Stabilitatea termodinamică și cinetica degradării compușilor de longevitate termolabili sub stresul proceselor de fabricație cu forfecare ridicată

Abstract

Compușii termolabili asociați longevității și bioactivii polifenolici sunt supuși frecvent la stresuri termice, oxidative, de pH și mecanice cuplate în timpul procesului de fabricație (de exemplu, amestecare cu forfecare ridicată, omogenizare la înaltă presiune și uscare prin pulverizare), care pot accelera degradarea chimică și reduce potența livrată. Parametrii de stabilitate cantitativi, relevanți pentru proces, sunt, prin urmare, necesari pentru a defini spațiile de design industrializabile și pentru a ghida strategiile de formulare protectoare.[1–3]

Metodele din prezenta sinteză se concentrează pe dovezi cantitative extrase din studii care raportează (i) tranziții termodinamice/termice prin DSC/TGA (topire, debutul descompunerii, tranziții vitroase și comportament de pierdere a masei în etape) și (ii) cinetica degradării (modele de ordin pseudo-unu/ordin unu, energii de activare Arrhenius, dependențe de pH și măsuri ale timpului până la fracția descompusă) pentru precursori NAD⁺ (NR/NRH/NMN), stilbenoids (sisteme asociate resveratrol), flavonoids (quercetin, fisetin, rutin/esteri) și curcuminoids.[4–11]

Rezultatele arată că mai mulți compuși reprezentativi pentru longevitate au ferestre înguste de procesare termică în stări fizice specifice. Nicotinamide riboside chloride (NRCl) prezintă un debut al topirii la 120.7 ± 0.3 °C cu o descompunere rapidă după topire (de exemplu, degradare de 98% la 130 °C prin qNMR), în timp ce degradarea apoasă urmează o cinetică de ordin pseudo-unu cu energii de activare de 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ în funcție de pH.[4]

Pentru trans-resveratrol, cinetica degradării este puternic dependentă de pH și temperatură (de exemplu, timpul de înjumătățire scăzând de la 329 zile la pH 1.2 la 3.3 minute la pH 10), iar extrapolarea testelor accelerate poate fi non-Arrhenius în matricile de tablete.[7, 12]

Operațiile unitare cu forfecare ridicată pot induce încălzire locală și medii oxidative, așa cum demonstrează omogenizarea cu forfecare ridicată care crește temperatura de ieșire odată cu viteza de rotație și coincide cu o pierdere de 42.6% de ascorbic-acid la 20,000 rpm, și prin mecanisme de omogenizare la înaltă presiune care implică forfecarea la supapă, cavitația și turbulența la >100 MPa.[13, 14]

Concluziile subliniază integrarea datelor de tranziție termodinamică (DSC/TGA/Tg) cu modele cinetice (Arrhenius, non-Arrhenius și metode izoconversionale) pentru a produce hărți timp-temperatură-forfecare și pentru a selecta rațional strategii de atenuare, inclusiv încapsularea, dispersiile solide amorfe, sistemele de cyclodextrin/nanosponge, controlul oxigenului și minimizarea forfecării/temperaturii.[15–18]

Cuvinte cheie: termolabile bioactives; cinetica degradării; Arrhenius; DSC; TGA; omogenizare la înaltă presiune; uscare prin pulverizare; precursori NAD⁺

1. Introducere

Compușii relevanți pentru longevitate sunt tot mai des formulați ca nutraceutice, alimente funcționale și sisteme avansate de livrare, motivând rute de fabricație care expun substanțele active la stresori combinați, inclusiv încălzire, contact cu oxigenul, activitatea apei, variații de pH și aport intens de energie mecanică.[3, 5, 14, 19]

Pentru chimia precursorilor NAD⁺, stabilitatea în stare apoasă și solidă este centrală deoarece reactivitatea poate apărea prin hidroliza motivelor glicozidice sau legate prin fosfat și deoarece temperaturile de procesare pot depăși pragurile de tranziție în stare solidă care preced descompunerea rapidă.[4, 6]

Pentru polyphenols și activele botanice înrudite, constrângerile de stabilitate includ autooxidarea, epimerizarea și oxidarea enzimatică la chinone, care sunt sensibile la temperatură, pH, ioni metalici și disponibilitatea oxigenului în timpul procesării.[17]

O implicație practică este că designul de fabricație nu se poate baza exclusiv pe temperatura nominală a masei; în schimb, acesta trebuie să integreze (i) indicatori termodinamici, cum ar fi tranziția vitroasă, topirea și debutul descompunerii, și (ii) modele cinetice care surprind dependența degradării de timp, temperatură, pH, oxigen și (acolo unde este măsurabil) aportul de energie mecanică.[4, 9, 10, 14, 15]

Această lucrare sintetizează dovezi cantitative despre compuși reprezentativi pentru longevitate și bioactivi înrudiți pentru care sursele incluse oferă tranziții termodinamice explicite și/sau parametri cinetici, și corelează aceste date cu profilurile de stres ale operațiilor unitare cu forfecare ridicată, inclusiv amestecarea cu forfecare ridicată, omogenizarea la înaltă presiune/microfluidizarea, măcinarea mecanochimică și uscarea prin pulverizare.[1, 14, 15, 20]

2. Cadrul termodinamic

Stabilitatea termodinamică în contextele de fabricație este evaluată operațional folosind evenimente termice măsurabile (DSC/TGA) și descriptori de stare (de exemplu, amorf vs cristalin; temperatura de tranziție vitroasă) care indică momentul în care un compus sau o formulare trece în stări cu mobilitate moleculară mai mare și, prin urmare, rate de reacție mai mari sau mecanisme diferite.[4, 9, 15]

2.1 Energia liberă Gibbs și stabilitatea fazelor

Mai multe surse incluse calculează explicit modificările energiei libere Gibbs pentru procesele de degradare sau distrugerea termică, oferind o măsură termodinamică a fezabilității în condiții specifice.[8, 19]

Pentru NR borate, spontaneitatea degradării a fost evaluată printr-un calcul al energiei libere Gibbs, cu (ΔG) raportat ca 2.43 kcal·mol⁻¹.[19]

Pentru rutin și rutin fatty-acid esters sub condiții pirolitice, valorile (ΔG) au fost pozitive (84–245 kJ·mol⁻¹) alături de (ΔH) pozitive (60–242 kJ·mol⁻¹), indicând un profil de piroliză endoterm și non-spontan în analiza raportată.[8]

În termeni de formalism cinetic, mai multe surse aplică, de asemenea, relații de stare de tranziție și energie liberă, cum ar fi utilizarea pentru a interpreta activarea hidrolizei într-un sistem complex de curcumin spiroborate.[21]

2.2 Tranziția vitroasă, topirea și debutul descompunerii

DSC și TGA oferă markeri complementari ai riscului de proces: evenimentele de topire sau înmuiere pot crește brusc difuzia și pot permite conversia chimică rapidă, iar debutul pierderii de masă în TGA poate indica începutul descompunerii ireversibile chiar și în stare aparent solidă.[4, 9, 15]

Pentru NRCl, DSC indică un debut al topirii la 120.7 ± 0.3 °C și un vârf de topire la 125.2 ± 0.2 °C, urmat de un eveniment exoterm ascuțit imediat, cu vârful la 130.8 ± 0.3 °C.[4]

În concordanță cu secvența de evenimente DSC, cuantificarea qNMR arată o degradare limitată la 115 °C (2%), dar o pierdere rapidă în și deasupra regiunii de topire (7% la 120 °C; 55% la 125 °C; 98% la 130 °C; doar 0.45% NR rămas la 140 °C).[4]

Pentru NMN, o sursă raportează că compusul se descompune mai degrabă decât să prezinte o tranziție clară de topire, descompunerea începând la 160 °C și finalizându-se la 165 °C, cu un vârf DSC endoterm la 162 °C și o entalpie de descompunere de 184 kJ·mol⁻¹.[6]

Pentru quercetin, interpretarea combinată DSC/TGA indică faptul că un endoterm DSC intens (maxim la 303 °C) este frecvent atribuit eronat topirii, în timp ce TGA indică faptul că descompunerea se inițiază la 230 °C, iar endotermul se suprapune cu pierderea continuă de masă; „căldura de fuziune” raportată pentru vârful de la 303 °C este de 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]

Pentru fisetin, TGA arată o pierdere minoră de masă (~5%) atribuită evaporării apei din proba cristalină și un eveniment major de pierdere de masă (~30.6%) la 369.6 °C atribuit descompunerii moleculei.[15]

Pentru curcumin sub azot inert, un studiu raportează că curcumin brut prezintă un proces complex de descompunere care începe în jurul valorii de 240 °C (pierdere de masă de 5%) cu un vârf DTGA la 347 °C și 37% reziduu rămas la 600 °C (la 10 °C·min⁻¹).[18]

2.3 Stabilitatea amorfă și cristalină

Formulările amorfe pot îmbunătăți solubilitatea și biodisponibilitatea, dar pot modifica comportamentul termic și stabilitatea prin creșterea mobilității moleculare față de formele cristaline, făcând din temperatura de tranziție vitroasă (Tg) un parametru de stabilitate critic.[15, 16]

Dispersiile solide amorfe (ASDs) de fisetin preparate mecanochimic prezintă valori Tg măsurabile în a doua scanare de încălzire și demonstrează schimbări compoziționale în Tg coerente cu miscibilitatea: Eudragit® L100/EPO brut prezintă Tg 147.1/55.4 °C, în timp ce ASDs de fisetin prezintă valori Tg precum 144.2/71.8 °C și 145.9/76.7 °C în funcție de polimer și încărcarea cu drug.[15]

Pentru nanosponges de resveratrol și oxyresveratrol, DSC arată că endotermul de topire al resveratrol (266.49 °C) dispare în formulările de nanosponge, fenomen pe care autorii îl atribuie încapsulării și posibilei amorfizări a moleculelor de drug în matricea de nanosponge.[16]

Pentru quercetin, se propune ca legăturile de hidrogen să restricționeze înmuierea de tip topire și să faciliteze descompunerea prin slăbirea legăturilor, iar interpretarea combinată DSC/TGA concluzionează că quercetin nu se topește pur și simplu, ci trece prin descompunere suprapusă și relaxare/înmuiere structurală în intervalul 150–350 °C.[9]

3. Modele și parametri ai cineticii degradării

Sursele incluse utilizează o gamă de modele cinetice (ordin unu, ordin pseudo-unu, forme de ordin superior sau sigmoidale) și tratamente ale dependenței de temperatură (comportament Arrhenius și, în unele cazuri, non-Arrhenius), adesea motivate de dependența de pH și degradarea complexă prin căi multiple.[4, 7, 22]

3.1 Modele de ordin de reacție

O linie de bază utilizată pe scară largă pentru degradarea în fază lichidă este modelul integrat de ordin unu, care apare în mai multe studii incluse ca o potrivire primară pentru datele concentrație-timp sub pH și temperatură controlate.[4, 11, 12]

Pentru NRCl în soluții apoase tamponate, degradarea este descrisă ca fiind de ordin pseudo-unu, iar această formă de ordin pseudo-unu este justificată de sistemele tampon care mențin concentrațiile de OH⁻/H₃O⁺ într-un exces mare și aproximativ constante în raport cu concentrația de NR.[4, 23]

Pentru fisetin și quercetin în tampon fosfat, rezultatele raportate sunt prezentate ca constante ale vitezei de degradare de ordin unu k (h⁻¹) care cresc puternic odată cu pH-ul și temperatura.[24]

Pentru quercetin la 90 °C aproape de pH neutru (6.5–7.5), a fost implementat un model sigmoidal și comparat cu un model de ordin unu, modelul sigmoidal producând valori k de 2.3–2.5 ori mai mari decât potrivirile de ordin unu și o interpretare diferită a timpului de înjumătățire la pH 7.5.[22]

Pentru markerii de extract vegetal uscați prin pulverizare, au fost raportate ordine de reacție aparente diferite în funcție de sistemele de excipienți, inclusiv modele de ordin zero și ordin doi pentru kaempferol (în binare de excipienți) și un model de ordin doi pentru quercetin în diverse amestecuri de excipienți.[20]

3.2 Tratamente Arrhenius și Eyring

Dependența de temperatură este frecvent modelată prin expresii de tip Arrhenius, iar mai multe surse calculează explicit energiile de activare pentru a parametriza predicțiile privind termenul de valabilitate și expunerea termică în timpul procesului.[4, 10, 12]

Pentru degradarea NRCl în soluție apoasă, energiile de activare Arrhenius sunt raportate ca fiind 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹ la pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹ la pH 5.0 și 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹ la pH 7.4.[4]

Pentru trans-resveratrol la pH 7.4, analiza Arrhenius este raportată ca log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) cu energia de activare calculată de 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

Pentru curcumin în amestec tampon/methanol la pH 8.0, analiza Arrhenius între 37–60 °C oferă (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹.[10]

Pentru curcumin în medii apoase relevante pentru tractul gastrointestinal, graficele Arrhenius prezintă o liniaritate ridicată între 37–80 °C (valorile r² raportate ca fiind 0.9967, 0.9994, 0.9886 pentru medii diferite), cu energii de activare raportate de 16.46, 12.32 și 9.75 kcal·mol⁻¹ pentru pH 7.4, pH 6.8 și respectiv 0.1 N HCl.[11]

Analiza Eyring apare, de asemenea, în studiul descompunerii hidrolitice a unui curcumin spiroborate ester (CBS), unde se raportează că un grafic Eyring prezintă o relație liniară cu o corelație de 0.9988.[21]

3.3 Metode izoconversionale și model-free

Mai multe studii de degradare termică aplică metode izoconversionale (de exemplu, KAS, FWO, Friedman) pentru a calcula energiile de activare dependente de conversie și pentru a identifica astfel descompunerea în mai multe etape și schimbările de mecanism.[8, 18, 25]

Pentru rutin și rutin fatty-acid esters, energiile de activare variază substanțial cu gradul de conversie între 0.05 < (α) < 0.90, cu intervale raportate de la 65 la 246 kJ·mol⁻¹; autorii interpretează acest lucru ca fiind o dovadă că degradarea termică se desfășoară printr-un proces complex cu mai multe etape.[8]

Pentru clatrații de resveratrol–β-cyclodextrin, energia de activare crește odată cu gradul de transformare, cu creșteri raportate de la 110 la 130 kJ·mol⁻¹ (metoda OFW) și de la 120 la 170 kJ·mol⁻¹ (metoda Friedman), ceea ce este interpretat ca indicând o schimbare în mecanismul de reacție pe măsură ce descompunerea avansează.[25]

Pentru sistemele polimerice încărcate cu curcumin sub azot, energiile de activare derivate prin multiple abordări (Kissinger, KAS, Friedman și model-fitting) prezintă magnitudini în mare măsură consistente (de exemplu, 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ prin Kissinger; 77 ± 2 prin KAS; 84 ± 3 prin Friedman), iar selecția modelului indică un model cinetic F1 cu energii în intervalul 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]

3.4 Degradarea termo-mecanică și oxidativă cuplată

Operațiile de fabricație cu forfecare ridicată pot cupla disiparea energiei mecanice cu încălzirea locală și transferul îmbunătățit de oxigen, amplificând astfel căile bazate pe oxidare în bioactivii sensibili la oxigen.[13, 14, 17]

În omogenizarea cu forfecare ridicată a unui sistem de băuturi, temperatura de ieșire crește semnificativ odată cu viteza de rotație (de exemplu, de la 4.1 ± 0.7 °C la 0 rpm la 41 ± 1.2 °C la 20,000 rpm), iar la cea mai mare viteză, ascorbic-acid este redus cu 42.6%, în concordanță cu faptul că degradarea este favorizată de temperatura ridicată și oxidare.[13]

În omogenizarea la înaltă presiune (HPH), mecanismul de procesare este atribuit explicit distribuției stresului de forfecare la orificiul supapei, unde mișcarea fluidului este perturbată, și unor fenomene suplimentare precum cavitația, turbulența, coliziunea și impactul, care împreună creează un stres mecanic intens și potențial oxidativ.[14]

Cuplajul oxidativ este demonstrat și în experimentele de oxidare termică pentru quercetin: la 150 °C, degradarea quercetin progresează mai repede sub oxigen decât sub azot (constante de viteză 0.868 h⁻¹ față de 0.253 h⁻¹) și este puternic accelerată atunci când sunt prezenți cholesterol și oxigenul (constanta de viteză 7.17 h⁻¹), în concordanță cu cuplarea lanțului radicalic între formarea de cholesterol hydroperoxide și degradarea quercetin.[26]

Pentru NRH, oxigenul și temperatura exercită un control puternic: la 25 °C în apă deionizată, rata de degradare raportată este de 1.27×10⁻⁷ s⁻¹ sub aer (timp de înjumătățire 63 zile) comparativ cu 5.90×10⁻⁸ s⁻¹ sub N₂ (timp de înjumătățire 136 zile), iar autorii afirmă că NRH poate fi oxidat în prezența oxigenului și hidrolizează rapid în condiții acide.[5]

4. Analiza pe clase de compuși

Sinteza axată pe compuși de mai jos subliniază parametrii cinetici și termodinamici cuantificați care pot fi utilizați direct în modelele de fabricație, incluzând energiile de activare, constantele de viteză, timpii de înjumătățire, debutul descompunerii și constrângerile legate de tranziția vitroasă sau topire.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 Precursori NAD⁺

Stabilitatea precursorilor NAD⁺ este puternic condiționată de susceptibilitatea la hidroliză și de toleranța scăzută la anumite tranziții termice (în special pentru NRCl în regiunea de topire) și oxidarea condusă de oxigen (în special pentru formele reduse precum NRH).[4, 5]

NRCl prezintă o cinetică de degradare de ordin pseudo-unu în soluții apoase și manifestă energii de activare care variază cu pH-ul (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹), ceea ce codifică cantitativ atât sensibilitatea termică, cât și dependența de pH a căii dominante de hidroliză.[4]

Se propune o bază mecanică sub formă de hidroliză catalizată de bază în care NR scade în timp ce nicotinamide (Nam) și zahărul se acumulează, fiind prezentate dovezi ale bilanțului molar care indică faptul că pentru fiecare moleculă de NR care se degradează, se formează o moleculă de Nam și una de zahăr.[4]

În fluide GI simulate la temperatură fiziologică și agitare (paletă USP II la 75 rpm și 37 °C), NRCl prezintă o pierdere relativ limitată pe termen scurt (de exemplu, ~97–99% rămas după 2 h în mediu gastric), dar o scădere măsurabilă pe termen mai lung într-o simulare de 24 h (79.18 ± 2.68% rămas la 24 h, cu 90.51 ± 0.82% rămas la 8 h).[4]

În stare solidă, NRCl prezintă o fereastră de temperatură îngustă între debutul topirii și descompunerea rapidă: DSC raportează debutul topirii la 120.7 ± 0.3 °C și un eveniment exoterm ulterior la ~130.8 °C, în timp ce qNMR cuantifică o creștere abruptă a degradării de la 2% la 115 °C la 98% la 130 °C.[4]

O sursă încadrează explicit aceste date ca oferind o „limită superioară de temperatură explicită pentru procesarea NRCl” care poate afecta producția de suplimente în toate etapele, subliniind relevanța pragurilor DSC/qNMR ca limitări stricte în operațiile care implică încălzire.[4]

NR borate introduce o strategie de stabilizare motivată de reactivitatea NR: NR este descris ca având o legătură glicozidică deosebit de instabilă care unește un heterociclu de pyridinium încărcat pozitiv cu un carbohidrat, făcându-l dificil de sintetizat, depozitat și transportat, iar stabilizarea cu borate este descrisă ca având o stabilitate ridicată împotriva degradării termice și chimice.[19]

Cantitativ, solubilitatea NR borate este puternic dependentă de pH (de exemplu, 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ la pH 1.5; 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ la pH 7.4), iar modelul Arrhenius este raportat să prezinte rate de degradare mai mari la pH 7.4 decât la pH 1.5 sau 5.0, în concordanță cu influența concentrației de HO⁻.[19]

Aceeași recenzie raportează o energie liberă Gibbs a degradării NR borate de 2.43 kcal·mol⁻¹ și notează că o creștere de 10 °C dublează aproximativ rata de degradare în orice condiție de pH, reflectând sensibilitatea la temperatură observată pentru NRCl.[4, 19]

NRH prezintă o sensibilitate pronunțată la pH și oxigen: este raportată o degradare completă în mai puțin de o zi la pH 5, în timp ce la pH 9 probele prezintă ~42–45% degradare după 60 de zile, iar la 25 °C în apă deionizată sub aer se raportează ~50% degradare după 60 de zile față de ~27% sub N₂.[5]

Această sensibilitate la oxigen este atribuită mecanic oxidării în prezența oxigenului și hidrolizei accelerate în condiții acide, în concordanță cu faptul că NRH este descrisă ca o moleculă instabilă datorită legăturii sale N-glicozidice și capabilă de degradare, hidroliză și oxidare.[5]

Pentru NMN, markerii termodinamici cantitativi în stare solidă includ debutul raportat al descompunerii la 160 °C și finalizarea acesteia la 165 °C (cu un vârf DSC endoterm la 162 °C și o entalpie de descompunere de 184 kJ·mol⁻¹), precum și date de stabilitate accelerată care raportează o rată de descompunere de 0.8% pe lună la 40 °C și 75% RH.[6]

În soluție apoasă, degradarea NMN este raportată ca fiind de ordinul unu aparent la temperatura camerei cu o ecuație cinetică lg(C_t)=0.0057t+4.8172 și timpii raportați t_0.9=95.58 h și t_1/2=860.26 h, studiul afirmând că rata de degradare este influențată în principal de temperatura ridicată și de pH.[27]

Pentru a susține constrângerile practice de formulare, o sursă axată pe produs recomandă încorporarea sub 45 °C pentru a preveni degradarea termică a legăturii fosfodiester și raportează o degradare mai mică de 5% în testele accelerate la 40 °C/75% RH pe parcursul a 3 luni pentru sisteme cu conținut scăzut de apă formulate corespunzător.[28]

Calea principală de degradare a NMN este descrisă ca fiind hidroliza legăturii fosfodiester care produce nicotinamide și ribose-5-phosphate, cu dependențe de pH descrise ca hidroliză catalizată acid sub pH 4.5 și scindare mediată de bază peste pH 7.5.[28]

4.2 Stilbenoids

Stilbenoids includ resveratrol și compușii înrudiți care prezintă o degradare puternic dependentă de pH și oxigen, iar stabilitatea lor în formulări reale poate devia de la extrapolarea Arrhenius simplă din cauza efectelor de matrice și a căilor multiple.[7, 12, 29]

În sistemele apoase, trans-resveratrol este raportat a fi stabil la pH acid, în timp ce degradarea crește exponențial peste pH 6.8, iar timpul de înjumătățire scade de la 329 zile la pH 1.2 la 3.3 minute la pH 10.[12]

La pH 7.4, cinetica degradării trans-resveratrol urmează un model de ordin unu la temperaturile investigate, iar energia de activare este raportată ca fiind 84.7 kJ·mol−1.[12]

Se oferă o rațiune mecanică conform căreia, la pH acid, grupările hidroxil sunt protejate de oxidarea radicalică de către H₃O⁺ încărcat pozitiv, în timp ce în condiții alcaline ionii de fenolat cresc susceptibilitatea la oxidare și formarea radicalilor fenoxil, iar oxigenul din mediu promovează reacțiile radicalice care duc la degradare.[12]

Experimente independente de stabilitate termică în soluție apoasă (19 mg·L−1) raportează nicio schimbare spectrală semnificativă după 30 min până la 70 °C, în timp ce temperaturile mai ridicate duc la o scădere generală a absorbanței la 304 nm și la o scădere a absorbanței în intervalul 270–350 nm, indicând distrugerea indusă termic în condiții hidrotermale.[30]

Interpretarea mecanică a acestor experimente hidrotermale propune scindarea oxidativă a legăturii duble și formarea produselor de degradare care conțin phenol, cum ar fi aldehide hidroxi, alcooli și acizi hidroxi, benzile FTIR fiind interpretate ca fiind coerente cu formarea de aldehide și acizi carboxilici la 100–120 °C.[30]

În matricile de tablete, degradarea resveratrol este raportată să urmeze o cinetică monoexponențială de ordin unu cu valori k de 0.07140, 0.1937 și 0.231 luni−1 la 25, 30 și respectiv 40 °C, dar relația ln(k) vs 1/T este neliniară și clasificată ca super-Arrhenius, autorii propunând posibile reacții secundare, căi de reacție multiple sau efecte de matrice la temperaturi mai ridicate.[7]

Aceeași lucrare subliniază că extrapolarea Arrhenius nu permite întotdeauna determinarea cineticii degradării pentru resveratrol în suplimente și că testele accelerate pot duce la estimări incorecte, inclusiv supraestimarea degradării.[7]

Pentru substanțele fenolice de tip stilbene în sisteme uscate, tratamentele termice precum sterilizarea cu abur la 121 °C timp de 20 min produc pierderi măsurabile (de exemplu, pinosylvin a scăzut cu 20.98% după aria vârfului), iar uscarea în cuptor timp de 24 h la 105 °C produce scăderi >50% în aria vârfului pentru mai multe fenolice, în timp ce TGA indică temperaturi de debut al descompunerii peste ~200 °C pentru sistemele cu pinosylvin.[31]

4.3 Flavonoids

Flavonoids prezintă o sensibilitate la degradare prin căi multiple influențată de pH, temperatură, oxigen și interacțiuni de formulare, cum ar fi legarea proteinelor, iar comportamentul lor termic în DSC/TGA poate implica descompunerea și înmuierea suprapuse, mai degrabă decât o topire simplă.[9, 22, 24]

În soluții tamponate, creșterea pH-ului mediului de la 6.0 la 7.5 crește constantele vitezei de degradare pentru fisetin și quercetin de 24 de ori și respectiv 12 ori (de exemplu, k pentru fisetin de la 8.30×10−3 la 0.202 h−1; k pentru quercetin de la 2.81×10−2 la 0.375 h−1), iar creșterea temperaturii peste 37 °C crește k substanțial (de exemplu, k pentru fisetin la 0.490 h−1 la 65 °C; k pentru quercetin la 1.42 h−1 la 65 °C).[24]

Co-ingredientele proteice pot atenua degradarea: prin adăugarea de proteine, valorile k măsurate scad, inclusiv k pentru fisetin scăzând de la 3.58×10−2 până la intervale de 1.76×10−2 h−1, iar k pentru quercetin scăzând de la 7.99×10−2 până la intervale de 3.80×10−2 h−1.[24]

Din punct de vedere mecanic, instabilitatea chimică a flavonoid este atribuită grupărilor hidroxil și unei structuri instabile de pironă, iar stabilizarea prin proteine este atribuită în principal interacțiunilor hidrofobe (SDS perturbând stabilizarea), contribuțiile legăturilor de hidrogen fiind evidențiate ca necesitând viitoare analize cantitative.[24]

Pentru quercetin la 90 °C aproape de neutralitate, cinetica degradării prezintă efecte puternice de pH: k crește de aproximativ cinci ori de la pH 6.5 la 7.5, fiind detectați intermediari de oxidare precum quercetin chinonă, produșii finali tipici incluzând protocatechuic acid (PCA) și phloroglucinol carboxylic acid (PGCA).[22]

Narațiunea mecanică atribuie prima pierdere măsurabilă la 370 nm conversiei quercetin în chinonă și sugerează că scindarea scheletului chinonei produce fenolice mai simple cu absorbanță limitată, în timp ce deprotonarea alcalină accelerează oxidarea care afectează inelul C și structura o-diphenol a inelului B.[22]

În sistemele la temperatură ridicată (150 °C), degradarea și oxidarea quercetin se desfășoară rapid, cu constante de viteză raportate de 0.253 h−1 în azot și 0.868 h−1 în oxigen și o accelerare puternică (7.17 h−1) în oxigen plus cholesterol; experimental, pierderea de quercetin crește de la 7.9% la 10 min (N₂) la 20.4% la 10 min (O₂), în timp ce în amestecul cholesterol + oxigen, quercetin scade la 10.9% rămase după 10 min.[26]

Analiza termică indică în continuare că quercetin prezintă un mic vârf endoterm în intervalul 90–135 °C asociat cu o mică pierdere de masă (0.86 ± 0.33 % gr.), descompunerea se inițiază la 230 °C, iar un endoterm DSC proeminent la 303 °C se suprapune cu descompunerea; se argumentează că legăturile de hidrogen constrâng comportamentul de tip topire și facilitează descompunerea prin slăbirea legăturilor chimice.[9]

Pentru rutin (o glicozidă a quercetin) și esterii săi grași, TGA indică faptul că rutin este stabil termic până la 240 °C, în timp ce esterii prezintă temperaturi inițiale de degradare mai scăzute (217–220 °C) și o pierdere de masă mai mare într-o etapă majoră, energiile de activare variind cu gradul de conversie de la 65 la 246 kJ·mol−1.[8]

4.4 Curcuminoids

Degradarea curcumin este puternic dependentă de pH și implică căi oxidative în multe condiții apoase, în timp ce descompunerea termică și interacțiunile de formulare pot schimba debutul degradării și parametrii cinetici aparenți.[10, 18, 32]

În amestecurile tampon/methanol la 37 °C, se raportează că degradarea curcumin urmează o cinetică de ordin unu, k_obs crescând dramatic pe măsură ce pH-ul crește (de exemplu, 3.2×10−3 h−1 la pH 7.0 față de 693×10−3 h−1 la pH 12.0), în timp ce la pH 5.0 curcumin este stabil în experimentele raportate.[10]

La pH 8.0, analiza Arrhenius oferă (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1, iar extrapolarea la tampon apos sugerează o pierdere rapidă în condiții oxidante (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]

Nanoformulările micelare încetinesc dramatic degradarea: în micelele polimerice și micelele Triton X-100 la pH 8.0 și 37 °C, valorile k_obs raportate scad la 0.9×10−3 și respectiv 0.6×10−3 h−1, cu timpi de înjumătățire de 777 ± 87 h și 1100 ± 95 h, despre care se afirmă că sunt de ~300–500 de ori mai mari decât pentru curcumin liber în tampon apos.[10]

Din punct de vedere mecanic, lucrarea inclusă argumentează că degradarea curcumin nu se desfășoară prin scindarea lanțului hidrolitic, ci prin oxidare, producând un biciclopentadionă ca produs final, degradarea a 1 mol de curcumin fiind asociată cu consumul a 1 mol de O₂ și prima etapă fiind deprotonarea grupărilor hidroxil la pH peste 7.0.[10]

Un studiu separat de stabilitate relevant pentru tractul gastrointestinal raportează cinetică de ordinul unu aparent cu liniaritate ridicată (r² > 0.95) și oferă energii de activare (în kcal·mol−1) care variază în funcție de mediu (mai mari la pH 7.4 decât în 0.1 N HCl) și raportează că după 12 h la 37 °C, peste 80% au rămas în 0.1 N HCl, dar numai 57% și 47% au rămas în tampoane fosfat cu pH 6.8 și respectiv 7.4.[11]

La temperaturi ridicate (180 °C), experimentele de prăjire arată o termolabilitate extremă, cu doar 30% din curcumin inițial rămas după 5 minute, iar interpretarea mecanică leagă scindarea oxidativă de intermedierea ferulic acid și de o etapă de decarboxilare accelerată de expunerea la aer și de temperaturile mai ridicate.[33]

Studiile de descompunere termică a curcumin și a sistemelor polimerice care conțin curcumin sub azot prezintă un comportament complex: descompunerea curcumin brut începe în jurul valorii de 240 °C, în timp ce încorporarea curcumin în amestecuri PGA/PCL deplasează maximul de degradare a PGA către temperaturi mai scăzute (de exemplu, de la 372 °C pentru amestecul pur la 327 °C la 5% curcumin), implicând faptul că încorporarea curcumin poate reduce stabilitatea termică a matricei.[18]

Același studiu axat pe polimeri leagă aceste rezultate de relevanța industrială, afirmând că procesarea în stare topită necesită garantarea atât a stabilității chimice a matricei polimerice, cât și a activității biologice a medicamentelor încorporate, și că procesarea amestecurilor PGA sau PGA/PCL cu curcumin trebuie efectuată la o temperatură cât mai scăzută pentru a preveni degradarea PGA.[18]

Stabilizarea curcumin sub emulsionare cu forfecare ridicată este, de asemenea, cuantificată în emulsiile Pickering preparate folosind un mixer cu forfecare ridicată la 22,000 rpm timp de 2 min: depozitarea la 20 °C la întuneric arată că, într-un amestec de ulei-curcumin neîncapsulat, aproximativ jumătate din curcumin este degradat după 6 zile și doar 20% mai rămâne după 16 zile, în timp ce un sistem de emulsie Pickering reține ~50% după 16 zile și extinde timpul de înjumătățire de la 13 zile la 28 de zile.[1]

Sub expunere la UV (6 W, 365 nm), același sistem prezintă ~50% degradare după 9 h și doar 20% rămase după 24 h pentru amestecul de ulei, în timp ce emulsia Pickering reține ~70% după 9 h și ~45% după 24 h și extinde timpul de înjumătățire de la ~13 h la ~27 h pentru o pierdere de 50%.[1]

4.5 Tabel rezumat

Tabelul de mai jos consolidează parametrii cinetici și termodinamici reprezentativi raportați pentru clasele de compuși, punând accent pe valorile cele mai direct utilizabile pentru modelarea proceselor.

5. Operații unitare de fabricație cu forfecare ridicată

Fabricația cu forfecare ridicată expune compușii termolabili la câmpuri de stres mecanic care pot crește temperatura, transferul de oxigen și aria interfacială, afectând astfel atât cinetica reacției, cât și mecanismele dominante, în special pentru bioactivii sensibili la oxigen și pH.[13, 14, 17]

5.1 Procesarea prin topire

Procesarea în stare topită este evidențiată în sistemele polimer-drug ca fiind un scenariu în care trebuie păstrate atât stabilitatea polimerului, cât și activitatea drug-ului, și se afirmă explicit că procesarea în stare topită implică garantarea stabilității chimice a matricei polimerice și a activității biologice a drug-urilor încorporate.[18]

În sistemul PGA/PCL–curcumin, încorporarea curcumin afectează negativ stabilitatea termică a PGA, iar autorii recomandă procesarea la o temperatură cât mai scăzută pentru a preveni degradarea PGA, legând caracterizarea stabilității termice de proiectarea procesului.[18]

5.2 Omogenizarea la înaltă presiune și microfluidizarea

Omogenizarea la înaltă presiune supune fluidele unui stres mecanic ridicat atunci când acestea trec printr-o supapă cu fantă îngustă; la nivelul orificiului, fluidul este supus unei acțiuni de forfecare, iar fenomene suplimentare precum cavitația, turbulența, coliziunea și impactul contribuie la efectele de forfecare.[14]

HPH funcționează la presiuni ridicate de peste 100 MPa și poate genera presiuni de până la 400 MPa, iar presiunea aplicată, numărul de cicluri/treceri și temperatura de intrare sunt descrise ca fiind factori cheie care afectează extractibilitatea și stabilitatea fitochimicalelor.[14]

Din punct de vedere cantitativ, recenzia HPH raportează exemple de modificări compoziționale, cum ar fi scăderi treptate ale L-ascorbic acid (1.7%, 4.6%, 10.7%) la 100, 200, 300 MPa și scăderi ale polifenolilor (de exemplu, 10.6%, 6.0%, 1.4%) în sucul de mere la 100, 200, 300 MPa, ilustrând faptul că nivelul de presiune poate corela cu pierderile în compușii sensibili la oxidare, în funcție de matrice și de activitatea enzimatică.[14]

La scară de formulare, microfluidizarea poate produce emulsii stabile cu retenție cuantificată a substanțelor fenolice: pentru emulsiile W/O/W, condițiile optime de microfluidizare au fost raportate ca fiind 148 MPa și șapte cicluri, producând picături de 105.3 ± 3.2 nm și PDI 0.233 ± 0.020, iar după 35 de zile retenția fenolică a fost de 68.6% cu o retenție a activității antioxidante de 89.5%.[2]

Un studiu separat de încapsulare raportează o abordare combinată de forfecare ridicată și microfluidizare: dispersiile lipozomale au fost omogenizate la 9500 rpm timp de 10 min și apoi trecute de cinci ori printr-un microfluidizator la 25,000 psi înainte de uscarea prin pulverizare, demonstrând că secvențele realiste din punct de vedere industrial pot combina forfecarea și uscarea termică ulterioară.[3]

Recenziile despre omogenizarea la presiune ultra-înaltă (UHPH) subliniază forfecarea și impacturile extreme în interiorul supapei, cu condiții raportate precum fluide pompate la peste 200 MPa (de obicei 300 MPa) și un timp de rezidență de sub 0.2 s în supapă la Mach 3, cu nanofragmentarea microorganismelor, coloizilor și biopolimerilor la 100–500 nm.[34]

5.3 Amestecarea cu forfecare ridicată

Amestecarea cu forfecare ridicată este adesea folosită ca etapă de pre-emulsionare sau dispersie și poate genera ea însăși creșteri semnificative de temperatură și medii oxidative, influențând astfel degradarea chiar înainte de operațiile din aval.[13]

Într-un model de băutură, omogenizarea cu forfecare ridicată timp de 10 min la viteze de rotație crescătoare a crescut temperatura de ieșire (de la 4.1 ± 0.7 °C la 0 rpm la 41 ± 1.2 °C la 20,000 rpm) și a fost asociată cu o pierdere substanțială de ascorbic-acid (reducere de 42.6% la 20,000 rpm).[13]

Într-un sistem de emulsie Pickering cu curcumin, s-a utilizat amestecarea cu forfecare ridicată la 22,000 rpm timp de 2 min pentru a forma emulsii, după care îmbunătățirile de stabilitate au fost cuantificate prin degradarea mai lentă și timpul de înjumătățire prelungit atât la depozitare, cât și sub stres UV, legând structurarea interfacială prin forfecare ridicată de rezultatele stabilității chimice.[1]

5.4 Măcinarea mecanochimică

Procesarea mecanochimică (de exemplu, măcinarea cu bile) poate produce dispersii solide amorfe și poate altera stabilitatea prin schimbarea formei în stare solidă, amestecarea la nivel molecular și permiterea unor interacțiuni intermoleculare puternice, cum ar fi legăturile de hidrogen.[15]

Pentru ASD-urile și incluziunile de fisetin, măcinarea a fost efectuată la temperatura camerei cu o frecvență de 30 Hz și un timp de 20 min, iar analiza TG/DSC ulterioară a fost efectuată sub azot pentru a cuantifica stabilitatea termică și comportamentul Tg.[15]

5.5 Uscarea prin pulverizare

Uscarea prin pulverizare este descrisă ca fiind una dintre cele mai utilizate tehnici pentru producerea extractelor vegetale uscate, iar temperaturile ridicate în timpul uscării prin pulverizare sunt declarate ca având efecte potențial dăunătoare asupra (poly)phenols termolabili.[3, 20]

Într-un studiu de încapsulare a polifenolilor, uscarea prin pulverizare a fost efectuată cu o temperatură a aerului la intrare de 150 ± 5 °C și o temperatură la ieșire de 90 ± 5 °C, în timp ce autorii afirmă că cantitatea de (poly)phenols a scăzut din cauza expunerii la oxigen și căldură în timpul uscării prin pulverizare, motivând încapsularea pentru a păstra proprietățile funcționale.[3]

Într-un studiu de preformulare a extractelor, condițiile procesului de uscare prin pulverizare (temperatura de intrare, viteza fluxului de alimentare, raportul de dioxid de siliciu coloidal) au fost evaluate pentru efectele lor asupra răspunsurilor, iar metodele Arrhenius au fost utilizate pentru a determina parametrii cinetici de descompunere, inclusiv ordinea de reacție, timpul pentru fracția descompusă și constanta de viteză.[20]

5.6 Tabel rezumat

Tabelul de mai jos rezumă profilurile de stres și exemple de impacturi cantitative raportate pentru operațiile unitare care impun forfecare ridicată și/sau expunere termică intensă.

6. Modele integrate stabilitate–proces

Sursele incluse oferă elemente de bază pentru un cadru predictiv integrat în care rezultatele stabilității sunt calculate pe baza istoricului termic al operațiilor unitare și a micromediilor fizico-chimice (pH, oxigen, activitatea apei), respectând în același timp pragurile de tranziție termodinamică.[4, 14]

6.1 Cartografierea timp–temperatură–forfecare

O abordare practică de cartografiere poate utiliza cinetica (k, (E_a), timpul de înjumătățire) împreună cu profilurile timp-temperatură măsurate sau deduse ale operațiilor unitare pentru a calcula conversia așteptată, utilizând în același timp pragurile de tranziție de stare (Tg, debutul topirii, debutul descompunerii) ca limite care pot schimba mecanismele sau pot crește ratele.[4, 15]

De exemplu, un model în fază lichidă de ordin pseudo-unu pentru NRCl poate fi parametrizat utilizând energiile de activare Arrhenius (75.4–82.8 kJ·mol−1) și observația că o creștere de 10 °C dublează aproximativ k_obs, permițând transpunerea de la experimentele validate în tampon la scurte excursii termice în timpul fabricației.[4]

Pentru curcumin, sensibilitatea la temperatură poate fi parametrizată utilizând (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 la pH 8.0 și dependența puternică raportată a k_obs de pH, care împreună permit predicția pierderilor în timpul fazelor de menținere apoasă sau al etapelor de emulsionare încălzite unde pH-ul local este neutru-bazic.[10]

Pentru trans-resveratrol, prăbușirea timpului de înjumătățire cauzată de pH (de la sute de zile la minute pe măsură ce pH-ul crește) implică faptul că rezultatele stabilității în timpul procesării pot fi dominate de pH-ul micromediului, mai degrabă decât de temperatura masei, iar modelarea Arrhenius la pH 7.4 poate fi utilizată pentru expuneri la temperaturi moderate cu (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]

6.2 QbD și spațiul de design

Interpretarea calității prin design (QbD) este susținută de studii care evaluează explicit modul în care parametrii de proces și matricile de formulare modifică mecanismele de degradare, inclusiv constatările conform cărora testarea accelerată poate eșua în prezicerea termenului de valabilitate atunci când apare un comportament non-Arrhenius sau efecte de matrice.[7, 29]

Pentru tabletele de resveratrol, concluzia că abordările Arrhenius pot supraestima degradarea în testele accelerate motivează definirea spațiilor de design utilizând atât înțelegerea mecanică, cât și date la temperaturi multiple, mai degrabă decât o singură condiție accelerată.[7, 29]

Pentru sistemele de markeri flavonoid uscați prin pulverizare, se raportează explicit că excipienții influențează ordinea cinetică și valorile timpului până la fracția descompusă, indicând faptul că compoziția formulării face parte din spațiul de design al stabilității și nu este un fundal fix.[20]

6.3 PAT și specificitatea analitică

Monitorizarea precisă a procesului necesită specificitate analitică, deoarece produsele de degradare pot perturba analizele spectroscopice mai simple, în special pentru polyphenols.[12]

Pentru trans-resveratrol, specificitatea HPLC și UPLC este raportată ca fiind confirmată, în timp ce spectroscopia UV/VIS a dus la concentrații fals ridicate de trans-resveratrol în condiții în care acesta nu a fost stabil (pH alcalin, lumină, temperatură crescută), subliniind necesitatea metodelor indicatoare de stabilitate în analitica de proces (PAT).[12]

7. Strategii de atenuare

Abordările de atenuare din sursele incluse pun accent pe restricționarea expunerii la acceleratori cunoscuți (căldură, oxigen, pH ridicat, UV) și pe utilizarea arhitecturilor de formulare care reduc mobilitatea moleculară, protejează interfețele sau plasează substanța activă în micromedii mai puțin reactive.[10, 13, 17]

7.1 Încapsularea și dispersiile

Încapsularea în sisteme micelare sau particulare poate stabiliza substanțial compușii termolabili prin limitarea contactului cu apa, oxigenul și speciile reactive și prin modificarea accesibilității acid-bazice a grupărilor funcționale cheie.[1, 10]

Pentru curcumin, solubilizarea micelară reduce k_obs la 0.6–0.9×10−3 h−1 și extinde timpul de înjumătățire la 777–1100 h, această stabilizare fiind atribuită prevenirii deprotonării hidroxilului într-un nucleu micelar hidrofob, care este descris ca fiind prima etapă a degradării.[10]

Emulsiile Pickering oferă o barieră fizică: se afirmă că prezența unei bariere fizice dense la interfață împiedică degradarea curcumin, iar din punct de vedere cantitativ, sistemul care formează bariera extinde timpul de înjumătățire la depozitare de la 13 zile la 28 de zile și timpul de înjumătățire UV de la ~13 h la ~27 h.[1]

Sistemele purtătoare derivate din cyclodextrin oferă o altă strategie: clatrații de resveratrol–β-cyclodextrin prezintă evenimente termice, inclusiv eliberarea apei în apropierea temperaturii de 50 °C și evenimente de degradare la temperaturi mai ridicate, iar energiile libere de legare (de exemplu, −86 kJ·mol−1 prin MM/PBSA) cuantifică interacțiunile puternice de incluziune.[25]

Încapsularea în nanosponges a resveratrol elimină endotermul de topire DSC și oferă fotoprotecție: resveratrol liber prezintă o degradare de 59.7% în decurs de 15 min sub expunere la UV, în timp ce nanosponges cu resveratrol oferă o protecție de aproximativ două ori mai mare, în concordanță cu faptul că încapsularea previne expunerea directă la UV.[16]

Dispersiile solide amorfe pot fi proiectate prin măcinare mecanochimică, iar legăturile de hidrogen între fisetin și grupările ester Eudragit® sunt identificate explicit, oferind o bază mecanică pentru miscibilitate și modificarea Tg care poate stabiliza împotriva schimbărilor dependente de cristalizare în comportamentul de dizolvare.[15]

Selecția excipienților și a purtătorilor

Selecția excipienților poate modifica mecanismele cinetice și rezultatele stabilității, așa cum s-a raportat în sistemele de extracte vegetale uscate prin pulverizare, unde ordinea de reacție și timpii de fracție descompusă diferă în funcție de amestecurile de excipienți, indicând cinetici de degradare dependente de excipienți.[20]

Co-ingredientele proteice pot stabiliza flavonoids prin interacțiuni hidrofobe, scăzând valorile k pentru fisetin și quercetin, iar perturbarea acestor interacțiuni de către SDS susține interpretarea că legarea hidrofobă este un mecanism cheie de stabilizare.[24]

Controale de inginerie a proceselor

Controalele de proces care reduc expunerea termică și contactul cu oxigenul sunt direct susținute de multiple seturi de date.[5, 18]

Pentru NRCl, dovezile DSC/qNMR indică faptul că depășirea regiunii de debut a topirii (~120–130 °C) poate produce o degradare extrem de rapidă, susținând limite superioare stricte pentru temperatură și timpul de rezidență în operațiile pe stare solidă care implică încălzire.[4]

Pentru NRH, diferența dintre timpul de înjumătățire în aer și N₂ la 25 °C implică faptul că inertizarea și excluderea oxigenului pot fi esențiale, iar autorii raportează că probele sub o atmosferă de N₂ la 4 °C nu prezintă nicio degradare detectabilă după 60 de zile, în timp ce probele la 4 °C în aer prezintă o degradare de ~10%.[5]

Pentru omogenizarea cu forfecare ridicată, observația directă conform căreia creșterea turației (rpm) crește temperatura la ieșire și este asociată cu o pierdere mai mare de ascorbic acid sensibil la oxidare susține măsurile de inginerie care limitează încălzirea indusă de forfecare (de exemplu, cămăși de răcire, timpi de amestecare mai scurți, adăugare în etape).[13]

Pentru uscarea prin pulverizare, afirmația că expunerea la oxigen și căldură scade cantitatea de (poly)phenols și că temperaturile ridicate pot fi dăunătoare pentru substanțele fenolice termolabile susține alegeri precum scăderea temperaturii de ieșire atunci când este fezabil și utilizarea încapsulării pentru a reduce sensibilitatea la oxidare și căldură.[3]

Antioxidanți și gestionarea oxigenului

Strategiile de gestionare a antioxidanților și a oxigenului sunt susținute mecanic în seturile de date despre polifenoli.[12, 22]

Pentru quercetin la 90 °C, antioxidanții precum cysteine reduc k, 200 μmol·L−1 de cysteine producând o reducere a k de ~43% față de control, iar interpretarea mecanică are în vedere stabilizarea quercetin chinonă și efectele de neutralizare a radicalilor.[22]

Pentru trans-resveratrol, oxigenul este raportat explicit ca promovând reacțiile radicalice care duc la degradare, susținând atmosferele de procesare inerte sau barierele de oxigen acolo unde este fezabil pentru procesarea apoasă alcalină/neutră.[12]

În sistemele lipozomale, se raportează că resveratrol limitează oxidarea stigmasterol prin neutralizarea radicalilor liberi și se integrează în bistraturile lipidice crescând rigiditatea, reducând permeabilitatea la oxigen și agenți oxidanți, îmbunătățind astfel stabilitatea termică și oxidativă a sistemului.[35]

Discuție

Din baza de dovezi sintetizată aici, cel mai puternic model cantitativ este acela că micromediul chimic (pH, oxigen, prezența apei) poate domina rezultatele stabilității chiar și la temperaturi modeste și că mai mulți bioactivi prezintă discontinuități bruște de stabilitate la praguri specifice de tranziție termică.[4, 5, 12]

Pentru precursorii NAD⁺, setul de date NRCl evidențiază un regim dual: în soluție apoasă, hidroliza de ordin pseudo-unu poate fi modelată cu energii de activare Arrhenius și o creștere de aproximativ două ori a ratei la fiecare 10 °C, în timp ce în stare solidă o regiune îngustă în jurul valorii de 120–130 °C corespunde topirii urmate imediat de degradarea rapidă.[4]

Pentru resveratrol, un risc major de proces provine din sensibilitatea la pH: timpul de înjumătățire se prăbușește de la durate lungi la pH acid la minute la pH ridicat, în timp ce oxigenul promovează reacțiile radicalice, indicând faptul că operațiile cu forfecare ridicată care cresc transferul de oxigen și alcalinitatea locală ar putea fi disproporționat de dăunătoare chiar dacă temperatura masei rămâne moderată.[12]

Pentru flavonoids, oxidarea prin intermediari de chinonă și mecanismele de deprotonare dependente de pH (quercetin) se combină cu oxidarea la temperaturi ridicate și cuplarea lanțului radicalic (de exemplu, oxigen plus cholesterol), sugerând că formulările care conțin lipide și expunerea la oxigen pot amplifica puternic căile de pierdere oxidativă.[22, 26]

Pentru curcumin, există o tensiune mecanică între narațiunile bazate pe hidroliză (în unele lucrări despre tampoane GI) și narațiunile bazate pe autooxidare (în lucrările axate pe micele), dar ambele converg către un efect puternic de pH și către rolul protector al micromediilor hidrofobe și al limitării oxigenului.[11, 32]

La nivelul operațiilor unitare, procesele cu forfecare ridicată pot acționa în primul rând ca acceleratori indirecți prin generarea de căldură și creșterea susceptibilității oxidative; acest lucru este demonstrat direct în omogenizarea cu forfecare ridicată, unde viteza de rotație crește temperatura la ieșire și coincide cu pierderea oxidativă de ascorbic acid.[13]

HPH/UHPH introduc o complexitate suplimentară deoarece regiunea supapei impune forfecare extremă, cavitație și turbulență și poate genera temperaturi locale ridicate, deși timpii de rezidență pot fi foarte scurți (de exemplu, <0.2 s în descrierile UHPH), implicând faptul că rezultatele chimice pot depinde de controlul degradării prin procese radicalice rapide, etape limitate de difuzie sau etape de activare termică mai lente.[14, 34]

În cele din urmă, mai multe surse subliniază că modelarea stabilității trebuie validată mecanic în matricea relevantă: datele despre tabletele de resveratrol prezintă comportament non-Arrhenius și efecte de matrice care limitează extrapolarea generală Arrhenius din testele accelerate, iar markerii de extract vegetal uscați prin pulverizare prezintă ordine cinetice și timpi de fracție descompusă dependenți de excipient.[7, 20]

Concluzii

Markerii de tranziție termodinamică cantitativi (DSC/TGA) și cinetica degradării (k, t_(1/2), (E_a), energiile de activare dependente de conversie) oferă o bază relevantă pentru proces pentru proiectarea condițiilor de fabricație care păstrează potența compușilor termolabili de longevitate și a bioactivilor înrudiți.[4, 8, 9]

Pentru precursorii NAD⁺, NRCl prezintă o fereastră îngustă de procesare termică în apropierea topirii, urmată de o descompunere rapidă, în timp ce cinetica apoasă prezintă un comportament de ordin pseudo-unu dependent de pH cu energii de activare de 75–83 kJ·mol−1 care pot parametriza modelele de expunere termică.[4]

Pentru resveratrol, pH-ul și oxigenul sunt variabilele dominante, timpul de înjumătățire prăbușindu-se de la sute de zile la pH acid la minute la pH ridicat, iar matricile de formulare pot produce un comportament non-Arrhenius care complică extrapolarea testelor accelerate.[7, 12]

Pentru flavonoids și curcuminoids, căile de oxidare (intermediari chinonici pentru quercetin; autooxidare pentru curcumin) motivează controlul oxigenului și strategiile de încapsulare hidrofobă, despre care s-a demonstrat cantitativ că extind timpul de înjumătățire cu ordine de mărime în sistemele micelare și în mod material în emulsiile Pickering produse prin amestecare cu forfecare ridicată.[1, 10, 22, 32]

Pentru operațiile unitare cu forfecare ridicată, dovezile disponibile arată că forfecarea poate crește temperatura și favoriza oxidarea (amestecare cu forfecare ridicată) și că procesele la înaltă presiune bazate pe supape generează forfecare și cavitație extreme, presiunea, numărul de treceri și temperatura de intrare fiind variabile cheie de stres; aceste perspective susțin implementarea cartografierii timp-temperatură-forfecare și a PAT folosind analize indicatoare de stabilitate.[12–14]

Conflict de interese

Autorii declară că nu există niciun conflict de interese.[20]