pH 6.5 para 7.5, e intermediários de oxidação, como a quercetina quinona, são detectados, com produtos finais típicos incluindo o ácido protocatecuico (PCA) e o ácido floroglucinol carboxílico (PGCA).[22]

A narrativa mecânica atribui a primeira perda mensurável a 370 nm à conversão da quercetina em quinona e sugere que a clivagem do esqueleto da quinona rende fenólicos mais simples com absorbância limitada, enquanto a desprotonação alcalina acelera a oxidação afetando o anel C e a estrutura de o-difenol do anel B.[22]

Em sistemas de alta temperatura (150 °C), a degradação e oxidação da quercetina prosseguem rapidamente, com constantes de taxa relatadas de 0.253 h−1 em nitrogênio e 0.868 h−1 em oxigênio e uma forte aceleração (7.17 h−1) em oxigênio mais colesterol; experimentalmente, a perda de quercetina aumenta de 7.9% aos 10 min (N₂) para 20.4% aos 10 min (O₂), enquanto em colesterol + oxigênio a quercetina diminui para 10.9% restante após 10 min.[26]

A análise térmica indica ainda que a quercetina mostra um pequeno pico endotérmico na faixa de 90–135 °C associado a uma pequena perda de massa (0.86 ± 0.33 % em peso), a decomposição se inicia a 230 °C e uma endotermia proeminente de DSC a 303 °C se sobrepõe à decomposição; argumenta-se que a ligação de hidrogênio tanto restringe o comportamento semelhante à fusão quanto facilita a decomposição ao enfraquecer as ligações químicas.[9]

Para a rutina (um glicosídeo de quercetina) e seus ésteres de ácidos graxos, o TGA indica que a rutina é termicamente estável até 240 °C, enquanto os ésteres exibem temperaturas de degradação inicial mais baixas (217–220 °C) e maior perda de massa em um estágio principal, e as energias de ativação variam com o grau de conversão de 65 a 246 kJ·mol−1.[8]

4.4 Curcuminoides

A degradação da curcumina é fortemente dependente do pH e envolve vias oxidativas sob muitas condições aquosas, enquanto a decomposição térmica e as interações de formulação podem deslocar os inícios da degradação e os parâmetros cinéticos aparentes.[10, 18, 32]

Em misturas de tampão/metanol a 37 °C, a degradação da curcumina é relatada como seguindo uma cinética de primeira ordem com k_obs aumentando dramaticamente à medida que o pH aumenta (ex.: 3.2×10−3 h−1 em pH 7.0 vs. 693×10−3 h−1 em pH 12.0), enquanto em pH 5.0 a curcumina é estável nos experimentos relatados.[10]

Em pH 8.0, a análise de Arrhenius produz (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1, e a extrapolação para o tampão aquoso sugere perda rápida sob condições oxidantes (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]

Nanoformulações micelares retardam dramaticamente a degradação: em micelas poliméricas e micelas de Triton X-100 em pH 8.0 e 37 °C, os valores de k_obs relatados diminuem para 0.9×10−3 e 0.6×10−3 h−1, com meias-vidas de 777 ± 87 h e 1100 ± 95 h, que são declaradas como sendo ~300–500 vezes maiores que a curcumina livre em tampão aquoso.[10]

Mecanicamente, o trabalho incluído argumenta que a degradação da curcumina não ocorre via cisão de cadeia hidrolítica, mas via oxidação rendendo uma biciclopentadiona como produto final, com a degradação de 1 mol de curcumina associada ao consumo de 1 mol de O₂ e com a primeira etapa sendo a desprotonação de grupos hidroxila em pH acima de 7.0.[10]

Um estudo de estabilidade separado relevante para o trato gastrointestinal relata cinética de primeira ordem aparente com alta linearidade (r² > 0.95) e fornece energias de ativação (em kcal·mol−1) que variam com o meio (mais altas em pH 7.4 do que em HCl 0.1 N), e relata que após 12 h a 37 °C, mais de 80% permaneceu em HCl 0.1 N, mas apenas 57% e 47% permaneceram em tampões fosfato de pH 6.8 e 7.4, respectivamente.[11]

Em altas temperaturas (180 °C), experimentos de torrefação mostram termolabilidade extrema, com apenas 30% da curcumina inicial restando após 5 minutos, e a interpretação mecânica vincula a clivagem oxidativa à intermediação de ácido ferúlico e uma etapa de descarboxilação acelerada pela exposição ao ar e temperaturas mais altas.[33]

Estudos de decomposição térmica da curcumina e sistemas poliméricos contendo curcumina sob nitrogênio mostram comportamento complexo: a decomposição da curcumina bruta começa em torno de 240 °C, enquanto a incorporação de curcumina em misturas de PGA/PCL desloca o máximo de degradação de PGA para temperaturas mais baixas (ex.: de 372 °C para a mistura pura para 327 °C com 5% de curcumina), implicando que a incorporação de curcumina pode reduzir a estabilidade térmica da matriz.[18]

O mesmo estudo focado em polímeros vincula esses resultados à relevância da fabricação ao afirmar que o processamento em estado de fusão requer que tanto a estabilidade química da matriz polimérica quanto a atividade biológica dos fármacos incorporados sejam garantidas, e que o processamento de PGA ou misturas de PGA/PCL com curcumina deve ser realizado na temperatura mais baixa possível para evitar a degradação do PGA.[18]

A estabilização da curcumina sob emulsificação de alto cisalhamento também é quantificada em emulsões de Pickering preparadas usando um misturador de alto cisalhamento a 22,000 rpm por 2 min: o armazenamento a 20 °C no escuro mostra que em uma mistura de óleo-curcumina não encapsulada, aproximadamente metade da curcumina é degradada após 6 dias e apenas 20% resta após 16 dias, enquanto um sistema de emulsão de Pickering retém ~50% após 16 dias e estende a meia-vida de 13 dias para 28 dias.[1]

Sob exposição UV (6 W, 365 nm), o mesmo sistema mostra ~50% de degradação após 9 h e apenas 20% restante após 24 h para a mistura de óleo, enquanto a emulsão de Pickering retém ~70% após 9 h e ~45% após 24 h e estende a meia-vida de ~13 h para ~27 h para uma perda de 50%.[1]

4.5 Tabela resumida

A tabela abaixo consolida os parâmetros cinéticos e termodinâmicos representativos relatados entre as classes de compostos, enfatizando os valores mais diretamente utilizáveis para a modelagem de processos.

5. Operações unitárias de fabricação de alto cisalhamento

A fabricação de alto cisalhamento expõe compostos termolábeis a campos de estresse mecânico que podem aumentar a temperatura, a transferência de oxigênio e a área interfacial, afetando assim tanto a cinética de reação quanto os mecanismos dominantes, particularmente para bioativos sensíveis ao oxigênio e ao pH.[13, 14, 17]

5.1 Processamento em fusão

O processamento em estado de fusão é destacado em sistemas polímero-fármaco como um cenário onde tanto a estabilidade do polímero quanto a atividade do fármaco devem ser preservadas, e afirma-se explicitamente que o processamento em estado de fusão implica que a estabilidade química da matriz polimérica e a atividade biológica dos fármacos incorporados devem ser garantidas.[18]

No sistema PGA/PCL–curcumina, a incorporação de curcumina afeta adversamente a estabilidade térmica do PGA, e os autores recomendam o processamento na temperatura mais baixa possível para evitar a degradação do PGA, vinculando a caracterização da estabilidade térmica ao design do processo.[18]

5.2 Homogeneização de alta pressão e microfluidização

A homogeneização de alta pressão submete os fluidos a alto estresse mecânico quando fluem através de uma válvula de fenda estreita; no orifício, o fluido é submetido à ação de cisalhamento e fenômenos adicionais como cavitação, turbulência, colisão e impacto contribuem para os efeitos de cisalhamento.[14]

A HPH opera em pressões elevadas de mais de 100 MPa e pode gerar pressões de até 400 MPa, e a pressão aplicada, o número de ciclos/passagens e a temperatura de entrada são descritos como fatores-chave que afetam a extratabilidade e a estabilidade dos fitoquímicos.[14]

Quantitativamente, a revisão de HPH relata exemplos de mudanças composicionais, como diminuições graduais no ácido L-ascórbico (1.7%, 4.6%, 10.7%) a 100, 200, 300 MPa e diminuições de polifenóis (ex.: 10.6%, 6.0%, 1.4%) em suco de maçã a 100, 200, 300 MPa, ilustrando que o nível de pressão pode correlacionar-se com perdas em compostos sensíveis à oxidação dependendo da matriz e da atividade enzimática.[14]

Na escala de formulação, a microfluidização pode produzir emulsões estáveis com retenção quantificada de fenólicos: para emulsões W/O/W, as condições ideais do microfluidizador foram relatadas como 148 MPa e sete ciclos rendendo gotículas de 105.3 ± 3.2 nm e PDI 0.233 ± 0.020, e após 35 dias a retenção de fenólicos foi de 68.6% com retenção de atividade antioxidante de 89.5%.[2]

Um estudo de encapsulamento separado relata uma abordagem combinada de alto cisalhamento e microfluidização: dispersões lipossomais foram homogeneizadas a 9500 rpm por 10 min e depois passadas cinco vezes por um microfluidizador a 25,000 psi antes da secagem por pulverização, demonstrando que sequências industrialmente realistas podem combinar cisalhamento e subsequente secagem térmica.[3]

Revisões de homogeneização de ultra-alta pressão (UHPH) enfatizam o cisalhamento extremo e os impactos dentro da válvula, com condições relatadas como fluidos bombeados a mais de 200 MPa (tipicamente 300 MPa) e tempo de residência de menos de 0.2 s na válvula em Mach 3, e com nanofragmentação de microrganismos, coloides e biopolímeros para 100–500 nm.[34]

5.3 Mistura de alto cisalhamento

A mistura de alto cisalhamento é frequentemente usada como uma etapa de pré-emulsificação ou dispersão e pode, por si só, gerar aumentos significativos de temperatura e ambientes oxidativos, influenciando assim a degradação mesmo antes das operações a jusante.[13]

Em um modelo de bebida, a homogeneização de alto cisalhamento por 10 min em velocidades de rotação crescentes aumentou a temperatura de saída (de 4.1 ± 0.7 °C a 0 rpm para 41 ± 1.2 °C a 20,000 rpm) e foi associada a uma perda substancial de ácido ascórbico (redução de 42.6% a 20,000 rpm).[13]

Em um sistema de emulsão de Pickering de curcumina, a mistura de alto cisalhamento a 22,000 rpm por 2 min foi usada para formar emulsões, após o que as melhorias de estabilidade foram quantificadas via degradação mais lenta e meia-vida estendida sob armazenamento e estresse UV, vinculando a estruturação interfacial de alto cisalhamento aos resultados de estabilidade química.[1]

5.4 Moagem mecanoquímica

O processamento mecanoquímico (ex.: moagem de bolas) pode produzir dispersões sólidas amorfas e alterar a estabilidade ao mudar a forma do estado sólido, misturar em nível molecular e permitir fortes interações intermoleculares, como ligações de hidrogênio.[15]

Para ASDs e inclusões de fisetina, a moagem foi realizada em temperatura ambiente com frequência de 30 Hz e tempo de 20 min, e a análise subsequente de TG/DSC foi realizada sob nitrogênio para quantificar a estabilidade térmica e o comportamento de Tg.[15]

5.5 Secagem por pulverização (Spray Drying)

A secagem por pulverização é descrita como uma das técnicas mais comumente usadas para produzir extratos vegetais secos, e as altas temperaturas durante a secagem por pulverização são declaradas como tendo efeitos potencialmente prejudiciais sobre (poli)fenóis termolábeis.[3, 20]

Em um estudo de encapsulamento de polifenóis, a secagem por pulverização foi realizada com temperatura do ar de entrada de 150 ± 5 °C e temperatura de saída de 90 ± 5 °C, enquanto os autores afirmam que a quantidade de (poli)fenóis diminuiu devido à exposição ao oxigênio e ao calor durante a secagem por pulverização, motivando o encapsulamento para preservar as propriedades funcionais.[3]

Em um estudo de pré-formulação de extrato, as condições do processo do spray dryer (temperatura de entrada, taxa de fluxo de alimentação, proporção de dióxido de silício coloidal) foram avaliadas quanto aos seus efeitos nas respostas, e métodos de Arrhenius foram usados para determinar parâmetros cinéticos de decomposição, incluindo ordem de reação, tempo de fração decomposta e constante de taxa.[20]

5.6 Tabela resumida

A tabela abaixo resume os perfis de estresse e exemplos de impactos quantitativos relatados para operações unitárias que impõem alto cisalhamento e/ou exposição térmica intensa.

6. Modelos integrados de estabilidade-processo

As fontes incluídas fornecem blocos de construção para um arcabouço preditivo integrado no qual os resultados de estabilidade são computados a partir dos históricos térmicos das operações unitárias e microambientes físico-químicos (pH, oxigênio, atividade de água), respeitando os limiares de transição termodinâmica.[4, 14]

6.1 Mapeamento de tempo–temperatura–cisalhamento

Uma abordagem de mapeamento prático pode usar a cinética (k, (E_a), meia-vida) juntamente com perfis de tempo-temperatura medidos ou inferidos da operação unitária para calcular a conversão esperada, enquanto usa limiares de transição de estado (Tg, início da fusão, início da decomposição) como limites que podem mudar os mecanismos ou aumentar as taxas.[4, 15]

Por exemplo, um modelo de fase de solução de pseudo-primeira ordem para NRCl pode ser parametrizado usando energias de ativação de Arrhenius (75.4–82.8 kJ·mol−1) e a observação de que um aumento de 10 °C aproximadamente dobra k_obs, permitindo a tradução de experimentos validados em tampão para excursões térmicas curtas na fabricação.[4]

Para a curcumina, a sensibilidade à temperatura pode ser parametrizada usando (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 em pH 8.0 e a forte dependência relatada de k_obs em relação ao pH, que juntos permitem a predição de perdas durante retenções aquosas ou etapas de emulsificação aquecidas onde o pH local é neutro-básico.[10]

Para o trans-resveratrol, o colapso da meia-vida impulsionado pelo pH (de centenas de dias para minutos conforme o pH aumenta) implica que os resultados de estabilidade durante o processamento podem ser dominados pelo pH microambiental em vez da temperatura bruta, e a modelagem de Arrhenius em pH 7.4 pode ser usada para exposições a temperaturas modestas com (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]

6.2 QbD e espaço de design

A interpretação de Quality-by-Design (Qualidade por Design) é apoiada por estudos que avaliam explicitamente como os parâmetros do processo e as matrizes de formulação alteram os mecanismos de degradação, incluindo descobertas de que testes acelerados podem falhar em prever a vida útil quando ocorrem comportamentos não-Arrhenius ou efeitos de matriz.[7, 29]

Para comprimidos de resveratrol, a conclusão de que as abordagens de Arrhenius podem superestimar a degradação em testes acelerados motiva a definição de espaços de design usando tanto o entendimento mecânico quanto dados de múltiplas temperaturas, em vez de uma única condição acelerada.[7, 29]

Para sistemas de marcadores de flavonoides secos por pulverização, os excipientes são explicitamente relatados como influenciando a ordem cinética e os valores de tempo para fração decomposta, indicando que a composição da formulação faz parte do espaço de design da estabilidade em vez de ser um pano de fundo fixo.[20]

6.3 PAT e especificidade analítica

O monitoramento preciso do processo requer especificidade analítica porque os produtos de degradação podem confundir ensaios espectroscópicos mais simples, particularmente para polifenóis.[12]

Para o trans-resveratrol, a especificidade de HPLC e UPLC é relatada como confirmada, enquanto a espectroscopia UV/VIS resultou em concentrações falsamente mais altas de trans-resveratrol sob condições em que ele não era estável (pH alcalino, luz, temperatura aumentada), enfatizando a necessidade de métodos indicativos de estabilidade na analítica de processo.[12]

7. Estratégias de mitigação

As abordagens de mitigação nas fontes incluídas enfatizam a restrição da exposição a aceleradores conhecidos (calor, oxigênio, pH alto, UV) e o uso de arquiteturas de formulação que reduzem a mobilidade molecular, blindam interfaces ou colocam o ativo em microambientes menos reativos.[10, 13, 17]

7.1 Encapsulamento e dispersões

O encapsulamento em sistemas micelares ou particulados pode estabilizar substancialmente compostos termolábeis, limitando o contato com água, oxigênio e espécies reativas e alterando a acessibilidade ácido-base de grupos funcionais-chave.[1, 10]

Para a curcumina, a solubilização micelar reduz k_obs para 0.6–0.9×10−3 h−1 e estende a meia-vida para 777–1100 h, e esta estabilização é atribuída à prevenção da desprotonação de hidroxila dentro de um núcleo de micela hidrofóbico, que é descrito como a primeira etapa da degradação.[10]

As emulsões de Pickering fornecem uma barreira física: a presença de uma barreira física densa na interface é declarada como dificultando a degradação da curcumina e, quantitativamente, o sistema de formação de barreira estende a meia-vida de armazenamento de 13 dias para 28 dias e a meia-vida UV de ~13 h para ~27 h.[1]

Sistemas transportadores derivados de ciclodextrina fornecem outra estratégia: os clatratos de resveratrol–β-ciclodextrina mostram eventos térmicos, incluindo liberação de água perto de 50 °C e eventos de degradação em temperaturas mais altas, e energias livres de ligação (ex.: −86 kJ·mol−1 por MM/PBSA) quantificam fortes interações de inclusão.[25]

O encapsulamento em nanoesponja de resveratrol elimina sua endotermia de fusão por DSC e fornece fotoproteção: o resveratrol livre mostra 59.7% de degradação em 15 min sob exposição UV, enquanto as nanoesponjas de resveratrol fornecem proteção de aproximadamente duas vezes, consistente com o encapsulamento evitando a exposição direta ao UV.[16]

Dispersões sólidas amorfas podem ser projetadas via moagem mecanoquímica, e a ligação de hidrogênio entre a fisetina e os grupos éster do Eudragit® é identificada explicitamente, fornecendo uma base mecânica para a miscibilidade e Tg alterada que pode estabilizar contra mudanças dependentes de cristalização no comportamento de dissolução.[15]

Seleção de excipientes e transportadores

A seleção de excipientes pode alterar os mecanismos cinéticos e os resultados de estabilidade, conforme relatado em sistemas de extratos vegetais secos por pulverização, onde a ordem de reação e os tempos de fração decomposta diferem por misturas de excipientes, indicando cinética de degradação dependente do excipiente.[20]

Co-ingredientes proteicos podem estabilizar flavonoides via interações hidrofóbicas, baixando os valores de k para fisetina e quercetina, e a interrupção dessas interações pelo SDS apoia a interpretação de que a ligação hidrofóbica é um mecanismo estabilizador essencial.[24]

Controles de engenharia de processo

Controles de processo que reduzem a exposição térmica e o contato com oxigênio são diretamente apoiados por múltiplos conjuntos de dados.[5, 18]

Para o NRCl, a evidência de DSC/qNMR indica que exceder a região de início da fusão (~120–130 °C) pode produzir degradação extremamente rápida, apoiando limites superiores rígidos de temperatura e tempo de residência em operações de estado sólido aquecidas.[4]

Para o NRH, a diferença entre a meia-vida no ar e no N₂ a 25 °C implica que a inertização e a exclusão de oxigênio podem ser materiais, e os autores relatam que amostras sob uma cobertura de N₂ a 4 °C não mostram degradação detectável após 60 dias, enquanto amostras a 4 °C no ar mostram ~10% de degradação.[5]

Para a homogeneização de alto cisalhamento, a observação direta de que o aumento do rpm aumenta a temperatura de saída e está associado a uma maior perda de ácido ascórbico sensível à oxidação apoia medidas de engenharia que limitam o aquecimento impulsionado pelo cisalhamento (ex.: camisas de resfriamento, tempos de mistura mais curtos, adição em estágios).[13]

Para a secagem por pulverização, a afirmação de que a exposição ao oxigênio e ao calor diminui os (poli)fenóis e que altas temperaturas podem ser prejudiciais aos fenólicos termolábeis apoia escolhas como a redução da temperatura de saída quando viável e o uso de encapsulamento para reduzir a sensibilidade à oxidação e ao calor.[3]

Antioxidantes e gerenciamento de oxigênio

Estratégias de gerenciamento de antioxidantes e oxigênio são apoiadas mecanicamente em conjuntos de dados de polifenóis.[12, 22]

Para a quercetina a 90 °C, antioxidantes como a cisteína reduzem k, com 200 μmol·L−1 de cisteína produzindo uma redução de k de ~43% em relação ao controle, e a interpretação mecânica considera a estabilização da quercetina quinona e efeitos de extinção de radicais.[22]

Para o trans-resveratrol, o oxigênio é explicitamente relatado como promotor de reações radicalares que levam à degradação, apoiando atmosferas de processamento inertes ou barreiras de oxigênio onde for viável para o processamento aquoso alcalino/neutro.[12]

Em sistemas lipossomais, o resveratrol é relatado como limitador da oxidação do estigmasterol ao neutralizar radicais livres e ao se integrar em bicamadas lipídicas aumentando a rigidez, reduzindo a permeabilidade ao oxigênio e agentes oxidantes, aumentando assim a estabilidade térmica e oxidativa do sistema.[35]

Discussão

Em toda a base de evidências sintetizada aqui, o padrão quantitativo mais forte é que o microambiente químico (pH, oxigênio, presença de água) pode dominar os resultados de estabilidade mesmo em temperaturas modestas, e que diversos bioativos exibem descontinuidades de estabilidade nítidas em limiares de transição térmica específicos.[4, 5, 12]

Para os precursores de NAD⁺, o conjunto de dados de NRCl destaca um regime duplo: em solução aquosa, a hidrólise de pseudo-primeira ordem pode ser modelada com energias de ativação de Arrhenius e um aumento de taxa de aproximadamente duas vezes por cada 10 °C, enquanto no estado sólido uma região estreita em torno de 120–130 °C corresponde à fusão seguida imediatamente por degradação rápida.[4]

Para o resveratrol, um risco de processo dominante emerge da sensibilidade ao pH: a meia-vida colapsa de durações longas em pH ácido para minutos em pH alto, enquanto o oxigênio promove reações radicalares, indicando que operações de alto cisalhamento que aumentam a transferência de oxigênio e a alcalinidade local podem ser desproporcionalmente prejudiciais, mesmo que a temperatura bruta permaneça moderada.[12]

Para os flavonoides, a oxidação via intermediários de quinona e mecanismos de desprotonação dependentes de pH (quercetina) combinam-se com a oxidação em alta temperatura e o acoplamento de cadeia radicalar (ex.: oxigênio mais colesterol), sugerindo que formulações contendo lipídios e a exposição ao oxigênio podem amplificar fortemente as vias de perda oxidativa.[22, 26]

Para a curcumina, há uma tensão mecânica entre narrativas impulsionadas pela hidrólise (em alguns trabalhos com tampão gastrointestinal) e narrativas impulsionadas pela auto-oxidação (em trabalhos focados em micelas), mas ambas convergem para um forte efeito de pH e para o papel protetor de microambientes hidrofóbicos e limitação de oxigênio.[11, 32]

No nível da operação unitária, processos de alto cisalhamento podem atuar principalmente como aceleradores indiretos ao gerar calor e aumentar a suscetibilidade oxidativa; isso é demonstrado diretamente na homogeneização de alto cisalhamento, onde a velocidade de rotação aumenta a temperatura de saída e coincide com a perda oxidativa de ácido ascórbico.[13]

HPH/UHPH introduzem complexidade adicional porque a região da válvula impõe cisalhamento extremo, cavitação e turbulência, e pode gerar altas temperaturas locais, embora os tempos de residência possam ser muito curtos (ex.: <0.2 s em descrições de UHPH), implicando que os resultados químicos podem depender de se a degradação é controlada por processos radicalares rápidos, etapas limitadas por difusão ou etapas de ativação térmica mais lentas.[14, 34]

Finalmente, diversas fontes destacam que a modelagem de estabilidade deve ser validada mecanicamente na matriz relevante: dados de comprimidos de resveratrol mostram comportamento não-Arrhenius e efeitos de matriz que limitam a extrapolação geral de Arrhenius a partir de testes acelerados, e marcadores de extratos vegetais secos por pulverização mostram ordens cinéticas e tempos de fração decomposta dependentes de excipientes.[7, 20]

Conclusões

Marcadores de transição termodinâmica quantitativos (DSC/TGA) e cinética de degradação (k, t_(1/2), (E_a), energias de ativação dependentes da conversão) fornecem uma base relevante para o processo para projetar condições de fabricação que preservem a potência de compostos de longevidade termolábeis e bioativos relacionados.[4, 8, 9]

Para os precursores de NAD⁺, o NRCl exibe uma janela de processamento térmico estreita perto da fusão seguida de decomposição rápida, enquanto a cinética aquosa mostra comportamento de pseudo-primeira ordem dependente do pH com energias de ativação de 75–83 kJ·mol−1 que podem parametrizar modelos de exposição térmica.[4]

Para o resveratrol, o pH e o oxigênio são as variáveis dominantes, com a meia-vida colapsando de centenas de dias em pH ácido para minutos em pH alto, e as matrizes de formulação podem produzir comportamento não-Arrhenius que complica a extrapolação de testes acelerados.[7, 12]

Para flavonoides e curcuminoides, as vias de oxidação (intermediários de quinona para quercetina; auto-oxidação para curcumina) motivam estratégias de controle de oxigênio e encapsulamento hidrofóbico, que são mostradas quantitativamente para estender a meia-vida em ordens de magnitude em sistemas micelares e materialmente em emulsões de Pickering produzidas sob mistura de alto cisalhamento.[1, 10, 22, 32]

Para operações unitárias de alto cisalhamento, as evidências disponíveis mostram que o cisalhamento pode elevar a temperatura e promover a oxidação (mistura de alto cisalhamento) e que os processos de alta pressão baseados em válvulas geram cisalhamento extremo e cavitação, tendo a pressão, a contagem de passagens e a temperatura de entrada como variáveis de estresse fundamentais; esses insights apoiam a implementação de mapeamento de tempo–temperatura–cisalhamento e PAT usando analítica indicativa de estabilidade.[12–14]

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.[20]