Аннотация
Введение. Заявления о пользе для здоровья, утвержденные Европейским ведомством по безопасности пищевых продуктов (EFSA), допускают формулировки о том, что определенные питательные вещества «способствуют нормальному функционированию иммунной системы», «способствуют снижению утомляемости и усталости» и «способствуют защите клеток от окислительного стресса». Несмотря на регуляторную четкость этих трех категорий заявлений, лежащие в их основе биохимические процессы тесно взаимосвязаны: одни и те же метаболические узлы — митохондриальная биоэнергетика, редокс-ось KEAP1–NRF2, обмен глутатиона, одноуглеродный обмен, сигналинг NAD+/сиртуинов, иммунометаболическое переключение субстратов в лимфоцитах и микробные метаболиты пищевого происхождения — выявляются во всех трех физиологических сферах.
Objective. Систематизировать накопленные после 2020 года механистические и клинические данные о метаболических путях и биохимических механизмах у человека, которые совместно поддерживают иммунную функцию, снижают утомляемость и защищают клетки от окислительного стресса; раскрыть их интегративную структуру; а также оценить трансляционные перспективы.
Методы. Структурированный нарративный обзор около 300 рецензируемых работ, индексированных в 2020–2026 годах в академической базе данных Elicit, из которых 86 были отобраны после многокритериальной оценки на предмет глубины, методологического качества и охвата темы. Данные извлекались из каждого источника с помощью конвейера на основе большой языковой модели, фиксирующего точные цитаты из первоисточников, с их последующей интеграцией.
Результаты. Выделены три ключевые оси: (1) путь KEAP1–NRF2, а также системы глутатиона/глутаредоксина, селенопротеинов и коэнзима Q10 (CoQ10) образуют интегрированную цитопротекторную сеть против окислительного стресса; (2) микронутриенты (витамины A, C, D, цинк, селен), специализированные про-разрешающие медиаторы, полученные из омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (EPA/DHA), короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), продуцируемые микробиотой, и пищевые полифенолы модулируют как врожденный, так и адаптивный иммунитет, главным образом посредством Т-клеточного иммунометаболического перепрограммирования, поляризации дендритных клеток/Treg и перекрестного взаимодействия NRF2–NF-κB; (3) утомляемость причинно связана с митохондриальной биоэнергетической недостаточностью, зависимым от железа и витаминов группы B транспортом кислорода и одноуглеродным обменом, магний-зависимым метаболизмом ATP, снижением уровня NAD+ и карнитин-зависимым β-окислением длинноцепочечных жирных кислот, что подтверждается согласованными данными рандомизированных исследований CoQ10+NADH, железа, B-complex, карнитина и адаптогенных растений.
Заключение. Механистическое совпадение между тремя сферами заявлений EFSA не случайно: митохондриальная функция, редокс-статус и иммунометаболическое распределение субстратов представляют собой единую основу, на которой строятся «энергия», «иммунитет» и «защита клеток». Стратегии рационального питания и фармако-нутрициологические подходы должны использовать эту конвергенцию, а не воздействовать на каждую сферу изолированно.
Ключевые слова: иммунометаболизм; NRF2; глутатион; коэнзим Q10; NAD+; окислительный стресс; утомляемость; митохондриальная биоэнергетика; короткоцепочечные жирные кислоты; витамин D; цинк; селен; омега-3.
1. Introduction
Физиология человека поддерживает три тесно взаимосвязанных гомеостатических свойства, которые в регуляторном и нутрициологическом дискурсе обычно рассматриваются раздельно: иммунную систему, распознающую и устраняющую угрозы, биоэнергетическую систему, обеспечивающую выработку ATP по запросу, и редокс-систему, удерживающую активные формы в пределах сигнального диапазона. Все три свойства зависят от общего молекулярного аппарата — митохондрий, тиол-дисульфидной сети и транскрипционных факторов, реагирующих на электрофильный и воспалительный стресс. Эритроидный ядерный фактор 2-связанный фактор 2 (NRF2) является главным транскрипционным регулятором, который индуцирует антиоксидантные, детоксикационные и цитопротекторные гены для поддержания редокс-гомеостаза и одновременно модулирует врожденный и адаптивный иммунитет посредством перекрестного взаимодействия с NF-κB и MAPKs[1]; недавние обзоры 2025 года прямо позиционируют этот путь как терапевтически перспективную мишень при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях[1, 2].
Параллельно с этим, начиная с 2020 года, в научной среде укрепилась концепция иммунометаболизма: эффекторные T-клетки и макрофаги типа M1 преимущественно используют аэробный гликолиз для быстрого обеспечения ATP и биосинтетических предшественников, тогда как T-клетки памяти и макрофаги типа M2 полагаются на окислительное фосфорилирование и окисление жирных кислот для обеспечения долгосрочной энергией и толерантности, что интегрируется посредством сигналинга mTORC1–AMPK, глутаминолиза и кинуренинового пути[3]. Доступность питательных веществ не является пассивным фоном для этого перепрограммирования — активированные T-клетки одновременно запускают гликолиз и OXPHOS, распределяя глюкозу, аминокислоты и липиды на различные биосинтетические и эффекторные нужды[4]. Таким образом, на клеточном уровне «поддержка иммунитета», «энергия» и «антиоксидантная защита» представляют собой не три независимых феномена, а три проявления единой субстратно-редоксной экономики.
Усталость в операциональном смысле, используемом в заявлении EFSA «снижение утомляемости и усталости», представляет собой системное проявление неспособности этой экономики функционировать в соответствии с потребностями. Поисковые обзоры за 2022–2024 годы показывают, что маркеры митохондриального транспорта и дыхательной цепи, мутации митохондриальной ДНК и энергетические нарушения иммунных клеток последовательно ассоциируются с клиническими фенотипами усталости[5]. Исследования типа «случай-контроль» при миалгическом энцефаломиелите / синдроме хронической усталости (ME/CFS) демонстрируют снижение эффективности сопряжения митохондрий и изменения протеома, сосредоточенные на метаболизме пируватдегидрогеназы и кофермента A, что снижает внутриклеточную способность генерировать ATP в периферических иммунных клетках[6]; постковидный синдром и CFS имеют общую черту в виде снижения активности complex-I OXPHOS в скелетных мышцах[7].
Цель настоящего обзора — обобщить накопленные после 2020 года данные о метаболических путях и биохимических механизмах, посредством которых организм человека: (i) поддерживает иммунную систему; (ii) снижает утомляемость и усталость; и (iii) защищает клетки от окислительного стресса; а также выявить глубокое механистическое сходство между ними.
2. Methods
Поиск и корпус.
Двадцать структурированных запросов были выполнены параллельно по академической базе данных Elicit (корпусу на основе Semantic Scholar с фильтрацией по году публикации и цитируемости), охватывая следующие области: сигналинг NRF2/KEAP1, биосинтез и редокс-статус глутатиона, селен/селенопротеины, митохондриальная биоэнергетика и хроническая усталость, coenzyme Q10, витамины группы B и одноуглеродный метаболизм, железо и эритропоэз, магний, NAD+ и сиртуины, пищевые полифенолы/флавоноиды, omega-3 PUFA, SCFAs, продуцируемые микробиотой, витамин A/ретиноевая кислота, иммунометаболизм T-клеток, митохондриальные ROS, L-carnitine и адаптогены (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Поисковые запросы были ограничены годом публикации > 2020.
Скрининг и извлечение данных.
Было получено триста потенциальных источников. В результате ручного отбора был сформирован курируемый пул из 86 работ, при этом приоритет отдавался (a) систематическим обзорам и метаанализам, (b) рандомизированным контролируемым исследованиям с указанием величины эффекта и (c) механистическим обзорам в авторитетных журналах, опубликованным начиная с 2021 года. Данные извлекались из рецензируемых аннотаций каждого источника с помощью типизированного LLM-конвейера, фиксирующего тематическую область, описание механизмов действия, ключевые доказательства и трансляционную значимость, с переносом дословных цитат из исходного текста.
Ограничения обзора.
Данный обзор является нарративным. Были предприняты попытки получить полнотекстовые версии всех отобранных статей, однако успешно загрузить удалось лишь меньшую часть из них — в связи с этим настоящий обзор опирается на рецензируемые аннотации высококачественных источников и не заменяет самостоятельного изучения методологических разделов первоисточников. Величины эффектов переносились только тогда, когда они были прямо указаны в аннотациях.
3. Клеточная защита от окислительного стресса
3.1 Ось KEAP1–NRF2: сенсорно-ответная основа клеточного редокса
Система KEAP1–NRF2 представляет собой серозависимую цитопротекторную защиту от окислительного стресса: KEAP1 действует как биосенсор электрофилов через активные тиолы, в то время как NRF2 является фактором транскрипции, который регулирует гены антиоксидантной защиты и детоксикации, одновременно проявляя противовоспалительную активность и регулируя клеточный метаболизм и митохондриальную функцию[8]. В базальных условиях комплекс E3-убиквитинлигазы KEAP1–Cullin3–RBX1 убиквитинирует NRF2 для его непрерывной протеасомной деградации, сохраняя активацию NRF2 транзиторной; окислительная или электрофильная модификация цистеинов KEAP1 нарушает убиквитинирование NRF2, обеспечивая его ядерную транслокацию и индукцию генов детоксикации, метаболизма и репарации[9]. Набор нижестоящих мишеней включает тиоредоксин (TXN), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу (G6PD), глутатион-S-трансферазу A2 (GSTA2), NAD(P)H:хиноноксидоредуктазу 1 (NQO1) и гемоксигеназу 1 (HMOX1), охватывая как прямую антиоксидантную защиту, так и регенерацию NADPH, необходимую для ее поддержания[10].
Два свойства этого пути особенно важны для заявления о «клеточной защите». Во-первых, активность NRF2 имеет выраженные как противовоспалительные, так и антиоксидантные последствия: она подавляет индукцию генов провоспалительных цитокинов, а ее активация в миелоидных и эндотелиальных клетках подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, уменьшая повреждение органов[11, 12]. Во-вторых, активность NRF2 является контекстно-зависимой: транзиторная активация обеспечивает защиту, тогда как персистирующая активация (например, вследствие мутаций KEAP1 или NFE2L2) стимулирует онкогенез, химиорезистентность, метаболическое перепрограммирование и уклонение от иммунного ответа[9]. Обзоры за 2024–2025 годы явно предостерегают, что общие подходы с применением антиоксидантных поглотителей радикалов в основном потерпели неудачу в клинической практике, и что фармакологическое таргетирование оси KEAP1/NRF2 (одобренным примером является диметилфумарат) представляет собой более механистически обоснованную стратегию[10].
3.2 Глутатион и сеть глутаредоксина/S-глутатионилирования
Глутатион (GSH) — это центральный внутриклеточный антиоксидант, присутствующий во внутриклеточных концентрациях миллимолярного уровня, который поддерживает редокс-гомеостаз, детоксифицирует ксенобиотики и поддерживает иммунную защиту; его уровни зависят от скоординированной активности γ-глутамилцистеинлигазы (GCL), глутатион-S-трансферазы (GST) и γ-глутамилтрансферазы (GGT), а также от доступности аминокислотных субстратов (цистеин, глутамин, глицин, серин, таурин)[13]. С механистической точки зрения GSH действует через несколько взаимодополняющих путей:
- (i) глутатионпероксидазы (GPxs) нейтрализуют H2O2 и гидроперекиси липидов, используя GSH в качестве восстанавливающего эквивалента;
- (ii) GSH образует тиоэфирные S-конъюгаты с электрофилами (часто катализируемые GST) для их последующего выведения; и
- (iii) GSH участвует в обратимом S-глутатионилировании тиолов белков, катализируемом глутаредоксинами (Grx), что превращает белок-SSG в полноценный обратимый сигнальный переключатель[14, 15].
Связь с иммунитетом прямая. Измененные уровни GSH коррелируют с аберрантной активацией инфламмасомы NLRP3 при инфекциях и аутоиммунных/нейродегенеративных расстройствах, позиционируя GSH в качестве редокс-тормоза врожденной воспалительной активации[16]. Обзоры, опубликованные в 2023–2026 годах, сходятся во мнении, что GSH является «универсальным биомаркером» здоровья, который поддерживает функцию иммунных клеток посредством редокс-баланса и детоксикации[17, 18]. В трансляционном аспекте восстановление пулов GSH с помощью предшественников — N-ацетилцистеина (NAC), S-аденозилметионина (SAMe), 2-оксотиазолидин-4-карбоксилата (OTC) или прямого приема добавок глицина + цистеина — предлагается в качестве стратегии персонализированной медицины, интегрирующей нутригенетику и редокс-биомаркеры, хотя данные рандомизированных клинических исследований исходов остаются ограниченными[13].
3.3 Селен, селенопротеины и глутатионпероксидаза-1
Селен оказывает свое биологическое действие почти исключительно путем его включения в виде селеноцистеина в состав примерно 25 селенопротеинов млекопитающих, большинство из которых являются оксидоредуктазами, участвующими в антиоксидантной защите, редокс-сигнализации, а также в иммунной и воспалительной регуляции[19]. Глутатионпероксидаза-1 (GPx1) представляет собой парадигматический селенофермент, который восстанавливает H2O2 и растворимые гидроперекиси липидов, используя GSH в качестве восстановителя, тем самым напрямую транслируя статус селена в модуляцию баланса цитоплазматических и митохондриальных ROS[20]. GPx4, фосфолипид-гидропероксид-специфическая изоформа, кроме того, определяет восприимчивость к ферроптозу и формирует функции гранулоцитов и дендритных клеток; селенопротеин K и MSRB1 являются дополнительными примерами селенопротеинов, участвующих в инициации и разрешении воспалительных ответов[21]. Оптимальный статус селена ассоциирован с восстановлением иммунных функций, в частности с антиоксидантной защитой лимфоидной ткани кишечника и мембран энтероцитов, тогда как дефицит селена связан с иммуносупрессией[22].
3.4 Митохондриальные ROS, коэнзим Q и окно редокс-сигнализации
Митохондрии вырабатывают активные формы кислорода в процессе окислительного фосфорилирования и одновременно регулируют их уровень с помощью специализированной антиоксидантной системы, функционируя как источник, так и сток ROS[23]. mtROS действуют как истинные вторичные мессенджеры, регулирующие дифференцировку и выбор судьбы клеток, а не просто как токсичные побочные продукты[24]. Их генерация в комплексах I и III зависит от двух переменных — редокс-состояния пула коэнзима Q (CoQ) и протонной движущей силы, а дефектные митохондрии, накапливающиеся с возрастом, производят больше mtROS, нарушая редокс-сигнализацию и ухудшая гомеостаз[25].
Недавние обзоры 2025 года, посвященные мышечным и сердечно-сосудистым заболеваниям, укрепляют позицию, согласно которой митохондриальная дисфункция и окислительный стресс совместно выступают в качестве конвергентных механизмов при миопатических и кардиометаболических состояниях[26]. Значимость этого для заявления о «клеточной защите» заключается в том, что CoQ10 находится на биохимическом стыке производства энергии и антиоксидантной защиты: в форме убихинона он принимает электроны в цепи переноса электронов, а в форме убихинола действует как антиоксидант липидной фазы, нейтрализующий ROS и обрывающий цепи перекисного окисления липидов[27, 28].
4. Поддержка иммунной системы
4.1 Т-клеточный иммунометаболизм как интегрирующая основа
Любое современное представление о «поддержке иммунитета» должно основываться на иммунометаболизме. Эффекторные T-клетки и макрофаги M1 преимущественно используют гликолиз для быстрого получения ATP и провоспалительного сигналинга; Т-клетки памяти и макрофаги M2 зависят от OXPHOS и окисления жирных кислот для поддержания энергии и толерантности; этот переключатель управляется сигналингом mTORC1–AMPK, глутаминолизом и кинурениновым (триптофановым) путем[3]. В научном обзоре 2025 года утверждается, что классическая модель «только Варбург» упрощена: активированные T-клетки одновременно запускают гликолиз и OXPHOS, распределяя глюкозу, аминокислоты и липиды для различных биосинтетических и биоэнергетических целей в зависимости от доступности питательных веществ[4]. Архитектура метаболических путей — а не просто концентрация нутриентов — определяет программы пролиферации, дифференцировки и эффекторного ответа в субпопуляциях T-клеток[29, 30].
Именно поэтому нутритивная иммунология работает именно так. Когда микронутриент поддерживает иммунитет, механизм редко заключается в «стимулировании» статического пула клеток; обычно он обеспечивает переключение субстратов, снабжение кофакторами или рецепторный сигналинг в рамках этой иммунометаболической архитектуры.
4.2 Витамин C (аскорбат)
Аскорбат поддерживает иммунитет двумя различными биохимическими путями. Классический путь заключается в поддержании восстановительной среды в цитоплазме иммунных клеток. Более недавно охарактеризованный путь является эпигенетическим: аскорбат служит необходимым кофактором для Fe2+- и α-кетоглутарат-зависимых гистондеметилаз домена Jumonji-C (JHDMs) и метилцитозиндиоксигеназ TET (ten-eleven translocation), запуская тем самым процессы активного деметилирования ДНК, которые направляют развитие и дифференцировку T-клеток[31, 32]. В дендритных клетках, полученных из моноцитов (moDCs), витамин C индуцирует обширное деметилирование на участках связывания NF-κB/p65 и активирует экспрессию генов антигенпрезентации и иммунного ответа; взаимодействие p65–TET2 опосредует эти эффекты, кроме того, витамин C увеличивает выработку TNFβ и усиливает стимулированную дендритными клетками пролиферацию аутологичных T-клеток[33]. В опухолевых моделях TET2 способствует экспрессии генов аппарата антигенпрезентации, что мощно усиливается витамином C, при этом наблюдается корреляция между активностью TET, экспрессией генов антигенпрезентации и исходом заболевания у пациентов[34].
4.3 Витамин D
Активный гормон 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол) связывается с рецептором витамина D (VDR), экспрессируемым на клетках врожденного и адаптивного иммунитета, и регулирует сотни генов-мишеней, определяющих экспрессию антимикробных пептидов, секрецию цитокинов, целостность эпителиального и эндотелиального барьеров, а также толерогенный фенотип T-хелперов[35, 36]. Прямые механистические доказательства in vivo у человека получены в исследовании VitDHiD: у 25 здоровых взрослых, получивших однократную болюсную дозу 80,000 IU витамина D3, анализ 452 генов-мишеней VDR в PBMCs выявил 61 ген в восьми основных путях KEGG врожденного иммунитета, при этом пять путей были подавлены, два стабилизированы и один активирован, что согласуется со способностью витамина D резко сдерживать острое воспаление и контролировать высвобождение цитокинов[37]. Витамин D также индуцирует CYP27B1 в очагах инфекции, обеспечивая локальное производство 1,25(OH)2D, которое непосредственно активирует гены антимикробных пептидов (включая CAMP/LL37) и аутофагию для борьбы с внутриклеточными патогенами[38]. Дефицит эпидемиологически связан с повышенной восприимчивостью к инфекциям дыхательных путей и сепсису, а также к аутоиммунным заболеваниям (рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка), при этом уровень 25(OH)D3 выше 30–50 ng/mL считается критически важным для оптимальной иммунной функции[36, 39].
4.4 Цинк
Цинк лучше всего рассматривать как ионный микронутриент — вторичный мессенджер. Помимо своей роли в качестве каталитического и структурного кофактора в более чем 300 металлоферментах, он действует внутриклеточно как сигнальный ион, аналогичный кальцию, в путях Т-клеточного рецептора, Toll-подобного рецептора и цитокиновых путях в моноцитах/макрофагах и T-клетках[40]. В T-клетках HUT78 дефицит цинка снижает фосфорилирование киназы фокальной адгезии (FAK) и белков семейства эзрин-радиксин-мезин (ERM), снижает экспрессию LFA-1 и повышает экспрессию CD49d, что нарушает ремоделирование цитоскелета, подвижность T-клеток и формирование иммунологического синапса[41]. Статус цинка также модулирует метаболическое переключение активации T-клеток, влияя на поглощение глюкозы и сигналинг инсулинового рецептора, тем самым направляя поляризацию в сторону эффекторных или регуляторных фенотипов[42].
В клиническом аспекте рандомизированное пилотное исследование 2025 года с участием пожилых людей (>65 лет) с уровнем цинка в сыворотке крови ниже 70 μg/dL показало, что прием цинка в дозе 30 mg/день в течение 3 месяцев повышал концентрацию цинка в сыворотке в среднем на 18.1 μg/dL (по сравнению с +1.2 μg/dL в контрольной группе; скорректированный β = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001), увеличивал количество T-клеток (β = 219.75 ± 40.67 клеток/μL, P<0.001) и улучшал пролиферативный ответ на анти-CD3/CD28 и фитогемагглютинин (соответственно P = 0.010 и P<0.001)[43]. На моделях стареющих мышей добавление цинка снижает уровень MCP-1 и подавляет индуцированную активацией T-клеток выработку IFN-γ, IL-17 и TNF-α, увеличивая при этом частоту наивных CD4+ T-клеток, что подтверждает роль статуса цинка как модулятора возрастных нарушений T-клеток и процесса системного возрастного воспаления (inflammaging)[44].
4.5 Селен в иммунной регуляции
Роль селена в иммунитете выходит за рамки антиоксидантной защиты. Селенопротеин K и GPx4 модулируют инициацию и разрешение провоспалительного ответа гранулоцитов; MSRB1 способствует направлению стимулированных LPS макрофагов к выработке противовоспалительных IL-10 и IL-1RA; а метаболизм селена в солидных опухолях регулирует GPx4-опосредованную устойчивость к ферроптозу и иммуномодуляцию, управляемую аутофагией[21]. Оптимальный статус селена также защищает структуру лимфоидной ткани кишечника и мембраны энтероцитов, а также регулирует факторы транскрипции, участвующие в разрешении воспаления (NF-κB, PPARγ)[22].
4.6 Витамин A и ретиноевая кислота
Полностью транс-ретиноевая кислота (atRA), биоактивный метаболит витамина A, связывается с рецепторами ретиноевой кислоты (RARs) и управляет программами мукозального иммунитета. Она индуцирует регуляторные T-клетки (Tregs), повышает экспрессию хоминг-рецепторов кишечника CCR9 и интеграла α4β7 на лимфоцитах, усиливает экспрессию ретинальдегиддегидрогеназы (RALDH) дендритных клеток для усиления локального синтеза ретиноевой кислоты, а также поддерживает баланс Th17/Treg и соответствующие ответы Th-клеток[45, 46]. Механистическое исследование 2025 года описывает трехдневную ось переноса ретиноидов эпителий→миелоидные клетки→Т-клетки в брыжеечных лимфатических узлах: микроб-ассоциированные молекулярные паттерны индуцируют эпителиальный сывороточный амилоид А (SAA), ретинол-связывающие белки переносят ретиноиды в миелоидные клетки, а микробный антиген стимулирует перенос ретиноидов к развивающимся T-клеткам, напрямую связывая микробиоту кишечника с программированием адаптивного иммунитета кишечника[47].
4.7 Пищевые полифенолы и флавоноиды
Полифенолы поддерживают иммунитет главным образом в качестве активаторов NRF2. Они увеличивают экспрессию эндогенных антиоксидантных ферментов (SOD, CAT, HO-1, NQO1) и подавляют NF-κB-зависимую провоспалительную транскрипцию, эффективно восстанавливая баланс на границе окислительно-восстановительного потенциала и иммунной системы[48]. Помимо связывания свободных радикалов, они ингибируют фосфолипазу A2, циклооксигеназу и липоксигеназу в каскаде арахидоновой кислоты, снижая выработку простагландинов и лейкотриенов, а также высвобождение цитокинов лимфоцитами/макрофагами[49]. В механистических обзорах 2025–2026 годов также подчеркивается активация NRF2 флавоноидами и даже комбинациями флавоноидов и мезенхимальных стромальных клеток как стратегии лечения хронических воспалительных заболеваний[50, 51]. Обобщение клинических и доклинических данных 2026 года классифицирует механизм «полифенол → Keap1–NRF2/ARE + контроль качества митохондрий», но также подчеркивает, что биодоступность и биотрансформация под действием микробиоты кишечника остаются основными трансляционными барьерами[52].
4.8 Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (EPA/DHA)
Эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (DHA) модулируют иммунитет посредством четырех сходящихся механизмов:
- изменение текучести мембран иммунных клеток и сигналинга липидных рафтов;
- ингибирование активации NF-κB, снижающее экспрессию провоспалительных цитокинов;
- активация PPAR-γ; и
- использование в качестве предшественников специализированных про-разрешающих медиаторов (SPMs) — резольвинов, протектинов и марезинов, — которые активно стимулируют разрешение воспаления, а не просто подавляют его[53].
Данные метаанализов подтверждают эти механизмы. Метаанализ 41 RCTs применения EPA/DHA в контексте физических нагрузок, проведенный в 2026 году, показал, что уровни IL-6, TNF-α, креатинкиназы и выраженность синдрома отсроченной мышечной болезненности были достоверно снижены (SMD = от −0.4 до −0.7), причем наиболее выраженный эффект наблюдался при приеме смешанных доз EPA+DHA ≥2 g/день в течение ≥6 недель, особенно у спортсменов-любителей[54]. Другой метаанализ 96 клинических исследований, проведенный в 2026 году и учитывающий дозы и соотношения, показал, что ежедневные дозы 1–3 g/день приводили к наиболее стабильному снижению уровня C-реактивного белка, TNF-α и IL-6; соотношение EPA:DHA <1.0 обеспечивало наибольшее снижение уровня цитокинов, тогда как соотношение ≥1.0 более эффективно повышало соотношение EPA:DHA в крови и снижало уровень арахидоновой кислоты[55]. Более широкие трансляционные обзоры подтверждают эти наблюдения при аутоиммунных (T1D, RA, SLE, MS) и вирусных заболеваниях[56].
4.9 Короткоцепочечные жирные кислоты и микробиота кишечника
Микробная ферментация пищевых волокон в кишечнике приводит к образованию короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) — главным образом ацетата, пропионата и бутирата, — которые регулируют барьерную функцию эпителия, а также мукозальный и системный иммунитет посредством двух консервативных механизмов: сигналинга через рецепторы, сопряженные с G-белком (GPR41, GPR43, GPR109A), и ингибирования гистондеацетилаз (HDACs) классов I и II[57, 58]. Бутират является наиболее изученным эффектором: ингибирование HDACs запускает дифференцировку эпителиоцитов кишечника, фагоцитов, B-клеток и плазматических клеток, а также направляет дифференцировку T-клеток преимущественно в сторону регуляторных, а не эффекторных фенотипов, при этом противовоспалительная активность распространяется и на внекишечные участки[57, 59]. В обзорах 2025–2026 годов нарушение регуляции SCFAs прямо рассматривается как фактор риска аутоиммунных, метаболических и воспалительных заболеваний, а вмешательства на основе SCFAs (пищевые волокна, инженерия микробиома для усиления ферментации) позиционируются как стратегии персонализированного питания[60].
5. Снижение утомляемости и усталости
5.1 Митохондриальная биоэнергетическая дисфункция как ключевой механизм
В поисковом обзоре 2022 года, охватившем 17 клинических исследований на взрослых, был сделан вывод о том, что маркеры функции митохондриальной дыхательной цепи и транспорта, мутации митохондриальной ДНК и энергетические нарушения в иммунных клетках (например, в естественных киллерах) последовательно ассоциируются с клинической усталостью, а вмешательства, направленные на эти маркеры, могут снизить или предотвратить утомляемость[5]. В мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с ME/CFS эффективность митохондриального сопряжения значительно ниже, чем в контрольной группе соответствующего возраста и пола, а протеом демонстрирует нарушения, связанные преимущественно с метаболизмом пируватдегидрогеназы и кофермента А, что представляет собой механистически обоснованное объяснение снижения ATP-генерирующей способности, коррелирующего с тяжестью утомляемости[6]. Данные биопсии мышц расширяют это представление: активность комплекса I OXPHOS значительно снижена при постковидном синдроме по сравнению со здоровым контролем, при этом морфологические различия крист между CFS и постковидным синдромом соответствуют повреждению митохондрий, связанному с вирусом[7]. Обзор 2024 года, проведенный Ross, подтверждает, что митохондриальная дисфункция играет центральную роль при CFS[61].
5.2 Коэнзим Q10 (и NADH)
CoQ10 находится на стыке энергетического и окислительно-восстановительного метаболизма: в форме убихинона он принимает электроны в цепи переноса электронов и поддерживает синтез ATP; в форме убихинола он обрывает цепи перекисного окисления липидов[27]. В обзорах его последовательно предлагают в качестве кандидата для борьбы с окислительным стрессом, возрастным снижением функций, сердечно-сосудистыми заболеваниями и митохондриальной дисфункцией[27]. В физиологии физических упражнений CoQ10 снижает перекисное окисление липидов и биомаркеры мышечного повреждения (креатинкиназу, LDH-M, миоглобин), а также ускоряет восстановление, хотя его влияние на пиковую производительность зависит от дозы, продолжительности приема, вида нагрузки и индивидуальных особенностей[28].
Наиболее строгим отдельным клиническим исследованием при ME/CFS является 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 207 пациентов, получавших 200 мг CoQ10 + 20 mg NADH один раз в день: в экспериментальной группе наблюдалось значительное снижение восприятия когнитивной утомляемости и общего балла по шкале FIS-40 (P<0.001 и P=0.022 соответственно), а также улучшение связанного со здоровьем качества жизни по опроснику SF-36 (P<0.05), при этом на 4-й и 8-й неделях отмечалось улучшение продолжительности и привычной эффективности сна[62]. Тем не менее, результаты не являются однозначно положительными для всех групп пациентов с утомляемостью. Систематический обзор и метаанализ пяти RCT 2025 года (n=474) показали, что CoQ10 достоверно снижал выраженность депрессивных симптомов (SMD −0.68; 95% CI от −1.02 до −0.33; P<0.01; I² = 58%), однако данные в отношении снижения утомляемости оказались неубедительными (SMD −0.33; 95% CI от −1.38 до 0.72; P=0.54) на основании всего двух подходящих исследований, что в большей степени отражает неоднородность популяций и инструментов оценки утомляемости, нежели окончательное отсутствие эффекта[63].
5.3 Витамины группы B и одноуглеродный метаболизм
Фолат (B9) и кобаламин (B12) являются кофакторами в фолат-зависимом одноуглеродном метаболизме (FOCM), обеспечивая перенос метильных групп для регенерации метионина и синтеза тимидилата и пуринов de novo; их дефицит вызывает мегалобластную анемию, а дефицит B12, в частности, приводит к нейрокогнитивным нарушениям[64]. Витамины группы B (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) функционируют в качестве кофакторов гликолиза, цикла TCA, β-окисления, синтеза нейромедиаторов и иммунной регуляции, обеспечивая механистическую основу для их роли в снижении утомляемости[65]. Систематический обзор и метаанализ шести исследований 2025 года (3 RCT, 2 обсервационных, 1 открытое исследование) выявили значительное снижение тяжести утомляемости при объединении всех исследований (SMD −0.42; P = 0.002), но не при ограничении анализа двумя RCT с достаточными количественными данными (SMD −0.12; P = 0.48), причем гетерогенность (I² = 42%) была обусловлена различиями в рецептуре, продолжительности приема и измеряемых показателях[65]. При фибромиалгии ретроспективный анализ данных 2142 пациентов показал, что распространенность дефицита B12 составляет 42.4%, а также выявил значимую связь между дефицитом B12 и утомляемостью после поправки на уровень витамина D (отношение шансов 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Более широкие обзоры также позиционируют витамины группы B как ключевые элементы в контексте здоровья мозга и метаболического синдрома[67].
5.4 Железо и доставка кислорода
Дефицит железа нарушает метаболизм в скелетных мышцах через механизмы, зависящие от доступности кислорода и железа, включая путь индуцируемого гипоксией фактора (HIF)[68]. В контролируемом исследовании методом 31P-MRS у лиц с дефицитом железа (n=13) по сравнению с лицами с достаточным уровнем железа (n=13) клиренс лактата при субмаксимальной нагрузке был значительно снижен в группе с дефицитом железа (P=0.005), что корректировалось внутривенным введением железа; внутривенное введение (IV) железа дополнительно повышало лактатный порог при максимальной физической нагрузке примерно на 10% независимо от исходного статуса железа[68]. В RCT IRONWOMAN (n=26 женщин с дефицитом железа без анемии, ведущих умеренно активный образ жизни) внутривенная терапия железом значительно повысила уровни сывороточного ферритина, сывороточного железа и насыщение трансферрина, улучшила экономичность бега на 4-й неделе и снизила показатели утомляемости по сравнению с плацебо без изменений VO₂peak или массы гемоглобина[69]. Обзоры по дисциплинам на выносливость фиксируют аналогичный характер утомляемости у спортсменов, связанный с уровнями ферритина и гемоглобина[70]; недавние клинические обзоры 2025 года подчеркивают высокую распространенность дефицита железа у взрослых и тенденцию к переходу на внутривенное (IV) введение железа для пациентов с симптомами без анемии[71].
5.5 Магний
Магний необходим в качестве незаменимого кофактора для более чем 300 ферментативных реакций, включая все реакции с участием ATP (который биохимически функционирует как Mg-ATP), и играет центральную роль в воротном механизме кальциевых каналов и сокращении скелетных мышц[72]. Он необходим для миогенеза, формирования состава мышечных волокон, сократительной функции и физической работоспособности[73]. Эпидемиологически дефицит ассоциируется с мышечной слабостью и утомляемостью, а адекватное потребление магния предлагается в качестве простого, механистически обоснованного вмешательства для снижения симптомов утомляемости[72].
5.6 NAD⁺ и сигналинг сиртуинов
NAD⁺ функционирует как окислительно-восстановительный кофермент в гликолизе, цикле TCA и окислительном фосфорилировании, и одновременно как косубстрат для сиртуинов (SIRT1–7), PARPs и эктоферментов CD38/CD157; он связывает энергетический метаболизм с поддержанием генома и митохондриальным гомеостазом[74]. Внутриклеточный уровень NAD⁺ снижается с возрастом, что обусловлено повышенным потреблением CD38 и PARP1 в условиях хронического воспаления и геномного стресса; это снижение причинно связано с митохондриальной и гомеостатической дисфункцией, лежащей в основе фенотипов старения[75]. Подходы к восстановлению клеточного уровня NAD⁺ включают использование предшественников витамина B3 — никотинамидрибозида (NR) и никотинамидмононуклеотида (NMN), ограничение калорийности рациона, физические упражнения и фармакологическое ингибирование ферментов, расщепляющих NAD⁺; при этом доклинические модели демонстрируют омоложение функции митохондрий, улучшение метаболизма глюкозы и липидов, кардиопротекцию и снижение интенсивности набора веса, индуцированного диетой[76]. Первые клинические испытания на людях подтверждают безопасность и биодоступность с признаками положительного влияния на сосудистые и метаболические параметры, профилактику немеланомного рака кожи, умеренное воздействие на артериальное давление и липидный профиль у пожилых людей с избыточным весом, профилактику повреждения почек у пациентов группы риска и подавление воспаления при болезни Паркинсона и инфекции SARS-CoV-2[77]. Досрочная безопасность, оптимальное дозирование, тканеспецифическая доставка и возможные протуморогенные эффекты остаются открытыми трансляционными вопросами[74].
5.7 L-carnitine
L-carnitine необходим для транспорта длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии для β-окисления и для выведения ацильных групп в случаях, когда поток субстрата превышает потребность, что предотвращает накопление липидов, снижающее выработку энергии и способное спровоцировать цитотоксичность[78]. Помимо транспортной роли, L-carnitine повышает активность SOD, GPx и каталазы, снижает уровень ROS и подавляет экспрессию TNF-α и IL-6, прерывая петлю обратной связи между окислительным стрессом и хроническим воспалением[79]. Профилактика дефицита L-carnitine предлагается как способ сохранения метаболической гибкости в контексте старения и метаболических заболеваний[80]. В клинической практике в открытом сравнительном исследовании с участием 120 пациентов с артериальной гипертензией и/или ишемической болезнью сердца с астеническим синдромом последовательное внутривенное введение левокарнитина (1000 мг/день в течение 10 дней) с последующим пероральным приемом ацетил-L-карнитина (500 мг два раза в день в течение 2 месяцев) достоверно снижало показатели астении по шкалам MFI-20 и VAS-A по сравнению с исходным уровнем и контрольной группой, получавшей базовую терапию, а также улучшало эндотелиальные параметры[81].
5.8 Адаптогены: Rhodiola rosea и Withania somnifera
Адаптогены представляют собой вещества растительного происхождения, повышающие системную устойчивость к физическому и психологическому стрессу. Два недавних систематических обзора обобщают доказательную базу RCT для Rhodiola rosea (модуляция центральной нейротрансмиссии и активности оси HPA, опосредованная розавином и салидрозидом) и Withania somnifera (многомерное воздействие на стресс, сон, когнитивные функции и гормональный сигналинг)[82, 83]. Обзор 2024 года сообщает о снижении умственной утомляемости под воздействием стресса и улучшении умственной и физической работоспособности на фоне приема препаратов Rhodiola, при благоприятном профиле безопасности[84]. В 12-недельном RCT 2023 года по применению ашвагандхи (Witholytin®) в дозе 200 мг-BID у взрослых с избыточным весом/умеренным ожирением (в возрасте 40–75 лет) с субъективными жалобами на стресс и утомляемость не было выявлено значимого межгруппового эффекта в отношении воспринимаемого стресса (P=0.867), но отмечалось значительное снижение утомляемости по шкале Chalder Fatigue Scale (P=0.016) и увеличение вариабельности сердечного ритма (P=0.003) в группе ашвагандхи; у мужчин, получавших ашвагандху, также наблюдалось значительное повышение уровней свободного тестостерона (P=0.048) и лютеинизирующего гормона (P=0.002)[85].
6. Интегративное обсуждение: конвергенция между тремя доменами
Три уровня конвергенции позволяют рассматривать домены заявлений «иммунитет», «энергия» и «клеточная защита» как различные проявления единой биологической системы.
Уровень 1 — Редокс-система: ось NRF2–GSH–селенопротеин–CoQ.
NRF2 индуцирует гены синтеза и утилизации GSH (субъединицы GCL, NQO1, HMOX1, TXN), в то время как селеноцистеин-содержащие GPx1 и GPx4 используют GSH для детоксикации ROS; CoQ10 обеспечивает пул антиоксидантов липидной фазы и обрывает цепные реакции перекисного окисления липидов. Это биохимический субстрат «защиты от окислительного стресса»[8, 13, 20, 27]. Эта же ось одновременно выполняет иммунорегуляторную функцию: активация NRF2 в миелоидных и эндотелиальных клетках подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов и молекул адгезии[12]; GSH контролирует активацию инфламмасомы NLRP3[16]; а опосредованный селенопротеинами редокс-статус определяет функции гранулоцитов, макрофагов и дендритных клеток[21].
Уровень 2 — Биоэнергетика и иммунометаболизм.
Утомляемость по своей сути представляет собой несоответствие между выработкой ATP и потребностью в ней: PBMCs у пациентов с ME/CFS демонстрируют снижение эффективности сопряжения[6], мышечная ткань при постковидном синдроме характеризуется снижением активности комплекса I[7], а дефицит железа сдвигает системный метаболизм в сторону гликолиза[68]. Однако та же система OXPHOS лежит в основе толерантности Т-клеток памяти и макрофагов M2[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitine, магний, железо и витамины группы B поддерживают эту общую систему, именно поэтому нутриенты, одобренные EFSA для «энергетического метаболизма» и «снижения усталости и утомляемости», столь существенно перекрываются с нутриентами для поддержания иммунитета[72, 77, 80].
Уровень 3 — Алиментарные факторы модулируют оба направления.
Сигналы алиментарного происхождения — полифенолы (активация NRF2), омега-3 PUFA (биосинтез SPM и PPAR-γ), SCFAs (сигналинг GPCR/HDAC), витамин A/RA (мукозальные Treg и хоминг в кишечник), цинк (иммунометаболическое переключение), витамин D (VDR/CAMP), витамин C (кофактор TET/JHDM для эпигенетического программирования) — находятся в узловых точках, которые совместно модулируют иммунитет, энергетический метаболизм и редокс-статус[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].
Терапевтический вывод заключается в том, что комбинированные вмешательства, направленные на несколько узловых точек, имеют под собой четкое механистическое обоснование. Наиболее убедительным клиническим примером является комбинация CoQ10 + NADH: это сочетание одновременно повышает уровни обоих субстратов-переносчиков электронов и демонстрирует измеримый клинический эффект в строго проведенном RCT при ME/CFS[62]. Аналогичным образом, совместное введение витамина D и витамина C в контексте дендритных клеток[86] и интеграция полифенолов с терапией мезенхимальными стромальными клетками при воспалительных заболеваниях[50] иллюстрируют более широкий принцип разработки: использование конвергенции.
Для трансляции результатов в клиническую практику важны два аспекта. Во-первых, биодоступность ограничивает перенос многих вмешательств на основе полифенолов из лаборатории в клинику, а микробиота кишечника критически влияет на профили метаболитов[52]. Во-вторых, NRF2, NAD⁺ и другие обсужденные выше пути обладают дозо- и контекстно-зависимыми эффектами — персистирующая активация NRF2 способствует онкогенезу и ускользанию от иммунного ответа в присутствии мутаций KEAP1/NFE2L2[9], а вопросы долгосрочной безопасности и оптимального дозирования предшественников NAD⁺ остаются нерешенными[74]. Любая стратегия «поддержки» должна учитывать эти контекстные зависимости.
7. Выводы и перспективные направления исследований
Данные исследований, опубликованных после 2020 года, подтверждают следующие консолидированные положения:
- Клеточная защита от окислительного стресса обеспечивается не неспецифическими поглотителями свободных радикалов, а интегрированной системой: KEAP1–NRF2 как главным транскрипционным переключателем, GSH/глутаредоксином как функциональной тиоловой сетью, селенопротеинами (в частности, GPx1/GPx4) как субстрат-специфичными детоксикантами и коферментом Q10 как антиоксидантом липидной фазы, сопряженным с дыхательной цепью переноса электронов[8, 13, 20, 27].
- Иммунная поддержка реализуется посредством иммунометаболического перепрограммирования и снабжения эпигенетико-метаболическими кофакторами, а не за счет простого «стимулирования». Витамины C, D, A, цинк, селен, omega-3 PUFA, полифенолы и SCFAs воздействуют на специфические узлы этого перепрограммирования — обеспечение кофакторами TET/JHDM (витамин C), ось VDR–антимикробные пептиды (витамин D), RAR-опосредованное программирование слизистых оболочек (витамин A), иммунометаболическое переключение (цинк, селен), ось NF-κB / SPM (омега-3) и регуляцию, опосредованную HDAC/GPCR (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
- Снижение утомляемости механистически обусловлено митохондриальной биоэнергетикой: адекватным снабжением субстратами (железо, витамины группы B, L-carnitine, магний), достаточными пулами переносчиков электронов (CoQ10, NAD⁺) и сохраненной емкостью OXPHOS. Недавние данные уровня RCT подтверждают терапевтическую ценность коррекции дефицита железа (исследование IRONWOMAN), комбинации CoQ10+NADH (исследование Castro-Marrero), приема комплекса витаминов B при CFS (систематический обзор 2025 года) и применения адаптогенов (Rhodiola rosea, Withania somnifera) в качестве научно обоснованных вспомогательных средств[62, 65, 69, 85].
Эти три направления имеют общую биохимическую основу. Контроль митохондриальных ROS, иммунометаболическое переключение субстратов и NRF2-опосредованная цитопротекция — это элементы единой архитектуры, рассматриваемой с трех разных сторон. Рациональная нутрициологическая и фармако-нутрициологическая стратегия должна, следовательно, ориентироваться на комбинированные подходы, использующие преимущества этой конвергенции.
Ключевые нерешенные вопросы для будущих исследований включают:
- окончательное определение долгосрочной безопасности и зависимости «доза-эффект» для предшественников NAD⁺ у человека[74];
- оптимальные соотношения EPA:DHA и дозы для конкретных воспалительных фенотипов[55];
- технологические стратегии разработки рецептур для преодоления предела биодоступности полифенолов[52];
- индивидуализированные диетические и пробиотические вмешательства, направленные на модуляцию уровня SCFA[60];
- клинические исследования (RCTs) достаточной мощности по изучению адаптогенов со стандартизированным составом экстрактов и долгосрочными результатами[82]; и
- разработку механистических биомаркеров, которые объединяют редокс-, энергетическую и иммунную оси, а не оценивают их по отдельности.
Финансирование
Не заявлялось.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Доступность данных
Все извлеченные данные и базовая выборка источников доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, при наличии разумных оснований.
Ссылки в тексте представлены в виде встроенных тегов <citations>. Каждый тег указывает на соответствующий рецензируемый источник и конкретное предложение (или предложения), подтверждающее данное утверждение.
Список литературы
1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153
2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123
3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151
4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008
5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195
6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961
7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675
8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246
9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6
10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289
11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028
12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538
13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09
14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953
15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553
16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158
17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818
18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152
19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992
20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004
21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230
22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9
23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8
24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659
25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018
26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902
27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914
28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746
29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002
30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8
31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017
32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035
33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941
34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098
35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995
36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085
37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426
38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5
39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696
40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061
41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249
42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944
43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30
44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5
45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051
46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1
47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524
48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439
49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075
50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6
51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165
52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404
53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752
54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R
55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693
56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310
57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8
58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687
59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989
60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958
61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671
62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658
63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112
64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056
65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230
66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003
67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525
68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4
69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240
70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848
71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452
72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392
73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526
74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14
75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2
76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0
77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019
78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906
79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149
80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717
81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195
82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417
83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551
84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399
85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023
86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w
