Integrerede metaboliske signalveje til immunstøtte, træthedsreduktion og cellulær beskyttelse: Et mekanistisk review

Abstract

Baggrund. European Food Safety Authority (EFSA) sundhedsanprisninger tillader udsagn om, at specifikke næringsstoffer "bidrager til immunsystemets normale funktion", "bidrager til at mindske træthed og udmattelse" og "bidrager til at beskytte cellerne mod oxidativt stress". På trods af den regulatoriske klarhed af disse tre anprisningskategorier er deres underliggende biokemi tæt forbundet: de samme metaboliske knudepunkter — mitokondriel bioenergetik, KEAP1–NRF2-redoxaksen, glutathionomsætning, én-carbon-metabolisme, NAD+/sirtuin-signalering, immunmetabolisk substratskift i lymfocytter og kostafledte mikrobielle metabolitter — går igen på tværs af alle tre fysiologiske domæner.

Formål. At syntetisere mekanistisk og klinisk evidens efter 2020 vedrørende de menneskelige metaboliske veje og biokemiske mekanismer, der i fællesskab understøtter immunfunktionen, reducerer træthed og beskytter celler mod oxidativt stress; at afdække deres integrative struktur; samt at vurdere de translationelle implikationer.

Metoder. Et struktureret narrativt review af ~300 peer-reviewed artikler indekseret i 2020–2026 i Elicits akademiske korpus, hvoraf 86 blev bibeholdt efter en multikriterie-kuratering for dybde, metodologisk kvalitet og tematisk dækning. Resultater blev udtrukket per kilde med en large-language-model-pipeline, der registrerede nøjagtige citater af kildesætninger, og derefter integreret.

Resultater. Tre overordnede akser fremkommer: (1) KEAP1–NRF2-vejen samt glutathion/glutaredoxin-, selenoprotein- og coenzym Q10- (CoQ10) systemerne udgør et integreret cytoprotektivt netværk mod oxidativt stress; (2) mikronæringsstoffer (vitamin A, C, D, zink, selen), specialiserede pro-opløsende mediatorer afledt af omega-3-polyumættede fedtsyrer (EPA/DHA), mikrobiota-afledte kortkædede fedtsyrer (SCFAs) og kostens polyphenoler præger både det medfødte og det erhvervede immunsystem primært via immunmetabolisk omprogrammering af T-celler, dendritisk celle-/Treg-polarisering samt NRF2–NF-κB-cross-talk; (3) træthed er kausalt forbundet med mitokondriel bioenergetisk insufficiens, jern- og B-vitamin-afhængig ilttransport og én-carbon-flux, magnesium-afhængig ATP-håndtering, NAD+-fald samt carnitin-afhængig β-oxidation af langkædede fedtsyrer, med konvergerende evidens fra randomiserede forsøg med CoQ10+NADH, jern, B-kompleks, carnitin og adaptogene planter.

Konklusion. Det mekanistiske overlap mellem de tre EFSA-anprisningsdomæner er ikke tilfældigt: mitokondriel funktion, redoxtone og immunmetabolisk substratallokering er det fælles fundament, som "energi", "immunitet" og "cellebeskyttelse" alle er bygget på. Rationelle ernæringsmæssige og farmako-ernæringsmæssige strategier bør udnytte denne konvergens frem for at målrette sig mod hvert domæne i isolation.

Nøgleord: immunometabolisme; NRF2; glutathion; coenzym Q10; NAD+; oxidativt stress; træthed; mitokondriel bioenergetik; kortkædede fedtsyrer; vitamin D; zink; selen; omega-3.

1. Introduktion

Den humane fysiologi opretholder tre tæt koblede homeostatiske egenskaber, som almindeligvis adskilles i den regulatoriske og ernæringsmæssige diskurs: et immunsystem, der skelner og eliminerer trusler, et bioenergetisk system, der leverer ATP efter behov, og et redoxsystem, der holder reaktive forbindelser inden for et signaleringsvindue. Alle tre egenskaber afhænger af et fælles molekylært maskineri — mitokondriet, thiol-disulfid-netværket og de transkriptionsfaktorer, der registrerer elektrofilt og inflammatorisk stress. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) er en overordnet transkriptionel regulator, der inducerer antioxidante, afgiftende og cytoprotektive gener for at opretholde redoxhomeostase, og som samtidigt modulerer det medfødte og adaptive immunsystem via krydstale med NF-κB og MAPKs[1]; nyere oversigtsartikler fra 2025 rammesætter eksplicit denne signalvej som terapeutisk påvirkelig på tværs af inflammatoriske og autoimmune sygdomme[1, 2].

Sideløbende har feltet siden 2020 konsolideret begrebet immunmetabolisme: effektor-T-celler og M1-makrofager anvender fortrinsvist aerob glykolyse til at levere hurtig ATP og biosyntetiske prækursorer, hvorimod hukommelses-T-celler og M2-makrofager er afhængige af oxidativ fosforylering og fedtsyreoxidation for vedvarende energi og tolerance, integreret via mTORC1–AMPK-signalering, glutaminolyse og kynureninvejen[3]. Næringsstoftilgængelighed er ikke en passiv kulisse for denne omprogrammering — aktiverede T-celler kører glykolyse og OXPHOS samtidigt og fordeler glukose, aminosyrer og lipider til forskellige biosyntetiske og effektor-skæbner[4]. Således er "immunstøtte", "energi" og "oxidativ beskyttelse" på det cellulære niveau ikke tre uafhængige fænomener, men tre udtryk for den samme substrat- og redoxøkonomi.

Træthed, i den operationelle betydning, der anvendes i EFSA-anprisningen "at mindske træthed og udmattelse", er den systemiske manifestation af, at denne økonomi ikke formår at holde trit med behovet. Scoping-reviews fra perioden 2022–2024 rapporterer, at mitokondriel transport og markører for respirationskæden, mitokondrielle DNA-mutationer samt energiforstyrrelser i immunceller konsekvent er associeret med kliniske træthedsfænotyper[5]. Case-kontrol-studier af myalgisk encephalomyelitis / kronisk træthedssyndrom (ME/CFS) viser lavere mitokondriel koblingseffektivitet og proteomændringer centreret om pyruvatdehydrogenase- og coenzym A-metabolisme, hvilket reducerer den intracellulære ATP-genererende kapacitet i perifere immunceller[6]; post-COVID-syndrom og CFS deler en reduceret kompleks-I OXPHOS-aktivitet i skeletmuskulaturen[7].

Formålet med denne oversigtsartikel er at konsolidere evidensen efter 2020 vedrørende de metaboliske signalveje og biokemiske mekanismer, hvorved den menneskelige krop: (i) støtter immunsystemet; (ii) mindsker træthed og udmattelse; og (iii) beskytter celler mod oxidativt stress; samt at afdække det dybe mekanistiske overlap mellem dem.

2. Metoder

Søgning og korpus.

Tyve strukturerede søgninger blev eksekveret parallelt mod det akademiske indeks Elicit (et Semantic Scholar-afledt korpus med års- og citationsfiltre), som dækkede følgende domæner: NRF2/KEAP1-signalering, glutathionbiosyntese og -redox, selen/selenoproteiner, mitokondriel bioenergetik og kronisk træthed, coenzyme Q10, B-vitaminer og én-kulstof-metabolisme, jern og erytropoiese, magnesium, NAD+ og sirtuiner, polyfenoler/flavonoider i kosten, omega-3 PUFA, mikrobiota-afledte SCFAs, vitamin A/retinsyre, T-celle-immunmetabolisme, mitokondriel ROS, L-carnitine og adaptogener (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Søgninger var begrænset til udgivelsesår > 2020.

Screening og ekstraktion.

Tre hundrede kandidatkilder blev indhentet. Et kurateret sæt på 86 blev bibeholdt via manuel udvælgelse, der prioriterede (a) systematiske reviews og metaanalyser, (b) randomiserede kontrollerede forsøg med rapporterede effektstørrelser og (c) mekanistiske reviews fra etablerede tidsskrifter siden 2021. Resultater blev ekstraheret fra hver kildes peer-reviewed abstract via en typed LLM-pipeline, der registrerede tematisk område, mekanistisk resumé, væsentlig evidens og translationel relevans, med præcise sætningscitater overført fra kildeteksten.

Omfangsbegrænsninger.

Dette er et narrativt review. Fuldtekstindhentning blev forsøgt for hver kurateret artikel, men lykkedes kun for et mindretal – reviewet hviler derfor på peer-reviewed abstracts fra kilder af høj kvalitet og erstatter ikke individuel læsning af de primære metodeafsnit. Effektstørrelser er kun transskriberet, hvor de er eksplicit angivet i abstracts.

3. Cellulær beskyttelse mod oxidativt stress

3.1 KEAP1–NRF2-aksen: sensor-respons-rygraden i cellulær redox

KEAP1–NRF2-systemet er det svovludnyttende cytoprotektive forsvar mod oxidativt stress: KEAP1 fungerer som en biosensor for elektrofiler via reaktive thioler, mens NRF2 er en transkriptionsfaktor, der regulerer antioxidant- og afgiftningsgener og samtidigt udøver antiinflammatorisk aktivitet samt regulerer cellulært stofskifte og mitokondriel funktion[8]. Under basale forhold ubiquitinerer et KEAP1–Cullin3–RBX1 E3-ubiquitinligasekompleks NRF2 til kontinuerlig proteasomal nedbrydning, hvilket holder NRF2-aktiveringen transient; oxidativ eller elektrofil modifikation af KEAP1-cysteiner forstyrrer NRF2-ubiquitinering, hvilket tillader nuklear translokation og induktion af afgiftende, metaboliske og reparationsgener[9]. Det downstream-målset omfatter thioredoxin (TXN), glucose-6-phosphat-dehydrogenase (G6PD), glutathion-S-transferase A2 (GSTA2), NAD(P)H:quinon-oxidoreduktase 1 (NQO1) og heme-oxygenase 1 (HMOX1), hvilket dækker både det direkte antioxidantforsvar og den NADPH-regenerering, der kræves for at opretholde dem[10].

To egenskaber ved signalvejen er særligt vigtige for anprisningen af "cellulær beskyttelse". For det første har NRF2-aktivitet eksplicitte antiinflammatoriske såvel som antioxidative konsekvenser: den undertrykker induktion af proinflammatoriske cytokingener, og dens aktivering i myeloid- og endothelceller undertrykker ekspressionen af proinflammatoriske cytokiner og adhæsionsmolekyler, hvilket afbøder organskader[11, 12]. For det andet er NRF2-aktivitet kontekstafhængig — transient aktivering er beskyttende, hvorimod vedvarende aktivering (f.eks. via KEAP1- eller NFE2L2-mutationer) driver tumorgenese, kemoresistens, metabolisk omprogrammering og immunundvigelse[9]. Oversigtsartikler fra 2024–2025 advarer eksplicit om, at generelle antioxidant-scavenger-tilgange i vid udstrækning har slået fejl klinisk, og at farmakologisk målretning af KEAP1/NRF2-aksen (dimethylfumarat er et godkendt eksempel) er en more mekanistisk velfunderet strategi[10].

3.2 Glutathion og glutaredoxin/S-glutathionyleringsnetværket

Glutathion (GSH) er den centrale intracellulære antioxidant, der findes i millimolære intracellulære koncentrationer, som opretholder redox-homøostase, afgifter xenobiotika og understøtter immunforsvaret; dets niveauer afhænger af den koordinerede aktivitet af γ-glutamyl-cystein-ligase (GCL), glutathion-S-transferase (GST) og γ-glutamyl-transferase (GGT) samt på tilgængeligheden af aminosyresubstrater (cystein, glutamin, glycin, serin, taurin)[13]. Mekanistisk set virker GSH via flere komplementære veje:

• (i) glutathionperoxidaser (GPxs) fjerner H2O2 og lipidhydroperoxider ved hjælp af GSH som reduktionsækvivalent;
• (ii) GSH danner thioether-S-konjugater med elektrofiler (ofte GST-katalyseret) til udskillelse; og
• (iii) GSH indgår i reversibel S-glutathionylering af proteinthioler katalyseret af glutaredoxiner (Grx), hvilket omdanner protein-SSG til en reel, reversibel signaleringskontakt[14, 15].

Forbindelsen til immunitet er direkte. Ændrede GSH-niveauer følges med aberrant NLRP3-inflammasomaktivering på tværs af infektioner og autoimmune/neurodegenerative lidelser, hvilket placerer GSH som en redoxbremse på medfødt inflammatorisk aktivering[16]. Oversigtsartikler offentliggjort i 2023–2026 konvergerer om GSH som en "universel biomarkør" for sundhed, der understøtter immuncellefunktion via redoxbalance og afgiftning[17, 18]. Translationelt foreslås genopretning af GSH-puljer via prækursorer — N-acetylcystein (NAC), S-adenosylmethionin (SAMe), 2-oxothiazolidin-4-carboxylat (OTC) eller direkte glycin + cystein-supplementering — som en personlig medicinsk strategi, der integrerer nutrigenetik og redox-biomarkører, selvom randomiserede effektdata fortsat er begrænsede[13].

3.3 Selen, selenoproteiner og glutathionperoxidase-1

Selen udøver sine biologiske virkninger næsten udelukkende via dets inkorporering som selenocystein i ~25 selenoproteiner hos pattedyr, hvoraf de fleste er oxidoreduktaser, der deltager i antioxidantforsvar, redoxsignalering og immun-/inflammatorisk regulering[19]. Glutathionperoxidase-1 (GPx1) er et paradigmatisk selenoenzym, der reducerer H2O2 og opløselige lipidhydroperoxider ved hjælp af GSH som reduktionsmittel, hvorved selenstatus direkte omsættes til modulering af cytoplasmatisk og mitokondriel ROS-balance[20]. GPx4, den phospholipid-hydroperoxid-specifikke isoform, styrer desuden modtagelighed for ferroptose og præger granulocyt- og dendritcellefunktioner; selenoprotein K og MSRB1 are yderligere eksempler på selenoproteiner, der deltager i initiering og opløsning af inflammatoriske responser[21]. Optimal selenstatus er associeret med genopretning af immunfunktioner, særligt antioxidantbeskyttelse af intestinalt lymfevæv og enterocytmembraner, mens selenmangel er associeret med immunsuppression[22].

3.4 Mitokondriel ROS, coenzym Q og redox-signaleringsvinduet

Mitokondrier producerer reaktive iltforbindelser under oxidativ phosphorylering og håndterer dem samtidigt via et dedikeret antioxidantsystem, så de fungerer som både kilde og dræn for ROS[23]. mtROS fungerer som ægte sekundære budbringere, der regulerer differentiering og beslutninger om celleskæbne, snarere end blot at være toksiske biprodukter[24]. Deres dannelse ved kompleks I og III afhænger af to variabler — redoxtilstanden af coenzym Q (CoQ)-puljen og den protonmotoriske kraft — og defekte mitokondrier, der akkumuleres med alderen, producerer mere mtROS, hvilket forstyrrer redoxsignalering og svækker homøostase[25].

Nylige oversigtsartikler fra 2025 om muskel- og hjerte-kar-sygdomme konsoliderer holdningen om, at mitokondriel dysfunktion og oxidativt stress i fællesskab fremstår som konvergente mekanismer ved myopatiske og kardiometaboliske tilstande[26]. Relevansen for anprisningen af "cellulær beskyttelse" er, at CoQ10 befinder sig i det biokemiske krydsfelt, hvor energiproduktion og antioxidantforsvar mødes: som ubiquinon accepterer det elektroner i elektrontransportkæden, og som ubiquinol fungerer det som en lipidfase-antioxidant, der neutraliserer ROS og afbryder lipidperoxidationskæder[27, 28].

4. Understøttelse af immunsystemet

4.1 T-celle-immunometabolisme som den integrerende ramme

Enhver moderne redegørelse for "immununderstøttelse" skal bygge på immunometabolisme. Effektor-T-celler og M1-makrofager anvender præferentielt glykolyse til hurtig ATP og proinflammatorisk signalering; hukommelses-T-celler og M2-makrofager er afhængige af OXPHOS og fedtsyreoxidation for vedvarende energi og tolerance; skiftet orkestreres af mTORC1–AMPK-signalering, glutaminolyse og kynurenin- (tryptophan) -vejen[3]. En syntese fra 2025 argumenterer for, at den klassiske "kun-Warburg"-model er overforenklet: aktiverede T-celler kører glykolyse og OXPHOS sideløbende og fordeler glukose, aminosyrer og lipider til forskellige biosyntetiske og bioenergetiske skæbner afhængigt af næringsstoftilgængelighed[4]. Metabolsk pathway-arkitektur — ikke blot næringsstofkoncentration — bestemmer proliferation, differentiering og effektor-respons-programmer på tværs af T-celle-subsets[29, 30].

Dette er grunden til, at ernæringsmæssig immunologi fungerer, som den gør. Når et mikronæringsstof understøtter immuniteten, er mekanismen sjældent at "booste" en statisk pulje af celler; det drejer sig normalt om at muliggøre substratskift, kofaktorforsyning eller receptorsignalering inden for denne immunometabolske arkitektur.

4.2 C-vitamin (ascorbat)

Ascorbat understøtter immuniteten ad to adskilte biokemiske veje. Den klassiske er det reducerende miljø, det opretholder i immuncellernes cytoplasma. Den mere nyligt karakteriserede er epigenetisk: ascorbat is en nødvendig kofaktor for Fe2+- og α-ketoglutarat-afhængige Jumonji-C-domæne-histondemethylaser (JHDM'er) og for TET (ten-eleven translocation) methylcytosindioxygenaser, og driver derved aktive DNA-demethyleringsbegivenheder, som instruerer T-celleudvikling og -differentiering[31, 32]. I monocyt-afledte dendritiske celler (moDCs) inducerer C-vitamin omfattende demethylering ved NF-κB/p65-bindingssteder og opregulerer genekspressionen for antigenpræsentation og immunrespons; p65–TET2-interaktion medierer disse effekter, og C-vitamin øger desuden TNFβ-produktionen og forstærker DC-drevet autolog T-celle-proliferation[33]. I tumormodeller fremmer TET2 genekspressionen af antigenpræsentationsmaskineriet, og dette forstærkes potent af C-vitamin, med korrelationer mellem TET-aktivitet, genekspression for antigenpræsentation og patientoutcome[34].

4.3 D-vitamin

Det aktive hormon 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol) binder til D-vitaminreceptoren (VDR) der udtrykkes på medfødte og adaptive immunceller, og regulerer hundredvis af målgener, som styrer ekspression af antimikrobielle peptider, cytokinsekretion, epitelial og endotelial barriereintegritet samt en tolerogen T-helper-fænotype[35, 36]. Direkte mekanistisk in vivo-evidens hos mennesker stammer fra VitDHiD-studiet: Hos 25 raske voksne, der fik en enkelt bolus på 80.000 IU D3-vitamin, identificerede analyse af 452 VDR-målgener i PBMC'er 61 gener i otte primære KEGG-pathways for medfødt immunitet, hvor fem pathways var dæmpede, to stabiliserede og én øget, hvilket er i overensstemmelse med, at D-vitamin akut dæmper akut inflammation og holder cytokinfrigivelse under kontrol[37]. D-vitamin inducerer også CYP27B1 på infektionssteder, hvilket muliggør lokal produktion af 1,25(OH)2D, der direkte driver antimikrobielle peptidgener (inklusive CAMP/LL37) og autofagi til kontrol af intracellulære patogener[38]. Mangel er epidemiologisk forbundet med øget modtagelighed over for luftvejsinfektioner og sepsis samt med autoimmunitet (dissemineret sklerose, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus), idet 25(OH)D3 over 30–50 ng/mL anses for at være afgørende for optimal immunfunktion[36, 39].

4.4 Zink

Zink forstås bedst som et ionisk second-messenger-mikronæringsstof. Ud over dets rolle som een katalytisk og strukturel kofaktor i >300 metalloenzymer fungerer det intracellulært som en signaleringsion analogt med calcium i T-cellereceptor-, Toll-like receptor- og cytokin-pathways i monocytter/makrofager og T-celler[40]. I HUT78 T-celler reducerer zinkmangel phosphorylering af focal adhesion kinase (FAK) og ezrin–radixin–moesin (ERM), sænker LFA-1 og øger CD49d-ekspressionen, hvilket kompromitterer cytoskeletal rekonfigurering og svækker T-cellemotilitet og immunologisk synapsedannelse[41]. Zinkstatus modulerer også det metabolske skift ved T-celleaktivering, hvilket påvirker glukoseoptagelsen og insulinreceptorsignaleringen og derved forskyder polariseringen mod effektor- eller regulatoriske fænotyper[42].

Klinisk viste et randomiseret pilotstudie fra 2025 hos ældre voksne (>65 år) med serumzink under 70 μg/dL, at 30 mg/dag zink i 3 måneder øgede serumzink med et gennemsnit på 18.1 μg/dL (mod +1.2 μg/dL hos kontrollerne; justeret β = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001), øgede T-celletallet (β = 219.75 ± 40.67 celler/μL, P<0.001) og forbedrede proliferative responser på anti-CD3/CD28 og fytohemagglutinin (hennholdsvis P = 0.010 og P<0.001)[43]. I ældre musemodeller reducerer zinktilskud MCP-1 og dæmper T-celleaktiveringsinduceret IFN-γ, IL-17 og TNF-α, mens frekvensen af naive CD4+ T-celler øges, hvilket understøtter zinkstatus som en modulator af aldersrelateret T-celledysfunktion og inflammaging[44].

4.5 Selen i immunregulering

Selens rolle i immunsystemet rækker ud over antioxidantbeskyttelse. Selenoprotein K og GPx4 modulerer initiering og opløsning af granulocytters proinflammatoriske respons; MSRB1 fremmer LPS-stimulerede makrofagers udvikling mod antiinflammatorisk IL-10- og IL-1RA-produktion; og selenmetabolisme i solide tumorer regulerer GPx4-medieret ferroptoseresistens og autofagi-drevet immunmodulation[21]. Optimal selenstatus beskytter også den intestinale lymfoide struktur og enterocytmembraner og regulerer transskriptionsfaktorer, der er involveret i opløsning af inflammation (NF-κB, PPARγ)[22].

4.6 A-vitamin og retinoinsyre

All-trans retinoinsyre (atRA), den bioaktive A-vitaminmetabolit, binder til retinoinsyrereceptorer (RAR'er) og orkestrerer mukosale immunprogrammer. Det inducerer regulatoriske T-celler (Tregs), opregulerer gut-homing-adhæsionsmolekylerne CCR9 og α4β7-integrin på lymfocytter, øger den dendritiske celles ekspression af retinaldehyd-dehydrogenase (RALDH) for at forstærke den lokale RA-syntese og opretholder Th17/Treg-balancen og passende Th-celleresponser[45, 46]. Et mekanistisk studie fra 2025 belyser en tre-dages epitelial→myeloid→T-celle retinoidoverførselsakse i mesenteriske lymfeknuder: mikrobielt associerede molekylære mønstre inducerer epitelialt serumamyloid A (SAA), retinolbindende proteiner overfører retinoider til myeloide celler, og mikrobielt antigen driver retinoidoverførsel til T-celler under udvikling — hvilket kobler tarmmikrobiotaen direkte til intestinal adaptiv immunprogrammering[47].

4.7 Polyfenoler og flavonoider fra kosten

Polyfenoler understøtter primært immuniteten som NRF2-aktivatorer. De øger ekspressionen af endogene antioxidantenzymer (SOD, CAT, HO-1, NQO1) og undertrykker NF-κB-afhængig proinflammatorisk transskription, hvilket effektivt genopretter balancen i redox–immun-grænsefladen[48]. Ud over radikalopsamling hæmmer de phospholipase A2, cyclooxygenase og lipoxygenase i arachidonsyrekaskaden, hvilket reducerer dannelsen af prostaglandin og leukotrien samt frigivelsen af cytokiner fra lymfocytter/makrofager[49]. Mekanistiske oversigtsartikler fra 2025–2026 fremhæver også NRF2-aktivering via flavonoider og endda kombinationer af flavonoider og mesenkymale stromaceller som strategier mod kroniske inflammatoriske sygdomme[50, 51]. En syntese fra 2026 af klinisk og præklinisk evidens katalogiserer mekanismen polyfenol → Keap1–NRF2/ARE + mitokondriel kvalitetskontrol, men understreger også, at biotilgængelighed og tarmmikrobiota-drevet biotransformation fortsat er de dominerende translationelle barrierer[52].

4.8 Omega-3-flerumættede fedtsyrer (EPA/DHA)

Eicosapentaensyre (EPA) og docosahexaensyre (DHA) modulerer immuniteten via fire konvergerende mekanismer:

1. ændring af immuncellemembraners fluiditet og lipid-raft-signalering;
2. hæmning af NF-κB-aktivering, hvilket sænker proinflammatorisk cytokinekspression;
3. aktivering af PPAR-γ; og
4. at fungere som prækursorer for specialiserede pro-opløsende mediatorer (SPM'er) — resolviner, protectiner og maresiner — der aktivt driver opløsning af inflammation frem for blot at undertrykke den[53].

Meta-analytisk evidens er blevet yderligere konsolideret omkring disse mekanismer. En meta-analyse fra 2026 af 41 RCTer vedrørende EPA/DHA i træningssammenhænge rapporterede, at IL-6, TNF-α, kreatinkinase og forsinket muskelømhed blev signifikant reduceret (SMD = −0.4 til −0.7), med de stærkeste effekter ved ≥2 g/dag blandet EPA+DHA i ≥6 uger, især hos motionsatleter[54]. En separat dosis- og forholdsafhængig meta-analyse fra 2026 af 96 kliniske forsøg fandt, at daglige doser på 1–3 g/dag gav de mest konsistente reduktioner i C-reaktivt protein, TNF-α og IL-6; EPA:DHA-forhold <1.0 gav de største cytokinreduktioner, mens forhold ≥1.0 mere effektivt øgede EPA:DHA-forholdet i blodet og reducerede arachidonsyre[55]. Bredere translationelle oversigtsartikler understøtter disse observationer ved autoimmune (T1D, RA, SLE, MS) og virale sygdomme[56].

4.9 Kortkædede fedtsyrer og tarmmikrobiotaen

Tarmbakteriers fermentering af kostfibre danner kortkædede fedtsyrer (SCFA'er) — primært acetat, propionat og butyrat — som regulerer epitelial barrierefunktion og mukosal/systemisk immunitet via to konserverede mekanismer: signalering via G-protein-koblede receptorer (GPR41, GPR43, GPR109A) og hæmning af klasse I- og II-histondeacetylaser (HDAC'er)[57, 58]. Butyrat er den bedst karakteriserede effektor: HDAC-hæmning driver differentiering af intestinale epitelceller, fagocytter, B-celler og plasmaceller og forskyder T-celler mod regulatoriske frem for effektor-fænotyper, idet den antiinflammatoriske aktivitet strækker sig til ekstra-intestinale steder[57, 59]. Oversigtsartikler fra 2025–2026 rammesætter eksplicit SCFA-dysregulering som en drivkraft bag risikoen for autoimmune, metaboliske og inflammatoriske sygdomme og positionerer SCFA-baserede interventioner (kostfibre, fermenteringsfremmende mikrobiom-engineering) som præcisionsernæringsstrategier[60].

5. Reduktion af træthed og udmattelse

5.1 Mitokondriel bioenergetisk dysfunktion som den centrale mekanisme

Et scoping-review fra 2022 af 17 kliniske voksenstudier konkluderede, at markører for mitokondriel respiratorisk kæde- og transportfunktion, mitokondrielle DNA-mutationer samt energiforstyrrelser i immunceller (f.eks. natural killer-celler) er konsekvent associeret med klinisk træthed, og at interventioner rettet mod disse markører kan reducere eller forebygge træthed[5]. I perifere blodmononukleære celler hos patienter med ME/CFS er den mitokondrielle koblingseffektivitet signifikant lavere end hos matchede kontroller, og proteomet udviser forstyrrelser centreret om pyruvate dehydrogenase og coenzyme A-metabolisme — en mekanistisk kohærent forklaring på den reducerede ATP-genererende kapacitet, der korrelerer med sværhedsgraden af trætheden[6]. Evidens fra muskelbiopsier understøtter dette: complex-I OXPHOS-aktiviteten er signifikant reduceret i post-COVID-syndrom i forhold til raske kontroller, med morfologiske cristae-forskelle mellem CFS og post-COVID-syndrom, som stemmer overens med virusrelateret mitokondriel skade[7]. Et review fra 2024 af Ross underbygger, at mitokondriel dysfunktion er central for CFS[61].

5.2 Coenzyme Q10 (og NADH)

CoQ10 befinder sig i det fælles knudepunkt for energi- og redoxmetabolisme: som ubiquinone modtager det elektroner i elektrontransportkæden og understøtter ATP-syntese; som ubiquinol afbryder det lipidperoxidationskæder[27]. Reviews foreslår konsekvent stoffet som en kandidat mod oxidativt stress, aldersrelateret svækkelse, kardiovaskulær sygdom og mitokondriel dysfunktion[27]. Inden for træningsfysiologi reducerer CoQ10 lipidperoxidation og biomarkører for muskelskade (creatine kinase, LDH-M, myoglobin) og accelererer restitutionen, selvom effekterne på maksimal præstationsevne afhænger af dosis, varighed, træningsform og individuelle karakteristika[28].

Det mest stringente enkeltstående forsøg inden for ME/CFS is et 12-ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret studie med 207 patienter, der modtog 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH én gang dagligt: interventionsgruppen udviste signifikante reduktioner i opfattelsen af kognitiv træthed og den samlede FIS-40-score (henholdsvis P<0.001 og P=0.022) samt forbedret SF-36 helbredsrelateret livskvalitet (P<0.05), med forbedringer i søvnvarighed og habituel søvneffektivitet ved 4 og 8 uger[62]. Billedet er dog ikke entydigt positivt på tværs af alle populationer med træthed. Et systematisk review og en meta-analyse fra 2025 af fem RCTs (n=474) rapporterede, at CoQ10 reducerede depressive symptomer signifikant (SMD −0.68; 95% CI −1.02 til −0.33; P<0.01; I² = 58%), men at evidensen for reduktion af træthed var uafklaret (SMD −0.33; 95% CI −1.38 til 0.72; P=0.54) baseret på kun to kvalificerede forsøg, hvilket i høj grad afspejler heterogenitet i populationer og træthedmåleredskaber snarere end et definitivt nulresultat[63].

5.3 B-vitaminer og én-carbon-metabolisme

Folat (B9) og cobalamin (B12) er cofaktorer i folatmedieret én-carbon-metabolisme (FOCM), som driver methyloverførsel til methioningendannelse og de novo thymidylate og purine-syntese; mangel herpå forårsager megaloblastær anæmi, og især B12-mangel medfører neurokognitiv svækkelse[64]. B-kompleks-vitaminer (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) fungerer som cofaktorer for glykolyse, TCA-cyklus, β-oxidation, neurotransmittersyntese og immunregulering, hvilket giver et mekanistisk grundlag for en rolle i reduktion af træthed[65]. Et systematisk review og en meta-analyse fra 2025 af seks studier (3 RCTs, 2 observationelle, 1 open-label) fandt en signifikant reduktion i træthedens sværhedsgrad, når alle studier blev puljet (SMD −0.42; P = 0.002), men ikke når analysen blev begrænset til de to RCTs med tilstrækkelige kvantitative data (SMD −0.12; P = 0.48), med en heterogenitet (I² = 42%), som kan tilskrives variation i formulering, varighed og effektmål[65]. Ved fibromyalgi viste en retrospektiv analyse af 2.142 patienter en prævalens på 42.4% for B12-mangel og en signifikant association mellem B12-mangel og træthed efter justering for D-vitamin (odds-ratio 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Bredere reviews placerer ligeledes B-vitaminer som centrale i relation til hjernesundhed og metabolisk syndrom[67].

5.4 Jern- og ilttilførsel

Jernmangel svækker skeletmuskelmetabolismen via mekanismer, der er gensidigt afhængige af ilt- og jerntilgængelighed, herunder hypoxia-inducible-factor (HIF)-pathway[68]. I et kontrolleret 31P-MRS-studie af personer med jernmangel (n=13) over for personer med tilstrækkelig jernstatus (n=13) var laktatclearance under submaksimalt arbejde signifikant reduceret i gruppen med jernmangel (P=0.005), hvilket blev korrigeret med intravenøs jern; IV-jern øgede desuden laktat-tærsklen ved maksimalt arbejde med ~10% uanset baseline-jernstatus[68]. I IRONWOMAN RCT-studiet (n=26 jernmanglende, ikke-anæmiske, rekreativt aktive kvinder) forbedrede intravenøs jernbehandling signifikant serumferritin, serumjern og transferrinsaturation, forbedrede løbeøkonomien ved 4 uger og reducerede træthedsscores sammenlignet med placebo, uden ændringer i VO₂peak eller hemoglobin-masse[69]. Reviews inden for udholdenhedsdiscipliner dokumenterer et lignende mønster af ferritin- og hemoglobin-relateret træthed hos atleter[70]; nylige kliniske reviews fra 2025 fremhæver prævalensen af jernmangel hos voksne og skiftet mod IV-jern til symptomatiske, ikke-anæmiske patienter[71].

5.5 Magnesium

Magnesium er nødvendig som en essentiel cofaktor for over 300 enzymatiske reaktioner, herunder alle reaktioner involverende ATP (som biokemisk fungerer som Mg-ATP), og er central for calciumkanal-gating og skeletmuskelkontraktion[72]. Det er påkrævet på tværs af myogenese, fibertype-sammensætning, kontraktil funktion og præstationsevne[73]. Mangel associeres epidemiologisk med muskelsvaghed og træthed, og et tilstrækkeligt magnesiumindtag foreslås som en ukompliceret, mekanistisk velfunderet intervention til reduktion af træthedsrelaterede symptomer[72].

5.6 NAD⁺ og sirtuin-signalering

NAD⁺ fungerer som et redox-coenzym i glykolyse, TCA-cyklus og oxidativ fosforylering, og samtidigt som et co-substrat for sirtuiner (SIRT1–7), PARPs og CD38/CD157-ektoenzymer; det forbinder energimetabolismen med genomisk vedligeholdelse og mitokondriel homeostase[74]. Cellulært NAD⁺ falder med alderen, drevet af øget forbrug af CD38 og PARP1 under kronisk inflammation og genomisk stress; dette fald er kausalt forbundet med den mitokondrielle og homeostatiske dysfunktion, der ligger til grund for aldringsfænotyper[75]. Metoder til at genoprette cellulært NAD⁺ omfatter vitamin B3-prækursorne nicotinamide riboside (NR) og nicotinamide mononucleotide (NMN), kalorierestriktion, fysisk træning samt farmakologisk hæmning af NAD⁺-kataboliserende enzymer, hvor prækliniske modeller viser forynget mitokondriel funktion, forbedret glukose- og lipidhåndtering, kardioprotektion og reduceret kostinduceret vægtøgning[76]. Tidlige humane forsøg bekræfter sikkerhed og biotilgængelighed med tegn på gavnlige effekter på vaskulære og metaboliske parametre, forebyggelse af non-melanom hudkræft, beskedne effekter på blodtryk og lipider hos ældre overvægtige voksne, forebyggelse af nyreskade hos risikopatienter samt dæmpet inflammation ved Parkinsons sygdom og SARS-CoV-2-infektion[77]. Langsigtet sikkerhed, optimal dosering, vævsspecifik levering og mulige pro-tumorigene effekter er fortsat uafklarede translationelle spørgsmål[74].

5.7 L-carnitine

L-carnitine er nødvendig for mitokondriel import af langkædede fedtsyrer til β-oxidation og for efflux af acylgrupper, når substratflowet overstiger behovet, hvilket forhindrer lipidakkumulering, der reducerer energiproduktionen og kan udløse cytotoksicitet[78]. Ud over sin transportrolle opregulerer L-carnitine SOD-, GPx- og catalase-aktiviteter, reducerer ROS og undertrykker TNF-α og IL-6, hvilket afbryder feedback-loopet mellem oxidativt stress og kronisk inflammation[79]. Forebyggelse af L-carnitine-mangel foreslås som en vej til at opretholde metabolisk fleksibilitet i relation til aldring og metaboliske sygdomme[80]. Klinisk, i et åbent, komparativt studie med 120 patienter med arteriel hypertension og/eller koronar hjertesygdom med astent syndrom, reducerede sekventiel intravenøs levocarnitine (1000 mg/dag i 10 dage) efterfulgt af oral acetyl-L-carnitine (500 mg to gange dagligt i 2 måneder) asteni-scores på MFI-20- og VAS-A-instrumenterne signifikant sammenlignet med baseline og sammenlignet med kontroller på standardbehandling, samt forbedrede endotheliale parametre[81].

5.8 Adaptogener: Rhodiola rosea og Withania somnifera

Adaptogener are planteafledte stoffer, der øger den systemiske modstandskraft mod fysisk og psykologisk stress.

To nylige systematiske reviews konsoliderer RCT-evidensgrundlaget for Rhodiola rosea (rosavin- og salidroside-medieret modulation af central neurotransmission og HPA-akse-output) og Withania somnifera (multidimensionelle effekter på stress, søvn, kognition og hormonel signalering)[82, 83]. Et review fra 2024 rapporterer Rhodiola-associerede reduktioner af mental træthed under stress og forbedret kognitiv og fysisk præstationsevne, med en gunstig sikkerhedsprofil[84]. Et 12-ugers RCT fra 2023 med 200 mg-BID ashwagandha (Witholytin®) til overvægtige/moderat obese voksne (i alderen 40–75) med selvrapporteret stress og træthed rapporterede ingen signifikant effekt mellem grupperne på opfattet stress (P=0.867), men en signifikant reduktion i træthed på Chalder Fatigue Scale (P=0.016) og en stigning i heart-rate variability (P=0.003) i ashwagandha-gruppen; mænd, der modtog ashwagandha, udviste desuden signifikante stigninger i free testosterone (P=0.048) og luteinizing hormone (P=0.002)[85].

6. Integrativ diskussion: Konvergens på tværs af de tre domæner

Tre niveauer af konvergens retfærdiggør at behandle anprisningsdomænerne "immunforsvar", "energi" og "cellebeskyttelse" som forskellige aspekter af den samme biologi.

Niveau 1 — Redox: NRF2–GSH–selenoprotein–CoQ-aksen.

NRF2 inducerer GSH-syntetiserende og GSH-forbrugende gener (GCL-underenheder, NQO1, HMOX1, TXN), mens selenocystein-holdige GPx1 og GPx4 anvender GSH til at afgifte ROS; CoQ10 forsyner lipidfase-antioxidantpuljen og standser lipidperoxidering. Dette er det biokemiske substrat for "beskyttelse mod oxidativt stress"[8, 13, 20, 27]. Den samme akse er samtidigt immunregulerende: NRF2-aktivering i myeloidceller og endothelceller undertrykker ekspressionen af proinflammatoriske cytokiner og adhæsionsmolekyler[12]; GSH styrer NLRP3-inflammasomaktivering[16]; og selenoprotein-medieret redoxtone præger granulocyt-, makrofag- og dendritcellefunktion[21].

Niveau 2 — Bioenergetik og immunmetabolisme.

Træthed er grundlæggende et misforhold mellem ATP-tilførsel og -behov: ME/CFS PBMCs viser reduceret koblingseffektivitet[6], post-COVID-muskler viser reduceret kompleks-I-aktivitet[7], og jernmangel forskyder det systemiske stofskifte mod glykolyse[68]. Men det samme OXPHOS-maskineri ligger til grund for hukommelses-T-cellers og M2-makrofagers tolerance[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitin, magnesium, jern og B-vitaminer understøtter alle dette fælles maskineri og er årsagen til, at de EFSA-godkendte næringsstoffer til "energistofskifte" og "at mindske træthed og udmattelse" overlapper så markant med dem til immunforsvaret[72, 77, 80].

Niveau 3 — Ernæringsmæssige input præger begge.

Kostafledte signaler — polyphenoler (NRF2-aktivering), omega-3 PUFA (SPM-biosyntese og PPAR-γ), SCFAs (GPCR/HDAC-signalering), vitamin A/RA (mukosal Treg og gut-homing), zink (immunmetabolsk skift), vitamin D (VDR/CAMP), vitamin C (TET/JHDM-cofaktor til epigenetisk programmering) — befinder sig i knudepunkter, der i fællesskab modulerer immunforsvar, energistofskifte og redoxtone[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].

Den terapeutiske implikation er, at kombinationsinterventioner rettet mod flere knudepunkter er mekanistisk velfunderede. Det mest overbevisende kliniske eksempel er CoQ10 + NADH: kombinationen øger begge elektronbærersubstrater samtidigt og viser en målbar klinisk effekt i et stringent udført RCT i ME/CFS[62]. Tilsvarende illustrerer samtidig administration af vitamin D og vitamin C i dendritcelle-kontekster[86] samt integrationen af polyphenoler med mesenkymal stromalcelleterapi ved inflammatorisk sygdom[50] et bredere designprincip: udnyt konvergensen.

To forbehold er vigtige for translationen. For det første begrænser biotilgængeligheden translationen af mange polyphenolbaserede interventioner fra laboratoriet til klinikken, og tarmmikrobiotaen præger i afgørende grad metabolitprofilerne[52]. For det andet har NRF2, NAD⁺ og andre ovenfor diskuterede signalveje dosis- og kontekstafhængige virkninger — vedvarende NRF2-aktivering bidrager til tumorigenese og immunundvigelse ved tilstedeværelse af KEAP1/NFE2L2-mutationer[9], og den langsigtede sikkerhed og optimale dosering af NAD⁺-prækursorer er fortsat uafklaret[74]. Enhver "støttende" strategi skal respektere disse kontekstafhængigheder.

7. Conclusions and Future Directions

Evidens efter 2020 understøtter følgende konsoliderede positioner:

• Cellulær beskyttelse mod oxidativt stress leveres ikke af generiske radikalfangere, men af et integreret system: KEAP1–NRF2 som den overordnede transkriptionelle switch, GSH/glutaredoxin som det operationelle thiolnetværk, selenoproteiner (særligt GPx1/GPx4) som substratspecifikke afgiftningsenheder, og coenzym Q10 som den lipidfasede antioxidant koblet til elektrontransportkæden[8, 13, 20, 27].
• Immunstøtte sker via immunometabolisk omprogrammering og epigenetisk-metabolisk cofaktorforsyning snarere end via simpel "boosting". Vitaminerne C, D, A, zink, selen, omega-3 PUFA, polyfenoler og SCFAs intervenerer hver især ved specifikke knudepunkter i denne omprogrammering — TET/JHDM-cofaktorforsyning (vitamin C), VDR–antimikrobiel-peptid-aksen (vitamin D), RAR-drevet mukosal programmering (vitamin A), immunometabolisk skift (zink, selen), NF-κB / SPM-aksen (omega-3) og HDAC/GPCR-medieret regulering (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
• Træthedsreduktion er mekanistisk understøttet af mitokondriel bioenergetik: tilstrækkelig substratforsyning (jern, B-vitaminer, L-carnitin, magnesium), tilstrækkelige elektronbærer-puljer (CoQ10, NAD⁺) og bevaret OXPHOS-kapacitet. Nyere evidens på RCT-niveau understøtter jernkorrektion (IRONWOMAN-studiet), CoQ10+NADH (Castro-Marrero-studiet), B-kompleks-supplementering ved CFS (2025 systematisk review) samt adaptogener (Rhodiola rosea, Withania somnifera) som evidensbaserede supplementer[62, 65, 69, 85].

Disse tre domæner deler biokemi. Mitokondriel ROS-håndtering, immunometabolisk substratskift og NRF2-drevet cytoprotektion er den samme arkitektur set fra tre vinkler. En rationel ernæringsmæssig og farmako-ernæringsmæssig strategi bør derfor prioritere kombinationsinterventioner, der udnytter denne konvergens.

Centrale uafklarede spørgsmål til fremtidig forskning omfatter:

1. definitiv langsigtet sikkerhed og dosis-respons af NAD⁺-prækursorer hos mennesker[74];
2. optimale EPA:DHA-forhold og doser til specifikke inflammatoriske fænotyper[55];
3. formuleringsstrategier til overvinde biotilgængelighedsloftet for polyfenoler[52];
4. individualiserede SCFA-rettede diæt- og probiotiske interventioner[60];
5. RCT'er med tilstrækkelig styrke af adaptogener med standardiseret ekstraktsammensætning og langsigtede resultater[82]; og
6. mekanistiske biomarkører, der integrerer redox-, energi- og immunakserne frem for at rapportere dem separat.

Funding

None declared.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflict of interest.

Data Availability

All extracted data and the underlying search corpus are available from the corresponding author upon reasonable request.

References are provided as inline <citations> tags throughout the text. Each tag resolves to the corresponding peer-reviewed source and the specific sentence(s) supporting the claim.

References

1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153

2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123

3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151

4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008

5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195

6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961

7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675

8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246

9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6

10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289

11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028

12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538

13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09

14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953

15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553

16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158

17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818

18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152

19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992

20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004

21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230

22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9

23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8

24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659

25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018

26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902

27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914

28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746

29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002

30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8

31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017

32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035

33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941

34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098

35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995

36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085

37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426

38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5

39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696

40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061

41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249

42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944

43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30

44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5

45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051

46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1

47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524

48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439

49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075

50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6

51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165

52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404

53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752

54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R

55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693

56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310

57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8

58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687

59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989

60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958

61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671

62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658

63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112

64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056

65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230

66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003

67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525

68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4

69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240

70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848

71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452

72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392

73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526

74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14

75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2

76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0

77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906

79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149

80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717

81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195

82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417

83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551

84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399

85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023

86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w