Stabilitatea termodinamică și cinetica degradării a compușilor de longevitate termolabili în timpul stresului de fabricație cu forfecare înaltă

Rezumat

Comușii termolabili asociați cu longevitatea și substanțele bioactive polifenolice sunt expuși frecvent la stresați termici, oxidativi, de pH și mecanici cuplați în timpul producției (de exemplu, amestecarea cu forță de foarfecă ridicată, omogenizarea la presiune înaltă și uscarea prin pulverizare), ceea ce poate accelera degradarea chimică și reduce potența livrată. Prin urmare, sunt necesari parametri de stabilitate cantitativi, relevanți pentru proces, pentru a defini spațiile de proiectare fabricabile și pentru a ghida strategiile de formulare protectoare.[1–3]

Metodele din prezenta sinteză se concentrează pe dovezi cantitative extrase din studii care raportează (i) tranziții termodinamice/termice prin DSC/TGA (topire, debutul descompunerii, tranziții sticloase și comportament de pierdere în masă în trepte) și (ii) cinetica de degradare (modele de pseudo-ordinul întâi/ordinul întâi, energii de activare Arrhenius, dependențe de pH și măsuri ale timpului până la fracțiunea descompusă) pentru precursorii NAD⁺ (NR/NRH/NMN), stilbenoidi (sisteme înrudite cu resveratrolul), flavonoide (quercetină, fisetină, rutină/esteri) și curcuminoide.[4–11]

Rezultatele arată că mai mulți compuși reprezentativi pentru longevitate au ferestre de procesare termică înguste în stări fizice specifice. Clorura de nicotinamidă ribozidă (NRCl) prezintă un debut al topirii la 120,7 ± 0,3 °C cu descompunere post-topire rapidă (de exemplu, degradare de 98% la 130 °C prin qNMR), în timp ce degradarea apoasă urmează o cinetică de pseudo-ordinul întâi cu energii de activare de 75,4–82,8 kJ·mol⁻¹ în funcție de pH.[4]

Pentru trans-resveratrol, cinetica de degradare depinde puternic de pH și temperatură (de exemplu, timpul de înjumătățire scade de la 329 de zile la pH 1,2 la 3,3 minute la pH 10), iar extrapolarea testului accelerat poate fi de tip non-Arrhenius în matricile de comprimate.[7, 12]

Operațiile unitare cu forță de foarfecă ridicată pot induce încălzire locală și medii oxidative, după cum se demonstrează prin omogenizarea cu forță de foarfecă ridicată care crește temperatura de ieșire odată cu turația și coincide cu o pierdere de acid ascorbic de 42,6% la 20.000 rpm și prin mecanismele de omogenizare la presiune înaltă care implică foarfeca valvei, cavitație și turbulență la >100 MPa.[13, 14]

Concluziile subliniază integrarea datelor privind tranziția termodinamică (DSC/TGA/Tg) cu modelele cinetice (metode Arrhenius, non-Arrhenius și izoconversionale) pentru a produce hărți timp-temperatură-forță de foarfecă și pentru a selecta în mod rațional strategii de atenuare, inclusiv încapsularea, dispersiile solide amorfe, sistemele cu ciclodextrină/nanospongioase, controlul oxigenului și minimizarea forței de foarfecă/temperaturii.[15–18]

Cuvinte cheie: substanțe bioactive termolabile; cinetica degradării; Arrhenius; DSC; TGA; omogenizare la presiune înaltă; uscare prin pulverizare; precursori NAD⁺

1. Introducere

Compușii relevanți pentru longevitate sunt formulați din ce în ce mai mult ca nutraceutice, alimente funcționale și sisteme avansate de livrare, motivând rute de fabricație care expun substanțele active la factori de stres combinați, inclusiv încălzire, contact cu oxigenul, activitatea apei, excursiții de pH și aport intens de energie mecanică.[3, 5, 14, 19]

Pentru chimia precursorilor NAD⁺, stabilitatea în mediu apos și în stare solidă este esențială deoarece reactivitatea poate apărea prin hidroliza motivelor glicozidice sau legate prin fosfat și deoarece temperaturile de procesare pot depăși pragurile de tranziție în stare solidă care preced descompunerea rapidă.[4, 6]

Pentru polifenoli și substanțe active botanice înrudite, constrângerile de stabilitate includ autooxidarea, epimerizarea și oxidarea enzimatică la chinone, care sunt sensibile la temperatură, pH, ioni metalici și disponibilitatea oxigenului în timpul procesării.[17]

O implicație practică este că proiectarea fabricației nu se poate baza exclusiv pe temperatura nominală în masă; în schimb, trebuie să integreze (i) indicatori termodinamici cum ar fi tranziția sticloasă, topirea și debutul descompunerii și (ii) modele cinetice care surprind dependența degradării de timp, temperatură, pH, oxigen și (unde se poate măsura) aportul de energie mecanică.[4, 9, 10, 14, 15]

Această lucrare sintetizează dovezi cantitative privind compușii reprezentativi pentru longevitate și substanțele bioactive înrudite pentru care sursele incluse oferă tranziții termodinamice explicite și/sau parametri cinetici și leagă acele date de profilurile de stres ale operațiilor unitare cu forță de foarfecă ridicată, inclusiv amestecarea cu forță de foarfecă ridicată, omogenizarea la presiune înaltă/microfluidizarea, măcinarea mecanochimică și uscarea prin pulverizare.[1, 14, 15, 20]

2. Cadru termodinamic

Stabilitatea termodinamică în contexte de fabricație este evaluată operațional utilizând evenimente termice măsurabile (DSC/TGA) și descriptori de stare (de exemplu, amorf vs cristalin; temperatura de tranziție sticloasă) care indică momentul în care un compus sau o formulare trece în stări cu mobilitate moleculară mai mare și, prin urmare, viteze de reacție mai mari sau mecanisme diferite.[4, 9, 15]

2.1 Energia liberă Gibbs și stabilitatea fazelor

Mai multe surse incluse calculează în mod explicit modificările energiei libere Gibbs pentru procesele de degradare sau distrugerea termică, oferind o măsură termodinamică a fezabilității în condiții specifice.[8, 19]

Pentru boratul de NR, spontaneitatea degradării a fost evaluată prin calculul energiei libere Gibbs, cu (ΔG) raportat la 2,43 kcal·mol⁻¹.[19]

Pentru rutină și esteri ai rutinei cu acizi grași în condiții pirolitice, valorile (ΔG) au fost pozitive (84–245 kJ·mol⁻¹) alături de valori (ΔH) pozitive (60–242 kJ·mol⁻¹), indicând un profil de piroliză endoterm și nespontan în analiza raportată.[8]

În termeni de formalism cinetic, mai multe surse aplică, de asemenea, relații ale stării de tranziție și ale energiei libere, cum ar fi utilizarea pentru a interpreta activarea hidrolizei într-un sistem complex de spiroborat de curcumină.[21]

2.2 Tranziția sticloasă, topirea și debutul descompunerii

DSC și TGA oferă markeri complementari ai riscului de proces: evenimentele de topire sau înmuiere pot crește brusc difuzia și pot permite o conversie chimică rapidă, iar debutul pierderii în masă prin TGA poate indica începutul descompunerii ireversibile chiar și în starea solidă aparentă.[4, 9, 15]

Pentru NRCl, DSC indică un debut al topirii la 120,7 ± 0,3 °C și un pic de topire la 125,2 ± 0,2 °C, urmat de un eveniment extermic brusc imediat care atinge vârful la 130,8 ± 0,3 °C.[4]

În concordanță cu secvența evenimentelor DSC, cuantificarea qNMR arată o degradare limitată la 115 °C (2%), dar o pierdere rapidă la și deasupra regiunii de topire (7% la 120 °C; 55% la 125 °C; 98% la 130 °C; doar 0,45% NR rămas la 140 °C).[4]

Pentru NMN, o sursă raportează că compusul se descompune în loc să prezinte o tranziție de topire clară, descompunerea începând la 160 °C și finalizându-se până la 165 °C și un pic endoterm DSC la 162 °C cu o entalpie de descompunere de 184 kJ·mol⁻¹.[6]

Pentru quercetină, interpretarea combinată DSC/TGA indică faptul că un endoterm DSC intens (maxim la 303 °C) este atribuit în mod eronat topirii, în timp ce TGA indică faptul că descompunerea se inițiază la 230 °C, iar endotermul se suprapune peste pierderea continuă în masă; „căldura de fuziune” raportată pentru the 303 °C peak este de 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]

Pentru fisetină, TGA arată o pierdere minoră în masă (~5%) atribuită evaporării apei din eșantionul cristalin și un eveniment major de pierdere în masă (~30,6%) la 369,6 °C atribuit descompunerii moleculei.[15]

Pentru curcumină în azot inert, un studiu raportează că curcumina crudă prezintă un proces complex de descompunere începând de la aproximativ 240 °C (pierdere în masă de 5%) cu un pic DTGA la 347 °C și 37% reziduu rămas la 600 °C (la 10 °C·min⁻¹).[18]

2.3 Stabilitate amorfă și cristalină

Formulările amorfe pot îmbunătăți solubilitatea și biodisponibilitatea, dar pot altera comportamentul termic și stabilitatea prin creșterea mobilității moleculare în raport cu formele cristaline, făcând din temperatura de tranziție sticloasă (Tg) un parametru de stabilitate critic.[15, 16]

Dispersiile solide amorfe (ASD) de fisetină preparate mecanochimic prezintă valori Tg măsurabile în a doua scanare de încălzire și demonstrează schimbări compoziționale ale Tg compatibile cu miscibilitatea: Eudragit® L100/EPO crud prezintă Tg de 147,1/55,4 °C, în timp ce ASD-urile de fisetină prezintă valori Tg precum 144,2/71,8 °C și 145,9/76.7 °C în funcție de polimer și încărcătura de medicament.[15]

Pentru nanospongioasele de resveratrol și oxiresveratrol, DSC arată că endotermul de topire al resveratrolului (266,49 °C) dispare în formulările de nanospongioase, pe care autorii îl atribuie încapsulării și posibilei amorfizări a moleculelor de medicament în matricea de nanospongioase.[16]

Pentru quercetină, legăturile de hidrogen sunt propuse atât pentru a constrânge înmuierea asemănătoare topirii, cât și pentru a facilita descompunerea prin slăbirea legăturilor, iar interpretarea combinată DSC/TGA concluzionează că quercetina nu se topește simplu, ci suferă o descompunere suprapusă și o relaxare structurală/înmuiere în intervalul 150–350 °C.[9]

3. Modele și parametri ai cineticii de degradare

Sursele incluse utilizează o gamă de modele cinetice (ordinul întâi, pseudo-ordinul întâi, ordine superioare sau forme sigmoide) și tratamente de dependență de temperatură (Arrhenius și, în unele cazuri, comportament non-Arrhenius), motivate adesea de dependența de pH și degradarea complexă cu mai multe căi.[4, 7, 22]

3.1 Modele de ordin de reacție

O referință utilizată pe scară largă pentru degradarea în faza de soluție este modelul integrat de ordinul întâi care apare în multiple studii incluse ca o potrivire primară pentru datele concentrație-timp în condiții controlate de pH și temperatură.[4, 11, 12]

Pentru NRCl în soluții apoase tamponate, degradarea este descrisă ca fiind de pseudo-ordinul întâi, iar această formă de pseudo-ordinul întâi este justificată de sistemele tampon care mențin concentrațiile de OH⁻/H₃O⁺ în mare exces și aproximativ constante în raport cu concentrația de NR.[4, 23]

Pentru fisetină și quercetină în tampon fosfat, rezultatele raportate sunt prezentate ca constante de viteză de degradare de ordinul întâi k (h⁻¹) care cresc puternic odată cu pH-ul și temperatura.[24]

Pentru quercetină la 90 °C aproape de pH neutru (6,5–7,5), a fost implementat un model sigmoid și comparat cu un model de ordinul întâi, modelul sigmoid generând valori k de 2,3–2,5 ori mai mari decât potrivirile de ordinul întâi și o interpretare diferită a timpului de înjumătățire la pH 7,5.[22]

Pentru markerii din extracte vegetale uscate prin pulverizare, au fost raportate ordine de reacție aparente diferite în funcție de sistemele de excipienți, inclusiv modele de ordinul zero și de ordinul doi pentru kaempferol (în toate binarele de excipienți) și un model de ordinul doi pentru quercetină în toți excipienții.[20]

3.2 Tratamente Arrhenius și Eyring

Dependența de temperatură este modelată frecvent prin expresii de tip Arrhenius, iar mai multe surse calculează în mod explicit energiile de activare pentru a parametriza estimările privind termenul de valabilitate și expunerea termică a procesului.[4, 10, 12]

Pentru degradarea NRCl în soluție apoasă, energiile de activare Arrhenius sunt raportate ca 75,4 (±2,9) kJ·mol⁻¹ la pH 2,0, 76,9 (±1,1) kJ·mol⁻¹ la pH 5,0 și 82,8 (±4,4) kJ·mol⁻¹ la pH 7,4.[4]

Pentru trans-resveratrol la pH 7,4, analiza Arrhenius este raportată ca log(k_obs)=14,063−4425(1/T) (r = 0,97) cu energia de activare calculată de 84,7 kJ·mol⁻¹.[12]

Pentru curcumină în amestec tampon/metanol la pH 8,0, analiza Arrhenius între 37–60 °C generează (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol⁻¹.[10]

Pentru curcumină în medii apoase relevante pentru tractul gastrointestinal, diagramele Arrhenius arată o liniaritate ridicată pe intervalul 37–80 °C (valorile r² raportate ca 0,9967, 0,9994, 0,9886 pentru diferite medii), cu energiile de activare raportate la 16,46, 12,32 și 9,75 kcal·mol⁻¹ pentru pH 7,4, pH 6,8 și, respectiv, HCl 0,1 N.[11]

Analiza Eyring apare, de asemenea, în studiul de descompunere hidrolitică a unui ester de spiroborat de curcumină (CBS), unde se raportează o diagramă Eyring care arată o relație liniară cu o corelație de 0,9988.[21]

3.3 Metode izoconversionale și fără model

Mai multe studii de degradare termică aplică metode izoconversionale (de exemplu, KAS, FWO, Friedman) pentru a calcula energiile de activare dependente de conversie și pentru a identifica astfel descompunerea în mai multe etape și schimbările de mecanism.[8, 18, 25]

Pentru rutină și esterii de acizi grași ai rutinei, energiile de activare variază substanțial în funcție de gradul de conversie pe intervalul 0,05 < (α) < 0,90, cu intervale raportate de la 65 la 246 kJ·mol⁻¹; autorii interpretează acest lucru ca o dovadă că degradarea termică decurge printr-un proces complex, în mai multe etape.[8]

Pentru clatrații de resveratrol–β-ciclodextrină, energia de activare crește odată cu gradul de transformare, cu creșteri raportate de la 110 la 130 kJ·mol⁻¹ (metoda OFW) și de la 120 la 170 kJ·mol⁻¹ (metoda Friedman), ceea ce este interpretat ca indicând o schimbare a mecanismului de reacție pe măsură ce descompunerea avansează.[25]

Pentru sistemele polimerice încărcate cu curcumină în mediu de azot, energiile de activare derivate prin abordări multiple (Kissinger, KAS, Friedman și ajustare de model) prezintă magnitudini în mare parte consistente (de exemplu, 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ prin metoda Kissinger; 77 ± 2 prin KAS; 84 ± 3 prin Friedman), iar selecția modelului indică un model cinetic F1 cu energii în intervalul 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]

3.4 Degradarea termo-mecanică și oxidativă cuplată

Operațiunile de fabricație cu forfecare înaltă pot cupla disiparea energiei mecanice la încălzirea locală și la un transfer sporit de oxigen, amplificând astfel căile conduse de oxidare în compușii bioactivi sensibili la oxigen.[13, 14, 17]

În omogenizarea cu forfecare înaltă a unui sistem de băuturi, temperatura de ieșire crește semnificativ odată cu turația (de exemplu, de la 4,1 ± 0,7 °C la 0 rpm până la 41 ± 1,2 °C la 20.000 rpm), iar la cea mai mare turație acidul ascorbic este redus cu 42,6%, ceea ce este în concordanță cu faptul că degradarea este promovată de temperatura ridicată și de oxidare.[13]

În omogenizarea de înaltă presiune (HPH), mecanismul de procesare este atribuit în mod explicit distribuției efortului de forfecare la orificiul supapei, unde mișcarea fluidului este perturbată, precum și unor fenomene suplimentare, cum ar fi cavitația, turbulența, coliziunea și impactul, care creează împreună un stres mecanic intens și potențial oxidativ.[14]

Cuplarea oxidativă este demonstrată și în experimentele de oxidare termică pentru quercetină: la 150 °C, degradarea quercetinei decurge mai repede în prezența oxigenului decât a azotului (constante de viteză de 0,868 h⁻¹ față de 0,253 h⁻¹) și este puternic accelerată atunci când colesterolul și oxigenul sunt prezente (constantă de viteză de 7,17 h⁻¹), ceea ce este în concordanță cu o cuplare în lanț radicalic între formarea de hidroperoxid de colesterol și degradarea quercetinei.[26]

În cazul NRH, oxigenul și temperatura exercită un control puternic: la 25 °C în apă deionizată, viteza de degradare raportată este de 1,27×10⁻⁷ s⁻¹ în aer (timp de înjumătățire de 63 de zile) comparativ cu 5,90×10⁻⁸ s⁻¹ sub N₂ (timp de înjumătățire de 136 de zile), iar autorii menționează că NRH poate fi oxidat în prezența oxigenului și se hidrolizează rapid în condiții acide.[5]

4. Revizuirea clasei de compuși

Sinteza axată pe compuși de mai jos subliniază parametrii cinetici și termodinamici cuantificați care pot fi utilizați direct în modelele de fabricație, inclusiv energiile de activare, constantele de viteză, timpii de înjumătățire, debutul descompunerii și constrângerile legate de tranziția sticloasă sau de topire.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 Precursori NAD⁺

Stabilitatea precursorilor NAD⁺ este puternic condiționată de susceptibilitatea la hidroliză, de toleranța scăzută la anumite tranziții termice (în special pentru NRCl în regiunea de topire) și de oxidarea determinată de oxigen (în special pentru formele reduse precum NRH).[4, 5]

NRCl prezintă o cinetică de degradare de pseudo-ordinul întâi în soluții apoase și prezintă energii de activare care variază în funcție de pH (75,4–82,8 kJ·mol⁻¹), ceea ce codifică cantitativ atât sensibilitatea termică, cât și dependența de pH a căii de hidroliză dominante.[4]

Se propune o bază mecanică drept hidroliză catalizată de baze, în care NR scade în timp ce nicotinamida (Nam) și zahărul se acumulează, fiind prezentate dovezi ale bilanțului molar care indică faptul că pentru fiecare moleculă de NR care se degradează se formează o moleculă de Nam și una de zahăr.[4]

În fluidele gastrointestinale simulate la temperatură și agitare fiziologice (paletă USP II la 75 rpm și 37 °C), NRCl prezintă o pierdere pe termen scurt relativ limitată (de exemplu, ~97–99% rămas după 2 h în mediu gastric), dar o scădere măsurabilă pe termen mai lung într-o simulare de 24 h (79,18 ± 2,68% rămas la 24 h, cu 90,51 ± 0,82% rămas la 8 h).[4]

În stare solidă, NRCl prezintă o fereastră îngustă de temperatură între debutul topirii și descompunerea rapidă: analizele DSC raportează debutul topirii la 120,7 ± 0,3 °C și un eveniment exoterm subsecvent la ~130,8 °C, în timp ce qNMR cuantifică o creștere accentuată a degradării de la 2% la 115 °C până la 98% la 130 °C.[4]

O sursă încadrează în mod explicit aceste date ca furnizând o „limită superioară explicită de temperatură pentru procesarea NRCl”, care poate afecta producția de suplimente în diferite etape, subliniind relevanța pragurilor DSC/qNMR ca constrângeri stricte în operațiunile încălzite.[4]

Boratul de NR introduce o strategie de stabilizare motivată de reactivitatea NR: NR este descris ca având o legătură glicozidică deosebit de instabilă care leagă un heterociclu piridiniu încărcat pozitiv de un carbohidrat, ceea ce face dificilă sinteza, stocarea și transportul acestuia, iar stabilizarea cu borat este descrisă ca având o stabilitate ridicată împotriva degradării termice și chimice.[19]

Cantitativ, solubilitatea boratului de NR depinde puternic de pH (de exemplu, 1972,7 ± 15,4 mg·mL⁻¹ la pH 1,5; 926,0 ± 34,4 mg·mL⁻¹ la pH 7,4), iar modelul Arrhenius arată rate de degradare mai mari la pH 7,4 decât la pH 1,5 sau 5,0, ceea ce este în concordanță cu influența concentrației de HO⁻.[19]

Aceeași recenzie raportează o energie liberă Gibbs de degradare a boratului de NR de 2,43 kcal·mol⁻¹ și menționează că o creștere de 10 °C dublează aproximativ viteza de degradare în orice condiție de pH, reflectând sensibilitatea la temperatură observată pentru NRCl.[4, 19]

NRH prezintă o sensibilitate accentuată la pH și oxigen: se raportează o degradare completă în mai puțin de o zi la pH 5, în timp ce la pH 9 probele arată o degradare de ~42–45% după 60 de zile, iar la 25 °C în apă deionizată în aer se raportează o degradare de ~50% după 60 de zile comparativ cu ~27% sub N₂.[5]

Această sensibilitate la oxigen este atribuită mecanicist oxidării în prezența oxigenului și hidrolizei accelerate în condiții acide, ceea ce este în concordanță cu descrierea NRH ca fiind o moleculă instabilă din cauza legăturii sale N-glicozidice și capabilă de degradare, hidroliză și oxidare.[5]

Pentru NMN, markerii termodinamici cantitativi în stare solidă includ debutul raportat al descompunerii începând de la 160 °C și finalizându-se până la 165 °C (cu un pic endoterm DSC la 162 °C și o entalpie de descompunere de 184 kJ·mol⁻¹) și date de stabilitate accelerată care raportează o rată de descompunere de 0,8% pe lună la 40 °C și 75% umiditate relativă.[6]

În soluție apoasă, degradarea NMN este raportată ca fiind de ordinul întâi aparent la temperatura camerei, cu ecuația cinetică lg(C_t)=0,0057t+4,8172 și timpii raportați t_0,9=95,58 h și t_1/2=860,26 h, iar studiul afirmă că viteza de degradare este influențată în principal de temperatura ridicată și de pH.[27]

Pentru a sprijini constrângerile de formulare practică, o sursă axată pe produs recomandă încorporarea sub 45 °C pentru a preveni degradarea termică a legăturii fosfodiesterice și raportează o degradare de sub 5% în testele accelerate la 40 °C/75% umiditate relativă pe parcursul a 3 luni pentru sisteme cu conținut scăzut de apă formulate corespunzător.[28]

Calea primară de degradare a NMN este descrisă ca fiind hidroliza legăturii fosfodiesterice, dând naștere la nicotinamidă și riboză-5-fosfat, cu dependențe de pH descrise ca hidroliză catalizată de acizi sub pH 4.5 și scindare mediatedă de baze deasupra pH 7,5.[28]

4.2 Stilbenoide

Stilbenoidele includ resveratrolul și compuși înrudiți care prezintă o degradare puternică dependentă de pH și oxigen, iar stabilitatea lor în formulări reale poate devia de la extrapolarea simplă Arrhenius din cauza efectelor de matrice și a căilor multiple.[7, 12, 29]

În sistemele apoase, se raportează că trans-resveratrolul este stabil la pH acid, în timp ce degradarea crește exponențial deasupra pH-ului 6,8, iar timpul de înjumătățire scade de la 329 de zile la pH 1,2 la 3,3 minute la pH 10.[12]

La pH 7,4, cinetica degradării trans-resveratrolului urmează o cinetică de ordinul întâi la toate temperaturile investigate, iar energia de activare este raportată ca fiind de 84,7 kJ·mol−1.[12]

Se oferă o rațiune mecanicistă conform căreia la pH acid grupările hidroxil sunt protejate de oxidarea radicalică prin H₃O⁺ încărcat pozitiv, în timp ce în condiții alcaline ionii fenolat cresc susceptibilitatea la oxidare și formarea de radicali fenoxi, iar oxigenul din mediu promovează reacțiile radicalice care duc la degradare.[12]

Experimente independente de stabilitate termică în soluție apoasă (19 mg·L−1) nu raportează modificări spectrale semnificative după 30 min până la 70 °C, în timp ce temperaturile mai ridicate duc la o scădere generală a absorbanței la 304 nm și la o absorbanță scăzută în intervalul 270–350 nm, indicând o distrugere indusă termic în condiții hidrotermale.[30]

Interpretarea mecanicistă a acelor experimente hidrotermale propune scindarea oxidativă a dublei legături și formarea de produse de degradare care conțin fenol, cum ar fi hidroxialdehide, alcooli și acizi hidroxilici, iar benzile FTIR sunt interpretate ca fiind conforme cu formarea de aldehide și acizi carboxilici la 100–120 °C.[30]

În matricele de comprimate, se raportează că degradarea resveratrolului urmează o cinetică monoexponențială de ordinul întâi cu valori k de 0,07140, 0,1937 și 0,231 luni−1 la 25, 30 și, respectiv, 40 °C, dar relația ln(k) vs 1/T este nelineară și clasificată ca super-Arrhenius, autorii propunând posibile reacții secundare, căi de reacție multiple sau efecte de matrice la temperaturi mai ridicate.[7]

Aceeași lucrare subliniază faptul că extrapolația Arrhenius nu permite întotdeauna determinarea cineticii de degradare pentru resveratrol în suplimente și că testele accelerate pot duce la estimări incorecte, inclusiv la supraestimarea degradării.[7]

Pentru compușii fenolici de tip stilben în sisteme uscate, tratamentele termice precum sterilizarea cu abur la 121 °C timp de 20 min produc pierderi măsurabile (de exemplu, pinosilvina a scăzut cu 20,98% în funcție de aria de vârf), iar uscarea în etuvă timp de 24 h la 105 °C produce scăderi >50% ale ariei de vârf pentru mai mulți compuși fenolici, în timp ce TGA indică temperaturi de debut a descompunerii de peste ~200 °C pentru sistemele cu pinosilvină.[31]

4.3 Flavonoide

Flavonoidele prezintă o sensibilitate la degradare prin căi multiple, influențată de pH, temperatură, oxigen și interacțiuni de formulare, cum ar fi legarea de proteine, iar comportamentul lor termic în DSC/TGA poate implica descompunere și înmuiere suprapuse, mai degrabă decât o simplă topire.[9, 22, 24]

În soluții tamponate, creșterea pH-ului mediului de la 6,0 la 7,5 mărește constantele de viteză de degradare a fisetinei și quercetinei de 24 de ori și, respectiv, de 12 ori (de exemplu, k pentru fisetină de la 8,30×10−3 la 0,202 h−1; k pentru quercetină de la 2,81×10−2 la 0,375 h−1), iar creșterea temperaturii peste 37 °C mărește substanțial k (de exemplu, k pentru fisetină la 0,490 h−1 la 65 °C; k pentru quercetină la 1,42 h−1 la 65 °C).[24]

Ingredientele proteice adăugate pot atenua degradarea: odată cu adăugarea de proteine, valorile k măsurate scad, inclusiv k pentru fisetină scăzând de la 3,58×10−2 la intervale de până la 1,76×10−2 h−1 și k pentru quercetină scăzând de la 7,99×10−2 la intervale de până la 3,80×10−2 h−1.[24]

Din punct de vedere mecanic, instabilitatea chimică a flavonoidelor este atribuită grupurilor hidroxil și unei structuri de pironă instabile, iar stabilizarea prin proteine este atribuită în principal interacțiunilor hidrofobe (cu SDS care perturbă stabilizarea), contribuțiile legăturilor de hidrogen fiind evidențiate ca necesitând viitoare analize cantitative.[24]

Pentru quercetină la 90 °C aproape de neutralitate, cinetica de degradare arată efecte puternice ale pH-ului: k crește de aproximativ cinci ori de la pH 6,5 la 7,5, iar intermediarii de oxidare, cum ar fi chinona de quercetină, sunt detectați, produsele finale tipice incluzând acidul protocatehuic (PCA) și acidul floroglucinocarboxilic (PGCA).[22]

Narațiunea mecanică atribuie prima pierdere măsurabilă la 370 nm conversiei quercetinei în chinonă și sugerează că scindarea scheletului de chinonă generează fenolice mai simple cu absorbanță limitată, în timp ce deprotonarea alcalină accelerează oxidarea care afectează structura o-difenolică a inelului C și a inelului B.[22]

În sistemele de înaltă temperatură (150 °C), degradarea și oxidarea quercetinei decurg rapid, cu constante de viteză raportate de 0,253 h−1 în azot și 0,868 h−1 în oxigen și o accelerare puternică (7,17 h−1) în oxigen plus colesterol; experimental, pierderea de quercetină crește de la 7,9% la 10 min (N₂) la 20,4% la 10 min (O₂), în timp ce în colesterol + oxigen quercetina scade la 10,9% rămase după 10 min.[26]

Analiza termică indică suplimentar că quercetina prezintă un mic vârf endoterm în intervalul 90–135 °C asociat cu o mică pierdere de masă (0,86 ± 0,33 % din greutate), descompunerea începe la 230 °C, iar un endoterm DSC proeminent la 303 °C se suprapune cu descompunerea; se susține că legarea de hidrogen atât constrânge comportamentul de tip topire, cât și facilitează descompunerea prin slăbirea legăturilor chimice.[9]

Pentru rutină (un glicozid de quercetină) și esterii săi ai acizilor grași, TGA indică faptul că rutina este stabilă termic până la 240 °C, în timp ce esterii prezintă temperaturi inițiale de degradare mai scăzute (217–220 °C) și o pierdere de masă mai mare într-o etapă majoră, iar energiile de activare variază în funcție de gradul de conversie de la 65 la 246 kJ·mol−1.[8]

4.4 Curcuminoide

Degradarea curcuminei este puternic dependentă de pH și implică căi oxidative în multe condiții apoase, în timp ce descompunerea termică și interacțiunile de formulare pot schimba debutul degradării și parametrii cinetici aparenți.[10, 18, 32]

În amestecuri de tampon/metanol la 37 °C, se raportează că degradarea curcuminei urmează o cinetică de ordinul întâi cu k_obs crescând dramatic pe măsură ce pH-ul crește (de exemplu, 3,2×10−3 h−1 la pH 7,0 vs 693×10−3 h−1 la pH 12,0), în timp ce la pH 5,0 curcumina este stabilă în experimentele raportate.[10]

La pH 8,0, analiza Arrhenius dă (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol−1, iar extrapolarea la tamponul apos sugerează o pierdere rapidă în condiții oxidative (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2,5 h).[10, 32]

Nanoformulările micelare încetinesc dramatic degradarea: în micele polimerice și micele de Triton X-100 la pH 8,0 și 37 °C, valorile k_obs raportate scad la 0,9×10−3 și 0,6×10−3 h−1, cu timpi de înjumătățire de 777 ± 87 h și 1100 ± 95 h, despre care se menționează că sunt de ~300–500 de ori mai mari decât ai curcuminei libere în tampon apos.[10]

Din punct de vedere mecanic, lucrarea inclusă argumentează că degradarea curcuminei nu decurge prin scindare de lanț hidrolitic, ci prin oxidare care generează o biciclopentadione ca produs final, degradarea a 1 mol de curcumină fiind asociată cu consumul a 1 mol de O₂ și primul pas fiind deprotonarea grupurilor hidroxil la un pH de peste 7,0.[10]

Un studiu separat de stabilitate relevant pentru tractul gastrointestinal raportează o cinetică aparentă de ordinul întâi cu o liniaritate ridicată (r² > 0,95) și oferă energii de activare (în kcal·mol−1) care variază în funcție de mediu (mai mari la pH 7,4 decât în HCl 0,1 N) și raportează că după 12 h la 37 °C, peste 80% au rămas în HCl 0,1 N, dar numai 57% și respectiv 47% au rămas în tampoane de fosfat cu pH 6,8 și 7,4.[11]

La temperaturi ridicate (180 °C), experimentele de prăjire arată o termolabilitate extremă, cu doar 30% din curcumina inițială rămasă după 5 minute, iar interpretarea mecanică leagă scindarea oxidativă de intermedierea acidului ferulic și o etapă de decarboxilare accelerată de expunerea la aer și temperaturi mai ridicate.[33]

Studiile de descompunere termică a curcuminei și a sistemelor polimerice care conțin curcumină sub azot arată un comportament complex: descompunerea curcuminei brute începe în jurul valorii de 240 °C, în timp ce încorporarea curcuminei în amestecuri PGA/PCL deplasează maximul de degradare al PGA la temperaturi mai scăzute (de exemplu, de la 372 °C pentru amestecul pur la 327 °C la 5% curcumină), ceea ce implică faptul că încorporarea curcuminei poate reduce stabilitatea termică a matricei.[18]

Același studiu axat pe polimeri leagă aceste rezultate de relevanța industrială, afirmând că prelucrarea în stare topită necesită garantarea atât a stabilității chimice a matricei polimerice, cât și a activității biologice a medicamentelor încorporate și că prelucrarea PGA sau a amestecurilor PGA/PCL cu curcumină trebuie efectuată la o temperatură cât mai scăzută posibil pentru a preveni degradarea PGA.[18]

Stabilizarea curcuminei în timpul emulsionării cu forță de foarfecă ridicată este, de asemenea, cuantificată în emulsii Pickering preparate folosind un mixer cu forță de foarfecă ridicată la 22.000 rpm timp de 2 min: stocarea la 20 °C la întuneric arată că într-un amestec de curcumină-ulei neîncapsulat, aproximativ jumătate din curcumină se degradează după 6 zile și doar 20% rămân după 16 zile, în timp ce un sistem de emulsie Pickering reține ~50% după 16 zile și prelungește timpul de înjumătățire de la 13 zile la 28 de zile.[1]

Sub expunere UV (6 W, 365 nm), același sistem arată o degradare de ~50% după 9 h și doar 20% rămase după 24 h pentru amestecul de ulei, în timp ce emulsia Pickering reține ~70% după 9 h și ~45% după 24 h și prelungește timpul de înjumătățire de la ~13 h la ~27 h pentru o pierdere de 50%.[1]

4.5 Tabel-rezumat

Tabelul de mai jos consolidează parametrii cinetici și termodinamici reprezentativi raportați în toate clasele de compuși, accentuând valorile cel mai direct utilizabile pentru modelarea proceselor.

5. Operații unitare de fabricație cu forță de foarfecă ridicată

Fabricația cu forță de foarfecă ridicată expune compușii termolabili la câmpuri de stres mecanic care pot crește temperatura, transferul de oxigen și aria interfațială, afectând astfel atât cinetica reacției, cât și mecanismele dominante, în special pentru substanțele bioactive sensibile la oxigen și pH.[13, 14, 17]

5.1 Procesarea în stare topită

Procesarea în stare topită este evidențiată în sistemele polimer-medicament ca un scenariu în care trebuie păstrate atât stabilitatea polimerului, cât și activitatea medicamentului și se afirmă în mod explicit că procesarea în stare topită implică faptul că stabilitatea chimică a matricei polimerice și activitatea biologică a medicamentelor încorporate trebuie garantate.[18]

În sistemul PGA/PCL–curcumină, încorporarea curcuminei afectează negativ stabilitatea termică a PGA, iar autorii recomandă procesarea la o temperatură cât mai scăzută posibil pentru a preveni degradarea PGA, legând caracterizarea stabilității termice de proiectarea procesului.[18]

5.2 Omogenizarea la înaltă presiune și microfluidizarea

Omogenizarea la înaltă presiune supune fluidele la un stres mecanic ridicat atunci când curg printr-o supapă cu fantă îngustă; la orificiu, un fluid este supus unei acțiuni de forfecare, iar fenomene suplimentare, cum ar fi cavitația, turbulența, coliziunea și impactul, contribuie la efectele de forfecare.[14]

HPH funcționează la presiuni ridicate de peste 100 MPa și poate genera presiuni de până la 400 MPa, iar presiunea aplicată, numărul de cicluri/treceri și temperatura de intrare sunt descrise ca fiind factori cheie care afectează extractibilitatea și stabilitatea fitochimicalelor.[14]

Cantitativ, recenzia HPH raportează exemple de modificări compoziționale, cum ar fi scăderi treptate ale acidului L-ascorbic (1,7%, 4,6%, 10,7%) la 100, 200, 300 MPa și scăderi ale polifenolilor (de exemplu, 10,6%, 6,0%, 1,4%) în sucul de mere la 100, 200, 300 MPa, ilustrând faptul că nivelul de presiune poate se coreleze cu pierderile de compuși sensibili la oxidare, în funcție de matrice și de activitatea enzimatică.[14]

La scara de formulare, microfluidizarea poate produce emulsii stabile cu o reținere cuantificată a fenolicilor: pentru emulsiile W/O/W, s-a raportat că condițiile optime ale microfluidizorului sunt de 148 MPa și șapte cicluri, rezultând picături de 105,3 ± 3,2 nm și un PDI de 0,233 ± 0,020, iar după 35 de zile retenția fenolică a fost de 68,6%, cu o retenție a activității antioxidante de 89,5%.[2]

Un studiu separat de încapsulare raportează o abordare combinată de forță de foarfecă ridicată și microfluidizare: dispersiile lipozomale au fost omogenizate la 9500 rpm timp de 10 min și apoi trecute de cinci ori printr-un microfluidizor la 25.000 psi înainte de uscarea prin pulverizare, demonstrând că secvențele realiste din punct de vedere industrial pot combina forfecarea și uscarea termică ulterioară.[3]

Recenziile privind omogenizarea la presiune ultra-înaltă (UHPH) subliniază forfecarea extremă și impacturile din interiorul supapei, cu condiții raportate cum ar fi fluide pompate la peste 200 MPa (de obicei 300 MPa) și un timp de rezidență mai mic de 0,2 s în supapă la Mach 3, cu nanofragmentarea microorganismelor, coloizilor și biopolimerilor la 100–500 nm.[34]

5.3 Amestecare cu forță de foarfecă ridicată

Amestecarea cu forță de foarfecă ridicată este adesea utilizată ca etapă de pre-emulsifiere sau dispersie și poate genera ea însăși creșteri semnificative de temperatură și medii oxidative, influențând astfel degradarea chiar și înainte de operațiile din aval.[13]

Într-un model de băutură, omogenizarea cu forță de foarfecă ridicată timp de 10 min la viteze de rotație în creștere a crescut temperatura de ieșire (de la 4,1 ± 0,7 °C la 0 rpm la 41 ± 1,2 °C la 20.000 rpm) și a fost asociată cu o pierdere substanțială de acid ascorbic (reducere de 42,6% la 20.000 rpm).[13]

Într-un sistem de emulsie Pickering cu curcumină, amestecarea cu forță de foarfecă ridicată la 22.000 rpm timp de 2 min a fost utilizată pentru a forma emulsii, după care îmbunătățirile stabilității au fost cuantificate prin degradare mai lentă și timp de înjumătățire prelungit atât în condiții de stocare, cât și de stres UV, legând structurarea interfațială de forță de foarfecă ridicată de rezultatele privind stabilitatea chimică.[1]

5.4 Măcinare mecanochimică

Procesarea mecanochimică (de exemplu, măcinarea cu bile) poate produce dispersii solide amorfe și poate modifica stabilitatea prin schimbarea formei în stare solidă, amestecarea la nivel molecular și facilitarea unor interacțiuni intermoleculare puternice, cum ar fi legarea de hidrogen.[15]

Pentru ASD-urile și incluziunile de fisetină, măcinarea a fost efectuată la temperatura camerei cu o frecvență de 30 Hz și un timp de 20 min, iar analiza TG/DSC ulterioară a fost efectuată sub azot pentru a cuantifica stabilitatea termică și comportamentul Tg.[15]

5.5 Uscare prin pulverizare

Uscarea prin pulverizare este descrisă ca fiind una dintre cele mai utilizate tehnici pentru producerea de extracte vegetale uscate, iar temperaturile ridicate din timpul uscării prin pulverizare sunt menționate ca având efecte potențial dăunătoare asupra (poli)fenolilor termolabili.[3, 20]

Într-un studiu de încapsulare a polifenolilor, uscarea prin pulverizare a fost efectuată cu o temperatură a aerului de admisie de 150 ± 5 °C și o temperatură de ieșire de 90 ± 5 °C, în timp ce autorii afirmă că cantitatea de (poli)fenoli a scăzut din cauza expunerii la oxigen și căldură în timpul uscării prin pulverizare, motivând încapsularea pentru a păstra proprietățile funcționale.[3]

Într-un studiu de preformulare a extractului, condițiile de proces ale uscătorului prin pulverizare (temperatura de admisie, debitul de alimentare, raportul de dioxid de siliciu coloidal) au fost evaluate pentru efectele lor asupra răspunsurilor, iar metodele Arrhenius au fost utilizate pentru a determina parametrii cinetici de descompunere, inclusiv ordinul de reacție, timpul fracțiunii descompuse și constanta de viteză.[20]

5.6 Tabel-rezumat

Tabelul de mai jos rezumă profilurile de stres și exemplele de impacturi cantitative raportate pentru operațiile unitare care impun o forță de foarfecă ridicată și/sau o expunere termică intensă.

6. Modele integrate de stabilitate-proces

Sursele incluse oferă blocuri de construcție pentru un cadru predictiv integrat în care rezultatele stabilității sunt calculate din istoricele termice ale operațiilor unitare și micromediile fizico-chimice (pH, oxigen, activitatea apei), respectând în același timp pragurile de tranziție termodinamică.[4, 14]

6.1 Cartografierea timp–temperatură–forță de foarfecă

O abordare practică de mapare poate utiliza cinetica (k, (E_a), timpul de înjumătățire) împreună cu profilurile măsurate sau deduse de timp-temperatură pentru operația unitară pentru a calcula conversia preconizată, folosind în același timp pragurile de tranziție de stare (Tg, debutul topirii, debutul descompunerii) ca limite care pot schimba mecanismele sau pot crește ratele.[4, 15]

De exemplu, un model în fază soluție de pseudo-ordinul unu pentru NRCl poate fi parametrizat utilizând energiile de activare Arrhenius (75,4–82,8 kJ·mol−1) și observația că o creștere de 10 °C dublează aproximativ k_obs, permițând transpunerea de la experimente validate în tampon la excursii termice scurte în timpul producției.[4]

Pentru curcumină, sensibilitatea la temperatură poate fi parametrizată utilizând (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol−1 la pH 8,0 și dependența puternică raportată a lui k_obs în funcție de pH, care împreună permit predicția pierderilor în timpul menținerilor apoase sau a etapelor de emulsifiere încălzite în care pH-ul local este neutru-bazic.[10]

Pentru trans-resveratrol, colapsul timpului de înjumătățire determinat de pH (de la sute de zile la minute pe măsură ce pH-ul crește) implică faptul că rezultatele stabilității în timpul procesării pot fi dominate de pH-ul microde mediu mai degrabă decât de temperatura în masă, iar modelarea Arrhenius la pH 7,4 poate fi utilizată pentru expuneri la temperaturi moderate cu (E_a)=84,7 kJ·mol−1.[12]

6.2 QbD și spațiul de proiectare

Interpretarea bazată pe calitatea prin proiectare (QbD) este susținută de studii care evaluează în mod explicit modul în care parametrii de proces și matricile de formulare modifică mecanismele de degradare, inclusiv concluziile conform cărora testarea accelerată poate eșua în prezicerea perioadei de valabilitate atunci când apar un comportament ne-Arrhenius sau efecte de matrice.[7, 29]

Pentru tabletele de resveratrol, concluzia că abordările Arrhenius pot supraestima degradarea în testele accelerate motivează definirea spațiilor de proiectare utilizând atât înțelegerea mecanicistă, cât și date la temperaturi multiple, mai degrabă decât o singură condiție accelerată.[7, 29]

Pentru sistemele de markeri flavonoizi uscați prin pulverizare, excipienții sunt raportați în mod explicit ca influențând ordinul cinetic și valorile timpului până la fracțiunea descompusă, indicând faptul că compoziția formulării face parte din spațiul de proiectare a stabilității și nu reprezintă un fundal fix.[20]

6.3 PAT și specificitatea analitică

Monitorizarea precisă a procesului necesită specificitate analitică deoarece produsele de degradare pot confuza testele spectroscopice mai simple, în special în cazul polifenolilor.[12]

Pentru trans-resveratrol, specificitatea HPLC și UPLC este raportată ca fiind confirmată, în timp ce spectroscopia UV/VIS a dus la concentrații de trans-resveratrol fals mai mari în condiții în care acesta nu a fost stabil (pH alcalin, lumină, temperatură crescută), subliniind necesitatea unor metode care să indice stabilitatea în analitica procesului.[12]

7. Strategii demitigare

Abordările de mitigare din sursele incluse subliniază limitarea expunerii la agenți acceleratori cunoscuți (căldură, oxigen, pH ridicat, UV) și utilizarea unor arhitecturi de formulare care reduc mobilitatea moleculară, protejează interfețele sau plasează substanța activă în micro medii mai puțin reactive.[10, 13, 17]

7.1 Încapsulare și dispersii

Încapsularea în sisteme micelare sau particulare poate stabiliza substanțial compușii termolabili prin limitarea contactului cu apa, oxigenul și speciile reactive, precum și prin modificarea accesibilității acido-bazice a grupurilor funcționale cheie.[1, 10]

Pentru curcumină, solubilizarea micelară reduce k_obs la 0,6–0,9×10−3 h−1 și extinde timpul de înjumătățire la 777–1100 h, iar această stabilizare este atribuită prevenirii deprotonării hidroxilului în interiorul unui miez micelar hidrofob, care este descris ca fiind primul pas al degradării.[10]

Emulsiile Pickering oferă o barieră fizică: prezența unei bariere fizice dense la interfață se menționează că împiedică degradarea curcuminei, iar cantitativ sistemul care formează bariera extinde timpul de înjumătățire la depozitare de la 13 zile la 28 de zile și timpul de înjumătățire UV de la ~13 h la ~27 h.[1]

Sistemele purtătoare derivate din ciclodextrină oferă o altă strategie: clatrații de resveratrol–β-ciclodextrină prezintă evenimente termice, inclusiv eliberarea apei în apropierea valorii de 50 °C și evenimente de degradare la temperaturi mai ridicate, iar energiile libere de legare (de exemplu, −86 kJ·mol−1 prin MM/PBSA) cuantifică interacțiuni puternice de incluziune.[25]

Încapsularea în nanosponge a resveratrolului elimină endotermul său de topire DSC și oferă fotoprotecție: resveratrolul liber prezintă o degradare de 59,7% în 15 min sub expunere UV, în timp ce nanosponge-urile de resveratrol oferă o protecție de aproximativ două ori mai mare, în concordanță cu faptul că încapsularea previne expunerea directă la UV.[16]

Dispersiile solide amorfe pot fi proiectate prin măcinare mecanochimică, iar legăturile de hidrogen dintre fisetină și grupurile esterice Eudragit® sunt identificate în mod explicit, oferind o bază mecanicistă pentru miscibilitate și Tg modificat, care pot stabiliza împotriva modificărilor dependente de cristalizare ale comportamentului de dizolvare.[15]

Selecția excipienților și a purtătorilor

Selecția excipienților poate modifica mecanismele cinetice și rezultatele stabilității, după cum s-a raportat în sistemele de extracte vegetale uscate prin pulverizare, unde ordinul de reacție și timpii fracțiunii descompuse diferă în funcție de amestecurile de excipienți, indicând o cinetică de degradare dependentă de excipienți.[20]

Co-ingredientele proteice pot stabiliza flavonoidele prin interacțiuni hidrofobe, scăzând valorile k pentru fisetină și quercetină, iar distrugerea de către SDS a acestor interacțiuni susține interpretarea conform căreia legarea hidrofobă este un mecanism cheie de stabilizare.[24]

Controale de inginerie a procesului

Controalele procesului care reduc expunerea termică și contactul cu oxigenul sunt susținute în mod direct de seturi de date multiple.[5, 18]

Pentru NRCl, dovezile DSC/qNMR indică faptul că depășirea regiunii de debut a topirii (~120–130 °C) poate produce o degradare extrem de rapidă, susținând limite superioare stricte privind temperatura și timpul de staționare în operațiunile în stare solidă încălzite.[4]

Pentru NRH, diferența dintre timpul de înjumătățire în aer și în N₂ la 25 °C implică faptul că inertizarea și excluderea oxigenului pot fi materiale, iar autorii raportează că probele aflate sub o pătură de N₂ la 4 °C nu prezintă nicio degradare detectabilă după 60 de zile, în timp ce probele la 4 °C în aer prezintă o degradare de ~10%.[5]

Pentru omogenizarea cu forță de foarfecă ridicată, observația directă că creșterea turației (rpm) mărește temperatura de ieșire și este asociată cu o pierdere mai mare de acid ascorbic sensibil la oxidare susține măsurile inginerești care limitează încălzirea indusă de forfecare (de exemplu, mantale de răcire, timpi de amestecare mai scuri, adăugare în trepte).[13]

Pentru uscarea prin pulverizare, afirmația că expunerea la oxigen și căldură diminuează (poli)fenolii și că temperaturile ridicate pot fi dăunătoare compușilor fenolici termolabili susține opțiuni precum reducerea temperaturii de ieșire atunci când este fezabil și utilizarea încapsulării pentru a reduce sensibilitatea la oxidare și căldură.[3]

Antioxidanți și managementul oxigenului

Strategiile antioxidante și de management al oxigenului sunt susținute mecanicist în toate seturile de date privind polifenolii.[12, 22]

Pentru quercetină la 90 °C, antioxidanții precum cisteina reduc k, cu 200 μmol·L−1 de cisteină producând o reducere a lui k de ~43% în comparație the control, iar interpretarea mecanicistă ia în considerare stabilizarea quinonei de quercetină și efectele de captare a radicalilor.[22]

Pentru trans-resveratrol, se raportează în mod explicit că oxigenul promovează reacțiile radicalice care duc la degradare, susținând atmosferele de procesare inertă sau barierele de oxigen acolo unde este fezabil pentru procesarea apoasă alcalină/neutră.[12]

În sistemele lipozomale, se raportează că resveratrolul limitează oxidarea stigmasterolului prin neutralizarea radicalilor liberi și se integrează în bicaterele lipidice crescând rigiditatea, reducând permeabilitatea la oxigen și agenții oxidanți, îmbunătățind astfel stabilitatea termică și oxidativă a sistemului.[35]

Discuții

În baza de dovezi sintetizată aici, cel mai puternic model cantitativ este acela că micro mediu chimic (pH, oxigen, prezența apei) poate domina rezultatele stabilității chiar și la temperaturi moderate și că mai mulți compuși bioactivi prezintă discontinuități ascuțite ale stabilității la praguri specifice de tranziție termică.[4, 5, 12]

Pentru precursorii NAD⁺, setul de date NRCl evidențiază un regim dual: în soluție apoasă, hidroliza de pseudo-ordinul unu poate fi modelată cu energii de activare Arrhenius și o creștere a ratei de aproximativ două ori per 10 °C, în timp ce în stare solidă o regiune îngustă în jurul valorii de 120–130 °C corespunde topirii urmate imediat de o descompunere rapidă.[4]

Pentru resveratrol, un risc de proces dominant reiese din sensibilitatea la pH: timpul de înjumătățire scade brusc de la durate lungi la pH acid la minute la pH ridicat, în timp ce oxigenul promovează reacțiile radicalice, indicând faptul că operațiunile cu forță de foarfecă ridicată care cresc transferul de oxigen și alcalinitatea locală ar putea fi extrem de dăunătoare chiar dacă temperatura în masă rămâne moderată.[12]

Pentru flavonoide, oxidarea prin intermediari de quinonă și mecanismele de deprotonare dependente de pH (quercetină) se combină cu oxidarea la temperatură ridicată și cuplarea în lanț radicalic (de exemplu, oxigen plus colesterol), sugerând că formulările care conțin lipide și expunerea la oxigen pot amplifica puternic căile de pierdere oxidativă.[22, 26]

Pentru curcumină, există o tensiune mecanicistă între narațiunile conduse de hidroliză (în unele lucrări cu tampoane gastrointestinale) și cele conduse de auto-oxidare (în lucrările axate pe micele), dar ambele converg asupra unui efect puternic al pH-ului și asupra rolului protector al micro mediilor hidrofobe și al limitării oxigenului.[11, 32]

La nivelul operației unitare, procesele cu forță de foarfecă ridicată pot acționa în primul rând ca agenți acceleratori indirecți prin generarea de căldură și creșterea susceptibilității oxidative; acest lucru este demonstrat direct în omogenizarea cu forță de foarfecă ridicată, unde viteza de rotație crește temperatura de ieșire și coincide cu pierderea oxidativă a acidului ascorbic.[13]

HPH/UHPH introduc o complexitate suplimentară deoarece regiunea supapei impune forfecare extremă, cavitație și turbulențe și poate genera temperaturi locale ridicate, deși timpii de staționare pot fi foarte scuri (de exemplu, <0,2 s în descrierile UHPH), ceea ce implică faptul că rezultatele chimice pot depinde de dacă degradarea este controlată de procese radicalice rapide, pași limitați de difuzie sau pași de activare termică mai lenți.[14, 34]

În cele din urmă, mai multe surse subliniază faptul că modelarea stabilității trebuie să fie validată mecanicist în matricea relevantă: datele pentru tabletele de resveratrol arată un comportament ne-Arrhenius și efecte de matrice care limitează extrapolarea generală Arrhenius din testele accelerate, iar markerii extractelor vegetale uscate prin pulverizare arată ordine cinetice dependente de excipienți și timpi ai fracțiunii descompuse.[7, 20]

Concluzii

Markerii de tranziție termodinamică cantitativă (DSC/TGA) și cinetica de degradare (k, t_(1/2), (E_a), energii de activare dependente de conversie) oferă o bază relevantă pentru proces în vederea proiectării condițiilor de fabricație care păstrează potența compușilor termolabili pentru longevitate și a substanțelor bioactive conexe.[4, 8, 9]

Pentru precursorii NAD⁺, NRCl prezintă o fereastră de procesare termică îngustă în apropierea topirii, urmată de o descompunere rapidă, în timp ce cinetica apoasă prezintă un comportament de pseudo-ordinul unu dependent de pH, cu energii de activare de 75–83 kJ·mol−1 care pot parametriza modelele de expunere termică.[4]

Pentru resveratrol, pH-ul și oxigenul sunt variabile dominante, timpul de înjumătățire scăzând brusc de la sute de zile la pH acid la minute la pH ridicat, iar matricile de formulare pot produce un comportament ne-Arrhenius care complică extrapolarea testării accelerate.[7, 12]

Pentru flavonoide și curcuminoidi, căile de oxidare (intermediari de quinonă pentru quercetină; auto-oxidare pentru curcumină) motivează controlul oxigenului și strategiile de încapsulare hidrofobă, care sunt demonstrate cantitativ că extind timpul de înjumătățire cu ordine de mărime în sistemele micelare și în mod material în emulsiile Pickering produse prin amestecare cu forță de foarfecă ridicată.[1, 10, 22, 32]

Pentru operațiunile unitare cu forfecare înaltă, dovezile disponibile arată că forfecarea poate crește temperatura și poate promova oxidarea (amestecarea cu forfecare înaltă) și că procesele de înaltă presiune bazate pe supape generează forfecare extremă și cavitație, presiunea, numărul de treceri și temperatura de admisie fiind variabile de stres cheie; aceste perspective susțin implementarea cartografierii timp-temperatură-forfecare și a PAT utilizând analitice de indicare a stabilității.[12–14]

Conflict de interese

Autorii nu declară niciun conflict de interese.[20]