Integrerade metabola signalvägar för immunstöd, trötthetsreducering och cellulärt skydd: En mekanistisk översikt

Abstract

Bakgrund. Hälsopåståenden från Europeiska myndigheten för livsmedelssäkerhet (EFSA) tillåter uttalanden om att specifika näringsämnen ”bidrar till immunsystemets normala funktion”, ”bidrar till att minska trötthet och utmattning” samt ”bidrar till att skydda cellerna mot oxidativ stress”. Trots den regulatoriska tydligheten hos dessa tre kategorier av påståenden är deras underliggande biokemi starkt sammankopplad: samma metabola nav — mitokondriell bioenergetik, KEAP1–NRF2-redoxaxeln, glutathione-omsättning, enkolmetabolism, NAD+/sirtuin-signalering, immunometabol substratväxling i lymfocyter och kostderiverade mikrobiella metaboliter — återkommer inom alla tre fysiologiska områden.

Syfte. Att syntetisera mekanistisk och klinisk evidens efter 2020 gällande de humana metabola signalvägar och biokemiska mekanismer som gemensamt stödjer immunfunktion, minskar trötthet och skyddar celler mot oxidativ stress; att synliggöra deras integrerade struktur; samt att utvärdera translationella implikationer.

Metod. En strukturerad narrativ översikt av ~300 sakkunniggranskade artiklar indexerade under 2020–2026 i Elicits akademiska korpus, varav 86 behölls efter ett urval baserat på flera kriterier för djup, metodologisk kvalitet och tematisk täckning. Resultaten extraherades per källa med en pipeline baserad på stora språkmodeller som registrerade exakta citat av källmeningar, och integrerades därefter.

Resultat. Tre huvudaxlar framträder: (1) KEAP1–NRF2-vägen och systemen för glutathione/glutaredoxin, selenoprotein och coenzyme Q10 (CoQ10) utgör ett integrerat cytoprotektivt nätverk mot oxidativ stress; (2) mikronäringsämnen (vitaminerna A, C, D, zink, selen), specialiserade pro-resolving-mediatorer härrörande från fleromättade omega-3-fettsyror (EPA/DHA), mikrobiotaderiverade kortkedjiga fettsyror (SCFAs) och polyfenoler i kosten formar både det medfödda och det adaptiva immunförsvaret främst genom immunometabol omprogrammering av T-celler, polarisering av dendritiska celler/Treg samt korskommunikation mellan NRF2 och NF-κB; (3) trötthet är kausalt kopplat till mitokondriell bioenergetisk insufficiens, järn- och B-vitaminberoende syretransport och enkolflöde, magnesiumberoende ATP-hantering, NAD+-minskning samt carnitine-beroende β-oxidation av långkedjiga fettsyror, med samstämmig evidens från randomiserade kliniska prövningar av CoQ10+NADH, järn, B-komplex, carnitine och adaptogena växter.

Slutsats. Det mekanistiska överlappet mellan de tre EFSA-påståendekategorierna är ingen tillfällighet: mitokondriell funktion, redoxton och immunometabol substratallokering utgör det gemensamma substrat på vilket ”energi”, ”immunitet” och ”cellulärt skydd” alla bygger. Rationell nutrition och farmako-nutritionella strategier bör utnyttja denna konvergens snarare än att rikta in sig på varje domän isolerat.

Nyckelord: immunometabolism; NRF2; glutathione; coenzyme Q10; NAD+; oxidativ stress; trötthet; mitokondriell bioenergetik; kortkedjiga fettsyror; vitamin D; zink; selen; omega-3.

1. Introduktion

Mänsklig fysiologi upprätthåller tre tätt kopplade homeostatiska egenskaper som vanligtvis särskiljs i regulatoriska och nutritionella diskurser: ett immunsystem som särskiljer och eliminerar hot, ett bioenergetiskt system som levererar ATP vid behov, och ett redoxsystem som håller reaktiva ämnen inom ett signalfönster. Alla tre egenskaper är beroende av ett delat molekylärt maskineri — mitokondrien, tiol-disulfidnätverket och de transkriptionsfaktorer som känner av elektrofil och inflammatorisk stress. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) är en central transkriptionell regulator som inducerar antioxidativa, avgiftande och cytoprotektiva gener för att upprätthålla redoxhomeostas, och som samtidigt modulerar det medfödda och adaptiva immunförsvaret via cross-talk med NF-κB och MAPKs[1]; nyligen publicerade översiktsartiklar från 2025 framställer uttryckligen denna signalväg som terapeutiskt påverkbar vid inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar[1, 2].

Parallellt har forskningsfältet sedan 2020 konsoliderat begreppet immunmetabolism: effektor-T-celler och M1-makrofager använder företrädesvis aerob glykolys för att leverera snabb ATP och biosyntetiska prekursorer, medan minnes-T-celler och M2-makrofager förlitar sig på oxidativ fosforylering och fettsyraoxidation för långvarig energi och tolerans, integrerat genom mTORC1–AMPK-signalering, glutaminolys och kynureninvägen[3]. Näringstillgänglighet är inte en passiv bakgrund till denna omprogrammering — aktiverade T-celler driver glykolys och OXPHOS samtidigt och fördelar glukos, aminosyror och lipider till distinkta biosyntetiska och effektorrelaterade öden[4]. Sålunda är "immunförsvar", "energi" och "oxidativt skydd" på cellulär nivå inte tre oberoende fenomen, utan tre avläsningar av samma substrat- och redoxekonomi.

Trötthet (fatigue), i den operativa betydelse som används i EFSA:s hälsopåstående om "att bidra till att minska trötthet och utmattning", är det systemiska uttrycket för att denna ekonomi misslyckas med att hålla jämna steg med efterfrågan. Kartläggande översiktsartiklar från 2022–2024 rapporterar att markörer för mitokondriell transport och andningskedja, mutationer i mitokondriellt DNA samt energistörningar i immunceller konsekvent är associerade med kliniska trötthetsfenotyper[5]. Fall-kontrollstudier av myalgisk encefalomyelit / kroniskt trötthetssyndrom (ME/CFS) visar lägre mitokondriell kopplingseffektivitet och proteomförändringar centrerade kring pyruvatdehydrogenas- och coenzyme A-metabolism, vilket minskar den intracellulära ATP-genererande kapaciteten i perifera immunceller[6]; postcovid-syndrom och CFS delar en reducerad komplex I-OXPHOS-aktivitet i skelettmuskulatur[7].

Syftet med denna översiktsartikel är att sammanställa bevisen efter 2020 gällande de metabola signalvägarna och biokemiska mekanismerna genom vilka människokroppen: (i) stödjer immunsystemet; (ii) minskar trötthet och utmattning; och (iii) skyddar celler mot oxidativ stress; samt att blottlägga det djupa mekanistiska överlappet mellan dem.

2. Metoder

Sökning och korpus.

Tjugo strukturerade sökfrågor kördes parallellt mot Elicits akademiska index (en Semantic Scholar-härledd korpus med års- och citeringsfilter) och täckte följande områden: NRF2/KEAP1-signalering, glutathione-biosyntes och redox, selenium/selenoproteiner, mitokondriell bioenergetik och kronisk trötthet, coenzyme Q10, B-vitaminer och enkolmetabolism, järn och erytropoes, magnesium, NAD+ och sirtuiner, kostpolyfenoler/-flavonoider, omega-3 PUFA, mikrobiota-härledda SCFAs, vitamin A/retinoic acid, T-cellsimmunmetabolism, mitokondriell ROS, L-carnitine och adaptogener (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Sökfrågorna begränsades till publiceringsår > 2020.

Screening och extraktion.

Trehundra kandidatkällor hämtades. En kurerad uppsättning om 86 behölls genom manuellt urval med prioritering av (a) systematiska översikter och metaanalyser, (b) randomiserade kontrollerade studier med rapporterade effektstorlekar och (c) mekanistiska översiktsartiklar från etablerade tidskrifter sedan 2021. Resultat extraherades från varje källas referentgranskade sammanfattning via en typad LLM-pipeline, vilket fångade tematiskt område, mekanistisk sammanfattning, nyckelbevis och translationell relevans, med citat på exakt meningsnivå överförda från källtexten.

Omfattningsbegränsningar.

Detta är en narrativ översiktsartikel. Hämtning av fulltext försöktes för varje kurerad artikel, men lyckades endast för en minoritet – översikten vilar därför på referentgranskade sammanfattningar från högkvalitativa källor och ersätter inte individuell läsning av de primära metodavsnitten. Effektstorlekar transkriberas endast där de uttryckligen anges i sammanfattningarna.

3. Cellskydd mot oxidativ stress

3.1 KEAP1–NRF2-axeln: sensor-respons-ryggraden i cellulär redox

KEAP1–NRF2-systemet är det svavelutnyttjande cytoprotektiva försvaret mot oxidativ stress: KEAP1 fungerar som en biosensor för elektrofiler via reaktiva tioler, medan NRF2 är en transkriptionsfaktor som reglerar antioxidativa och detoxifierande gener och samtidigt utövar antiinflammatorisk aktivitet samt reglerar cellulär metabolism och mitokondriell funktion[8]. Under basala förhållanden ubiquitinylerar ett KEAP1–Cullin3–RBX1 E3-ubiquitinligaskomplex NRF2 för kontinuerlig proteasomal nedbrytning, vilket håller NRF2-aktiveringen transient; oxidativ eller elektrofil modifiering av KEAP1-cysteiner stör ubiquitinyleringen av NRF2, vilket tillåter nukleär translokation och induktion av detoxifierande, metabola och reparerande gener[9]. De nedströms målgenerna inkluderar tioredoxin (TXN), glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD), glutation-S-transferas A2 (GSTA2), NAD(P)H:kinonoxidoreduktas 1 (NQO1) och hemoxygenas 1 (HMOX1), vilket täcker både direkta antioxidantförsvar och den NADPH-regenerering som krävs för att upprätthålla dem[10].

Två av signalvägens egenskaper är särskilt viktiga för påståendet om "cellskydd". För det första har NRF2-aktivitet explicita såväl antiinflammatoriska som antioxidativa konsekvenser: den undertrycker induktion av proinflammatoriska cytokingener och dess aktivering i myeloiska och endoteliala celler represserar uttrycket av proinflammatoriska cytokiner och adhesionsmolekyler, vilket mildrar organskada[11, 12]. För det andra är NRF2-aktiviteten kontextberoende — transient aktivering är skyddande, medan ihållande aktivering (t.ex. via KEAP1- eller NFE2L2-mutationer) driver tumörgenes, kemoresistens, metabol omprogrammering och immunflykt[9]. Översiktsartiklar från 2024–2025 varnar uttryckligen för att generella metoder med antioxidant-scavengers i stort sett har misslyckats kliniskt, och som kontrast är farmakologisk inriktning på KEAP1/NRF2-axeln (dimetylfumarat är ett godkänt exempel) en mer mekanistiskt grundad strategi[10].

3.2 Glutation och glutaredoxin/S-glutationyleringsnätverket

Glutation (GSH) är den centrala intracellulära antioxidanten, närvarande i millimolära intracellulära koncentrationer, som upprätthåller redox-homeostas, detoxifierar xenobiotika och stödjer immunförsvaret; dess nivåer beror på den koordinerade aktiviteten hos γ-glutamylcysteinligas (GCL), glutation-S-transferas (GST) och γ-glutamyltransferas (GGT), samt på tillgängligheten av aminosyrasubstrat (cystein, glutamin, glycin, serin, taurin)[13]. Mekanistiskt verkar GSH genom flera komplementära vägar:

• (i) glutationperoxidaser (GPxs) oskadliggör H2O2 och lipidhydroperoxider genom att använda GSH som reducerande ekvivalent;
• (ii) GSH bildar tioeter-S-konjugat med elektrofiler (ofta GST-katalyserat) för utsöndring; och
• (iii) GSH deltar i reversibel S-glutationylering av proteintioler katalyserad av glutaredoxiner (Grx), vilket omvandlar protein-SSG till en genuin, reversibel signalbrytare[14, 15].

Kopplingen till immunitet är direkt. Förändrade GSH-nivåer samvarierar med avvikande NLRP3-inflammasomaktivering vid infektioner och autoimmuna/neurodegenerativa sjukdomar, vilket placerar GSH som en redoxbroms på medfödd inflammatorisk aktivering[16]. Översiktsartiklar publicerade under 2023–2026 sammanfaller kring GSH som en "universell biomarkör" för hälsa som stödjer immuncellsfunktion genom redoxbalans och detoxifiering[17, 18]. Translationellt föreslås återställande av GSH-pooler via prekursorer — N-acetylcysteine (NAC), S-adenosylmethionine (SAMe), 2-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTC), eller direkt tillskott av glycin + cystein — som en individanpassad medicinsk strategi som integrerar nutrigenetik och redoxbiomarkörer, även om randomiserade utfallsdata förblir begränsade[13].

3.3 Selen, selenoproteiner och glutathione peroxidase-1

Selen utövar sina biologiska effekter nästan uteslutande genom att inkorporeras som selenocysteine i ~25 mammala selenoproteiner, varav de flesta är oxidoreduktaser som deltar i antioxidantförsvar, redoxsignalering samt immun- och inflammationsreglering[19]. Glutathione peroxidase-1 (GPx1) är ett paradigmatiskt selenoenzym som reducerar H2O2 och lösliga lipidhydroperoxider med GSH som reduktionsmedel, vilket direkt översätter selenstatus till modulering av den cytoplasmatiska och mitokondriella ROS-balansen[20]. GPx4, den fosfolipid-hydroperoxid-specifika isoformen, styr dessutom mottagligheten för ferroptos och formar granulocyt- och dendritcellsfunktioner; selenoprotein K och MSRB1 är ytterligare exempel på selenoproteiner som deltar i initiering och upplösning av inflammatoriska svar[21]. Optimal selenstatus är associerad med återställande av immunfunktioner, särskilt antioxidant skydd av intestinal lymfatisk vävnad och enterocytmembran, medan selenbrist är associerad med immunosuppression[22].

3.4 Mitokondriell ROS, coenzyme Q och redox-signaleringsfönstret

Mitokondrier producerar reaktiva syreföreningar under oxidativ fosforylering och hanterar dem samtidigt via ett dedikerat antioxidantsystem, vilket gör att de fungerar som både källa och sänka för ROS[23]. mtROS fungerar som genuina sekundära budbärare som reglerar differentiering och cellödesbeslut snarare än att vara rent toxiska biprodukter[24]. Deras generering vid komplex I och III beror på två variabler — redoxtillståndet hos coenzyme Q (CoQ)-poolen och den protondrivande kraften — och defekta mitokondrier som ackumuleras med åldern producerar mer mtROS, vilket stör redoxsignaleringen och försämrar homeostasen[25].

Nyligen publicerade översiktsartiklar från 2025 om muskel- och hjärt-kärlsjukdomar stärker ståndpunkten att mitokondriell dysfunktion och oxidativ stress gemensamt framträder som konvergenta mekanismer vid myopatiska och kardiometabola tillstånd[26]. Relevansen för påståendet om "cellskydd" är att CoQ10 befinner sig i den biokemiska skärningspunkten där energiproduktion och antioxidantförsvar möts: som ubiquinone tar det emot elektroner i elektrontransportkedjan, och som ubiquinol fungerar det som en antioxidant i lipidfasen som neutraliserar ROS och avbryter lipidperoxideringskedjor[27, 28].

4. Stöd för immunsystemet

4.1 T-cellsimmunometabolism som det integrerande ramverket

Varje modern framställning av "immunstöd" måste bygga på immunmetabolism. Effektor-T-celler och M1-makrofager använder företrädesvis glykolys för snabb ATP-produktion och proinflammatorisk signalering; minnes-T-celler och M2-makrofager är beroende av OXPHOS och fettsyraoxidation för uthållig energi och tolerans; denna omställning orkestreras av mTORC1–AMPK-signalering, glutaminolys och kynureninvägen (tryptofan)[3]. En syntes från 2025 hävdar att den klassiska "Warburg-only"-modellen är förenklad: aktiverade T-celler driver glykolys och OXPHOS samtidigt och fördelar glukos, aminosyror och lipider till olika biosyntetiska och bioenergetiska öden beroende på näringstillgång[4]. Metabola reaktionsvägars arkitektur – inte enbart näringsämneskoncentrationen – avgör proliferation, differentiering och effektorresponsprogram i olika T-cellssubset[29, 30].

Detta är anledningen till att nutritionell immunologi fungerar som den gör. När ett mikronäringsämne stöder immunsystemet är mekanismen sällan att "boosta" en statisk pool av celler; det handlar vanligtvis om att möjliggöra substratomkoppling, kofaktorförsörjning eller receptorsignalering inom denna immunmetabola arkitektur.

4.2 Vitamin C (askorbat)

Askorbat stöder immunsystemet via två distinkta biokemiska vägar. Den klassiska är den reducerande miljö som det upprätthåller i immuncellers cytoplasma. Den mer nyligen karakteriserade är epigenetisk: askorbat är och förblir en nödvändig kofaktor för Fe2+- och α-ketoglutarat-beroende Jumonji-C-domän-histondemetylaser (JHDMs) och för TET (ten-eleven translocation) metylcytosindioxidaser, vilket driver aktiva DNA-demetyleringsprocesser som styr T-cellers utveckling och differentiering[31, 32]. I monocytderiverade dendritiska celler (moDCs) inducerar vitamin C omfattande demetylering vid NF-κB/p65-bindningsställen och uppreglerar genuttryck för antigenpresentation och immunsvar; interaktionen mellan p65 och TET2 medierar dessa effekter, och vitamin C ökar dessutom produktionen av TNFβ samt förstärker DC-driven autolog T-cellsproliferation[33]. I tumörmodeller främjar TET2 genuttryck för antigenpresentationsmaskineriet, vilket potentieras kraftigt av vitamin C, med korrelationer mellan TET-aktivitet, genuttryck för antigenpresentation och patientutfall[34].

4.3 Vitamin D

Det aktiva hormonet 1,25-dihydroxyvitamin D (kalcitriol) binder till vitamin D-receptorn (VDR) som uttrycks på medfödda och adaptiva immunceller och reglerar hundratals målgener som styr uttrycket av antimikrobiella peptider, cytokinsekretion, epitelial och endotelial barriärintegritet samt en tolerogen T-hjälparfenotyp[35, 36]. Direkt mekanistisk evidens in vivo hos människa kommer från VitDHiD-studien: hos 25 friska vuxna som fick en engångsdos på 80,000 IU vitamin D3, identifierade analysen av 452 VDR-målgener i PBMCs 61 gener i åtta huvudsakliga KEGG-signalvägar för medfött immunförsvar, varav fem signalvägar tystades, två stabiliserades och en ökade, vilket är förenligt med att vitamin D akut dämpar akut inflammation och håller cytokinfrisättningen under kontroll[37]. Vitamin D inducerar även CYP27B1 vid infektionsställen, vilket möjliggör lokal produktion av 1,25(OH)2D som direkt driver antimikrobiella peptidgener (inklusive CAMP/LL37) och autofagi för kontroll av intracellulära patogener[38]. Brist är epidemiologiskt kopplat till ökad mottaglighet för luftvägsinfektioner och sepsis samt till autoimmunitet (multipel skleros, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus), med halter av 25(OH)D3 över 30–50 ng/mL ansedda som nödvändiga för optimal immunfunktion[36, 39].

4.4 Zinc

Zink förstås bäst som ett joniskt mikronäringsämne med rollen som sekundär budbärare. Utöver dess roll som katalytisk och strukturell kofaktor i >300 metalloenzymer, fungerar det intracellulärt som en signaljon analogt med kalcium i T-cellsreceptor-, Toll-liknande receptor- och cytokinsignalvägar i monocyter/makrofager och T-celler[40]. I HUT78-T-celler minskar zinkbrist fosforyleringen av fokaladhesionskinas (FAK) och ezrin–radixin–moesin (ERM), sänker LFA-1 och höjer CD49d-uttrycket, vilket komprometterar cytoskelettremodellering samt försämrar T-cellsmotilitet och bildandet av den immunologiska synapsen[41]. Zinkstatus modulerar också den metabola omställningen vid T-cellsaktivering, vilket påverkar glukosupptag och insulinreceptorsignalering och därigenom styr polariseringen mot effektor- eller regulatoriska fenotyper[42].

Kliniskt visade en randomiserad pilotstudie från 2025 på äldre vuxna (>65 år) med serumzink under 70 μg/dL att 30 mg/day zink i 3 månader höjde serumzink med i genomsnitt 18.1 μg/dL (mot +1.2 μg/dL hos kontrollerna; justerat β = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001), ökade antalet T-celler (β = 219.75 ± 40.67 cells/μL, P<0.001) och förbättrade proliferativa svar på anti-CD3/CD28 och fytohemagglutinin (P = 0.010 respektive P<0.001)[43]. I äldre musmodeller minskar zinktillskott MCP-1 och dämpar T-cellsaktiveringsinducerat IFN-γ, IL-17 och TNF-α samtidigt som frekvensen av naiva CD4+-T-celler ökar, vilket stöder zinkstatus som en modulator av åldersrelaterad T-cellsdysfunktion och inflammaging[44].

4.5 Selenium in immune regulation

Selenets roll i immunförsvaret sträcker sig bortom dess antioxidativa funktion. Selenoprotein K och GPx4 modulerar initiering och upplösning av granulocyters proinflammatoriska svar; MSRB1 underlättar för LPS-stimulerade makrofager att producera antiinflammatoriskt IL-10 och IL-1RA; och selenmetabolism i solida tumörer reglerar GPx4-medierad ferroptosresistens och autofagidriven immunmodulering[21]. Optimal selenstatus skyddar även den intestinala lymfoida strukturen och enterocytmembran samt reglerar transkriptionsfaktorer involverade i upplösningen av inflammation (NF-κB, PPARγ)[22].

4.6 Vitamin A and retinoic acid

Allt-trans-retinoinsyra (atRA), den bioaktiva vitamin A-metaboliten, binder till retinoinsyrareceptorer (RARs) och orkestrerar mukosala immunprogram. Det inducerar regulatoriska T-celler (Tregs), uppreglerar de tarmsökande adhesionsmolekylerna CCR9 och α4β7-integrin på lymfocyter, ökar uttrycket av retinaldehyddehydrogenas (RALDH) i dendritiska celler för att förstärka lokal RA-syntes, och upprätthåller Th17/Treg-balansen samt adekvata Th-cellssvar[45, 46]. En mekanistisk studie från 2025 klargör en tre dagar lång epitelial→myeloid→T-cells-retinoidöverföringsaxel i mesenteriala lymfkörtlar: mikrobiellt associerade molekylära mönster inducerar epitelialt serumamyloid A (SAA), retinolbindande proteiner överför retinoider till myeloida celler, och mikrobiellt antigen driver retinoidöverföring till T-celler under utveckling – vilket kopplar tarmmikrobiotan direkt till intestinal adaptiv immunprogrammering[47].

4.7 Dietary polyphenols and flavonoids

Polyfenoler stöder immunsystemet primärt som NRF2-aktivatorer. De ökar uttrycket av endogena antioxidativa enzymer (SOD, CAT, HO-1, NQO1) och undertrycker NF-κB-beroende proinflammatorisk transkription, vilket effektivt återställer balansen i redox–immun-gränssnittet[48]. Utöver sina radikalfångande egenskaper hämmar de fosfolipas A2, cyklooxygenas och lipoxygenas i arakidonsyrakaskaden, vilket minskar bildningen av prostaglandiner och leukotriener samt frisättningen av cytokiner från lymfocyter/makrofager[49]. Mekanistiska översiktsartiklar från 2025–2026 betonar också NRF2-aktivering genom flavonoider och till och med kombinationer av flavonoider och mesenkymala stromaceller som strategier för kroniska inflammatoriska sjukdomar[50, 51]. En syntes från 2026 av klinisk och preklinisk evidens katalogiserar mekanismen polyfenol → Keap1–NRF2/ARE + mitokondriell kvalitetskontroll, men understryker också att biotillgänglighet och tarmmikrobiota-driven biotransformering förblir de dominerande translationella barriärerna[52].

4.8 Omega-3 polyunsaturated fatty acids (EPA/DHA)

Eikosapentaensyra (EPA) och dokosahexaensyra (DHA) modulerar immunsystemet genom fyra konvergerande mekanismer:

1. förändring av immuncellers membranfluiditet och lipid-raft-signalering;
2. hämning av NF-κB-aktivering, vilket sänker uttrycket av proinflammatoriska cytokiner;
3. aktivering av PPAR-γ; samt
4. att fungera som prekursorer till specialiserade pro-upplösande mediatorer (SPMs) – resolviner, protektiner och maresiner – som aktivt driver upplösningen av inflammation snarare än att bara dämpa den[53].

Metaanalytisk evidens har stärkts kring dessa mekanismer. En metaanalys från 2026 av 41 RCT-studier på EPA/DHA i träningssammanhang rapporterade att IL-6, TNF-α, kreatinkinas och fördröjd muskelvärk reducerades signifikant (SMD = −0.4 till −0.7), med de starkaste effekterna vid ≥2 g/day blandad EPA+DHA i ≥6 veckor, särskilt hos motionärer[54]. En separat dos- och kvotberoende metaanalys från 2026 av 96 kliniska prövningar fann och rapporterade att dagliga doser på 1–3 g/day gav de mest konsekventa minskningarna av C-reaktivt protein, TNF-α och IL-6; EPA:DHA-kvoter <1.0 gav de största cytokinminskningarna, medan kvoter ≥1.0 mer effektivt höjde EPA:DHA-kvoten i blodet och minskade arakidonsyra[55]. Bredare translationella översikter stöder dessa observationer vid autoimmuna (T1D, RA, SLE, MS) och virala sjukdomar[56].

4.9 Short-chain fatty acids and the gut microbiota

Tarmmikrobiell fermentering av kostfiber ger kortkedjiga fettsyror (SCFAs) – huvudsakligen acetat, propionat och butyrat – vilka reglerar epitelial barriärfunktion samt mukosalt och systemiskt immunsvar genom två konserverade mekanismer: signalering via G-protein-kopplade receptorer (GPR41, GPR43, GPR109A) och hämning av klass I- och II-histondeacetylaser (HDACs)[57, 58]. Butyrat är den bäst karakteriserade effektorn: HDAC-hämning driver differentiering av intestinala epitelceller, fagocyter, B-celler och plasmaceller, samt styr T-celler mot regulatoriska framför effektorfenotyper, med en antiinflammatorisk aktivitet som sträcker sig till extraintestinala vävnader[57, 59]. Översiktsartiklar från 2025–2026 sätter uttryckligen in SCFA-dysreglering i ett sammanhang som en drivande faktor för risker för autoimmuna, metabola och inflammatoriska sjukdomar, och positionerar SCFA-baserade interventioner (kostfiber, fermenteringsfrämjande mikrobiomteknik) som precisionsnutritionsstrategier[60].

5. Reducering av utmattning och trötthet

5.1 Mitokondriell bioenergetisk dysfunktion som den centrala mekanismen

En systematisk kartläggning (scoping review) från 2022 av 17 kliniska studier på vuxna konkluderade att markörer för mitokondriell andningskedje- och transportfunktion, mitokondriella DNA-mutationer samt energistörningar i immunceller (t.ex. natural-killer-celler) är konsekvent associerade med klinisk utmattning, och att interventioner inriktade på dessa markörer skulle kunna reducera eller förebygga utmattning[5]. I perifera mononukleära blodceller hos patienter med ME/CFS är den mitokondriella kopplingseffektiviteten signifikant lägre än hos matchade kontroller, och proteomet uppvisar störningar centrerade kring pyruvate dehydrogenase och coenzyme A-metabolism – en mekanistiskt koherent förklaring till den reducerade ATP-genererande kapaciteten som korrelerar med utmattningens svårighetsgrad[6]. Evidens från muskelbiopsier understödjer detta: complex-I OXPHOS-aktiviteten är signifikant reducerad vid post-COVID-syndrom jämfört med friska kontroller, med morfologiska cristae-skillnader mellan CFS och post-COVID-syndrom som är förenliga med viruskopplad mitokondriell skada[7]. En översiktsartikel från 2024 av Ross förstärker att mitokondriell dysfunktion är central vid CFS[61].

5.2 Coenzyme Q10 (och NADH)

CoQ10 befinner sig i den gemensamma skärningspunkten för energi- och redoxmetabolism: som ubiquinone tar den emot elektroner i elektrontransportkedjan och stödjer ATP-syntesen; som ubiquinol avbryter den lipidperoxideringskedjor[27]. Översiktsartiklar föreslår konsekvent substansen som en kandidat mot oxidativ stress, åldersrelaterad försämring, kardiovaskulär sjukdom och mitokondriell dysfunktion[27]. Inom träningsfysiologi reducerar CoQ10 lipidperoxidering och biomarkörer för muskelskada (creatine kinase, LDH-M, myoglobin) samt påskyndar återhämtning, även om effekterna på maximal prestation beror på dos, varaktighet, träningsform och individuella egenskaper[28].

Den mest rigorösa enskilda studien på ME/CFS är en 12-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 207 patienter som fick 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH en gång dagligen: interventionsgruppen uppvisade signifikanta minskningar i upplevd kognitiv utmattning och total FIS-40-poäng (P<0.001 respektive P=0.022) samt förbättrad hälsorelaterad livskvalitet enligt SF-36 (P<0.05), med förbättringar i sömntid och habituell sömneffektivitet vid 4 och 8 veckor[62]. Bilden är dock inte entydigt positiv i alla utmattningspopulationer. En systematisk översikt och metaanalys från 2025 av fem RCTs (n=474) rapporterade att CoQ10 signifikant reducerade depressiva symptom (SMD −0.68; 95% CI −1.02 till −0.33; P<0.01; I² = 58%), men att evidensen för reducering av utmattning var inkonklusiv (SMD −0.33; 95% CI −1.38 till 0.72; P=0.54) baserat på endast två kvalificerade studier, vilket i hög grad återspeglar heterogenitet i populationer och utmattningsinstrument snarare än ett definitivt nollresultat[63].

5.3 B-vitaminer och enkolmetabolism

Folate (B9) och cobalamin (B12) är kofaktorer i folatmedierad enkolmetabolism (FOCM), vilket driver metylöverföring för regenerering av methionine samt de novo-syntes av thymidylate och purine; brist orsakar megaloblastisk anemi, och i synnerhet B12-brist ger neurokognitiv nedsättning[64]. B-komplexvitaminer (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) fungerar som kofaktorer för glykolys, TCA-cykeln, β-oxidation, neurotransmittorsyntes och immunreglering, vilket ger en mekanistisk grund för en roll i reduceringen av utmattning[65]. En systematisk översikt och metaanalys från 2025 av sex studier (3 RCTs, 2 observationsstudier, 1 open-label-studie) fann en signifikant minskning av utmattningens svårighetsgrad när alla studier slogs samman (SMD −0.42; P = 0.002), men inte när analysen begränsades till de två RCTs med tillräckliga kvantitativa data (SMD −0.12; P = 0.48), med en heterogenitet (I² = 42%) som kan tillskrivas variationer i formulering, varaktighet och utfallsmått[65]. Vid fibromyalgi visade en retrospektiv analys av 2 142 patienter en prevalens på 42.4% för B12-brist samt en signifikant koppling mellan B12-brist och utmattning efter justering för vitamin D (odds ratio 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Bredare översiktsartiklar positionerar även B-vitaminer som centrala i kontexter för hjärnhälsa och metabola syndrom[67].

5.4 Järn och syretransport

Järnbrist försämrar skelettmuskelmetabolismen genom mekanismer som är samberoende av syre- och järntillgänglighet, inklusive hypoxia-inducible-factor (HIF)-signalvägen[68]. I en kontrollerad 31P-MRS-studie av järndeficita (n=13) jämfört med järnrepleta (n=13) individer var laktatclearance vid submaximal träning signifikant reducerad i gruppen med järnbrist (P=0.005), vilket korrigerades med intravenöst järn; IV-järn ökade dessutom laktattröskeln vid maximal träning med ~10%, oberoende av ursprunglig järnstatus[68]. I IRONWOMAN-RCT:n (n=26 järndeficita icke-anemiska rekreationsaktivt tränande kvinnor) förbättrade intravenös järnterapi signifikant serumferritin, serumjärn och transferrinsaturation, förbättrade löpekonomi vid 4 veckor samt reducerade utmattningspoäng jämfört med placebo, utan förändringar i VO₂peak eller hemoglobinmassa[69]. Översiktsartiklar inom uthållighetsgrenar dokumenterar ett liknande mönster av ferritin- och hemoglobinrelaterad utmattning hos idrottare[70]; färska kliniska översiktsartiklar från 2025 betonar prevalensen av järnbrist hos vuxna och skiftet mot IV-järn för symptomatiska icke-anemiska patienter[71].

5.5 Magnesium

Magnesium krävs som en essentiell kofaktor för över 300 enzymatiska reaktioner, inklusive alla reaktioner som involverar ATP (vilket biokemiskt fungerar som Mg-ATP), och är centralt för kalciumkanalstyrning (calcium-channel gating) och skelettmuskelkontraktion[72]. Det krävs genomgående för myogenes, fibersammansättning, kontraktil funktion och prestation[73]. Brist associeras epidemiologiskt med muskelsvaghet och utmattning, och ett adekvat magnesiumintag föreslås som en okomplicerad, mekanistiskt underbyggd intervention för att reducera utmattningsrelaterade symptom[72].

5.6 NAD⁺ och sirtuinsignalering

NAD⁺ fungerar som ett redoxkoenzym i glykolys, TCA-cykeln och oxidativ fosforylering, och samtidigt som ett kosubstrat för sirtuins (SIRT1–7), PARPs och CD38/CD157 ectoenzymes; det länkar energimetabolism till genomiskt underhåll och mitokondriell homeostas[74]. Cellulärt NAD⁺ minskar med åldern, drivet av ökad konsumtion av CD38 och PARP1 under kronisk inflammation och genomisk stress; denna minskning är kausalt länkad till mitokondriell och homeostatisk dysfunktion som ligger till grund för åldrande fenotyper[75]. Metoder för att återställa cellulärt NAD⁺ inkluderar vitamin B3-precursorerna nicotinamide riboside (NR) och nicotinamide mononucleotide (NMN), kalorirestriktion, träning samt farmakologisk hämning av NAD⁺-kataboliserande enzymer, där prekliniska modeller visar föryngrad mitokondriell funktion, förbättrad glukos- och lipidhantering, kardioprotektion samt minskad dietinducerad viktuppgång[76]. Tidiga studier på människa bekräftar säkerhet och biotillgänglighet med tecken på nytta för vaskulära och metabola parametrar, förebyggande av icke-melanom hudcancer, måttliga effekter på blodtryck och lipider hos äldre överviktiga vuxna, förebyggande av njurskador hos riskpatienter samt dämpad inflammation vid Parkinsons sjukdom och SARS-CoV-2-infektion[77]. Långsiktig säkerhet, optimal dosering, vävnadsspecifik leverans och potentiella pro-tumörgeniska effekter förblir öppna translationella frågor[74].

5.7 L-carnitine

L-carnitine krävs för mitokondriell import av långkedjiga fettsyror för β-oxidation och för efflux av acylgrupper när substratflödet överstiger behovet, vilket förhindrar lipidackumulering som minskar energiproduktionen och kan utlösa cytotoxicitet[78]. Utöver sin transportroll uppreglerar L-carnitine aktiviteten hos SOD, GPx och catalase, reducerar ROS samt dämpar TNF-α och IL-6, vilket avbryter återkopplingsslingan mellan oxidativ stress och kronisk inflammation[79]. Förebyggande av L-carnitine-brist föreslås som en väg för att bibehålla metabol flexibilitet i kontexter relaterade till åldrande och metabola sjukdomar[80]. Kliniskt, i en öppen jämförande studie med 120 patienter med arteriell hypertension och/eller kranskärlssjukdom med astent syndrom, reducerade sekventiellt intravenöst levocarnitine (1000 mg/dag i 10 dagar) följt av peroralt acetyl-L-carnitine (500 mg två gånger dagligen i 2 månader) signifikant astenipoäng på instrumenten MFI-20 och VAS-A jämfört med baslinjen och jämfört med basbehandlingskontroller, samt förbättrade endoteliala parametrar[81].

5.8 Adaptogener: Rhodiola rosea och Withania somnifera

Adaptogener är växtbaserade substanser som ökar systemisk motståndskraft mot fysisk och psykologisk stress. Två färska systematiska översiktsartiklar sammanställer RCT-evidensbasen för Rhodiola rosea (rosavin- och salidroside-medierad modulering av central neurotransmission och HPA-axelns output) och Withania somnifera (flerdimensionella effekter på stress, sömn, kognition och hormonell signalering)[82, 83]. En översiktsartikel från 2024 rapporterar Rhodiola-associerade minskningar av mental utmattning under stress samt förbättrad mental och fysisk prestation, med en gynnsam säkerhetsprofil[84]. En 12-veckors RCT från 2023 på 200 mg-BID ashwagandha (Witholytin®) hos överviktiga/milt obesa vuxna (i åldern 40–75) med självrapporterad stress och utmattning rapporterade ingen signifikant skillnad mellan grupper för upplevd stress (P=0.867), men en signifikant minskning av utmattning på Chalder Fatigue Scale (P=0.016) samt en ökning av hjärtfrekvensvariabilitet (P=0.003) i ashwagandha-gruppen; män som fick ashwagandha uppvisade dessutom signifikanta ökningar av fritt testosterone (P=0.048) och luteinizing hormone (P=0.002)[85].

6. Integrativ diskussion: Konvergens över de tre domänerna

Tre nivåer av konvergens motiverar att hälsopåståendedomänerna för "immunförsvar", "energi" och "cellskydd" betraktas som aspekter av en och samma biologi.

Nivå 1 — Redox: NRF2–GSH–selenoprotein–CoQ-axeln.

NRF2 inducerar GSH-syntetiserande och GSH-utnyttjande gener (GCL-subenheter, NQO1, HMOX1, TXN), medan selenocysteininnehållande GPx1 och GPx4 använder GSH för att avgifta ROS; CoQ10 försörjer antioxidantpoolen i lipidfasen och terminerar lipidperoxidering. Detta är det biokemiska substratet för "skydd mot oxidativ stress"[8, 13, 20, 27]. Samma axel är samtidigt immunreglerande: NRF2-aktivering i myeloiska och endoteliala celler undertrycker uttrycket av proinflammatoriska cytokiner och adhesionsmolekyler[12]; GSH kontrollerar aktiveringen av NLRP3-inflammasomen[16]; och selenoproteinmedierad redoxton formar funktionen hos granulocyter, makrofager och dendritiska celler[21].

Nivå 2 — Bioenergetik och immunmetabolism.

Fatigue är i grunden en obalans mellan tillgång och efterfrågan på ATP: PBMCs vid ME/CFS uppvisar minskad kopplingseffektivitet[6], muskler vid post-covid uppvisar minskad komplex I-aktivitet[7], och järnbrist förskjuter den systemiska metabolismen mot glykolys[68]. Men samma OXPHOS-maskineri ligger till grund för tolerans hos minnes-T-celler och M2-makrofager[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitine, magnesium, järn och B-vitaminer stödjer alla detta gemensamma maskineri, och är anledningen till varför de EFSA-godkända näringsämnena för "energigivande metabolism" och "minskning av trötthet och utmattning" överlappar så kraftigt med de för immunsystemet[72, 77, 80].

Nivå 3 — Nutritionella faktorer formar båda.

Kostrelaterade signaler — polyfenoler (NRF2-aktivering), omega-3 PUFA (SPM-biosyntes och PPAR-γ), SCFAs (GPCR/HDAC-signalering), vitamin A/RA (slemhinne-Treg och gut-homing), zink (immunmetabolisk växling), vitamin D (VDR/CAMP), vitamin C (TET/JHDM-kofaktor för epigenetisk programmering) — befinner sig i noder som gemensamt modulerar immunförsvar, energimetabolism och redoxton[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].

Den terapeutiska implikationen är att kombinationsinterventioner som riktar in sig på several noder är mekanistiskt motiverade. Det mest övertygande kliniska exemplet är CoQ10 + NADH: kombinationen höjer båda elektronbärarsubstraten samtidigt och uppvisar mätbar klinisk nytta i en rigoröst genomförd RCT vid ME/CFS[62]. På liknande sätt illustrerar samadministrering av vitamin D med vitamin C i samband med dendritiska celler[86] och integrationen av polyfenoler med mesenkymal stromacellsterapi vid inflammatorisk sjukdom[50] en bredare designprincip: utnyttja konvergensen.

Två förbehåll är viktiga för translationen. För det första begränsar biotillgängligheten translationen av många polyfenolbaserade interventioner från laboratoriebänk till klinik, och tarmmikrobiotan har en avgörande betydelse för utformningen av metabolitprofiler[52]. För det andra har NRF2, NAD⁺ och andra signalvägar som diskuterats ovan dos- och kontextberoende effekter — ihållande NRF2-aktivering bidrar till tumorigenes och immunflykt vid närvaro av KEAP1/NFE2L2-mutationer[9], och den långsiktiga säkerheten samt optimal dosering av NAD⁺-prekursorer är fortfarande inte helt klarlagda[74]. Varje "stödjande" strategi måste respektera dessa kontextberoenden.

7. Slutsatser och framtida inriktningar

Evidens efter 2020 stöder följande konsoliderade ståndpunkter:

• Cellulärt skydd mot oxidativ stress förmedlas inte av generiska radikalfångare utan av ett integrerat system: KEAP1–NRF2 som den övergripande transkriptionella brytaren, GSH/glutaredoxin som det operativa tiolnätverket, selenoproteiner (särskilt GPx1/GPx4) som substratspecifika avgiftare och koenzym Q10 som den lipidfas-antioxidant som är kopplad till elektrontransportkedjan[8, 13, 20, 27].
• Immunstöd sker via immunmetabol omprogrammering och epigenetisk-metabol kofaktorförsörjning snarare än genom enkel "boostning". Vitamin C, D, A, zink, selen, omega-3 PUFA, polyfenoler och SCFAs intervenerar var och en vid specifika noder i denna omprogrammering — TET/JHDM-kofaktorförsörjning (vitamin C), VDR–antimikrobiell peptid-axeln (vitamin D), RAR-driven slemhinneprogrammering (vitamin A), immunmetabol omkoppling (zink, selen), NF-κB / SPM-axeln (omega-3) och HDAC/GPCR-medierad reglering (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
• Trötthetsreduktion stöds mekanistiskt av mitokondriell bioenergetik: tillräcklig substratförsörjning (järn, B-vitaminer, L-karnitin, magnesium), adekvata elektronbärare-pooler (CoQ10, NAD⁺) och bevarad OXPHOS-kapacitet. Aktuell evidens på RCT-nivå stöder korrigering av järnbrist (IRONWOMAN-studien), CoQ10+NADH (Castro-Marrero-studien), tillskott av B-komplex vid CFS (systematisk översikt från 2025) samt adaptogener (Rhodiola rosea, Withania somnifera) som evidensbaserade komplement[62, 65, 69, 85].

Dessa tre domäner delar biokemi. Mitokondriell ROS-hantering, immunmetabol substratomkoppling och NRF2-driven cytoprotektion är samma arkitektur sedd från tre olika vinklar. Rationella nutritionella och farmako-nutritionella strategier bör därför prioritera kombinationsinterventioner som utnyttjar denna konvergens.

Viktiga öppna frågor för framtida forskning inkluderar:

1. definitiv långsiktig säkerhet och dos-respons för NAD⁺-prekursorer hos människa[74];
2. optimala EPA:DHA-förhållanden och doser för specifika inflammatoriska fenotyper[55];
3. formuleringsstrategier för att övervinna biotillgänglighetstaket för polyfenoler[52];
4. individualiserade SCFA-riktade kost- och probiotiska interventioner[60];
5. adekvat dimensionerade RCT-studier av adaptogener med standardiserad extraktsammansättning och långsiktiga utfall[82]; samt
6. mekanistiska biomarkörer som integrerar redox-, energi- och immunaxlarna snarare än att rapportera dem separat.

Finansiering

Ingen deklarerad.

Intressekonflikter

Författarna deklarerar inga intressekonflikter.

Datatillgänglighet

Alla extraherade data och den underliggande sökkorpusen är tillgängliga från den korresponderande författaren på rimlig begäran.

Referenser tillhandahålls som inbäddade <citations>-taggar i hela texten. Varje tagg hänvisar till motsvarande referentgranskade källa och de specifika meningar som stöder påståendet.

Referenser

1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153

2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123

3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151

4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008

5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195

6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961

7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675

8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246

9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6

10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289

11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028

12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538

13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09

14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953

15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553

16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158

17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818

18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152

19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992

20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004

21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230

22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9

23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8

24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659

25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018

26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902

27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914

28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746

29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002

30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8

31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017

32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035

33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941

34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098

35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995

36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085

37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426

38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5

39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696

40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061

41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249

42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944

43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30

44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5

45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051

46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1

47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524

48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439

49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075

50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6

51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165

52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404

53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752

54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R

55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693

56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310

57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8

58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687

59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989

60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958

61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671

62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658

63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112

64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056

65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230

66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003

67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525

68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4

69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240

70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848

71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452

72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392

73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526

74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14

75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2

76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0

77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906

79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149

80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717

81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195

82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417

83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551

84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399

85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023

86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w