Termodynamisk stabilitet och nedbrytningskinetik för termolabila livslängdsföreningar under tillverkningspåfrestningar med hög skjuvning

Sammanfattning

Termolabila livslängdsassocierade föreningar och polyfenoliska bioaktiva ämnen utsätts ofta för kopplad termisk, oxidativ, pH- och mekanisk stress under tillverkning (t.ex. högskjuvningsblandning, högtryckshomogenisering och spraytorkning), vilket kan påskynda kemisk nedbrytning och minska den levererade styrkan. Kvantitativa, processrelevanta stabilitetsparametrar krävs därför för att definiera tillverkningsbara designutrymmen och vägleda skyddande formuleringsstrategier.[1–3]

Metoderna i denna sammanställning fokuserar på kvantitativa bevis extraherade från studier som rapporterar (i) termodynamiska/termiska övergångar med DSC/TGA (smältning, sönderdelningsstart, glasövergångar och etappvist massförlustbeteende) och (ii) nedbrytningskinetik (pseudo-första ordningens/första ordningens modeller, Arrhenius aktiveringsenergier, pH-beroenden och tid-till-fraktion-sönderdelningsmått) för NAD⁺-prekursorer (NR/NRH/NMN), stilbenoider (resveratrolrelaterade system), flavonoider (quercetin, fisetin, rutin/estrar) och kurkuminoider.[4–11]

Resultaten visar att flera representativa livslängdsföreningar har smala termiska bearbetningsfönster i specifika fysikaliska tillstånd. Nikotinamidribosidklorid (NRCl) uppvisar en smältstart vid 120,7 ± 0,3 °C med snabb sönderdelning efter smältning (t.ex. 98 % nedbrytning vid 130 °C med qNMR), medan vattenhaltig nedbrytning följer pseudo-första ordningens kinetik med aktiveringsenergier på 75,4–82,8 kJ·mol⁻¹ beroende på pH.[4]

För trans-resveratrol är nedbrytningskinetiken starkt pH- och temperaturberoende (t.ex. halveringstid som sjunker från 329 dagar vid pH 1,2 till 3,3 minuter vid pH 10), och extrapolation av accelererade tester kan vara icke-Arrhenius-betingad i tablettmatriser.[7, 12]

Enhetsoperationer med hög skjuvning kan inducera lokal uppvärmning och oxidativa miljöer, vilket demonstreras av att högskjuvningshomogenisering ökar utloppstemperaturen med rotationshastigheten och sammanfaller med 42,6 % förlust av askorbinsyra vid 20 000 rpm, samt genom högtryckshomogeniseringsmekanismer som involverar ventilskjuvning, kavitation och turbulens vid >100 MPa.[13, 14]

Slutsatserna betona integrering av termodynamiska övergångsdata (DSC/TGA/Tg) med kinetiska modeller (Arrhenius, icke-Arrhenius och isokonversionella metoder) för att producera tid–temperatur–skjuvningskartor och rationellt välja mitigeringsstrategier inklusive inkapsling, amorfa fasta dispersioner, cyklodextrin-/nanosvampsystem, syrekontroll och minimering av skjuvning/temperatur.[15–18]

Nyckelord: termolabila bioaktiva ämnen; nedbrytningskinetik; Arrhenius; DSC; TGA; högtryckshomogenisering; spraytorkning; NAD⁺-prekursorer

1. Introduktion

Livslängdsrelevanta föreningar formuleras i ökad utsträckning som nutraceuticals, funktionella livsmedel och avancerade leveranssystem, vilket motiverar tillverkningsvägar som utsätter aktiva substanser för kombinerade stressfaktorer inklusive uppvärmning, syrekontakt, vattenaktivitet, pH-exkursioner och intensiv mekanisk energitillförsel.[3, 5, 14, 19]

För NAD⁺-prekursorkemi är vattenhaltig stabilitet och fastfasstabilitet central eftersom reaktivitet kan ske via hydrolys av glykosidiska eller fosfatbundna motiv, och eftersom processtemperaturer kan passera fastfasövergångströsklar som föregår snabb sönderdelning.[4, 6]

För polyfenoler och relaterade botaniska aktiva ämnen inkluderar stabilitetsbegränsningar autoxidation, epimerisering och enzymatisk oxidation till kinoner, vilka är känsliga för temperatur, pH, metalljoner och syretillgänglighet under bearbetning.[17]

En praktisk implikation är att tillverkningsdesignen inte enbart kan förlita sig på nominell bulkemperatur; istället måste den integrera (i) termodynamiska indikatorer såsom glasövergång, smältning och sönderdelningsstart samt (ii) kinetiska modeller som fångar upp beroendet av nedbrytning på tid, temperatur, pH, syre och (där mätbart) mekanisk energitillförsel.[4, 9, 10, 14, 15]

Detta papper sammanställer kvantitativa bevis för representativa livslängdsföreningar och relaterade bioaktiva ämnen för vilka de inkluderade källorna tillhandahåller explicita termodynamiska övergångar och/eller kinetiska parametrar, och kopplar dessa data till stressprofiler för högskjuvningsenhetsoperationer inklusive högskjuvningsblandning, högtryckshomogenisering/mikrofluidisering, mekanokemisk malning och spraytorkning.[1, 14, 15, 20]

2. Termodynamiskt ramverk

Termodynamisk stabilitet i tillverkningssammanhang bedöms operationellt med hjälp av mätbara termiska händelser (DSC/TGA) och tillståndsbeskrivningar (t.ex. amorf vs kristallin; glasövergångstemperatur) som indikerar när en förening eller formulering övergår till tillstånd med högre molekylär rörlighet och därmed högre reaktionshastigheter eller andra mekanismer.[4, 9, 15]

2.1 Gibbs fri energi och fasstabilitet

Flera inkluderade källor beräknar explicit ändringar i Gibbs fri energi för nedbrytningsprocesser eller termisk förstörelse, vilket ger ett termodynamiskt mått på genomförbarhet under specifika förhållanden.[8, 19]

För NR-borat utvärderades nedbrytningens spontanitet via en beräkning av Gibbs fri energi, där (ΔG) rapporterades som 2,43 kcal·mol⁻¹.[19]

För rutin- och fettsyrarutinestrar under pyrolytiska förhållanden var (ΔG)-värdena positiva (84–245 kJ·mol⁻¹) vid sidan av positiva (ΔH) (60–242 kJ·mol⁻¹), vilket indikerar en endoterm och icke-spontan pyrolys profil i den rapporterade analysen.[8]

När det gäller kinetisk formalism tillämpar flera källor även övergångstillstånds- och fri energi-relationer, såsom att använda för att tolka hydrolysaktivering i ett kurkuminspiroboratkomplexsystem.[21]

2.2 Glasövergång, smältning och sönderdelningsstart

DSC och TGA tillhandahåller kompletterande markörer för processrisk: smältnings- eller mjukningshändelser kan kraftigt öka diffusionen och möjliggöra snabb kemisk omvandling, och massförluststart vid TGA kan indikera början av oåterkallelig sönderdelning även i det skenbara fasta tillståndet.[4, 9, 15]

För NRCl indikerar DSC en smältstart vid 120,7 ± 0,3 °C och en smälttopp vid 125,2 ± 0,2 °C, följt av en omedelbar skarp exoterm händelse som når en topp vid 130,8 ± 0,3 °C.[4]

I överensstämmelse med DSC-händelsesekvensen visar qNMR-kvantifiering begränsad nedbrytning vid 115 °C (2 %) men snabb förlust vid och över smältregionen (7 % vid 120 °C; 55 % vid 125 °C; 98 % vid 130 °C; endast 0,45 % NR återstår vid 140 °C).[4]

För NMN rapporterar en källa att föreningen sönderdelas snarare än att uppvisa en tydlig smältövergång, där sönderdelningen börjar vid 160 °C och slutförs vid 165 °C samt en endoterm DSC-topp vid 162 °C med sönderdelningsentalpi 184 kJ·mol⁻¹.[6]

För quercetin indikerar kombinerad DSC/TGA-tolkning att en intensiv DSC-endoterm (maximum vid 303 °C) vanligen felaktigt tillskrivs smältning, medan TGA indikerar att sönderdelningen initieras vid 230 °C och endotermen överlappar med kontinuerlig massförlust; den rapporterade "smältvärmen" för 303 °C-toppen är 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]

För fisetin visar TGA en mindre massförlust (~5 %) som tillskrivs avdunstning av vatten från det kristallina provet och en större massförlusthändelse (~30,6 %) vid 369,6 °C som tillskrivs sönderdelning av molekylen.[15]

För kurkumin under inert kväve rapporterar en studie att rått kurkumin uppvisar en komplex sönderdelningsprocess som börjar runt 240 °C (5 % massförlust) med en DTGA-topp vid 347 °C och 37 % rest som återstår vid 600 °C (vid 10 °C·min⁻¹).[18]

2.3 Amorf och kristallin stabilitet

Amorfa formuleringar kan förbättra löslighet och biotillgänglighet men kan förändra termiskt beteende och stabilitet genom att öka den molekylära rörligheten i förhållande till kristallina former, vilket gör glasövergångstemperaturen (Tg) till en kritisk stabilitetsparameter.[15, 16]

Mekanokemiskt beredda amorfa fasta dispersioner (ASDs) av fisetin uppvisar mätbara Tg-värden i andra uppvärmningsskanningar och påvisar kompositionsskiften i Tg som överensstämmer med blandbarhet: rå Eudragit® L100/EPO uppvisar Tg 147,1/55,4 °C, medan fisetin-ASDs uppvisar Tg-värden såsom 144,2/71,8 °C och 145,9/76,7 °C beroende på polymer- och läkemedelsbelastning.[15]

För resveratrol- och oxyresveratrolnanosvampar visar DSC att smältningzendotermen för resveratrol (266,49 °C) försvinner i nanosvampsformuleringarna, vilket författarna tillskriver inkapsling och eventuell amorfisering av läkemedelsmolekyler inom nanosvampsmatrisen.[16]

För quercetin föreslås vätebindning att både begränsa smältliknande mjukning och underlätta sönderdelning genom bindningsförsvagning, och kombinerad DSC/TGA-tolkning drar slutsatsen att quercetin inte enbart smälter utan genomgår överlappande sönderdelning och strukturrelaxation/mjukning i intervallet 150–350 °C.[9]

3. Nedbrytningskinetiska modeller och parametrar

Inkluderade källor använder en rad kinetiska modeller (första ordningens, pseudo-första ordningens, högre ordningens eller sigmoida former) och temperaturberoendebehandlingar (Arrhenius och i vissa vändor icke-Arrhenius-beteende), ofta motiverade av pH-beroende och komplex nedbrytning via flera vägar.[4, 7, 22]

3.1 Reaktionsordningsmodeller

En allmänt använd baslinje för nedbrytning i lösningfas är den integrerade första ordningens modell som förekommer i flera inkluderade studier som en primär anpassning till koncentration-tid-data under kontrollerat pH och temperatur.[4, 11, 12]

För NRCl i buffrade vattenlösningar beskrivs nedbrytningen som pseudo-första ordningens, och denna pseudo-första ordningens form motiveras av att buffertsystem upprätthåller OH⁻/H₃O⁺-koncentrationer i stort överskott och ungefär konstant i förhållande till NR-koncentrationen.[4, 23]

För fisetin och quercetin i fosfatbuffert presenteras de rapporterade resultaten som första ordningens nedbrytningshastighetskonstanter k (h⁻¹) som ökar kraftigt med pH och temperatur.[24]

För quercetin vid 90 °C nära neutralt pH (6,5–7,5) implementerades en sigmoidal modell och jämfördes med en första ordningens modell, där den sigmoidala modellen gav k-värden 2,3–2,5 gånger högre än första ordningens anpassningar och en annan halveringstolkning vid pH 7,5.[22]

För spraytorkade växtextraktmarkörer rapporterades olika till synes reaktionsordningar beroende på excipienssystem, inklusive nollte ordningens och andra ordningens modeller för kaempferol (över excipiensbinärer) och en andra ordningens modell för quercetin över excipenser.[20]

3.2 Arrhenius- och Eyring-behandlingar

Temperaturberoende modelleras ofta med uttryck av Arrhenius-typ, och flera källor beräknar explicit aktiveringsenergier för att parameterstämma hållbarhetsprediktioner och processens termiska exponering.[4, 10, 12]

För NRCl-nedbrytning i vattenlösning rapporteras Arrhenius aktiveringsenergier som 75,4 (±2,9) kJ·mol⁻¹ vid pH 2,0, 76,9 (±1,1) kJ·mol⁻¹ vid pH 5,0 och 82,8 (±4,4) kJ·mol⁻¹ vid pH 7,4.[4]

För trans-resveratrol vid pH 7.4 rapporteras Arrhenius-analys som log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) med beräknad aktiveringsenergi 84,7 kJ·mol⁻¹.[12]

För kurkumin i buffert/metanolblandning vid pH 8,0 ger Arrhenius-analys mellan 37–60 °C (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol⁻¹.[10]

För kurkumin i GI-relevanta vattenmedier uppvisar Arrhenius-diagram hög linjäritet över 37–80 °C (r²-värden rapporterade som 0,9967, 0,9994, 0,9886 för olika medier), med aktiveringsenergier rapporterade som 16,46, 12,32 respektive 9,75 kcal·mol⁻¹ för pH 7,4, pH 6,8 och 0,1 N HCl.[11]

Eyring-analys förekommer även i studien av hydrolytisk sönderdelning av en kurkuminspiroboratester (CBS), där ett Eyring-diagram rapporteras visa ett linjärt förhållande med korrelation 0,9988.[21]

3.3 Isokonversionella och modelfria metoder

Flera studier om termisk nedbrytning tillämpar isokonversionella metoder (t.ex. KAS, FWO, Friedman) för att beräkna omvandlingsberoende aktiveringsenergier och därigenom identifiera flerstegsnedbrytning och mekanismförändringar.[8, 18, 25]

För rutin och rutinfettsyraestrar varierar aktiveringsenergierna avsevärt med omvandlingsgraden över 0,05 < (α) < 0,90, med rapporterade intervall från 65 till 246 kJ·mol⁻¹; författarna tolkar detta som bevis på att den termiska nedbrytningen fortskrider via en icke-enkel process med flera steg.[8]

För resveratrol–β-cyklodextrin-klatrater ökar aktiveringsenergin med transformationsgraden, med rapporterade ökningar från 110 till 130 kJ·mol⁻¹ (OFW-metoden) och från 120 till 170 kJ·mol⁻¹ (Friedman-metoden), vilket tolkas som en indikation på en förändring i reaktionsmekanismen i takt med att nedbrytningen fortskrider.[25]

För curcuminbelagda polymersystem under kväve uppvisar aktiveringsenergier härledda med flera tillvägagångssätt (Kissinger, KAS, Friedman och modellanpassning) i stort sett konsekventa storheter (t.ex. 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ med Kissinger; 77 ± 2 med KAS; 84 ± 3 med Friedman), och modellvalet indikerar en F1-kinetisk modell med energier i intervallet 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]

3.4 Kopplad termomekanisk och oxidativ nedbrytning

Tillverkningsoperationer med hög skjuvning kan koppla samman mekanisk energidissipation med lokal uppvärmning och förbättrad syretransport, vilket därigenom förstärker oxidationsdrivna vägar i syrekänsliga bioaktiva ämnen.[13, 14, 17]

Vid homogenisering med hög skjuvning av ett dryckessystem ökar utloppstemperaturen markant med rotationshastigheten (t.ex. från 4,1 ± 0,7 °C vid 0 varv/min till 41 ± 1,2 °C vid 20 000 varv/min), och vid den högsta hastigheten reduceras askorbinsyra med 42,6 %, vilket överensstämmer med att nedbrytningen främjas av hög temperatur och oxidation.[13]

Vid högtryckshomogenisering (HPH) tillskrivs bearbetningsmekanismen uttryckligen skjuvspänningsfördelningen vid ventilöppningen, där fluidrörelsen störs, samt ytterligare fenomen som kavitation, turbulens, kollision och sammanstötning, vilka tillsammans skapar en intensiv mekanisk och potentiellt oxidativ spänning.[14]

Oxidativ koppling påvisas också i termiska oxidationsexperiment för quercetin: vid 150 °C fortlöper quercetinnedbrytningen snabbare under syre än kväve (hastighetskonstanter 0,868 h⁻¹ vs 0,253 h⁻¹) och accelereras kraftigt när kolesterol och syre är närvarande (hastighetskonstant 7,17 h⁻¹), vilket överensstämmer med radikalkedjekoppling mellan bildning av kolesterolhydroperoxid och quercetinnedbrytning.[26]

För NRH utövar syre och temperatur en stark kontroll: vid 25 °C i avjoniserat vatten är den rapporterade nedbrytningshastigheten 1,27×10⁻⁷ s⁻¹ under luft (halveringstid 63 dagar) jämfört med 5,90×10⁻⁸ s⁻¹ under N₂ (halveringstid 136 dagar), och författarna uppger att NRH kan oxideras i närvaro av syre och hydrolyseras snabbt under sura förhållanden.[5]

4. Genomgång av föreningstyp

Den föreningsfokuserade syntesen nedan betonar kvantifierade kinetiska och termodynamiska parametrar som direkt kan användas i tillverkningsmodeller, inklusive aktiveringsenergier, hastighetskonstanter, halveringstider, nedbrytningsstart samt begränsningar relaterade till glasövergång eller smältning.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺-prekursorer

Stabiliteten hos NAD⁺-prekursorer är starkt betingad av hydrolyskänslighet och av låg tolerans mot vissa termiska övergångar (särskilt för NRCl i smältområdet) och syredriven oxidation (särskilt för reducerade former som NRH).[4, 5]

NRCl uppvisar nedbrytningskinetik av pseudo-första ordningen i vattenlösningar och uppvisar aktiveringsenergier som varierar med pH (75,4–82,8 kJ·mol⁻¹), vilket kvantitativt kodar för såväl termisk känslighet som pH-beroende för den dominanta hydrolysvägen.[4]

En mekanistisk grund föreslås som baskatalyserad hydrolys där NR minskar medan nikotinamid (Nam) och socker ackumuleras, och bevis på molbalans presenteras som indikerar att för varje NR-molekyl som bryts ned bildas en molekyl Nam och en molekyl socker.[4]

I simulerade mag-tarmvätskor vid fysiologisk temperatur och omrörning (USP II-paddel vid 75 varv/min och 37 °C) uppvisar NRCl en relativt begränsad korttidsförlust (t.ex. ~97–99 % som återstår efter 2 h i magmedia) men en mätbar långsiktig minskning i en 24-timmarssimulering (79,18 ± 2,68 % som återstår vid 24 h, med 90,51 ± 0,82 % som återstår vid 8 h).[4]

I fast fas uppvisar NRCl ett smalt temperaturfönster mellan smältningens början och snabb nedbrytning: DSC rapporterar början av smältning vid 120,7 ± 0,3 °C och en efterföljande exoterm händelse vid ~130,8 °C, medan qNMR kvantifierar en brant ökning av nedbrytningen från 2 % vid 115 °C till 98 % vid 130 °C.[4]

En källa formulerar uttryckligen dessa data som att de tillhandahåller en "explicit övre temperaturgräns för bearbetning av NRCl" som kan påverka tillskottstillverkningen över olika stadier, vilket understryker relevansen av DSC/qNMR-trösklar som hårda begränsningar vid uppvärmda operationer.[4]

NR-borat introducerar en stabiliseringsstrategi motiverad av NR-reaktivitet: NR beskrivs som att det har en särskilt instabil glykosidbindning som sammanfogar en positivt laddad pyridiniumheterocykel med en kolhydrat, vilket gör det svårt att syntetisera, lagra och transportera, och boratstabilisering beskrivs som att den har hög stabilitet mot termisk och kemisk nedbrytning.[19]

Kvantitativt är lösligheten för NR-borat starkt pH-beroende (t.ex. 1972,7 ± 15,4 mg·mL⁻¹ vid pH 1,5; 926,0 ± 34,4 mg·mL⁻¹ vid pH 7,4), och Arrhenius-modellen rapporteras visa högre nedbrytningshastigheter vid pH 7,4 än vid pH 1,5 eller 5,0, vilket överensstämmer med påverkan av HO⁻-koncentration.[19]

Samma översikt rapporterar en Gibbs fri energi för NR-boratnedbrytning på 2,43 kcal·mol⁻¹ och noterar att en ökning med 10 °C ungefär fördubblar nedbrytningshastigheten under alla pH-förhållanden, vilket återspeglar en temperaturkänslighet som observerats för NRCl.[4, 19]

NRH uppvisar uttalad känslighet för pH och syre: fullständig nedbrytning på mindre än en dag vid pH 5 rapporteras, medan prover vid pH 9 uppvisar ~42–45 % nedbrytning efter 60 dagar, och vid 25 °C i avjoniserat vatten under luft rapporteras ~50 % nedbrytning efter 60 dagar jämfört med ~27 % under N₂.[5]

Denna syrekänslighet tillskrivs mekanistiskt oxidation i närvaro av syre och hydrolys som accelereras under sura förhållanden, vilket överensstämmer med att NRH beskrivs som en instabil molekyl på grund av sin N-glykosidbindning och kapabel till nedbrytning, hydrolys och oxidation.[5]

För NMN inkluderar kvantitativa termodynamiska markörer i fast fas rapporterad nedbrytning som börjar vid 160 °C och slutförs vid 165 °C (med en endoterm DSC-topp vid 162 °C och nedbrytningsentalpi 184 kJ·mol⁻¹), samt accelererade stabilitetsdata som rapporterar en nedbrytningshastighet på 0,8 % per månad vid 40 °C och 75 % relativ fuktighet (RH).[6]

I vattenlösning rapporteras NMN-nedbrytning vara av till synes första ordningen vid rumstemperatur med en kinetisk ekvation lg(C_t)=0,0057t+4,8172 och rapporterade tider t_0,9=95,58 h och t_1/2=860,26 h, och studien uppger att nedbrytningshastigheten i första hand påverkas av hög temperatur och pH.[27]

För att stödja praktiska formuleringsbegränsningar rekommenderar en produktfokuserad källa inkorporering under 45 °C för att förhindra termisk nedbrytning av fosfodiesterbindningen och rapporterar mindre än 5 % nedbrytning vid accelererad testning vid 40 °C / 75 % relativ fuktighet (RH) under 3 månader för korrekt formulerade system med låg vattenhalt.[28]

Den primära NMN-nedbrytningsvägen beskrivs som hydrolys av fosfodiesterbindningen vilket ger nikotinamid och ribos-5-fosfat, med pH-beroenden som beskrivs som syrakatalyserad hydrolys under pH 4,5 och basmedierad klyvning över pH 7,5.[28]

4.2 Stilbenoider

Stilbenoider inkluderar resveratrol och relaterade föreningar som uppvisar stark pH- och syreberoende nedbrytning, och deras stabilitet i verkliga formuleringar kan avvika från enkel Arrhenius-extrapolering på grund av matriseffekter och flera vägar.[7, 12, 29]

I vattensystem rapporteras trans-resveratrol vara stabilt vid surt pH, medan nedbrytningen ökar exponentiellt över pH 6,8, och halveringstiden minskar från 329 dagar vid pH 1,2 till 3,3 minuter vid pH 10.[12]

Vid pH 7,4 följer kinetiken för trans-resveratrolnedbrytning första ordningens kinetik över undersökta temperaturer, och aktiveringsenergin rapporteras som 84,7 kJ·mol−1.[12]

En mekanistisk motivering ges för att vid surt pH skyddas hydroxylgrupperna från radikaloxidation av positivt laddade H₃O⁺, medan fenatjoner under alkaliska förhållanden ökar känsligheten för oxidation och bildning av fenoxylradikaler, och syre i mediet främjar radikalreaktioner som leder till nedbrytning.[12]

Oberoende experiment med termisk stabilitet i vattenlösning (19 mg·L−1) rapporterar inga signifikanta spektrala förändringar efter 30 min upp till 70 °C, medan högre temperaturer leder till en generell minskning av absorbansen vid 304 nm och minskad absorbans över 270–350 nm, vilket indikerar termiskt inducerad förstörelse under hydrotermiska förhållanden.[30]

Mekanistisk tolkning av dessa hydrotermiska experiment föreslår oxidativ klyvning av dubbelbindningen och bildning av fenolhaltiga nedbrytningsprodukter såsom hydroxyaldehyder, alkoholer och hydroxytsyror, och FTIR-band tolkas som överensstämmande med bildning av aldehyd och karboxylsyra vid 100–120 °C.[30]

I tablettmatriser rapporteras resveratrolnedbrytning följa enexpoentiell kinetik av första ordningen med k-värden på 0,07140, 0,1937 respektive 0,231 månader−1 vid 25, 30 och 40 °C, men förhållandet ln(k) vs 1/T är olinjärt och klassificeras som super-Arrhenius, där författarna föreslår eventuella sekundära reaktioner, flera reaktionsvägar eller matriseffekter vid högre temperaturer.[7]

Samma arbete betonar att Arrhenius-extrapolering inte alltid tillåter bestämning av nedbrytningskinetik för resveratrol i kosttillskott och att accelererade tester kan leda till felaktiga uppskattningar, inklusive överskattning av nedbrytning.[7]

För stilbenliknande fenoler i torra system ger termiska behandlingar såsom ångsterilisering vid 121 °C i 20 min mätbara förluster (t.ex. pinosylvin minskade med 20,98 % efter topparea), och 24 timmars ugnstorkning vid 105 °C ger >50 % minskning av topparea för flera fenoler, medan TGA indikerar nedbrytningstemperaturer för början över ~200 °C för pinosylvinsystem.[31]

4.3 Flavonoider

Flavonoider uppvisar nedbrytningskänslighet via flera vägar som påverkas av pH, temperatur, syre och formuleringsinteraktioner såsom proteinbindning, och deras termiska beteende i DSC/TGA kan innebära överlappande nedbrytning och mjuknande snarare än enkel smältning.[9, 22, 24]

I buffrade lösningar ökar en höjning av mediets pH från 6,0 till 7,5 hastighetskonstanterna för fisetin- och quercetinnedbrytning med 24 respektive 12 gånger (t.ex. fisetin k från 8,30×10−3 till 0,202 h−1; quercetin k från 2,81×10−2 till 0,375 h−1), och en höjning av temperaturen över 37 °C ökar k avsevärt (t.ex. fisetin k till 0,490 h−1 vid 65 °C; quercetin k till 1,42 h−1 vid 65 °C).[24]

Proteinbetingade ingredienser kan dämpa nedbrytningen: vid tillsats av protein minskar uppmätta k-värden, inklusive fisetin k som minskar från 3,58×10−2 till intervall ned till 1,76×10−2 h−1 och quercetin k som minskar från 7,99×10−2 till intervall ned till 3,80×10−2 h−1.[24]

Mekaniskt sett tillskrivs den kemiska instabiliteten hos flavonoider hydroxylgrupper och en instabil pyronstruktur, och stabilisering med proteiner tillskrivs främst hydrofoba interaktioner (där SDS stör stabilisering), med vätebindningsbidrag som framhävs som något som kräver framtida kvantitativa analyser.[24]

För quercetin vid 90 °C nära neutralitet visar nedbrytningskinetiken starka pH-effekter: k ökar ungefär femfaldigt från pH 6,5 till 7,5, och oxidationsintermediärer såsom quercetinginon detekteras, med typiska slutprodukter inklusive protokatekusyra (PCA) och floroglucinkarboxylsyra (PGCA).[22]

Det mekanistiska förloppet tillskriver den första mätbara förlusten vid 370 nm omvandlingen av quercetin till quinon och antyder att klyvning av quinonskelettet ger enklare fenoler med begränsad absorbans, medan alkaliska deprotoneringar accelererar oxidation som påverkar C-ringen och B-ringens o-difenolstruktur.[22]

I system med hög temperatur (150 °C) fortlöper quercetinnedbrytning och oxidation snabbt, med rapporterade hastighetskonstanter på 0,253 h−1 i kväve och 0,868 h−1 i syre samt en kraftig acceleration (7,17 h−1) i syre plus kolesterol; experimentellt ökar quercetinladdningen från 7,9 % vid 10 min (N₂) till 20,4 % vid 10 min (O₂), medan quercetin i kolesterol + syre sjunker till 10,9 % som återstår efter 10 min.[26]

Termisk analys indikerar vidare att quercetin uppvisar en liten endoterm topp i intervallet 90–135 °C förknippad med en liten massaförlust (0,86 ± 0,33 viktprocent), sönderdelning initieras vid 230 °C, och en framträdande DSC-endoterm vid 303 °C överlappar med sönderdelning; vätebindning hävdas både begränsa smältliknande beteende och underlätta sönderdelning genom att försvaga kemiska bindningar.[9]

För rutin (en quercetinglykosid) och dess fettsyraestrar indikerar TGA att rutin är termiskt stabilt upp till 240 °C, medan estrar uppvisar lägre initiala nedbrytningstemperaturer (217–220 °C) och högre massaförlust i ett större steg, och aktiveringsenergier varierar med omvandlingsgrad från 65 till 246 kJ·mol−1.[8]

4.4 Curcuminoider

Curcuminnedbrytning är starkt pH-beroende och innefattar oxidativa vägar under många vattenhaltiga förhållanden, medan termisk sönderdelning och formuleringsteraktioner kan förskjuta nedbrytningsstartpunkter och till synes kinetiska parametrar.[10, 18, 32]

I buffert-/metanolblandningar vid 37 °C rapporteras curcuminnedbrytning följa första ordningens kinetik med k_obs som ökar dramatiskt när pH stiger (t.ex. 3,2×10−3 h−1 vid pH 7,0 vs 693×10−3 h−1 vid pH 12,0), medan curcumin vid pH 5,0 är stabilt i de rapporterade experimenten.[10]

Vid pH 8,0 ger Arrhenius-analys (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol−1, och extrapolering till vattenhaltig buffert tyder på snabb förlust under oxiderande förhållanden (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2,5 h).[10, 32]

Micellära nanoformuleringar saktar dramatiskt ned nedbrytningen: i polymermiceller och Triton X-100-miceller vid pH 8,0 och 37 °C minskar de rapporterade k_obs-värdena till 0,9×10−3 och 0,6×10−3 h−1, med halveringstider på 777 ± 87 h och 1100 ± 95 h, vilket uppges vara ~300–500 gånger högre än fritt curcumin i vattenhaltig buffert.[10]

Mekanistiskt hävdar det inkluderade arbetet att curcuminnedbrytning inte sker via hydrolytisk kedjeklyvning utan via oxidation som ger en bicyclopentadione som slutprodukt, där nedbrytning av 1 mol curcumin är förknippad med förbrukning av 1 mol O₂ och där det första steget är deprotonering av hydroxylgrupper vid pH över 7,0.[10]

En separat GI-relevant stabilitetsstudie rapporterar skenbar första ordningens kinetik med hög linjäritet (r² > 0,95) och tillhandahåller aktiveringsenergier (i kcal·mol−1) som varierar med medium (högre vid pH 7,4 än i 0,1 N HCl), och den rapporterar att efter 12 h vid 37 °C fanns över 80 % kvar i 0,1 N HCl men endast 57 % respektive 47 % fanns kvar i fosfatbuffertar med pH 6,8 och 7,4.[11]

Vid höga temperaturer (180 °C) visar rostad experiment extrem termolabilitet, med endast 30 % av ursprungligt curcumin kvar efter 5 minuter, och mekanistisk tolkning kopplar oxidativ klyvning till ferulsåsom intermediat och ett dekarboxyleringssteg som accelereras av luftexponering och högre temperaturer.[33]

Termiska sönderdelningsstudier av curcumin och curcumininnehållande polymersystem under kväve visar komplext beteende: rå sönderdelning av curcumin börjar vid cirka 240 °C, medan inkorporering av curcumin i PGA/PCL-blandningar förskjuter PGA-nedbrytningsmaximumet till lägre temperaturer (t.ex. från 372 °C för ren blandning till 327 °C vid 5 % curcumin), vilket antyder att inkorporering av curcumin kan minska matrisens termiska stabilitet.[18]

Samma polymerfokuserade studie kopplar dessa resultat till tillverkningsrelevans genom att uppge att smältbearbetning kräver att både polymermatrisens kemiska stabilitet och de inkorporerade läkemedlens biologiska aktivitet garanteras och att bearbetning av PGA eller PGA/PCL-blandningar med curcumin bör utföras vid så låg temperatur som möjligt för att förhindra PGA-nedbrytning.[18]

Curcuminets stabilisering under emulgering med hög skjuvning kvantifieras också i Pickering-emulsioner beredda med en höghastighetsblandare vid 22 000 rpm i 2 min: lagring vid 20 °C i mörker visar att i en oinkapslad curcumin-oljeblandning bryts ungefär hälften av curcuminet ned efter 6 dagar och endast 20 % återstår efter 16 dagar, medan ett Pickering-emulsionssystem behåller ~50 % efter 16 dagar och förlänger halveringstiden från 13 dagar till 28 dagar.[1]

Under UV-exponering (6 W, 365 nm) visar samma system ~50 % nedbrytning efter 9 h och endast 20 % som återstår efter 24 h för oljeblandningen, medan Pickering-emulsionen behåller ~70 % efter 9 h och ~45 % efter 24 h och förlänger halveringstiden från ~13 h till ~27 h för 50 % förlust.[1]

4.5 Sammanfattningstabell

Tabellen nedan konsoliderar representativa kinetiska och termodynamiska parametrar som rapporterats över föreningarklasser, och betona de värden som är mest direkt användbara för processmodellering.

5. Tillverkningsenhetsoperationer med hög skjuvning

Tillverkning med hög skjuvning utsätter termolabila föreningar för mekaniska spänningsfält som kan öka temperatur, syreöverföring och gränsyta, vilket därmed påverkar både reaktionskinetik och dominerande mekanismer, särskilt för syre- och pH-känsliga bioaktiva ämnen.[13, 14, 17]

5.1 Smältbearbetning

Smältbearbetning framhävs i polymer–läkemedelssystem som ett scenario där både polymerstabilitet och läkemedelsaktivitet måste bevaras, och det anges uttryckligen att smältbearbetning innebär att polymermatrisens kemiska stabilitet och de inkorporerade läkemedlens biologiska aktivitet måste garanteras.[18]

I PGA/PCL–curcuminsystemet påverkar inkorporering av curcumin PGA:s termiska stabilitet negativt, och författarna rekommenderar bearbetning vid så låg temperatur som möjligt för att förhindra PGA-nedbrytning, vilket kopplar karaktärisering av termisk stabilitet till processdesign.[18]

5.2 Högtryckshomogenisering och mikrofluidisering

Högtryckshomogenisering utsätter vätskor för hög mekanisk spänning när de flödar genom en ventil med smal spalt; vid öppningen utsätts en vätska för skjuvverkan och ytterligare fenomen såsom kavitation, turbulens, kollision och påstötning bidrar till skjuveffekterna.[14]

HPH fungerar vid förhöjda tryck på mer än 100 MPa och kan generera tryck upp till 400 MPa, och det applicerade trycket, antalet cykler/pass och inloppstemperaturen beskrivs som nyckelfaktorer som påverkar extraherbarhet och stabilitet hos fytokemikalier.[14]

Kvantitativt rapporterar HPH-översikten exempel på sammansättningsförändringar såsom gradvisa minskningar av L-askorbinsyra (1,7 %, 4,6 %, 10,7 %) vid 100, 200, 300 MPa och polyphenolminskningar (t.ex. 10,6 %, 6,0 %, 1,4 %) i äppeljuice vid 100, 200, 300 MPa, vilket illustrerar att trycknivå kan korrelera med förluster av oxideringskänsliga föreningar beroende på matris och enzymaktivitet.[14]

I formuleringsskala kan mikrofluidisering producera stabila emulsioner med kvantifierad retention av fenoler: för vatten-i-olja-emulsion (W/O)-emulsioner rapporterades optimala mikrofluidiseringsvillkor som 148 MPa och sju cykler som gav droppar på 105,3 ± 3,2 nm och PDI 0,233 ± 0,020, och efter 35 dagar var fenolretentionen 68,6 % med en antioxidantaktivitetsretention på 89,5 %.[2]

En separat inkapslingsstudie rapporterar ett kombinerat tillvägagångssätt med hög skjuvning och mikrofluidisering: liposomala dispersioner homogeniserades vid 9500 rpm i 10 min och passerades sedan fem gånger genom en mikrofluidiserare vid 25 000 psi före spraytorkning, vilket visar att industriellt realistiska sekvenser kan kombinera skjuvning och efterföljande termisk torkning.[3]

Översikter av ultrahögtryckshomogenisering (UHPH) betonar extrem skjuvning och stötar inne i ventilen, med rapporterade förhållanden såsom vätskor som pumpas vid mer än 200 MPa (vanligtvis 300 MPa) och mindre än 0,2 s uppehållstid i ventilen vid Mach 3, och med nanofragmentering av mikroorganismer, colloider och biopolymerer till 100–500 nm.[34]

5.3 Blandning med hög skjuvning

Blandning med hög skjuvning används ofta som ett preemulgerings- eller dispersionssteg och kan i sig generera betydande temperaturökningar och oxiderande miljöer, vilket därmed påverkar nedbrytningen redan före nedströmsoperationer.[13]

I en dryckesmodell ökade högtryckshomogenisering i 10 min vid ökande rotationshastigheter utloppstemperaturen (från 4,1 ± 0,7 °C vid 0 rpm till 41 ± 1,2 °C vid 20 000 rpm) och förknippades med en betydande förlust av askorbinsyra (42,6 % minskning vid 20 000 rpm).[13]

I ett curcumin-Pickering-emulsionssystem användes blandning med hög skjuvning vid 22 000 rpm i 2 min för att bilda emulsioner, varefter stabilitetsförbättringar kvantifierades via långsammare nedbrytning och förlängd halveringstid under både lagrings- och UV-stress, vilket kopplar samman gränsytesstrukturering med hög skjuvning och kemiska stabilitetsresultat.[1]

5.4 Mekanokemisk malning

Mekanokemisk bearbetning (t.ex. kulmalning) kan producera amorfa fasta dispersioner och förändra stabiliteten genom att ändra fastfasform, blanda på molekylär nivå och möjliggöra starka intermolekylära interaktioner såsom vätebindning.[15]

För fisetin-ASD och inneslutningar utfördes malning vid rumstemperatur med en frekvens på 30 Hz och en tid på 20 min, och efterföljande TG/DSC-analys utfördes under kväve för att kvantifiera termisk stabilitet och Tg-beteende.[15]

5.5 Spraytorkning

Spraytorkning beskrivs som en av de vanligast förekommande teknikerna för att producera torkade grönsaksextrakt, och höga temperaturer under spraytorkning uppges ha potentiellt skadliga effekter på termolabila (poly)fenoler.[3, 20]

I en polyphenolinkapslingsstudie utfördes spraytorkning med en inloppsluftemperatur på 150 ± 5 °C och en utloppstemperatur på 90 ± 5 °C, medan författarna anger att mängden (poly)fenoler minskade på grund av syre- och värmeexponering under spraytorkning, vilket motiverar inkapsling för att bevara funktionella egenskaper.[3]

I en studie om extraktpreformulering utvärderades spraytorkprocessens förhållanden (inloppstemperatur, matningsflödeshastighet, kolloidal kiseloxidförhållande) med avseende på deras effekter på responser, och Arrhenius-metoder användes för att bestämma sönderdelningskinetiska parametrar inklusive reaktionsordning, sönderdelad fraktionstid och hastighetskonstant.[20]

5.6 Sammanfattningstabell

Tabellen nedan sammanfattar spänningsprofiler och exempel på kvantitativa konsekvenser som rapporterats för enhetsoperationer som utsätter material för hög skjuvning och/eller intensiv termisk exponering.

6. Integrerade stabilitets- och processmodeller

De inkluderade källorna tillhandahåller byggstenar för ett integrerat prediktivt ramverk där stabilitetsresultat beräknas utifrån enhetsoperationers termiska historik och fysikalisk-kemiska mikromiljöer (pH, syre, vattenaktivitet) samtidigt som termodynamiska övergångströsklar respekteras.[4, 14]

6.1 Tid–temperatur–skjuvningsmappning

Ett praktiskt kartläggningsförhållningssätt kan använda kinetik (k, (E_a), halveringstid) tillsammans med uppmätta eller härledda tid-temperaturprofiler för enhetsoperationer för att beräkna förväntad omvandling, samtidigt som tillståndsövergångströsklar (Tg, smältningens början, sönderdelningens början) används som gränser som kan förskjuta mekanismer eller öka hastigheter.[4, 15]

Exempelvis kan en pseudo-första ordningens lösningsfasmodell för NRCl parameteriseras med hjälp av Arrhenius aktiveringsenergier (75,4–82,8 kJ·mol−1) och observationen att en ökning med 10 °C ungefär fördubblar k_obs, vilket tillåter översättning från validerade buffertförsök till korta termiska exkursioner vid tillverkning.[4]

För curcumin kan temperaturkänsligheten parameteriseras med hjälp av (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol−1 vid pH 8,0 och det rapporterade starka beroendet av k_obs för pH, vilket tillsammans möjliggör förutsägelse av förluster under vattenhaltiga lagringstider eller uppvärmda emulgeringssteg där det lokala pH-värdet är neutralt-basiskt.[10]

För trans-resveratrol innebär en pH-driven kollaps av halveringstiden (från hundratals dagar till minuter när pH stiger) att stabilitetsutfall under bearbetning kan domineras av det mikroenviromentella pH-värdet snarare än bulktemperaturen, och Arrhenius-modellering vid pH 7,4 kan användas för exponeringar vid måttliga temperaturer med (E_a)=84,7 kJ·mol−1.[12]

6.2 QbD och designutrymme

Kvalitet-genom-design-tolkning stöds av studier som explicit utvärderar hur processparametrar och formuleringsmatriser förändrar nedbrytningsmekanismer, inklusive fynd om att accelererad testning kan misslyckas med att förutsäga hållbarhet när icke-Arrhenius-beteende eller matriseffekter uppstår.[7, 29]

För resveratroltabletter motiverar slutsatsen att Arrhenius-metoder kan överskatta nedbrytningen i accelererade tester att definiera designutrymmen med hjälp av både mekanistisk förståelse och fler temperaturdata snarare än ett enda accelererat tillstånd.[7, 29]

För spraytorkade flavonoidmarkörsystem rapporteras excipienser explicit påverka kinetisk ordning och värden för tid till fraktion som sönderdelats, vilket indikerar att formuleringssammansättningen är en del av stabilitetsdesignutrymmet snarare än en fast bakgrund.[20]

6.3 PAT och analytisk specificitet

Noggrann processtyrning kräver analytisk specificitet eftersom nedbrytningsprodukter kan förväxla enklare spektroskopiska analyser, i synnerhet för polyfenoler.[12]

För trans-resveratrol rapporteras HPLC- och UPLC-specificitet som bekräftad medan UV/VIS-spektroskopi resulterade i falskt högre trans-resveratrolkoncentrationer under förhållanden där det inte var stabilt (alkaliskt pH, ljus, ökad temperatur), vilket understryker behovet av stabilitetsindikerande metoder i processanalytik.[12]

7. Åtgärdsstrategier

Åtgärdsmetoder i de inkluderade källorna poängterar att begränsa exponering för kända acceleratorer (värme, syre, högt pH, UV) och att använda formuleringsarkitekturer som minskar molekylär rörlighet, skyddar gränssnitt eller placerar den aktiva substansen i mindre reaktiva mikromiljöer.[10, 13, 17]

7.1 Inkapsling och dispersioner

Inkapsling i micellära eller partikulära system kan väsentligen stabilisera termolabila föreningar genom att begränsa kontakt med vatten, syre och reaktiva ämnen samt genom att förändra syra-bastillgängligheten för viktiga funktionella grupper.[1, 10]

För curcumin reducerar micellär solubilisering k_obs till 0,6–0,9×10−3 h−1 och förlänger halveringstiden till 777–1100 h, och denna stabilisering tillskrivs förhindrandet av hydroxyl-deprotonering inom en hydrofob micellkärna, vilket beskrivs som det första steget i nedbrytningen.[10]

Pickering-emulsioner tillhandahåller en fysisk barriär: förekomsten av en tät fysisk barriär vid gränssnittet anges hindra curcuminnedbrytning, och kvantitativt förlänger det barriärbildande systemet lagringshalveringstiden från 13 dagar till 28 dagar och UV-halveringstiden från ~13 h till ~27 h.[1]

Cyklodextrin-deriverade bärarsystem tillhandahåller en annan strategi: resveratrol–β-cyklodextrin-klatrat uppvisar termiska händelser inklusive vattenfrisättning nära 50 °C och nedbrytningshändelser vid högre temperatur, och bindningsfria energier (t.ex. −86 kJ·mol−1 genom MM/PBSA) kvantifierar starka inklusionsinteraktioner.[25]

Nanosvampinkapsling av resveratrol eliminerar dess DSC-smältendoterm och tillhandahåller fotoskydd: fritt resveratrol uppvisar 59,7 % nedbrytning inom 15 min under UV-exponering medan resveratrolnanosvampar tillhandahåller ungefär dubbelt så stort skydd, vilket överensstämmer med att inkapsling förhindrar direkt UV-exponering.[16]

Amorfa fasta dispersioner kan konstrueras via mekanokemisk malning, och vätebindning mellan fisetin och Eudragit®-estergrupper identifieras explicit, vilket ger en mekanistisk grund för blandbarhet och förändrad Tg som kan stabilisera mot kristallisationsberoende förändringar i upplösningsbeteende.[15]

Val av excipiens och bärare

Val av excipiens kan förändra kinetiska mekanismer och stabilitetsutfall, vilket rapporteras i spraytorkade växtziekstraktssystem där reaktionsordning och tider för sönderdelad fraktion skiljer sig åt beroende på excipiensblandningar, vilket indikerar excipiensberoende nedbrytningskinetik.[20]

Proteinsampredigenser kan stabilisera flavonoider via hydrofoba interaktioner, vilket sänker k-värden för fisetin och quercetin, och SDS-störning av dessa interaktioner stöder tolkningen att hydrofob bindning är en central stabiliserande mekanism.[24]

Styrning av processteknik

Processkontroller som minskar termisk exponering och syrekontakt stöds direkt av flera datamängder.[5, 18]

För NRCl indikerar DSC/qNMR-evidens att ett överskridande av smältningens början (ca 120–130 °C) kan producera extremt snabb nedbrytning, vilket stöder fasta övre gränser för temperatur och uppehållstid i uppvärmda fastfasoperationer.[4]

För NRH innebär skillnaden mellan halveringstid i luft och N₂ vid 25 °C att inertisering och syreuteslutning kan vara av betydelse, och författarna rapporterar att prover under en N₂-filt vid 4 °C inte uppvisar någon detekterbar nedbrytning efter 60 dagar medan prover vid 4 °C i luft uppvisar ~10 % nedbrytning.[5]

För höghastighetshomogenisering stöder den direkt observationen att ökande rpm ökar utloppstemperaturen och förknippas med högre förlust av oxidationskänslig askorbinsyra de tekniska åtgärder som begränsar skjuvdriven uppvärmning (t.ex. kylmantlar, kortare blandningstider, stegvis tillsats).[13]

För spraytorkning stöder påståendet att syre- och värmeexponering minskar (poly)fenoler och att höga temperaturer kan vara skadliga för termolabila fenoler val som att sänka utloppstemperaturen när det är möjligt och använda inkapsling för att minska oxidation och värmekänslighet.[3]

Antioxidanter och syrehantering

Strategier med antioxidanter och syrehantering stöds mekanistiskt över polyfenoldatamängder.[12, 22]

För quercetin vid 90 °C reducerar antioxidanter som cystein k, där 200 μmol·L−1 cystein ger en k-reduktion på ~43 % jämfört med kontroll, och mekanistisk tolkning beaktar stabilisering av quercetin-kinon och radikalfångande effekter.[22]

För trans-resveratrol rapporteras syre explicit främja radikalreaktioner som leder till nedbrytning, vilket stöder inerta processatmosfärer eller syrebarriärer där så är möjligt för alkalisk/neutral vattenhaltig bearbetning.[12]

I liposomala system rapporteras resveratrol begränsa stigmasteroloxidation genom att neutralisera fria radikaler och integreras i lipidbilager vilket ökar stela egenskaper och minskar permeabiliteten för syre och oxiderande ämnen, och därmed förbättrar systemets termiska och oxidativa stabilitet.[35]

Diskussion

Över den evidensbas som syntetiseras här är det starkaste kvantitativa mönstret att den kemiska mikromiljön (pH, syre, förekomst av vatten) kan dominera stabilitetsutfall även vid måttliga temperaturer, och att flera bioaktiva ämnen uppvisar skarpa stabilitetsdiskontinuiteter vid specifika trösklar för termisk övergång.[4, 5, 12]

För NAD⁺-prekursorer belyser NRCl-datamängden en dubbel regim: i vattenlösning kan pseudo-första ordningens hydrolys modelleras med Arrhenius aktiveringsenergier och en ungefär tvåfaldig hastighetsökning per 10 °C, medan en smal region runt 120–130 °C i fast tillstånd motsvarar smältning följt omedelbart av snabb sönderdelning.[4]

För resveratrol framträder en dominerande processrisk från pH-känslighet: halveringstiden kollapsar från långa varaktigheter vid surt pH till minuter vid högt pH, medan syre främjar radikalreaktioner, vilket indikerar att höghastighetsoperationer som ökar syreöverföring och lokal alkalinitet kan vara oproportionerligt skadliga även om bulktemperaturen förblir måttlig.[12]

För flavonoider kombineras oxidation via kinonmellanprodukter och pH-beroende deprotoneringsmekanismer (quercetin) med högtemperaturoxidation och radikalkedjekoppling (t.ex. syre plus kolesterol), vilket antyder att lipidhaltiga formuleringar och syreexponering kraftigt kan förstärka oxidativa förlustvägar.[22, 26]

För curcumin finns det en mekanistisk spänning mellan hydrolysdrivna narrativ (i visst arbete med mag-tarmbuffert) och autoxideringsdrivna narrativ (i micellfokuserat arbete), men båda konvergerar kring en stark pH-effekt och den skyddande rollen av hydrofoba mikromiljöer och syrebegränsning.[11, 32]

På enhetsoperationsnivå kan höghastighetsprocesser fungera primärt som indirekta acceleratorer genom att generera värme och öka oxidativ känslighet; detta påvisas direkt vid höghastighetshomogenisering där rotationshastigheten ökar utloppstemperaturen och sammanfaller med oxidativ förlust av askorbinsyra.[13]

HPH/UHPH introducerar ytterligare komplexitet eftersom ventilregionen påtvingar extrem skjuvning, kavitation och turbulens och kan generera höga lokala temperaturer, även om uppehållstider kan vara mycket korta (t.ex. <0,2 s i UHPH-beskrivningar), vilket antyder att kemiska utfall kan bero på om nedbrytningen styrs av snabba radikalprocesser, diffusionsbegränsade steg eller långsammare termiska aktiveringssteg.[14, 34]

Slutligen framhäver flera källor att stabilitetsmodellering måste valideras mekanistiskt i den relevanta matrisen: data för resveratroltabletter uppvisar icke-Arrhenius-beteende och matriseffekter som begränsar generell Arrhenius-extrapolering från accelererade tester, och spraytorkade växtziekstraktmarkörer uppvisar excipiensberoende kinetiska ordningar och tider för sönderdelad fraktion.[7, 20]

Slutsatser

Kvantitativa termodynamiska övergångsmarkörer (DSC/TGA) och nedbrytningskinetik (k, t_(1/2), (E_a), omvandlingsberoende aktiveringsenergier) tillhandahåller en processrelevant bas för att utforma tillverkningsförhållanden som bevarar potensen hos termolabila långlivningsföreningar och relaterade bioaktiva ämnen.[4, 8, 9]

För NAD⁺-prekursorer uppvisar NRCl ett smalt termiskt bearbetningsfönster nära smältning följt av snabb sönderdelning, medan vattenkinetik uppvisar pH-beroende pseudo-första ordningens beteende med aktiveringsenergier på 75–83 kJ·mol−1 som kan parameterisera termiska exponeringsmodeller.[4]

För resveratrol är pH och syre dominerande variabler, där halveringstiden kollapsar från hundratals dagar vid surt pH till minuter vid högt pH, och formuleringsmatriser kan producera icke-Arrhenius-beteende som komplicerar extrapolering vid accelererad testning.[7, 12]

För flavonoider och curcuminoider motiverar oxidationsvägar (kinonmellanprodukter för quercetin; autoxidation för curcumin) syrekontroll och hydrofoba inkapslingsstrategier, vilka kvantitativt visas förlänga halveringstiden med storleksordningar i micellära system och materiellt i Pickering-emulsioner framställda under höghastighetsblandning.[1, 10, 22, 32]

För enhetsoperationer med hög skjuvning visar tillgängliga data att skjuvning kan höja temperaturen och främja oxidation (blandning med hög skjuvning) samt att ventilbaserade högtrycksprocesser genererar extrem skjuvning och kavitation, där tryck, antal passager och inloppstemperatur utgör centrala stressvariabler; dessa insikter stöder implementering av tid-temperatur-skjuvningsmappning och PAT med användning av stabilitetsindikerande analysmetoder.[12–14]

Intressekonflikt

Författarna deklarerar inga intressekonflikter.[20]