Termodynamisk stabilitet och nedbrytningskinetik för termolabila livslängdsassocierade föreningar under tillverkningsstress vid hög skjuvning

Abstract

Termolabila livslängdsassocierade föreningar och polyfenoliska bioaktiva ämnen utsätts ofta för kopplad termisk, oxidativ, pH-relaterad och mekanisk stress under tillverkning (t.ex. vid högskjuvningsblandning, högtryckshomogenisering och spraytorkning), vilket kan accelerera kemisk nedbrytning och reducera den levererade potensen. Kvantitativa, processrelevanta stabilitetsparametrar krävs därför för att definiera producerbara designområden och för att vägleda skyddande formuleringsstrategier.[1–3]

Metoderna i föreliggande syntes fokuserar på kvantitativa bevis extraherade från studier som rapporterar (i) termodynamiska/termiska övergångar genom DSC/TGA (smältning, begynnande nedbrytning, glastransitioner och stegvis massförlustbeteende) och (ii) nedbrytningskinetik (pseudo-första ordningens/första ordningens modeller, Arrhenius aktiveringsenergier, pH-beroenden och mått på tid-till-nedbruten-fraktion) för NAD⁺-prekursorer (NR/NRH/NMN), stilbenoider (resveratrol-relaterade system), flavonoider (quercetin, fisetin, rutin/estrar) och curcuminoider.[4–11]

Resultaten visar att flera representativa livslängdsföreningar har smala termiska processfönster i specifika fysikaliska tillstånd. Nikotinamidribosidklorid (NRCl) uppvisar en begynnande smältning vid 120.7 ± 0.3 °C med snabb nedbrytning efter smältning (t.ex. 98% nedbrytning vid 130 °C mätt med qNMR), medan vattenhaltig nedbrytning följer pseudo-första ordningens kinetik med aktiveringsenergier på 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ beroende på pH.[4]

För trans-resveratrol är nedbrytningskinetiken starkt pH- och temperaturberoende (t.ex. minskar halveringstiden från 329 dagar vid pH 1.2 till 3.3 minuter vid pH 10), och extrapolering från accelererade tester kan vara icke-Arrhenius i tablettmatriser.[7, 12]

Enhetsoperationer med högskjuvning kan inducera lokal uppvärmning och oxidativa miljöer, vilket demonstreras av att högskjuvningshomogenisering ökar utloppstemperaturen med rotationshastigheten och sammanfaller med en förlust av 42.6% askorbinsyra vid 20,000 rpm, samt genom högtryckshomogeniseringsmekanismer som involverar ventilskjuvning, kavitation och turbulens vid >100 MPa.[13, 14]

Slutsatserna betonar integrering av termodynamiska övergångsdata (DSC/TGA/Tg) med kinetiska modeller (Arrhenius, icke-Arrhenius och isokonversionella metoder) för att skapa tid–temperatur–skjuvningskartor och för att rationellt välja begränsningsstrategier inklusive inkapsling, amorfa solida dispersioner, cyklodextrin/nanosvampsystem, syrekontroll samt minimering av skjuvning/temperatur.[15–18]

Nyckelord: termolabila bioaktiva ämnen; nedbrytningskinetik; Arrhenius; DSC; TGA; högtryckshomogenisering; spraytorkning; NAD⁺-prekursorer

1. Introduktion

Livslängdsrelevanta föreningar formuleras alltmer som nutraceuticals, funktionella livsmedel och avancerade leveranssystem, vilket motiverar tillverkningsvägar som exponerar aktiva substanser för kombinerade stressfaktorer inklusive uppvärmning, syrekontakt, vattenaktivitet, pH-avvikelser och intensiv mekanisk energitillförsel.[3, 5, 14, 19]

För kemin hos NAD⁺-prekursorer är stabilitet i vattenlösning och fast tillstånd central, eftersom reaktivitet kan ske via hydrolys av glykosidiska eller fosfatbundna motiv, och eftersom processtemperaturer kan korsa tröskelvärden för transitioner i fast tillstånd som föregår snabb nedbrytning.[4, 6]

För polyfenoler och relaterade botaniska aktiva ämnen inkluderar stabilitetsbegränsningarna autooxidation, epimerisering och enzymatisk oxidation till kinoner, vilka är känsliga för temperatur, pH, metalljoner och syretillgång under bearbetning.[17]

En praktisk implikation är att tillverkningsdesign inte enbart kan förlita sig på nominell bulktemperatur; istället måste den integrera (i) termodynamiska indikatorer såsom glastransition, smältning och begynnande nedbrytning och (ii) kinetiska modeller som fångar nedbrytningens beroende av tid, temperatur, pH, syre och (där det är mätbart) mekanisk energitillförsel.[4, 9, 10, 14, 15]

Detta dokument sammanställer kvantitativa bevis för representativa livslängdsföreningar och relaterade bioaktiva ämnen för vilka de inkluderade källorna tillhandahåller explicita termodynamiska övergångar och/eller kinetiska parametrar, och länkar dessa data till stressprofiler för enhetsoperationer med högskjuvning, inklusive högskjuvningsblandning, högtryckshomogenisering/mikrofluidisering, mekanokemisk malning och spraytorkning.[1, 14, 15, 20]

2. Termodynamiskt ramverk

Termodynamisk stabilitet i tillverkningssammanhang bedöms operationellt med hjälp av mätbara termiska händelser (DSC/TGA) och tillståndsbeskrivningar (t.ex. amorf vs kristallin; glastransitionstemperatur) som indikerar när en förening eller formulering övergår till tillstånd med högre molekylär rörlighet och därmed högre reaktionshastigheter eller andra mekanismer.[4, 9, 15]

2.1 Gibbs fria energi och fasstabilitet

Flera inkluderade källor beräknar explicit förändringar i Gibbs fria energi för nedbrytningsprocesser eller termisk destruktion, vilket ger ett termodynamiskt mått på genomförbarhet under specifika förhållanden.[8, 19]

För NR-borat utvärderades nedbrytningsspontaniteten via en beräkning av Gibbs fria energi, där (ΔG) rapporterades som 2.43 kcal·mol⁻¹.[19]

För rutin och fettsyraestrar av rutin under pyrolytiska förhållanden var (ΔG)-värdena positiva (84–245 kJ·mol⁻¹) tillsammans med positiva (ΔH) (60–242 kJ·mol⁻¹), vilket indikerar en endoterm och icke-spontan pyrolysprofil i den rapporterade analysen.[8]

När det gäller kinetisk formalism tillämpar flera källor även övergångstillstånds- och frienergi-relationer, såsom användning av för att tolka hydrolysaktivering i ett curcumin-spiroboratkomplexsystem.[21]

2.2 Glastransition, smältning och begynnande nedbrytning

DSC och TGA ger kompletterande markörer för processrisk: smältnings- eller mjukningshändelser kan kraftigt öka diffusionen och möjliggöra snabb kemisk omvandling, och TGA-massförlustens början kan indikera början på irreversibel nedbrytning även i det skenbart fasta tillståndet.[4, 9, 15]

För NRCl indikerar DSC en begynnande smältning vid 120.7 ± 0.3 °C och en smälttopp vid 125.2 ± 0.2 °C, följt av en omedelbar kraftig exoterm händelse med topp vid 130.8 ± 0.3 °C.[4]

I överensstämmelse med DSC-sekvensen visar qNMR-kvantifiering begränsad nedbrytning vid 115 °C (2%) men snabb förlust vid och över smältområdet (7% vid 120 °C; 55% vid 125 °C; 98% vid 130 °C; endast 0.45% NR kvarvarande vid 140 °C).[4]

För NMN rapporterar en källa att föreningen bryts ned snarare än att uppvisa en tydlig smältövergång, där nedbrytningen börjar vid 160 °C och är fullständig vid 165 °C med en endoterm DSC-topp vid 162 °C med en nedbrytningsentalpi på 184 kJ·mol⁻¹.[6]

För quercetin indikerar en kombinerad DSC/TGA-tolkning att en intensiv DSC-endoterm (maximum vid 303 °C) ofta felaktigt tillskrivs smältning, medan TGA indikerar att nedbrytningen inleds vid 230 °C och att endotermen överlappar med kontinuerlig massförlust; den rapporterade "smältvärmen" för toppen vid 303 °C är 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]

För fisetin visar TGA en mindre massförlust (~5%) som tillskrivs avdunstning av vatten från det kristallina provet och en större massförlusthändelse (~30.6%) vid 369.6 °C som tillskrivs nedbrytning av molekylen.[15]

För curcumin under inert kväve rapporterar en studie att råcurcumin uppvisar en komplex nedbrytningsprocess som startar runt 240 °C (5% massförlust) med en DTGA-topp vid 347 °C och 37% rest kvarvarande vid 600 °C (vid 10 °C·min⁻¹).[18]

2.3 Amorf och kristallin stabilitet

Amorfa formuleringar kan förbättra löslighet och biotillgänglighet men kan förändra termiskt beteende och stabilitet genom att öka den molekylära rörligheten jämfört med kristallina former, vilket gör glastransitionstemperaturen (Tg) till en kritisk stabilitetsparameter.[15, 16]

Mekanokemiskt framställda fisetin amorfa solida dispersioner (ASDs) visar mätbara Tg-värden i sekundära uppvärmningsskanningar och uppvisar sammansättningsberoende skift i Tg i linje med blandbarhet: rå Eudragit® L100/EPO visar Tg 147.1/55.4 °C, medan fisetin-ASDs visar Tg-värden som 144.2/71.8 °C och 145.9/76.7 °C beroende på polymer och läkemedelsbelastning.[15]

För nanosponges av resveratrol och oxyresveratrol visar DSC att smältendotermen för resveratrol (266.49 °C) försvinner i nanosvampsformuleringarna, vilket författarna tillskriver inkapsling och möjlig amorfisering av läkemedelsmolekylerna inom nanosvampsmatrisen.[16]

För quercetin föreslås vätebindning både begränsa smältliknande mjukning och underlätta nedbrytning genom bindningsförsvagning, och en kombinerad DSC/TGA-tolkning drar slutsatsen att quercetin inte bara smälter utan genomgår överlappande nedbrytning och strukturell relaxation/mjukning i intervallet 150–350 °C.[9]

3. Kinetiska modeller och parametrar för nedbrytning

De inkluderade källorna använder ett urval av kinetiska modeller (första ordningen, pseudo-första ordningen, högre ordningen eller sigmoidala former) och behandlingar av temperaturberoende (Arrhenius och i vissa fall icke-Arrhenius-beteende), ofta motiverade av pH-beroende och komplex nedbrytning via flera vägar.[4, 7, 22]

3.1 Modeller för reaktionsordning

En allmänt använd baslinje för nedbrytning i lösningsfas är den integrerade första ordningens modell vilket förekommer i flera inkluderade studier som en primär anpassning till koncentrations-tidsdata under kontrollerat pH och temperatur.[4, 11, 12]

För NRCl i buffrade vattenlösningar beskrivs nedbrytningen som pseudo-första ordningen, och denna pseudo-första ordningens form motiveras av att buffertsystem upprätthåller OH⁻/H₃O⁺-koncentrationer i stort överskott och approximativt konstanta i förhållande till NR-koncentrationen.[4, 23]

För fisetin och quercetin i fosfatbuffert presenteras de rapporterade resultaten som hastighetskonstanter för första ordningens nedbrytning k (h⁻¹) som ökar kraftigt med pH och temperatur.[24]

För quercetin vid 90 °C nära neutralt pH (6.5–7.5) implementerades en sigmoidal modell och jämfördes med en första ordningens modell, varvid den sigmoidala modellen gav k-värden 2.3–2.5× högre än anpassningar av första ordningen och en annan tolkning av halveringstid vid pH 7.5.[22]

För spraytorkade växtextraktmarkörer rapporterades olika skenbara reaktionsordningar beroende på hjälpämnessystem, inklusive nollte ordningens och andra ordningens modeller för kaempferol (över binära hjälpämnen) och en andra ordningens modell för quercetin över hjälpämnen.[20]

3.2 Arrhenius- och Eyring-behandlingar

Temperaturberoende modelleras ofta med Arrhenius-liknande uttryck, och flera källor beräknar explicit aktiveringsenergier för att parametrera hållbarhetsprognoser och termisk exponering under processen.[4, 10, 12]

För NRCl-nedbrytning i vattenlösning rapporteras Arrhenius aktiveringsenergier som 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹ vid pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹ vid pH 5.0 och 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹ vid pH 7.4.[4]

För trans-resveratrol vid pH 7.4 rapporteras Arrhenius-analysen som log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) med en beräknad aktiveringsenergi på 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

För curcumin i en blandning av buffert och metanol vid pH 8.0 ger Arrhenius-analys mellan 37–60 °C (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹.[10]

För curcumin i mag-tarm-relevanta vattenhaltiga medier visar Arrhenius-diagram hög linearitet över 37–80 °C (r²-värden rapporterade som 0.9967, 0.9994, 0.9886 för olika medier), med aktiveringsenergier rapporterade som 16.46, 12.32 och 9.75 kcal·mol⁻¹ för respektive pH 7.4, pH 6.8 och 0.1 N HCl.[11]

Eyring-analys förekommer också i studien av hydrolytisk nedbrytning av ett curcumin-spiroboratester-komplex (CBS), där ett Eyring-diagram rapporteras visa ett linjärt förhållande med korrelationen 0.9988.[21]

3.3 Isokonversionella och modellfria metoder

Flera studier av termisk nedbrytning tillämpar isokonversionella metoder (t.ex. KAS, FWO, Friedman) för att beräkna konversionsberoende aktiveringsenergier och därigenom identifiera flerstegsnedbrytning och mekanismförändringar.[8, 18, 25]

För rutin och fettsyraestrar av rutin varierar aktiveringsenergierna avsevärt med konversionsgraden över 0.05 < (α) < 0.90, med rapporterade intervall från 65 till 246 kJ·mol⁻¹; författarna tolkar detta som bevis för att den termiska nedbrytningen sker genom en icke-enkel process med flera stadier.[8]

För resveratrol–β-cyklodextrin-klatrat ökar aktiveringsenergin med transformationsgraden, med rapporterade ökningar från 110 till 130 kJ·mol⁻¹ (OFW-metoden) och från 120 till 170 kJ·mol⁻¹ (Friedman-metoden), vilket tolkas som en indikation på en förändring i reaktionsmekanismen allteftersom nedbrytningen fortskrider.[25]

För curcumin-laddade polymersystem under kväve visar aktiveringsenergier härledda genom flera tillvägagångssätt (Kissinger, KAS, Friedman och modellanpassning) i stort sett konsekventa storleksordningar (t.ex. 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ enligt Kissinger; 77 ± 2 enligt KAS; 84 ± 3 enligt Friedman), och modellval indikerar en F1-kinetisk modell med energier i intervallet 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]

3.4 Kopplad termo-mekanisk och oxidativ nedbrytning

Tillverkningsoperationer med högskjuvning kan koppla mekanisk energidissipation till lokal uppvärmning och förbättrad syreöverföring, vilket förstärker oxidationsdrivna vägar i syrekänsliga bioaktiva ämnen.[13, 14, 17]

Vid högskjuvningshomogenisering av ett dryckessystem ökar utloppstemperaturen markant med rotationshastigheten (t.ex. från 4.1 ± 0.7 °C vid 0 rpm till 41 ± 1.2 °C vid 20,000 rpm), och vid den högsta hastigheten reduceras askorbinsyran med 42.6%, vilket är förenligt med att nedbrytningen främjas av hög temperatur och oxidation.[13]

Vid högtryckshomogenisering (HPH) tillskrivs bearbetningsmekanismen explicit skjuvspänningsfördelningen vid ventilöppningen, där vätskerörelsen störs, samt ytterligare fenomen som kavitation, turbulens, kollision och anslag, vilka tillsammans skapar intensiv mekanisk och potentiellt oxidativ stress.[14]

Oxidativ koppling demonstreras också i termiska oxidationsexperiment för quercetin: vid 150 °C fortskrider nedbrytningen av quercetin snabbare under syre än under kväve (hastighetskonstanter 0.868 h⁻¹ vs 0.253 h⁻¹) och accelereras kraftigt när kolesterol och syre är närvarande (hastighetskonstant 7.17 h⁻¹), i linje med radikalkedjekoppling mellan bildning av kolesterolhydroperoxid och nedbrytning av quercetin.[26]

För NRH utövar syre och temperatur stark kontroll: vid 25 °C i avjoniserat vatten rapporteras nedbrytningshastigheten till 1.27×10⁻⁷ s⁻¹ under luft (halveringstid 63 dagar) jämfört med 5.90×10⁻⁸ s⁻¹ under N₂ (halveringstid 136 dagar), och författarna konstaterar att NRH kan oxideras i närvaro av syre och hydrolyseras snabbt under sura förhållanden.[5]

4. Genomgång av föreningsklasser

Den föreningsfokuserade syntesen nedan betonar kvantifierade kinetiska och termodynamiska parametrar som kan användas direkt i tillverkningsmodeller, inklusive aktiveringsenergier, hastighetskonstanter, halveringstider, början på nedbrytning samt begränsningar relaterade till glastransition eller smältning.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺-prekursorer

Stabiliteten hos NAD⁺-prekursorer är starkt beroende av hydrolyskänslighet och låg tolerans mot vissa termiska transitioner (särskilt för NRCl i smältområdet) och syredriven oxidation (särskilt för reducerade former som NRH).[4, 5]

NRCl uppvisar kinetik för pseudo-första ordningens nedbrytning i vattenlösningar och uppvisar aktiveringsenergier som varierar med pH (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹), vilket kvantitativt kodar för både termisk känslighet och pH-beroende hos den dominerande hydrolysvägen.[4]

En mekanistisk grund föreslås som bas-katalyserad hydrolys där NR minskar medan nikotinamid (Nam) och socker ackumuleras, och bevis på molarbalans presenteras som indikerar att för varje NR-molekyl som bryts ned, bildas en Nam-molekyl och en sockermolekyl.[4]

I simulerade mag-tarmvätskor vid fysiologisk temperatur och omröring (USP II-paddel vid 75 rpm och 37 °C) uppvisar NRCl relativt begränsad kortsiktig förlust (t.ex. ~97–99% kvarvarande efter 2 h i gastriska medier) men en mätbar långsiktig minskning i en 24 h-simulering (79.18 ± 2.68% kvarvarande vid 24 h, med 90.51 ± 0.82% kvarvarande vid 8 h).[4]

I fast tillstånd uppvisar NRCl ett smalt temperaturfönster mellan begynnande smältning och snabb nedbrytning: DSC rapporterar början på smältning vid 120.7 ± 0.3 °C och en efterföljande exoterm händelse vid ~130.8 °C, medan qNMR kvantifierar en brant ökning av nedbrytningen från 2% vid 115 °C till 98% vid 130 °C.[4]

En källa ramar explicit in dessa data som en "tydlig övre temperaturgräns för bearbetning av NRCl" som kan påverka kosttillskottsproduktionen i olika stadier, vilket understryker relevansen av tröskelvärden från DSC/qNMR som hårda restriktioner i uppvärmda processer.[4]

NR-borat introducerar en stabiliseringsstrategi motiverad av NR:s reaktivitet: NR beskrivs ha en särskilt instabil glykosidbindning som förenar en positivt laddad pyridinium-heterocykel med ett kolhydrat, vilket gör den svår att syntetisera, lagra och transportera, och boratstabilisering beskrivs ha hög stabilitet mot termisk och kemisk nedbrytning.[19]

Kvantitativt är lösligheten för NR-borat starkt pH-beroende (t.ex. 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ vid pH 1.5; 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ vid pH 7.4), och Arrhenius-modellen rapporteras visa högre nedbrytningshastigheter vid pH 7.4 än vid pH 1.5 eller 5.0, i linje med inverkan från HO⁻-koncentrationen.[19]

Samma genomgång rapporterar en Gibbs fria energi för nedbrytning av NR-borat på 2.43 kcal·mol⁻¹ och noterar att en ökning med 10 °C ungefär fördubblar nedbrytningshastigheten under alla pH-förhållanden, vilket speglar en temperaturkänslighet som observerats för NRCl.[4, 19]

NRH uppvisar uttalad känslighet för pH och syre: fullständig nedbrytning på mindre än en dag vid pH 5 rapporteras, medan prover vid pH 9 visar ~42–45% nedbrytning efter 60 dagar, och vid 25 °C i avjoniserat vatten under luft rapporteras ~50% nedbrytning efter 60 dagar jämfört med ~27% under N₂.[5]

Denna syrekänslighet tillskrivs mekanistiskt till oxidation i närvaro av syre och till hydrolys som accelereras under sura förhållanden, i linje med att NRH beskrivs som en instabil molekyl på grund av dess N-glykosidbindning och kapabel till nedbrytning, hydrolys och oxidation.[5]

För NMN inkluderar kvantitativa termodynamiska markörer i fast tillstånd rapporterad nedbrytning som börjar vid 160 °C och slutförs vid 165 °C (med en endoterm DSC-topp vid 162 °C och nedbrytningsentalpi på 184 kJ·mol⁻¹), samt accelererade stabilitetsdata som rapporterar en nedbrytningshastighet på 0.8% per månad vid 40 °C och 75% relativ luftfuktighet (RH).[6]

I vattenlösning rapporteras nedbrytningen av NMN som skenbar första ordningen vid rumstemperatur med en kinetisk ekvation lg(C_t)=0.0057t+4.8172 och rapporterade tider t_0.9=95.58 h och t_1/2=860.26 h, och studien konstaterar att nedbrytningshastigheten främst påverkas av hög temperatur och pH.[27]

För att stödja praktiska formuleringsbegränsningar rekommenderar en produktfokuserad källa inkorporering under 45 °C för att förhindra termisk nedbrytning av fosfodiesterbindningen och rapporterar mindre än 5% nedbrytning i accelererade tester vid 40 °C/75% RH över 3 månader för korrekt formulerade system med låg vattenhalt.[28]

Den primära nedbrytningsvägen för NMN beskrivs som hydrolys av fosfodiesterbindningen vilket ger nikotinamid och ribos-5-fosfat, med pH-beroenden beskrivna som syrakatalyserad hydrolys under pH 4.5 och bas-medierad klyvning över pH 7.5.[28]

4.2 Stilbenoider

Stilbenoider inkluderar resveratrol och relaterade föreningar som uppvisar starkt pH- och syreberoende nedbrytning, och deras stabilitet i faktiska formuleringar kan avvika från enkel Arrhenius-extrapolering på grund av matriseffekter och multipla reaktionsvägar.[7, 12, 29]

I vattenhaltiga system rapporteras trans-resveratrol vara stabilt vid surt pH, medan nedbrytningen ökar exponentiellt över pH 6.8, och halveringstiden minskar från 329 dagar vid pH 1.2 till 3.3 minuter vid pH 10.[12]

Vid pH 7.4 följer kinetiken för trans-resveratrolnedbrytning första ordningens kinetik över undersökta temperaturer, och aktiveringsenergin rapporteras till 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

En mekanistisk förklaring ges att vid surt pH skyddas hydroxylgrupperna från radikaloxidation av positivt laddat H₃O⁺, medan phenatjoner under alkaliska förhållanden ökar känsligheten för oxidation och bildning av fenoxiradikaler, och syre i mediet främjar radikalreaktioner som leder till nedbrytning.[12]

Oberoende experiment av termisk stabilitet i vattenlösning (19 mg·L⁻¹) rapporterar inga signifikanta spektrala förändringar efter 30 minuter upp till 70 °C, medan mer förhöjda temperaturer leder till en generell minskning av absorbans vid 304 nm och minskad absorbans över 270–350 nm, vilket indikerar termiskt inducerad destruktion under hydrotermala förhållanden.[30]

Mekanistisk tolkning av dessa hydrotermala experiment föreslår oxidativ klyvning av dubbelbindningen och bildning av fenolinnehållande nedbrytningsprodukter såsom hydroxialdehyder, alkoholer och hydroxisyror, och FTIR-band tolkas som förenliga med bildning av aldehyder och karboxylsyror vid 100–120 °C.[30]

I tablettmatriser rapporteras resveratrolnedbrytning följa första ordningens monoexponentiella kinetik med k-värden på 0.07140, 0.1937 och 0.231 månader⁻¹ vid 25, 30 respektive 40 °C, men förhållandet ln(k) vs 1/T är ickelinjärt och klassificeras som super-Arrhenius, där författarna föreslår möjliga sekundära reaktioner, multipla reaktionsvägar eller matriseffekter vid högre temperaturer.[7]

Samma arbete betonar att Arrhenius-extrapolering inte alltid tillåter bestämning av nedbrytningskinetik för resveratrol i kosttillskott och att accelererade tester kan leda till felaktiga uppskattningar, inklusive överskattning av nedbrytning.[7]

För stilbenliknande fenoler i torra system ger termiska behandlingar såsom ångsterilisering vid 121 °C under 20 minuter mätbara förluster (t.ex. pinosylvin minskade med 20.98% mätt som topparea), och 24 h ugnstorkning vid 105 °C ger >50% minskning i topparea för flera fenoler, medan TGA indikerar temperaturer för begynnande nedbrytning över ~200 °C för pinosylvinsystem.[31]

4.3 Flavonoider

Flavonoider uppvisar nedbrytningskänslighet via flera vägar som påverkas av pH, temperatur, syre och formuleringsinteraktioner såsom proteinbindning, och deras termiska beteende i DSC/TGA kan involvera överlappande nedbrytning och mjukning snarare än enkel smältning.[9, 22, 24]

I buffrade lösningar ökar en höjning av mediets pH från 6.0 till 7.5 hastighetskonstanterna för nedbrytning av fisetin och quercetin med 24 respektive 12 gånger (t.ex. fisetin k från 8.30×10⁻³ till 0.202 h⁻¹; quercetin k från 2.81×10⁻² till 0.375 h⁻¹), och att höja temperaturen över 37 °C ökar k avsevärt (t.ex. fisetin k till 0.490 h⁻¹ vid 65 °C; quercetin k till 1.42 h⁻¹ vid 65 °C).[24]

Proteinhjälpämnen kan dämpa nedbrytningen: vid tillsats av protein minskar mätta k-värden, inklusive fisetin k som minskar från 3.58×10⁻² till intervall ner till 1.76×10⁻² h⁻¹ och quercetin k som minskar från 7.99×10⁻² till intervall ner till 3.80×10⁻² h⁻¹.[24]

Mekanistiskt tillskrivs flavonoiders kemiska instabilitet hydroxylgrupper och en instabil pyronstruktur, och stabilisering med proteiner tillskrivs främst hydrofoba interaktioner (där SDS stör stabiliseringen), varvid bidrag från vätebindningar lyfts fram som något som kräver framtida kvantitativa analyser.[24]

För quercetin vid 90 °C nära neutralitet visar nedbrytningskinetiken starka pH-effekter: k ökar ungefär femfaldigt från pH 6.5 till 7.5, och oxidationsintermediärer såsom quercetinkinon detekteras, med typiska slutprodukter inklusive protokatekusyra (PCA) och floroglucinolkarboxylsyra (PGCA).[22]

Den mekanistiska beskrivningen tillskriver den första mätbara förlusten vid 370 nm till omvandling av quercetin till kinon och antyder att klyvning av kinonskelettet ger enklare fenoler med begränsad absorbans, medan alkalisk deprotonering accelererar oxidation som påverkar C-ringen och B-ringens o-difenolstruktur.[22]

I högtemperatursystem (150 °C) fortskrider nedbrytning och oxidation av quercetin snabbt, med rapporterade hastighetskonstanter på 0.253 h⁻¹ i kväve och 0.868 h⁻¹ i syre samt en kraftig acceleration (7.17 h⁻¹) i syre plus kolesterol; experimentellt ökar quercetinförlusten från 7.9% vid 10 minuter (N₂) till 20.4% vid 10 minuter (O₂), medan quercetin i kolesterol + syre minskar till 10.9% kvarvarande efter 10 minuter.[26]

Termisk analys indikerar vidare att quercetin uppvisar en liten endoterm topp i intervallet 90–135 °C associerad med en liten massförlust (0.86 ± 0.33 viktprocent), nedbrytningen inleds vid 230 °C och en framträdande DSC-endoterm vid 303 °C överlappar med nedbrytningen; vätebindning argumenteras för att både begränsa smältliknande beteende och underlätta nedbrytning genom att försvaga kemiska bindningar.[9]

För rutin (en quercetinglykosid) och dess fettsyraestrar indikerar TGA att rutin är termiskt stabilt upp till 240 °C, medan estrar uppvisar lägre initiala nedbrytningstemperaturer (217–220 °C) och högre massförlust i ett huvudstadium, och aktiveringsenergier varierar med konversionsgraden från 65 till 246 kJ·mol⁻¹.[8]

4.4 Curcuminoider

Nedbrytningen av curcumin är starkt pH-beroende och involverar oxidativa vägar under många vattenhaltiga förhållanden, medan termisk nedbrytning och formuleringsinteraktioner kan förskjuta början på nedbrytning och skenbara kinetiska parametrar.[10, 18, 32]

I blandningar av buffert och metanol vid 37 °C rapporteras curcuminnedbrytningen följa första ordningens kinetik där k_obs ökar dramatiskt när pH ökar (t.ex. 3.2×10⁻³ h⁻¹ vid pH 7.0 mot 693×10⁻³ h⁻¹ vid pH 12.0), medan curcumin vid pH 5.0 är stabilt i de rapporterade experimenten.[10]

Vid pH 8.0 ger Arrhenius-analys (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹, och extrapolering till vattenhaltig buffert antyder snabb förlust under oxiderande förhållanden (k_obs 280×10⁻³ h⁻¹, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]

Micellära nanoformuleringar saktar ner nedbrytningen dramatiskt: i polymera miceller och Triton X-100-miceller vid pH 8.0 och 37 °C minskar rapporterade k_obs-värden till 0.9×10⁻³ och 0.6×10⁻³ h⁻¹, med halveringstider på 777 ± 87 h och 1100 ± 95 h, vilka uppges vara ~300–500 gånger högre än för fritt curcumin i vattenhaltig buffert.[10]

Mekanistiskt argumenterar det inkluderade arbetet för att curcuminnedbrytning inte sker via hydrolytisk kedjeklyvning utan via oxidation som ger en bicyklopentadion som slutprodukt, där nedbrytning av 1 mol curcumin associeras med förbrukning av 1 mol O₂ och där det första steget är deprotonering av hydroxylgrupper vid pH över 7.0.[10]

En separat stabilitetsstudie i mag-tarm-relevanta medier rapporterar skenbar första ordningens kinetik med hög linearitet (r² > 0.95) och ger aktiveringsenergier (i kcal·mol⁻¹) som varierar med mediet (högre vid pH 7.4 än i 0.1 N HCl), och den rapporterar att efter 12 h vid 37 °C fanns över 80% kvar i 0.1 N HCl men endast 57% och 47% fanns kvar i fosfatbuffertar med pH 6.8 respektive 7.4.[11]

Vid höga temperaturer (180 °C) visar rostningsexperiment extrem termolabilitet, med endast 30% av det ursprungliga curcuminet kvar efter 5 minuter, och den mekanistiska tolkningen länkar oxidativ klyvning till ferulasyra som intermediär och ett dekarboxyleringssteg som accelereras av luftexponering och högre temperaturer.[33]

Studier av termisk nedbrytning av curcumin och curcuminnnehållande polymersystem under kväve visar ett komplext beteende: nedbrytning av råcurcumin börjar runt 240 °C, medan inkorporering av curcumin i PGA/PCL-blandningar skiftar PGA-nedbrytningens maximum till lägre temperaturer (t.ex. från 372 °C för ren blandning till 327 °C vid 5% curcumin), vilket innebär att inkorporering av curcumin kan reducera matrisens termiska stabilitet.[18]

Samma polymerfokuserade studie kopplar dessa resultat till tillverkningsrelevans genom att konstatera att bearbetning i smält tillstånd kräver att både polymersubstratets kemiska stabilitet och de inkorporerade läkemedlens biologiska aktivitet garanteras, och att bearbetning av PGA- eller PGA/PCL-blandningar med curcumin bör utföras vid så låg temperatur som möjligt för att förhindra PGA-nedbrytning.[18]

Stabilisering av curcumin under högskjuvningsemulgering kvantifieras också i Pickering-emulsioner framställda med en högskjuvningsblandare vid 22,000 rpm under 2 minuter: lagring vid 20 °C i mörker visar att i en oinkapslad curcumin-oljeblandning har ungefär hälften av curcuminet brutits ned efter 6 dagar och endast 20% återstår efter 16 dagar, medan ett Pickering-emulsionssystem behåller ~50% efter 16 dagar och förlänger halveringstiden från 13 dagar till 28 dagar.[1]

Under UV-exponering (6 W, 365 nm) visar samma system ~50% nedbrytning efter 9 h och endast 20% kvar efter 24 h för oljeblandningen, medan Pickering-emulsionen behåller ~70% efter 9 h och ~45% efter 24 h samt förlänger halveringstiden från ~13 h till ~27 h för en förlust på 50%.[1]

4.5 Sammanfattande tabell

Tabellen nedan sammanställer representativa kinetiska och termodynamiska parametrar rapporterade för olika föreningsklasser, med betoning på värden som är mest direkt användbara för processmodellering.

5. Enhetsoperationer vid tillverkning med högskjuvning

Tillverkning med högskjuvning (high-shear) exponerar termolabila föreningar för mekaniska spänningsfält som kan öka temperatur, syreöverföring och gränsytarea, vilket påverkar både reaktionskinetik och dominerande mekanismer, särskilt för syre- och pH-känsliga bioaktiva ämnen.[13, 14, 17]

5.1 Smältbearbetning

Bearbetning i smält tillstånd lyfts fram i polymer–läkemedelssystem som ett scenario där både polymerstabilitet och läkemedelsaktivitet måste bevaras, och det anges explicit att smältbearbetning innebär att polymersubstratets kemiska stabilitet och de inkorporerade läkemedlens biologiska aktivitet måste garanteras.[18]

I PGA/PCL–curcumin-systemet påverkar inkorporering av curcumin PGA:s termiska stabilitet negativt, och författarna rekommenderar bearbetning vid så låg temperatur som möjligt för att förhindra PGA-nedbrytning, vilket länkar karaktärisering av termisk stabilitet till processdesign.[18]

5.2 Högtryckshomogenisering och mikrofluidisering

Högtryckshomogenisering utsätter vätskor för hög mekanisk stress när de strömmar genom en smal spaltventil; vid öppningen utsätts vätskan för skjuvverkan och ytterligare fenomen som kavitation, turbulens, kollision och anslag bidrar till skjuveffekterna.[14]

HPH arbetar vid förhöjda tryck på mer än 100 MPa och kan generera tryck upp till 400 MPa, och det applicerade trycket, antalet cykler/passager och inloppstemperaturen beskrivs som nyckelfaktorer som påverkar extraherbarhet och stabilitet hos fytokemikalier.[14]

Kvantitativt rapporterar HPH-genomgången exempel på sammansättningsförändringar såsom gradvisa minskningar av L-askorbinsyra (1.7%, 4.6%, 10.7%) vid 100, 200, 300 MPa och polyfenolminskningar (t.ex. 10.6%, 6.0%, 1.4%) i äppeljuice vid 100, 200, 300 MPa, vilket illustrerar att trycknivån kan korrelera med förluster i oxidationskänsliga föreningar beroende på matris och enzymaktivitet.[14]

På formuleringsnivå kan mikrofluidisering producera stabila emulsioner med kvantifierat bibehållande av fenoler: för W/O/W-emulsioner rapporterades optimala mikrofluidiseringsförhållanden till 148 MPa och sju cykler, vilket gav droppar på 105.3 ± 3.2 nm och PDI 0.233 ± 0.020, och efter 35 dagar var det fenoliska bibehållandet 68.6% med ett bibehållande av antioxidantaktivitet på 89.5%.[2]

En separat inkapslingsstudie rapporterar ett kombinerat tillvägagångssätt med högskjuvning och mikrofluidisering: liposomala dispersioner homogeniserades vid 9500 rpm under 10 minuter och passerade sedan fem gånger genom en mikrofluidisator vid 25,000 psi före spraytorkning, vilket demonstrerar att industriellt realistiska sekvenser kan kombinera skjuvning och efterföljande termisk torkning.[3]

Genomgångar av ultrahögtryckshomogenisering (UHPH) betonar extrem skjuvning och anslag inuti ventilen, med rapporterade förhållanden där vätskor pumpas vid mer än 200 MPa (typiskt 300 MPa) och mindre än 0.2 s uppehållstid i ventilen vid Mach 3, samt med nanofragmentering av mikroorganismer, kolloider och biopolymerer till 100–500 nm.[34]

5.3 Högskjuvningsblandning

Högskjuvningsblandning (high-shear mixing) används ofta som ett steg för föremulgering eller dispergering och kan i sig generera betydande temperaturstegringar och oxidativa miljöer, vilket påverkar nedbrytningen redan före efterföljande operationer.[13]

I en dryckesmodell ökade högskjuvningshomogenisering under 10 minuter vid ökande rotationshastigheter utloppstemperaturen (från 4.1 ± 0.7 °C vid 0 rpm till 41 ± 1.2 °C vid 20,000 rpm) och associerades med en betydande förlust av askorbinsyra (42.6% reduktion vid 20,000 rpm).[13]

I ett Pickering-emulsionssystem med curcumin användes högskjuvningsblandning vid 22,000 rpm under 2 minuter för att bilda emulsioner, varefter stabilitetsförbättringar kvantifierades via långsammare nedbrytning och förlängd halveringstid under både lagring och UV-stress, vilket länkar högskjuvningsinducerad ytstrukturering till kemiska stabilitetsresultat.[1]

5.4 Mekanokemisk malning

Mekanokemisk bearbetning (t.ex. kulmalning) kan producera amorfa solida dispersioner och förändra stabiliteten genom att ändra formen i fast tillstånd, blanda på molekylär nivå och möjliggöra starka intermolekylära interaktioner såsom vätebindning.[15]

För fisetin-ASDs och inklusioner utfördes malning vid rumstemperatur med en frekvens på 30 Hz och en tid på 20 minuter, och efterföljande TG/DSC-analys utfördes under kväve för att kvantifiera termisk stabilitet och Tg-beteende.[15]

5.5 Spraytorkning

Spraytorkning beskrivs som en av de vanligaste teknikerna för att framställa torkade växtextrakt, och höga temperaturer under spraytorkning uppges ha potentiellt skadliga effekter på termolabila (poly)fenoler.[3, 20]

I en studie av polyfenolinkapsling utfördes spraytorkning med en inloppstemperatur på 150 ± 5 °C och en utloppstemperatur på 90 ± 5 °C, medan författarna konstaterar att mängden (poly)fenoler minskade på grund av syre- och värmeexponering under spraytorkningen, vilket motiverar inkapsling för att bevara funktionella egenskaper.[3]

I en preformuleringsstudie av extrakt utvärderades spraytorkens processparametrar (inloppstemperatur, matningsflöde, andel kolloidal kiseldioxid) för deras effekter på svar, och Arrhenius-metoder användes för att bestämma kinetiska parametrar för nedbrytning inklusive reaktionsordning, tid för nedbruten fraktion och hastighetskonstant.[20]

5.6 Sammanfattande tabell

Tabellen nedan sammanfattar stressprofiler och exempel på kvantitativa effekter rapporterade för enhetsoperationer som innebär hög skjuvning och/eller intensiv termisk exponering.

6. Integrerade stabilitets- och processmodeller

De inkluderade källorna ger byggstenar för ett integrerat prediktivt ramverk där stabilitetsresultat beräknas från enhetsoperationernas termiska historik och fysikalisk-kemiska mikromiljöer (pH, syre, vattenaktivitet) samtidigt som termodynamiska övergångströsklar respekteras.[4, 14]

6.1 Tid–temperatur–skjuvningskartläggning

Ett praktiskt kartläggningssätt kan använda kinetik (k, (E_a), halveringstid) tillsammans med uppmätta eller härledda tid–temperaturprofiler för enhetsoperationen för att beräkna förväntad konversion, samtidigt som tröskelvärden för tillståndsövergångar (Tg, början på smältning, början på nedbrytning) används som gränser som kan ändra mekanismer eller öka hastigheter.[4, 15]

Till exempel kan en pseudo-första ordningens modell för NRCl i lösningsfas parametreras med Arrhenius aktiveringsenergier (75.4–82.8 kJ·mol−1) och observationen att en ökning med 10 °C ungefär fördubblar k_obs, vilket möjliggör översättning från validerade buffertexperiment till korta termiska exkursioner i tillverkningen.[4]

För curcumin kan temperaturkänsligheten parametreras med (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 vid pH 8.0 och det rapporterade starka beroendet av k_obs av pH, vilket tillsammans möjliggör förutsägelse av förluster under vätskehållning eller uppvärmda emulgeringssteg där lokalt pH är neutralt-basiskt.[10]

För trans-resveratrol innebär det pH-drivna raset i halveringstid (från hundratals dagar till minuter när pH ökar) att stabilitetsresultaten under bearbetning kan domineras av mikromiljöns pH snarare än bulktemperatur, och Arrhenius-modellering vid pH 7.4 kan användas för exponering vid måttliga temperaturer med (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]

6.2 QbD och designområde

Tolkning enligt Quality-by-Design (QbD) stöds av studier som explicit utvärderar hur processparametrar och formuleringsmatriser förändrar nedbrytningsmekanismer, inklusive fynd om att accelererade tester kan misslyckas med att förutsäga hållbarhet när icke-Arrhenius-beteende eller matriseffekter uppstår.[7, 29]

För resveratroltabletter motiverar slutsatsen att Arrhenius-metoder kan överskatta nedbrytning i accelererade tester att designområden definieras med hjälp av både mekanistisk förståelse och data från flera temperaturer snarare än ett enda accelererat tillstånd.[7, 29]

För spraytorkade flavonoidmarkörsystem rapporteras hjälpämnen explicit påverka kinetisk ordning och värden för tid-till-nedbruten-fraktion, vilket indikerar att formuleringssammansättningen är en del av stabilitetens designområde snarare än en fixerad bakgrund.[20]

6.3 PAT och analytisk specificitet

Noggrann processövervakning kräver analytisk specificitet eftersom nedbrytningsprodukter kan störa enklare spektroskopiska analyser, särskilt för polyfenoler.[12]

För trans-resveratrol rapporteras specificiteten för HPLC och UPLC vara bekräftad, medan UV/VIS-spektroskopi resulterade i felaktigt högre trans-resveratrolkoncentrationer under förhållanden där det inte var stabilt (alkaliskt pH, ljus, ökad temperatur), vilket betonar behovet av stabilitetsindikerande metoder i processanalys (PAT).[12]

7. Begränsningsstrategier

Begränsningsmetoder i de inkluderade källorna betonar att begränsa exponering för kända acceleratorer (värme, syre, högt pH, UV) och att använda formuleringsarkitekturer som minskar molekylär rörlighet, skyddar gränsytor eller placerar den aktiva substansen i mindre reaktiva mikromiljöer.[10, 13, 17]

7.1 Inkapsling och dispersioner

Inkapsling i micellära eller partikulära system kan avsevärt stabilisera termolabila föreningar genom att begränsa kontakt med vatten, syre och reaktiva ämnen samt genom att ändra syra–bas-tillgängligheten för viktiga funktionella grupper.[1, 10]

För curcumin minskar micellär solubilisering k_obs till 0.6–0.9×10−3 h−1 och förlänger halveringstiden till 777–1100 h, och denna stabilisering tillskrivs förhindrande av deprotonering av hydroxylgrupper inuti en hydrofob micellkärna, vilket beskrivs som det första steget i nedbrytningen.[10]

Pickering-emulsioner ger en fysisk barriär: närvaron av en tät fysisk barriär vid gränsytan uppges hindra curcuminnedbrytning, och kvantitativt förlänger det barriärbildande systemet halveringstiden vid lagring från 13 dagar till 28 dagar och UV-halveringstiden från ~13 h till ~27 h.[1]

Bärarsystem härledda från cyklodextrin utgör en annan strategi: resveratrol–β-cyklodextrin-klatrat visar termiska händelser inklusive vattenavgivning nära 50 °C och nedbrytningshändelser vid högre temperaturer, och fria bindningsenergier (t.ex. −86 kJ·mol−1 via MM/PBSA) kvantifierar starka inklusionsinteraktioner.[25]

Nanosvampsinkapsling av resveratrol eliminerar dess DSC-smältendoterm och ger fotoskydd: fritt resveratrol visar 59.7% nedbrytning inom 15 minuter under UV-exponering medan resveratrol-nanosponges ger ungefär tvåfaldigt skydd, i linje med att inkapsling förhindrar direkt UV-exponering.[16]

Amorfa solida dispersioner kan konstrueras via mekanokemisk malning, och vätebindning mellan fisetin och estergrupper i Eudragit® har identifierats explicit, vilket ger en mekanistisk grund för blandbarhet och ändrad Tg som kan stabilisera mot kristallisationsberoende förändringar i upplösningsbeteende.[15]

Val av hjälpämnen och bärare

Valet av hjälpämnen kan förändra kinetiska mekanismer och stabilitetsresultat, vilket rapporterats i spraytorkade växtextraktsystem där reaktionsordning och tider för nedbruten fraktion skiljer sig åt beroende på hjälpämnesblandningar, vilket indikerar hjälpämnesberoende nedbrytningskinetik.[20]

Proteinhjälpämnen kan stabilisera flavonoider via hydrofoba interaktioner, vilket sänker k-värdena för fisetin och quercetin, och SDS-störning av dessa interaktioner stöder tolkningen att hydrofob bindning är en viktig stabiliserande mekanism.[24]

Processtekniska kontroller

Processkontroller som minskar termisk exponering och syrekontakt stöds direkt av flera dataset.[5, 18]

För NRCl indikerar bevis från DSC/qNMR att överskridande av området för begynnande smältning (~120–130 °C) kan ge extremt snabb nedbrytning, vilket stöder hårda övre gränser för temperatur och uppehållstid i uppvärmda operationer i fast tillstånd.[4]

För NRH innebär skillnaden mellan halveringstid i luft och N₂ vid 25 °C att inertisering och uteslutning av syre kan vara väsentligt, och författarna rapporterar att prover under N₂-täcke vid 4 °C inte visar någon detekterbar nedbrytning efter 60 dagar medan prover vid 4 °C i luft visar ~10% nedbrytning.[5]

För högskjuvningshomogenisering stöder den direkta observationen att ökat varvtal ökar utloppstemperaturen och associeras med högre förlust av oxidationskänslig askorbinsyra tekniska åtgärder som begränsar skjuvningsdriven uppvärmning (t.ex. kylmantlar, kortare blandningstider, stegvis tillsats).[13]

För spraytorkning stöder påståendet att exponering för syre och värme minskar (poly)fenoler och att höga temperaturer kan vara skadliga för termolabila fenoler val som att sänka utloppstemperaturen när det är möjligt och använda inkapsling för att minska oxidations- och värmekänslighet.[3]

Antioxidanter och syrehantering

Strategier för antioxidanttillsats och syrehantering stöds mekanistiskt i flera polyfenol-dataset.[12, 22]

För quercetin vid 90 °C minskar antioxidanter såsom cystein k, där 200 μmol·L−1 cystein ger en k-reduktion på ~43% jämfört med kontroll, och mekanistisk tolkning beaktar stabilisering av quercetinkinon och radikalutsläckande effekter.[22]

För trans-resveratrol rapporteras syre explicit främja radikalreaktioner som leder till nedbrytning, vilket stöder inerta processatmosfärer eller syrebarriärer där det är möjligt för alkalisk/neutral vattenhaltig bearbetning.[12]

I liposomala system rapporteras resveratrol begränsa oxidation av stigmasterol genom att neutralisera fria radikaler och genom att integreras i lipidbilager, vilket ökar rigiditeten och minskar permeabiliteten för syre och oxiderande medel, och därmed förbättrar systemets termiska och oxidativa stabilitet.[35]

Diskussion

Över hela den bevisbas som här sammanställts är det starkaste kvantitativa mönstret att den kemiska mikromiljön (pH, syre, närvaro av vatten) kan dominera stabilitetsresultaten även vid måttliga temperaturer, och att flera bioaktiva ämnen uppvisar skarpa stabilitetsavbrott vid specifika termiska transitionströsklar.[4, 5, 12]

För NAD⁺-prekursorer belyser datasetet för NRCl en dubbel regim: i vattenlösning kan pseudo-första ordningens hydrolys modelleras med Arrhenius aktiveringsenergier och en ungefär tvåfaldig hastighetsökning per 10 °C, medan ett smalt område runt 120–130 °C i fast tillstånd motsvarar smältning omedelbart följt av snabb nedbrytning.[4]

För resveratrol framträder en dominerande processrisk från pH-känslighet: halveringstiden rasar från långa varaktigheter vid surt pH till minuter vid högt pH, medan syre främjar radikalreaktioner, vilket indikerar att högskjuvningsoperationer som ökar syreöverföring och lokal alkalinitet kan vara oproportionerligt skadliga även om bulktemperaturen förblir måttlig.[12]

För flavonoider kombineras oxidation via kinonintermediärer och pH-beroende deprotoneringsmekanismer (quercetin) med högtemperaturoxidation och radikalkedjekoppling (t.ex. syre plus kolesterol), vilket tyder på att lipidhaltiga formuleringar och syreexponering kraftigt kan förstärka oxidativa förlustvägar.[22, 26]

För curcumin finns en mekanistisk spänning mellan hydrolysdrivna beskrivningar (i visst arbete med GI-buffert) och autooxidationsdrivna beskrivningar (i micellfokuserat arbete), men båda konvergerar i en stark pH-effekt och i den skyddande rollen hos hydrofoba mikromiljöer och syrebegränsning.[11, 32]

På enhetsoperationsnivå kan högskjuvningsprocesser främst fungera som indirekta acceleratorer genom att generera värme och öka oxidationskänsligheten; detta demonstreras direkt vid högskjuvningshomogenisering där rotationshastigheten ökar utloppstemperaturen och sammanfaller med oxidativ förlust av askorbinsyra.[13]

HPH/UHPH introducerar ytterligare komplexitet eftersom ventilområdet påtvingar extrem skjuvning, kavitation och turbulens, och kan generera höga lokala temperaturer, även om uppehållstiderna kan vara mycket korta (t.ex. <0.2 s i UHPH-beskrivningar), vilket innebär att kemiska resultat kan bero på om nedbrytningen styrs av snabba radikalprocesser, diffusionsbegränsade steg eller långsammare termiska aktiveringssteg.[14, 34]

Slutligen betonar flera källor att stabilitetsmodellering måste valideras mekanistiskt i den relevanta matrisen: data för resveratroltabletter visar icke-Arrhenius-beteende och matriseffekter som begränsar allmän Arrhenius-extrapolering från accelererade tester, och spraytorkade växtextraktmarkörer visar hjälpämnesberoende kinetiska ordningar och tider för nedbruten fraktion.[7, 20]

Slutsatser

Kvantitativa termodynamiska övergångsmarkörer (DSC/TGA) och nedbrytningskinetik (k, t_(1/2), (E_a), konversionsberoende aktiveringsenergier) ger en processrelevant bas för att utforma tillverkningsförhållanden som bevarar potensen hos termolabila livslängdsföreningar och relaterade bioaktiva ämnen.[4, 8, 9]

För NAD⁺-prekursorer uppvisar NRCl ett smalt termiskt processfönster nära smältning följt av snabb nedbrytning, medan vattenhaltig kinetik visar pH-beroende pseudo-första ordningens beteende med aktiveringsenergier på 75–83 kJ·mol−1 som kan parametrera modeller för termisk exponering.[4]

För resveratrol är pH och syre de dominerande variablerna, där halveringstiden rasar från hundratals dagar vid surt pH till minuter vid högt pH, och formuleringsmatriser kan ge upphov till icke-Arrhenius-beteende som komplicerar extrapolering från accelererade tester.[7, 12]

För flavonoider och curcuminoider motiverar oxidationsvägar (kinonintermediärer för quercetin; autooxidation för curcumin) strategier för syrekontroll och hydrofob inkapsling, vilka kvantitativt visas förlänga halveringstiden med flera storleksordningar i micellära system och väsentligt i Pickering-emulsioner framställda under högskjuvningsblandning.[1, 10, 22, 32]

För enhetsoperationer med högskjuvning visar tillgängliga bevis att skjuvning kan höja temperaturen och främja oxidation (högskjuvningsblandning) och att ventilbaserade högtrycksprocesser genererar extrem skjuvning och kavitation med tryck, antal passager och inloppstemperatur som viktiga stressvariabler; dessa insikter stöder implementering av tid–temperatur–skjuvningskartläggning och PAT med stabilitetsindikerande analysmetoder.[12–14]

Intressekonflikt

Författarna deklarerar ingen intressekonflikt.[20]