Estabilidade Termodinâmica e Cinética de Degradação de Compostos de Longevidade Termolábeis Sob Estresse de Fabrico de Alto Cisalhamento

Resumo

Os compostos termolábeis associados à longevidade e os bioativos polifenólicos sofrem frequentemente tensões térmicas, oxidativas, de pH e mecânicas acopladas durante o fabrico (por exemplo, mistura de alto cisalhamento, homogeneização de alta pressão e secagem por pulverização), o que pode acelerar a degradação química e reduzir a potência administrada. São, por conseguinte, necessários parâmetros de estabilidade quantitativos e relevantes para o processo, a fim de definir espaços de conceção fabricáveis e orientar estratégias de formulação protetoras.[1–3]

Os métodos da presente síntese centram-se em evidências quantitativas extraídas de estudos que relatam (i) transições termodinâmicas/térmicas por DSC/TGA (fusão, início da decomposição, transições vítreas e comportamento de perda de massa faseada) e (ii) cinéticas de degradação (modelos de pseudo-primeira ordem/primeira ordem, energias de ativação de Arrhenius, dependências de pH e medidas de tempo até à fração decomposta) para precursores de NAD⁺ (NR/NRH/NMN), estilbenóides (sistemas relacionados com o resveratrol), flavonóides (quercetina, fisetina, rutina/ésteres) e curcuminóides.[4–11]

Os resultados mostram que vários compostos representativos da longevidade têm janelas de processamento térmico estreitas em estados físicos específicos. O cloreto de nicotinamida ribósido (NRCl) apresenta um início de fusão a 120,7 ± 0,3 °C com rápida decomposição pós-fusão (por exemplo, 98% de degradação a 130 °C por qNMR), enquanto a degradação aquosa segue uma cinética de pseudo-primeira ordem com energias de ativação de 75,4–82,8 kJ·mol⁻¹, dependendo do pH.[4]

Para o trans-resveratrol, a cinética de degradação depende fortemente do pH e da temperatura (por exemplo, meia-vida decrescente de 329 dias a pH 1,2 para 3,3 minutos a pH 10), e a extrapolação do teste acelerado pode ser não-Arrhenius em matrizes de comprimidos.[7, 12]

As operações unitárias de alto cisalhamento podem induzir aquecimento local e ambientes oxidativos, tal como demonstrado pela homogeneização de alto cisalhamento que aumenta a temperatura de saída com a velocidade de rotação e coincide com uma perda de ácido ascórbico de 42,6% a 20.000 rpm, e por mecanismos de homogeneização de alta pressão envolvendo cisalhamento da válvula, cavitação e turbulência a >100 MPa.[13, 14]

As conclusões enfatizam a integração de dados de transição termodinâmica (DSC/TGA/Tg) com modelos cinéticos (Arrhenius, não-Arrhenius e métodos isoconversionais) para produzir mapas de tempo–temperatura–cisalhamento e selecionar racionalmente estratégias de mitigação, incluindo encapsulação, dispersões sólidas amorfas, sistemas de ciclodextrina/nanoesponja, controlo de oxigénio e minimização de cisalhamento/temperatura.[15–18]

Palavras-chave: bioativos termolábeis; cinética de degradação; Arrhenius; DSC; TGA; homogeneização de alta pressão; secagem por pulverização; precursores de NAD⁺

1. Introdução

Os compostos relevantes para a longevidade são cada vez mais formulados como nutracêuticos, alimentos funcionais e sistemas de administração avançados, motivando vias de fabrico que expõem os princípios ativos a fatores de stress combinados, incluindo aquecimento, contacto com o oxigénio, atividade da água, excursões de pH e forte entrada de energia mecânica.[3, 5, 14, 19]

Para as químicas precursoras de NAD⁺, a estabilidade aquosa e no estado sólido é fundamental, uma vez que a reatividade pode ocorrer através da hidrólise de motivos glicosídicos ou ligados a fosfato, e porque as temperaturas de processamento podem ultrapassar os limiares de transição no estado sólido que precedem a decomposição rápida.[4, 6]

Para os polifenóis e ativos botânicos relacionados, as restrições de estabilidade incluem a auto-oxidação, epimerização e oxidação enzimática a quinonas, que são sensíveis à temperatura, pH, iões metálicos e disponibilidade de oxigénio durante o processamento.[17]

Uma implicação prática é que a conceção de fabrico não pode depender unicamente da temperatura global nominal; em vez disso, deve integrar (i) indicadores termodinâmicos, tais como a transição vítrea, a fusão e o início da decomposição, e (ii) modelos cinéticos que capturem a dependência da degradação em relação ao tempo, temperatura, pH, oxigénio e (quando mensurável) à entrada de energia mecânica.[4, 9, 10, 14, 15]

Este artigo sintetiza evidências quantitativas sobre compostos representativos da longevidade e bioativos relacionados para os quais as fontes incluídas fornecem transições termodinâmicas explícitas e/ou parâmetros cinéticos, e liga esses dados aos perfis de stress de operações unitárias de alto cisalhamento, incluindo mistura de alto cisalhamento, homogeneização de alta pressão/microfluidização, moagem mecanoquímica e secagem por pulverização.[1, 14, 15, 20]

2. enquadramento termodinâmico

A estabilidade termodinâmica em contextos de fabrico é avaliada operacionalmente utilizando eventos térmicos mensuráveis (DSC/TGA) e descritores de estado (por exemplo, amorfo vs. cristalino; temperatura de transição vítrea) que indicam quando um composto ou formulação transita para estados com maior mobilidade molecular e, por conseguinte, maiores taxas de reação ou mecanismos diferentes.[4, 9, 15]

2.1 Energia livre de Gibbs e estabilidade de fases

Várias fontes incluídas calculam explicitamente as alterações da energia livre de Gibbs para processos de degradação ou destruição térmica, fornecendo uma medida termodinâmica da viabilidade sob condições específicas.[8, 19]

Para o borato de NR, a espontaneidade da degradação foi avaliada através de um cálculo da energia livre de Gibbs, sendo o valor de (ΔG) relatado como 2,43 kcal·mol⁻¹.[19]

Para a rutina e os ésteres de ácidos gordos da rutina sob condições pirolíticas, os valores de (ΔG) foram positivos (84–245 kJ·mol⁻¹) juntamente com (ΔH) positivo (60–242 kJ·mol⁻¹), indicando um perfil de pirólise endotérmico e não espontâneo na análise relatada.[8]

Em termos de formalismo cinético, várias fontes aplicam também relações de estado de transição e de energia livre, tais como a utilização de para interpretar a ativação da hidrólise num sistema complexo de espiroborato de curcumina.[21]

2.2 Transição vítrea, fusão e início da decomposição

O DSC e o TGA fornecem marcadores complementares de risco de processo: os eventos de fusão ou amolecimento podem aumentar acentuadamente a difusão e permitir uma conversão química rápida, e o início da perda de massa por TGA pode indicar o início da decomposição irreversível mesmo no estado sólido aparente.[4, 9, 15]

Para o NRCl, o DSC indica um início de fusão a 120,7 ± 0,3 °C e um pico de fusão a 125,2 ± 0,2 °C, seguido de um evento exotérmico acentuado imediato que atinge o pico a 130,8 ± 0,3 °C.[4]

Em consonância com a sequência de eventos de DSC, a quantificação por qNMR mostra uma degradação limitada a 115 °C (2%), mas uma perda rápida na região de fusão e acima dela (7% a 120 °C; 55% a 125 °C; 98% a 130 °C; restando apenas 0,45% de NR a 140 °C).[4]

Para o NMN, uma fonte relata que o composto se decompõe em vez de apresentar uma transição de fusão clara, com a decomposição a começar a 160 °C e a completar-se a 165 °C, e um pico de DSC endotérmico a 162 °C com entalpia de decomposição de 184 kJ·mol⁻¹.[6]

Para a quercetina, a interpretação combinada de DSC/TGA indica que um endotermo de DSC intenso (máximo a 303 °C) é frequentemente atribuído erradamente à fusão, enquanto o TGA indica que a decomposição se inicia a 230 °C e o endotermo se sobrepõe à perda de massa contínua; o "calor de fusão" relatado para o pico de 303 °C é de 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]

Para a fisetina, o TGA mostra uma pequena perda de massa (~5%) atribuída à evaporação da água da amostra cristalina e um grande evento de perda de massa (~30,6%) a 369,6 °C atribuído à decomposição da molécula.[15]

Para a curcumina sob azoto inerte, um estudo relata que a curcumina em bruto exibe um processo de decomposição complexo que começa por volta dos 240 °C (5% de perda de massa) com um pico de DTGA a 347 °C e 37% de resíduo restante a 600 °C (a 10 °C·min⁻¹).[18]

2.3 Estabilidade amorfa e cristalina

As formulações amorfas podem melhorar a solubilidade e a biodisponibilidade, mas podem alterar o comportamento térmico e a estabilidade ao aumentar a mobilidade molecular em relação às formas cristalinas, tornando a temperatura de transição vítrea (Tg) um parâmetro de estabilidade crítico.[15, 16]

As dispersões sólidas amorfas (ASDs) de fisetina preparadas por via mecanoquímica apresentam valores de Tg mensuráveis nas segundas varreduras de aquecimento e demonstram desvios composicionais na Tg consistentes com a miscibilidade: a Eudragit® L100/EPO em bruto apresenta Tg de 147,1/55,4 °C, enquanto as ASDs de fisetina apresentam valores de Tg tais como 144,2/71,8 °C e 145,9/76,7 °C, dependendo do polímero e da carga do fármaco.[15]

Para as nanoesponjas de resveratrol e oxiresveratrol, o DSC mostra que o endotermo de fusão do resveratrol (266,49 °C) desaparece nas formulações de nanoesponjas, o que os autores atribuem à encapsulação e à possível amorfização das moléculas do fármaco no interior da matriz da nanoesponja.[16]

Para a quercetina, propõe-se que a ligação de hidrogénio limite o amolecimento do tipo fusão e facilite a decomposição através do enfraquecimento das ligações, e a interpretação combinada de DSC/TGA conclui que a quercetina não se funde simplesmente, mas sofre decomposição sobreposta e relaxamento/amolecimento estrutural no intervalo de 150–350 °C.[9]

3. Modelos e parâmetros de cinética de degradação

As fontes incluídas utilizam uma gama de modelos cinéticos (formas de primeira ordem, de pseudo-primeira ordem, de ordem superior ou sigmoides) e tratamentos de dependência da temperatura (Arrhenius e, em alguns casos, comportamento não-Arrhenius), motivados frequentemente pela dependência do pH e pela degradação complexa de múltiplas vias.[4, 7, 22]

3.1 Modelos de ordem de reação

Uma referência amplamente utilizada para a degradação na fase de solução é o modelo integrado de primeira ordem , que aparece em vários estudos incluídos como um ajuste primário aos dados de concentração-tempo sob pH e temperatura controlados.[4, 11, 12]

Para o NRCl em soluções aquosas tamponadas, a degradação é descrita como de pseudo-primeira ordem, sendo esta forma de pseudo-primeira ordem justificada pelos sistemas tampão que mantêm as concentrações de OH⁻/H₃O⁺ em grande excesso e aproximadamente constantes em relação à concentração de NR.[4, 23]

Para a fisetina e a quercetina em tampão fosfato, os resultados relatados são apresentados como constantes de velocidade de degradação de primeira ordem k (h⁻¹) que aumentam fortemente com o pH e a temperatura.[24]

Para a quercetina a 90 °C perto do pH neutro (6,5–7,5), foi implementado um modelo sigmoide e comparado com um modelo de primeira ordem, com o modelo sigmoide a produzir valores de k 2,3–2,5 vezes superiores aos ajustes de primeira ordem e uma interpretação diferente da meia-vida a pH 7,5.[22]

Para os marcadores de extrato de plantas secas por pulverização, foram relatadas ordens de reação aparentes diferentes, dependendo dos sistemas de excipientes, incluindo modelos de ordem zero e de segunda ordem para o kaempferol (em binários de excipientes) e um modelo de segunda ordem para a quercetina em todos os excipientes.[20]

3.2 Tratamentos de Arrhenius e Eyring

A dependência da temperatura é frequentemente modelada por expressões do tipo Arrhenius, e múltiplas fontes calculam explicitamente energias de ativação para parametrizar as previsões de prazo de validade e a exposição térmica do processo.[4, 10, 12]

Para a degradação do NRCl em solução aquosa, as energias de ativação de Arrhenius são relatadas como 75,4 (±2,9) kJ·mol⁻¹ a pH 2,0, 76,9 (±1,1) kJ·mol⁻¹ a pH 5,0 e 82,8 (±4,4) kJ·mol⁻¹ a pH 7,4.[4]

Para o trans-resveratrol a pH 7,4, a análise de Arrhenius é relatada como log(k_obs)=14,063−4425(1/T) (r = 0,97) com uma energia de ativação calculada de 84,7 kJ·mol⁻¹.[12]

Para a curcumina em mistura de tampão/metanol a pH 8,0, a análise de Arrhenius entre 37–60 °C produz (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol⁻¹.[10]

Para a curcumina em meios aquosos relevantes para o trato gastrointestinal, os gráficos de Arrhenius mostram uma elevada linearidade entre 37–80 °C (valores de r² relatados como 0,9967, 0,9994, 0,9886 para diferentes meios), com energias de ativação relatadas como 16,46, 12,32 e 9,75 kcal·mol⁻¹ para pH 7,4, pH 6,8 e HCl 0,1 N, respetivamente.[11]

A análise de Eyring também aparece no estudo de decomposição hidrolítica de um éster de espiroborato de curcumina (CBS), onde é relatado um gráfico de Eyring que mostra uma relação linear com correlação de 0,9988.[21]

3.3 Métodos isoconversionais e sem modelo

Vários estudos de degradação térmica aplicam métodos isoconversionais (por exemplo, KAS, FWO, Friedman) para calcular energias de ativação dependentes da conversão e, assim, identificar a decomposição em várias etapas e alterações de mecanismo.[8, 18, 25]

Para a rutina e os ésteres de ácidos gordos da rutina, as energias de ativação variam substancialmente com o grau de conversão em 0.05 < (α) < 0.90, com intervalos relatados de 65 a 246 kJ·mol⁻¹; os autores interpretam isto como evidência de que a degradação térmica prossegue através de um processo não simples com múltiplos estigpos.[8]

Para os clatratos de resveratrol–β-ciclodextrina, a energia de ativação aumenta com o grau de transformação, com aumentos relatados de 110 a 130 kJ·mol⁻¹ (método OFW) e de 120 a 170 kJ·mol⁻¹ (método de Friedman), o que é interpretado como indicativo de uma alteração no mecanismo de reação à medida que a decomposição prossegue.[25]

Para sistemas poliméricos carregados com curcumina sob azoto, as energias de ativação derivadas por várias abordagens (Kissinger, KAS, Friedman e ajuste de modelos) mostram magnitudes amplamente consistentes (por exemplo, 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ por Kissinger; 77 ± 2 por KAS; 84 ± 3 por Friedman), e a seleção de modelos indica um modelo cinético F1 com energias na faixa de 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]

3.4 Degradação termomecânica e oxidativa acoplada

As operações de fabrico de alto cisalhamento podem acoplar a dissipação de energia mecânica ao aquecimento local e à transferência de oxigénio melhorada, amplificando assim as vias impulsionadas pela oxidação em bioativos sensíveis ao oxigénio.[13, 14, 17]

Na homogeneização de alto cisalhamento de um sistema de bebidas, a temperatura de saída aumenta acentuadamente com a velocidade de rotação (por exemplo, de 4.1 ± 0.7 °C a 0 rpm para 41 ± 1.2 °C a 20 000 rpm) e, à velocidade mais alta, o ácido ascórbico é reduzido em 42.6%, o que é consistente com a promoção da degradação pela alta temperatura e oxidação.[13]

Na homogeneização a alta pressão (HPH), o mecanismo de processamento é explicitamente atribuído à distribuição de tensão de cisalhamento no orifício da válvula, onde o movimento do fluido é interrompido, e a fenómenos adicionais como cavitação, turbulência, colisão e impacto, que em conjunto criam stress mecânico intenso e potencialmente oxidativo.[14]

O acoplamento oxidativo também é demonstrado em experiências de oxidação térmica para a quercetina: a 150 °C, a degradação da quercetina prossegue mais rapidamente sob oxigénio do que sob azoto (constantes de velocidade de 0.868 h⁻¹ vs 0.253 h⁻¹) e é fortemente acelerada quando estão presentes colesterol e oxigénio (constante de velocidade de 7.17 h⁻¹), o que é consistente com o acoplamento de cadeia radicalar entre a formação de hidroperóxido de colesterol e a degradação da quercetina.[26]

Para o NRH, o oxigénio e a temperatura exercem um forte controlo: a 25 °C em água desionizada, a taxa de degradação relatada é de 1.27×10⁻⁷ s⁻¹ sob ar (semivida de 63 dias) em comparação com 5.90×10⁻⁸ s⁻¹ sob N₂ (semivida de 136 dias), e os autores afirmam que o NRH pode ser oxidado na presença de oxigénio e se hidrolisa rapidamente em condições ácidas.[5]

4. Revisão por classe de compostos

A síntese centrada em compostos abaixo enfatiza parâmetros cinéticos e termodinâmicos quantificados que podem ser utilizados diretamente em modelos de fabrico, incluindo energias de ativação, constantes de velocidade, semividas, inícios de decomposição e restrições relacionadas com a transição vítrea ou fusão.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 Precursores de NAD⁺

A estabilidade do precursor de NAD⁺ é fortemente condicionada pela suscetibilidade à hidrólise e pela baixa tolerância a certas transições térmicas (particularmente para o NRCl na região de fusão) e oxidação impulsionada pelo oxigénio (particularmente para formas reduzidas como o NRH).[4, 5]

O NRCl apresenta cinéticas de degradação de pseudo-primeira ordem em soluções aquosas e exibe energias de ativação que variam com o pH (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹), o que codifica quantitativamente tanto a sensibilidade térmica como a dependência do pH da via de hidrólise dominante.[4]

É proposta uma base mecanicista como hidrólise catalisada por bases na qual o NR diminui enquanto a nicotinamida (Nam) e o açúcar se acumulam, e são apresentadas evidências de balanço molar indicando que para cada molécula de NR que se degrada, uma molécula de Nam e uma de açúcar são formadas.[4]

Em fluidos gastrointestinais simulados à temperatura e agitação fisiológicas (pá USP II a 75 rpm e 37 °C), o NRCl mostra uma perda a curto prazo relativamente limitada (por exemplo, ~97–99% restante após 2 h em meios gástricos), mas uma diminuição mensurável a longo prazo numa simulação de 24 h (79.18 ± 2.68% restante às 24 h, com 90.51 ± 0.82% restante às 8 h).[4]

No estado sólido, o NRCl exibe uma janela de temperatura estreita entre o início da fusão e a decomposição rápida: a DSC relata o início da fusão a 120.7 ± 0.3 °C e um evento exotérmico subsequente a ~130.8 °C, enquanto a qNMR quantifica um aumento acentuado na degradação de 2% a 115 °C para 98% a 130 °C.[4]

Uma fonte enquadra explicitamente estes dados como fornecendo um "limite superior de temperatura explícito para o processamento de NRCl" que pode afetar a produção de suplementos em várias fases, sublinhando a relevância dos limiares de DSC/qNMR como restrições rígidas em operações aquecidas.[4]

O borato de NR introduz uma estratégia de estabilização motivada pela reatividade do NR: o NR é descrito como tendo uma ligação glicosídica especialmente instável que une um heterociclo de piridínio carregado positivamente a um hidrato de carbono, tornando-o difícil de sintetizar, armazenar e transportar, e a estabilização por borato é descrita como tendo alta estabilidade contra a degradação térmica e química.[19]

Quantitativamente, a solubilidade do borato de NR é fortemente dependente do pH (por exemplo, 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ a pH 1.5; 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ a pH 7.4), e relata-se que o modelo de Arrhenius mostra taxas de degradação mais elevadas a pH 7.4 do que a pH 1.5 ou 5.0, consistente com a influência da concentração de HO⁻.[19]

A mesma revisão relata uma energia livre de Gibbs de degradação do borato de NR de 2.43 kcal·mol⁻¹ e observa que um aumento de 10 °C duplica aproximadamente a taxa de degradação sob qualquer condição de pH, fazendo eco de uma sensibilidade à temperatura observada para o NRCl.[4, 19]

O NRH exibe uma sensibilidade acentuada ao pH e ao oxigénio: é relatada a degradação completa em menos de um dia a pH 5, enquanto a pH 9 as amostras mostram ~42–45% de degradação após 60 dias, e a 25 °C em água desionizada sob ar é relatada ~50% de degradação após 60 dias versus ~27% sob N₂.[5]

Esta sensibilidade ao oxigénio é atribuída mecanicisticamente à oxidação na presença de oxigénio e à hidrólise acelerada em condições ácidas, o que é consistente com o facto de o NRH ser descrito como uma molécula instável devido à sua ligação N-glicosídica e capaz de sofrer degradação, hidrólise e oxidação.[5]

Para o NMN, os marcadores termodinâmicos quantitativos no estado sólido incluem o início da decomposição relatado a começar a 160 °C e a completar-se a 165 °C (com um pico endotérmico de DSC a 162 °C e entalpia de decomposição de 184 kJ·mol⁻¹), e dados de estabilidade acelerada que relatam uma taxa de decomposição de 0.8% por mês a 40 °C e 75% de HR.[6]

Em solução aquosa, a degradação do NMN é relatada como aparente de primeira ordem à temperatura ambiente com uma equação cinética lg(C_t)=0.0057t+4.8172 e tempos relatados t_0.9=95.58 h e t_1/2=860.26 h, e o estudo afirma que a taxa de degradação é influenciada principalmente pela temperatura elevada e pelo pH.[27]

Para apoiar restrições de formulação práticas, uma fonte focada no produto recomenda a incorporação abaixo de 45 °C para evitar a degradação térmica da ligação fosfodiéster e relata menos de 5% de degradação em testes acelerados a 40 °C/75% de HR ao longo de 3 meses para sistemas com baixo teor de água devidamente formulados.[28]

A principal via de degradação do NMN é descrita como a hidrólise da ligação fosfodiéster, produzindo nicotinamida e ribose-5-fosfato, com dependências de pH descritas como hidrólise catalisada por ácido abaixo de pH 4.5 e clivagem mediada por base acima de pH 7.5.[28]

4.2 Estilbenóides

Os estilbenóides incluem o resveratrol e compostos relacionados que mostram uma forte degradação dependente do pH e do oxigénio, e a sua estabilidade em formulações reais pode desviar-se da extrapolação simples de Arrhenius devido a efeitos de matriz e a múltiplas vias.[7, 12, 29]

Em sistemas aquosos, é relatado que o trans-resveratrol é estável a pH ácido, enquanto a degradação aumenta exponencialmente acima de pH 6.8, e a semivida diminui de 329 dias a pH 1.2 para 3.3 minutos a pH 10.[12]

A pH 7.4, a cinética da degradação do trans-resveratrol segue uma cinética de primeira ordem ao longo das temperaturas investigadas, e a energia de ativação é relatada como 84.7 kJ·mol−1.[12]

É fornecida uma base mecanicista de que a pH ácido os grupos hidroxilo estão protegidos da oxidação radicalar por H₃O⁺ carregados positivamente, enquanto em condições alcalinas os iões fenato aumentam a suscetibilidade à oxidação e à formação de radicais fenoxilo, e o oxigénio no meio promove reações radicalares que conduzem à degradação.[12]

Experiências independentes de estabilidade térmica em solução aquosa (19 mg·L−1) relatam alterações espectrais sem significado após 30 min até 70 °C, enquanto temperaturas mais elevadas conduzem a uma diminuição geral da absorbância a 304 nm e a uma diminuição da absorbância entre 270–350 nm, indicando destruição induzida termicamente sob condições hidrotermais.[30]

A interpretação mecanicista dessas experiências hidrotermais propõe a divisão oxidativa da dupla ligação e a formação de produtos de degradação contendo fenol, tais como hidroxi aldeídos, álcoois e hidroxi ácidos, e as bandas de FTIR são interpretadas como consistentes com a formação de aldeídos e ácidos carboxílicos a 100–120 °C.[30]

Em matrizes de comprimidos, relata-se que a degradação do resveratrol segue uma cinética monoexponencial de primeira ordem com valores de k de 0.07140, 0.1937 e 0.231 meses−1 a 25, 30 e 40 °C, respetivamente, mas a relação ln(k) vs 1/T é não linear e classificada como super-Arrhenius, propondo os autores possíveis segundas reações, múltiplas vias de reação ou efeitos de matriz a temperaturas mais elevadas.[7]

O mesmo trabalho enfatiza que a extrapolação de Arrhenius nem sempre permite determinar a cinética de degradação do resveratrol em suplementos e que os testes acelerados podem conduzir a estimativas incorretas, incluindo a sobrestimação da degradação.[7]

Para fenólicos do tipo estilbeno em sistemas secos, os tratamentos térmicos como a esterilização a vapor a 121 °C durante 20 min produzem perdas mensuráveis (por exemplo, o pinosylvin diminuiu 20.98% por área de pico), e a secagem em estufa a 105 °C durante 24 h produz diminuições >50% na área de pico para vários fenólicos, enquanto a TGA indica temperaturas de início de decomposição acima de ~200 °C para sistemas de pinosylvin.[31]

4.3 Flavonóides

Os flavonóides apresentam uma sensibilidade de degradação de vias múltiplas influenciada pelo pH, temperatura, oxigénio e interações de formulação, tais como a ligação a proteínas, e o seu comportamento térmico em DSC/TGA pode envolver decomposição e amolecimento sobrepostos em vez de uma simples fusão.[9, 22, 24]

Em soluções tamponadas, o aumento do pH do meio de 6.0 para 7.5 aumenta as constantes de velocidade de degradação da fisetina e da quercetina em 24 vezes e 12 vezes, respectivamente (por exemplo, k da fisetina de 8.30×10−3 para 0.202 h−1; k da quercetina de 2.81×10−2 para 0.375 h−1), e o aumento da temperatura acima de 37 °C aumenta k substancialmente (por exemplo, k da fisetina para 0.490 h−1 a 65 °C; k da quercetina para 1.42 h−1 a 65 °C).[24]

Os coingredientes proteicos podem mitigar a degradação: com a adição de proteínas, os valores de k medidos diminuem, incluindo o k da fisetina a diminuir de 3.58×10−2 para intervalos até 1.76×10−2 h−1 e o k da quercetina a diminuir de 7.99×10−2 para intervalos até 3.80×10−2 h−1.[24]

Mecanisticamente, a instabilidade química dos flavonóides é atribuída a grupos hidroxilo e a uma estrutura de pirona instável, e a estabilização por proteínas é atribuída principalmente a interações hidrofóbicas (com o SDS a perturbar a estabilização), sendo as contribuições das pontes de hidrogénio destacadas como requerendo futuros ensaios quantitativos.[24]

Para a quercetina a 90 °C perto da neutralidade, a cinemática de degradação mostra fortes efeitos de pH: o k aumenta aproximadamente cinco vezes de pH 6,5 para 7,5, e intermediários de oxidação, tais como a quinona de quercetina, são detetados, com produtos finais típicos incluindo o ácido protocatecuico (PCA) e o ácido floroglucinolcarboxílico (PGCA).[22]

A narrativa mecanística atribui a primeira perda mensurável a 370 nm à conversão de quercetina em quinona e sugere que a clivagem do esqueleto da quinona produz fenólicos mais simples com absorvância limitada, enquanto a desprotonação alcalina acelera a oxidação afetando a estrutura de o-diphenol do anel C e do anel B.[22]

Em sistemas de alta temperatura (150 °C), a degradação e a oxidação da quercetina ocorrem rapidamente, com constantes de velocidade relatadas de 0,253 h−1 em azoto e 0,868 h−1 em oxigénio, e uma forte aceleração (7,17 h−1) em oxigénio mais colestrol; experimentalmente, a perda de quercetina aumenta de 7,9% a 10 min (N₂) para 20,4% a 10 min (O₂), enquanto em colestrol + oxigénio a quercetina diminui para 10,9% remanescente após 10 min.[26]

A análise térmica indica adicionalmente que a quercetina apresenta um pequeno pico endotérmico no intervalo de 90–135 °C associado a uma pequena perda de massa (0,86 ± 0,33 % em peso), a decomposição inicia-se a 230 °C, e um endotermo DSC proeminente a 303 °C sobrepõe-se à decomposição; argumenta-se que as pontes de hidrogénio restringem o comportamento semelhante à fusão e facilitam a decomposição ao enfraquecer as ligações químicas.[9]

Para a rutina (um glicósido de quercetina) e os seus ésteres de ácidos gordos, a TGA indica que a rutina é termicamente estável até 240 °C, enquanto os ésteres exibem temperaturas de degradação inicial mais baixas (217–220 °C) e maior perda de massa numa etapa principal, e as energias de ativação variam com o grau de conversão de 65 a 246 kJ·mol−1.[8]

4.4 Curcuminóides

A degradação da curcumina é fortemente dependente do pH e envolve vias oxidativas em muitas condições acuosas, enquanto a decomposição térmica e as interações de formulação podem alterar os inícios de degradação e os parâmetros cinéticos aparentes.[10, 18, 32]

Em misturas de tampão/metanol a 37 °C, relata-se que a degradação da curcumina segue uma cinemática de primeira ordem com um k_obs a aumentar dramaticamente à medida que o pH aumenta (por exemplo, 3,2×10−3 h−1 a pH 7,0 vs 693×10−3 h−1 a pH 12,0), enquanto a pH 5,0 a curcumina é estável nos experimentos relatados.[10]

A pH 8,0, a análise de Arrhenius produz (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol−1, e a extrapolação para o tampão acuoso sugere uma perda rápida sob condições oxidantes (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2,5 h).[10, 32]

As nanoformulações micelares retardam dramaticamente a degradação: em micelas poliméricas e micelas de Triton X-100 a pH 8,0 e 37 °C, os valores de k_obs relatados diminuem para 0,9×10−3 e 0,6×10−3 h−1, com meias-vidas de 777 ± 87 h e 1100 ± 95 h, que são declaradas como sendo ~300–500 vezes superiores às da curcumina livre em tampão acuoso.[10]

Mecanisticamente, o trabalho incluído argumenta que a degradação da curcumina não prossegue através de rutura de cadeia hidrolítica mas sim através de oxidação que produz um biciclopentadiona como produto final, com a degradação de 1 mol de curcumina associada ao consumo de 1 mol de O₂ e com o primeiro passo a ser a desprotonação de grupos hidroxilo a um pH acima de 7,0.[10]

Um estudo de estabilidade relevante para o IG separado relata uma cinemática aparente de primeira ordem com alta linearidade (r² > 0,95) e fornece energias de ativação (em kcal·mol−1) que variam com o meio (mais altas a pH 7,4 do que em HCl 0,1 N), e relata que após 12 h a 37 °C, mais de 80% permaneceram em HCl 0,1 N mas apenas 57% e 47% permaneceram em tampões de fosfato a pH 6,8 e 7,4, respetivamente.[11]

A temperaturas elevadas (180 °C), as experiências de torrefação mostram uma termolabilidade extrema, com apenas 30% da curcumina inicial a permanecer após 5 minutos, e a interpretação mecanística liga a clivagem oxidativa à intermédia de ácido ferúlico e a um passo de descarboxilação acelerado pela exposição ao ar e a temperaturas mais elevadas.[33]

Os estudos de decomposição térmica da curcumina e de sistemas poliméricos contendo curcumina sob azoto mostram um comportamento complexo: a decomposição da curcumina crua começa por volta de 240 °C, enquanto a incorporação da curcumina em misturas PGA/PCL desloca o máximo de degradação do PGA para temperaturas mais baixas (por exemplo, de 372 °C para a mistura pura para 327 °C a 5% de curcumina), o que implica que a incorporação de curcumina pode reduzir a estabilidade térmica da matriz.[18]

O mesmo estudo centrado nos polímeros liga estes resultados à relevância de fabrico ao afirmar que o processamento no estado fundido requer que sejam garantidas tanto a estabilidade química da matriz polimérica como a atividade biológica dos fármacos incorporados e que o processamento de PGA ou misturas PGA/PCL com curcumina deve ser realizado a uma temperatura tão baixa quanto possível para evitar a degradação do PGA.[18]

A estabilização da curcumina sob emulsificação de alto cisalhamento é também quantificada em emulsões de Pickering preparadas utilizando um misturador de alto cisalhamento a 22 000 rpm durante 2 min: o armazenamento a 20 °C no escuro mostra que numa mistura de curcumina-óleo não encapsulada aproximadamente metade da curcumina é degradada após 6 dias e apenas 20% permanece após 16 dias, enquanto um sistema de emulsão de Pickering retém ~50% após 16 dias e prolonga a meia-vida de 13 dias para 28 dias.[1]

Sob exposição UV (6 W, 365 nm), o mesmo sistema mostra ~50% de degradação após 9 h e apenas 20% restantes após 24 h para a mistura de óleo, enquanto a emulsão de Pickering retém ~70% após 9 h e ~45% após 24 h e prolonga a meia-vida de ~13 h para ~27 h para uma perda de 50%.[1]

4.5 Tabela sumária

A tabela abaixo consolida os parâmetros cinéticos e termodinâmicos representativos relatados em várias classes de compostos, enfatizando os valores mais diretamente utilizáveis para a modelação de processos.

5. Operações unitárias de fabrico por alto cisalhamento

O fabrico por alto cisalhamento expõe compostos termolábeis a campos de tensão mecânica que podem aumentar a temperatura, a transferência de oxigénio e a área interfacial, afetando assim tanto a cinemática da reação como os mecanismos dominantes, particularmente para bioactivos sensíveis ao oxigénio e ao pH.[13, 14, 17]

5.1 Processamento em fundição

O processamento no estado fundido é destacado em sistemas polímero-fármaco como um cenário onde tanto a estabilidade do polímero como a atividade do fármaco devem ser preservadas, e é explicitamente afirmado que o processamento no estado fundido implica que a estabilidade química da matriz polimérica e a atividade biológica dos fármacos incorporados devem ser garantidas.[18]

No sistema PGA/PCL-curcumina, a incorporação de curcumina afeta adversamente a estabilidade térmica do PGA, e os autores recomendam o processamento a uma temperatura tão baixa quanto possível para evitar a degradação do PGA, ligando a caraterização da estabilidade térmica ao design do processo.[18]

5.2 Homogeneização a alta pressão e microfluidização

A homogeneização a alta pressão submete os fluidos a alta tensão mecânica quando estes fluem através de uma válvula de folga estreita; no orifício, um fluido é submetido a ação de cisalhamento e fenómenos adicionais tais como cavitação, turbulência, colisão e impacto contribuem para os efeitos de cisalhamento.[14]

A HPH opera a pressões elevadas superiores a 100 MPa e pode gerar pressões até 400 MPa, e a pressão aplicada, o número de ciclos/passagens e a temperatura de entrada são descritos como fatores chave que afetam a extractibilidade e estabilidade dos fitoquímicos.[14]

Quantitativamente, a revisão da HPH relata exemplos de alterações composicionais, tais como diminuições graduais no ácido L-ascórbico (1,7%, 4,6%, 10,7%) a 100, 200, 300 MPa e diminuições de polifenóis (por exemplo, 10,6%, 6,0%, 1,4%) em sumo de maçã a 100, 200, 300 MPa, ilustrando que o nível de pressão pode correlacionar-se com perdas em compostos sensíveis à oxidação, dependendo da matriz e da atividade enzimática.[14]

À escala de formulação, a microfluidização pode produzir emulsões estáveis com retenção quantificada de fenólicos: para emulsões W/O/W, as condições ótimas do microfluidizador foram relatadas como 148 MPa e sete ciclos, produzindo gotículas de 105,3 ± 3,2 nm e PDI 0,233 ± 0,020, e após 35 dias a retenção de fenólicos foi de 68,6% com retenção de atividade antioxidante de 89,5%.[2]

Um estudo de encapsulação separado relata uma abordagem combinada de alto cisalhamento e microfluidização: as dispersões lipossómicas foram homogeneizadas a 9500 rpm durante 10 min e depois passadas cinco vezes através de um microfluidizador a 25 000 psi antes da secagem por pulverização, demonstrando que sequências industrialmente realistas podem combinar cisalhamento e secagem térmica subsequente.[3]

As revisões da homogeneização a ultra-alta pressão (UHPH) enfatizam o cisalhamento extremo e os impactos no interior da válvula, com condições relatadas tais como fluidos bombeados a mais de 200 MPa (tipicamente 300 MPa) e menos de 0,2 s de tempo de residência na válvula a Mach 3, e com nanofragmentação de microrganismos, colóides e biopolímeros para 100–500 nm.[34]

5.3 Mistura de alto cisalhamento

A mistura de alto cisalhamento é frequentemente utilizada como um passo de pré-emulsificação ou dispersão e pode ela própria gerar aumentos significativos de temperatura e ambientes oxidativos, influenciando assim a degradação mesmo antes das operações a jusante.[13]

Num modelo de bebida, a homogeneização por alto cisalhamento durante 10 min a velocidades de rotação crescentes aumentou a temperatura de saída (de 4,1 ± 0,7 °C a 0 rpm para 41 ± 1,2 °C a 20 000 rpm) e foi associada a uma perda substancial de ácido ascórbico (redução de 42,6% a 20 000 rpm).[13]

Num sistema de emulsão de Pickering de curcumina, a mistura por alto cisalhamento a 22 000 rpm durante 2 min foi utilizada para formar emulsões, após o que as melhorias de estabilidade foram quantificadas através de uma degradação mais lenta e de uma meia-vida prolongada sob armazenamento e stress UV, ligando a estruturação interfacial por alto cisalhamento aos resultados de estabilidade química.[1]

5.4 Moagem mecanoquímica

O processamento mecanoquímico (por exemplo, moagem de bolas) pode produzir dispersões sólidas amorfas e alterar a estabilidade ao mudar a forma do estado sólido, misturando a nível molecular e permitindo interações intermoleculares fortes, tais como pontes de hidrogénio.[15]

Para as ASDs e inclusões de fisetina, a moagem foi realizada à temperatura ambiente com uma frequência de 30 Hz e um tempo de 20 min, e a análise TG/DSC subsequente foi realizada sob azoto para quantificar a estabilidade térmica e o comportamento de Tg.[15]

5.5 Secagem por pulverização

A secagem por pulverização é descrita como uma das técnicas mais vulgarmente utilizadas para produzir extratos vegetais secos, e afirma-se que as altas temperaturas durante a secagem por pulverização têm efeitos potencialmente prejudiciais nos (poli)fenóis termolábeis.[3, 20]

Num estudo de encapsulação de polifenóis, a secagem por pulverização foi realizada com uma temperatura do ar de entrada de 150 ± 5 °C e uma temperatura de saída de 90 ± 5 °C, enquanto os autores afirmam que a quantidade de (poli)fenóis diminuiu devido à exposição ao oxigénio e ao calor durante a secagem por pulverização, motivando a encapsulação para preservar as propriedades funcionais.[3]

Num estudo de pré-formulação de extrato, as condições do processo do secador por pulverização (temperatura de entrada, caudal de alimentação, proporção de dióxido de silício coloidal) foram avaliadas quanto aos seus efeitos nas respostas, e foram utilizados métodos de Arrhenius para determinar os parâmetros cinéticos de decomposição, incluindo a ordem de reação, o tempo de fração decomposta e a constante de velocidade.[20]

5.6 Tabela sumária

A tabela abaixo resume os perfis de stress e os exemplos de impactos quantitativos relatados para operações unitárias que impõem alto cisalhamento e/ou intensa exposição térmica.

6. Modelos integrados de estabilidade-processo

As fontes incluídas fornecem blocos de construção para um enquadramento preditivo integrado no qual os resultados de estabilidade são calculados a partir de históricos térmicos de operações unitárias e microambientes físico-químicos (pH, oxigénio, atividade da água), respeitando simultaneamente os limiares de transição termodinâmica.[4, 14]

6.1 Mapeamento de tempo-temperatura-cisalhamento

Uma abordagem prática de mapeamento pode utilizar a cinética (k, (E_a), meia-vida) em conjunto com perfis de tempo-temperatura de operações unitárias medidos ou inferidos para calcular a conversão esperada, utilizando limiares de transição de estado (Tg, início da fusão, início da decomposição) como limites que podem alterar os mecanismos ou aumentar as taxas.[4, 15]

Por exemplo, um modelo de fase de solução de pseudo-primeira ordem para NRCl pode ser parametrizado utilizando energias de ativação de Arrhenius (75.4–82.8 kJ·mol−1) e a observação de que um aumento de 10 °C duplica aproximadamente k_obs, permitindo a transição de experiências validadas em tampão para excursões térmicas curtas no fabrico.[4]

Para a curcumina, a sensibilidade à temperatura pode ser parametrizada utilizando (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 a pH 8.0 e a forte dependência relatada de k_obs em relação ao pH, que em conjunto permitem prever perdas durante pausas aquosas ou etapas de emulsificação aquecidas onde o pH local é neutro-básico.[10]

Para o trans-resveratrol, o colapso da meia-vida impulsionado pelo pH (de centenas de dias para minutos à medida que o pH aumenta) implica que os resultados de estabilidade durante o processamento podem ser dominados pelo pH microambiental em vez da temperatura global, e a modelação de Arrhenius a pH 7.4 pode ser utilizada para exposições a temperaturas moderadas com (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]

6.2 QbD e espaço de design

A interpretação da qualidade por design é apoiada por estudos que avaliam explicitamente como os parâmetros do processo e as matrizes de formulação alteram os mecanismos de degradação, incluindo conclusões de que os testes acelerados podem falhar em prever o prazo de validade quando ocorre comportamento não-Arrhenius ou efeitos de matriz.[7, 29]

Para os comprimidos de resveratrol, a conclusão de que as abordagens de Arrhenius podem sobrestimar a degradação em testes acelerados motiva a definição de espaços de design utilizando tanto a compreensão mecanística quanto dados de multi-temperatura em vez de uma única condição acelerada.[7, 29]

Para sistemas de marcadores de flavonóides secos por pulverização, os excipientes são explicitamente referidos como influenciando a ordem cinética e os valores de tempo até à fração decomposta, indicando que a composição da formulação faz parte do espaço de design da estabilidade e não um pano de fundo fixo.[20]

6.3 PAT e especificidade analítica

A monitorização precisa do processo requer especificidade analítica porque os produtos de degradação podem confundir ensaios espectroscópicos mais simples, particularmente no caso dos polifenóis.[12]

Para o trans-resveratrol, a especificidade por HPLC e UPLC é reportada como confirmada, enquanto a espectroscopia UV/VIS resultou em concentrações falsamente mais elevadas de trans-resveratrol sob condições em que este não era estável (pH alcalino, luz, temperatura aumentada), enfatizando a necessidade de métodos indicadores de estabilidade na analítica de processos.[12]

7. Estratégias de mitigação

As abordagens de mitigação nas fontes incluídas enfatizam a restrição da exposição a acelerantes conhecidos (calor, oxigénio, pH elevado, UV) e a utilização de arquiteturas de formulação que reduzem a mobilidade molecular, protegem as interfaces ou colocam o ativo em microambientes menos reativos.[10, 13, 17]

7.1 Encapsulação e dispersões

A encapsulação em sistemas micelares ou particulados pode estabilizar substancialmente compostos termolábeis, limitando o contacto com a água, o oxigénio e espécies reativas, e alterando a acessibilidade ácido-base de grupos funcionais chave.[1, 10]

Para a curcumina, a solubilização micelar reduz k_obs para 0.6–0.9×10−3 h−1 e prolonga a meia-vida para 777–1100 h, sendo esta estabilização atribuída à prevenção da desprotonação dos hidroxilos dentro de um núcleo micelar hidrofóbico, o que é descrito como o primeiro passo da degradação.[10]

As emulsões Pickering fornecem uma barreira física: a presença de uma barreira física densa na interface é referida como dificultando a degradação da curcumina e, quantitativamente, o sistema formador de barreira prolonga a meia-vida de armazenamento de 13 dias para 28 dias e a meia-vida UV de ~13 h para ~27 h.[1]

Os sistemas transportadores derivados de ciclodextrina fornecem outra estratégia: os clatratos de resveratrol–β-ciclodextrina mostram eventos térmicos, incluindo a libertação de água perto de 50 °C e eventos de degradação a temperaturas mais elevadas, e as energias livres de ligação (por exemplo, −86 kJ·mol−1 por MM/PBSA) quantificam fortes interações de inclusão.[25]

A encapsulação de resveratrol em nanoesponja elimina o seu endotérmico de fusão por DSC e fornece fotoproteção: o resveratrol livre apresenta uma degradação de 59.7% em 15 min sob exposição a UV, enquanto as nanoesponjas de resveratrol fornecem uma proteção de aproximadamente duas vezes, consistente com a prevenção da exposição direta aos UV pela encapsulação.[16]

As dispersões sólidas amorfas podem ser concebidas através de moagem mecanoquímica, e a ligação de hidrogénio entre a fisetina e os grupos éster Eudragit® é explicitamente identificada, fornecendo uma base mecanística para a miscibilidade e o Tg alterado que pode estabilizar contra alterações no comportamento de dissolução dependentes da cristalização.[15]

Seleção de excipientes e transportadores

A seleção de excipientes pode alterar os mecanismos cinéticos e os resultados de estabilidade, tal como reportado em sistemas de extratos vegetais secos por pulverização onde a ordem de reação e os tempos de fração decomposta diferem consoante as misturas de excipientes, indicando cinéticas de degradação dependentes dos excipientes.[20]

Os co-ingredientes proteicos podem estabilizar os flavonóides através de interações hidrofóbicas, reduzindo os valores de k para a fisetina e a quercetina, e a rutura destas interações por SDS apoia a interpretação de que a ligação hidrofóbica é um mecanismo de estabilização chave.[24]

Controlos de engenharia de processos

Os controlos de processos que reduzem a exposição térmica e o contacto com o oxigénio são diretamente apoiados por múltiplos conjuntos de dados.[5, 18]

Para o NRCl, evidências de DSC/qNMR indicam que exceder a região de início da fusão (~120–130 °C) pode produzir uma degradação extremamente rápida, apoiando limites superiores rígidos para a temperatura e o tempo de residência em operações no estado sólido aquecidas.[4]

Para o NRH, a diferença entre a meia-vida no ar e em N₂ a 25 °C implica que a inertização e a exclusão de oxigénio podem ser materiais, e os autores relatam que as amostras sob uma manta de N₂ a 4 °C não apresentam degradação detetável após 60 dias, enquanto as amostras a 4 °C no ar mostram uma degradação de ~10%.[5]

Para a homogenização de alto cisalhamento, a observação direta de que o aumento das rpm aumenta a temperatura de saída e está associado a uma maior perda de ácido ascórbico sensível à oxidação apoia medidas de engenharia que limitam o aquecimento impulsionado pelo cisalhamento (por exemplo, camisas de arrefecimento, tempos de mistura mais curtos, adição faseada).[13]

Para a secagem por pulverização, a afirmação de que a exposição ao oxigénio e ao calor diminui os (poli)fenóis e que as temperaturas elevadas podem ser prejudiciais para os fenóis termolábeis apoia escolhas como a redução da temperatura de saída quando viável e a utilização de encapsulação para reduzir a oxidação e a sensibilidade ao calor.[3]

Antioxidantes e gestão de oxigénio

As estratégias de antioxidantes e de gestão de oxigénio são mecanisticamente apoiadas em todos os conjuntos de dados de polifenóis.[12, 22]

Para a quercetina a 90 °C, antioxidantes como a cisteína reduzem k, sendo que 200 μmol·L−1 de cisteína produzem uma redução de k de ~43% em comparação com o controlo, e a interpretação mecanística considera a estabilização da quinona de quercetina e os efeitos de eliminação de radicais.[22]

Para o trans-resveratrol, o oxigénio é explicitamente reportado como promovendo reações de radicais que conduzem à degradação, apoiando atmosferas de processamento inertes ou barreiras de oxigénio sempre que viável para o processamento aquoso alcalino/neutro.[12]

Em sistemas lipossómicos, o resveratrol é relatado como limitando a oxidação do estigmasterol através da neutralização de radicais livres e integrando-se nas bicamadas lipídicas, aumentando a rigidez, reduzindo a permeabilidade ao oxigénio e aos agentes oxidantes, melhorando assim a estabilidade térmica e oxidativa do sistema.[35]

Discussão

Em toda a base de evidências sintetizada aqui, o padrão quantitativo mais forte é o de que o microambiente químico (pH, oxigénio, presença de água) pode dominar os resultados de estabilidade mesmo a temperaturas moderadas, e que vários bioativos exibem descontinuidades acentuadas de estabilidade em limiares específicos de transição térmica.[4, 5, 12]

Para os precursores de NAD⁺, o conjunto de dados de NRCl destaca um regime duplo: em solução aquosa, a hidrólise de pseudo-primeira ordem pode ser modelada com energias de ativação de Arrhenius e um aumento de taxa de aproximadamente o dobro por cada 10 °C, enquanto no estado sólido uma região estreita em torno de 120–130 °C corresponde à fusão seguida imediatamente por uma rápida decomposição.[4]

Para o resveratrol, surge um risco de processo dominante devido à sensibilidade ao pH: a meia-vida entra em colapso, passando de longas durações a pH ácido para minutos a pH elevado, enquanto o oxigénio promove reações de radicais, indicando que as operações de alto cisalhamento que aumentam a transferência de oxigénio e a alcalinidade local podem ser desproporcionadamente prejudiciais, mesmo que a temperatura global permaneça moderada.[12]

Para os flavonóides, a oxidação através de intermediários de quinona e mecanismos de desprotonação dependentes do pH (quercetina) combinam-se com a oxidação a alta temperatura e o acoplamento de cadeias de radicais (por exemplo, oxigénio mais colesterol), sugerindo que as formulações contendo lípidos e a exposição ao oxigénio podem amplificar fortemente as vias de perda oxidativa.[22, 26]

Para a curcumina, existe uma tensão mecanística entre as narrativas impulsionadas pela hidrólise (numa parte do trabalho com tampões GI) e as narrativas impulsionadas pela auto-oxidação (num trabalho focado em micelas), mas ambas convergem para um forte efeito de pH e para o papel protetor dos microambientes hidrofóbicos e da limitação de oxigénio.[11, 32]

Ao nível da operação unitária, os processos de alto cisalhamento podem agir primariamente como acelerantes indiretos através da geração de calor e do aumento da suscetibilidade oxidativa; isto é diretamente demonstrado na homogenização de alto cisalhamento, onde a velocidade de rotação aumenta a temperatura de saída e coincide com a perda oxidativa de ácido ascórbico.[13]

HPH/UHPH introduzem complexidade adicional porque a região da válvula impõe cisalhamento extremo, cavitação e turbulência, podendo gerar temperaturas locais elevadas, embora os tempos de residência possam ser muito curtos (por exemplo, <0.2 s nas descrições de UHPH), o que implica que os resultados químicos podem depender de a degradação ser controlada por processos de radicais rápidos, etapas limitadas por difusão ou etapas de ativação térmica mais lentas.[14, 34]

Finalmente, várias fontes destacam que a modelação da estabilidade deve ser validada mecanisticamente na matriz relevante: os dados dos comprimidos de resveratrol mostram um comportamento não-Arrhenius e efeitos de matriz que limitam a extrapolação geral de Arrhenius a partir de testes acelerados, e os marcadores de extratos vegetais secos por pulverização mostram ordens cinéticas e tempos de fração decomposta dependentes dos excipientes.[7, 20]

Conclusões

Marcadores de transição termodinâmica quantitativa (DSC/TGA) e cinética de degradação (k, t_(1/2), (E_a), energias de ativação dependentes da conversão) fornecem uma base relevante para o processo no sentido de desenhar condições de fabrico que preservem a potência de compostos de longevidade termolábeis e bioativos relacionados.[4, 8, 9]

Para os precursores de NAD⁺, o NRCl exibe uma janela de processamento térmico estreita perto da fusão, seguida por uma rápida decomposição, enquanto a cinética aquosa mostra um comportamento de pseudo-primeira ordem dependente do pH com energias de ativação de 75–83 kJ·mol−1 que podem parametrizar modelos de exposição térmica.[4]

Para o resveratrol, o pH e o oxigénio são variáveis dominantes, com a meia-vida a entrar em colapso de centenas de dias a pH ácido para minutos a pH elevado, e as matrizes de formulação podem produzir um comportamento não-Arrhenius que complica a extrapolação de testes acelerados.[7, 12]

Para os flavonóides e curcuminóides, as vias de oxidação (intermediários de quinona para a quercetina; auto-oxidação para a curcumina) motivam estratégias de controlo de oxigénio e encapsulação hidrofóbica, que são demonstradas quantitativamente como prolongando a meia-vida por ordens de grandeza em sistemas micelares e de forma material em emulsões Pickering produzidas sob mistura de alto cisalhamento.[1, 10, 22, 32]

Para operações unitárias de alto cisalhamento, as evidências disponíveis mostram que o cisalhamento pode elevar a temperatura e promover a oxidação (mistura de alto cisalhamento) e que os processos de alta pressão baseados em válvulas geram cisalhamento extremo e cavitação, com a pressão, o número de passagens e a temperatura de entrada como variáveis de estresse fundamentais; estes conhecimentos sustentam a implementação do mapeamento de tempo-temperatura-cisalhamento e da PAT utilizando análises indicadoras de estabilidade.[12–14]

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.[20]