Integrerede metaboliske veje for immunstøtte, reduktion af træthed og cellebeskyttelse: Et mekanistisk overblik

Resumé

Baggrund. Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritets (EFSA) sundhedsanprisninger tillader udsagn om, at specifikke næringsstoffer "bidrager til immunsystemets normale funktion", "bidrager til at mindske træthed og udmattelse" og "bidrager til at beskytte celler mod oxidativt stress". På trods af den reguleringsmæssige klarhed i disse tre anprisningskategorier er deres underliggende biokemi stærkt indbyrdes forbundet: de samme metaboliske knudepunkter – mitokondriel bioenergetik, KEAP1-NRF2-redox-aksen, glutathionomsætning, kulstof-1-metabolisme, NAD+/sirtuin-signalering, immunometabolisk substratskift i lymfocytter og diæt-afledte mikrobielle metabolitter – går igen på tværs af alle tre fysiologiske domæner.

Formål. At syntetisere post-2020 mekanistisk og klinisk evidens om de menneskelige metaboliske veje og biokemiske mekanismer, der i fællesskab understøtter immunfunktionen, mindsker træthed og beskytter celler mod oxidativt stress; at afdække deres integrative struktur; og at vurdere translationelle implikationer.

Metoder. Et struktureret narrativt overblik over ca. 300 fagfællebedømte artikler indekseret i 2020–2026 i Elicits akademiske korpus, hvoraf 86 blev bevaret efter flerkriteriekuratering for dybde, metodologisk kvalitet og tematisk dækning. Resultaterne blev ekstraheret pr. kilde med en pipeline baseret på store sprogmodeller, som registrerede præcise kildecitat-sætninger og derefter integrerede dem.

Resultater. Tre overordnede akser fremkommer: (1) KEAP1-NRF2-vejen samt glutathion/glutaredoxin-, selenoprotein- og coenzym Q10 (CoQ10)-systemerne udgør et integreret cytoprotektivt netværk mod oxidativt stress; (2) mikronæringsstoffer (vitamin A, C, D, zink, selen), specialiserede pro-resolving mediators afledt af omega-3-flerumættede fedtsyrer (EPA/DHA), mikrobiota-afledte kortkædede fedtsyrer (SCFAs) og kostens polyphenoler former både det medfødte og det adaptive immunforsvar primært gennem T-celle-immunometabolisk omprogrammering, dendritcelle-/Treg-polarisering og NRF2-NF-κB-crosstalk; (3) træthed er kausalt knyttet til mitokondriel bioenergetisk insufficiens, jern- og B-vitamin-afhængig ilttransport og kulstof-1-flux, magnesium-afhængig ATP-håndtering, NAD+-fald og carnitin-afhængig langkædet fedtsyre-β-oxidation, med konvergerende evidens fra randomiserede forsøg med CoQ10+NADH, jern, B-kompleks, carnitin og adaptogene planter.

Konklusion. Det mekanistiske overlap mellem de tre EFSA-anprisningsdomæner er ikke tilfældigt: mitokondriefunktion, redoxtone og immunometabolisk substratallokering er det delte substrat, som "energi", "immunitet" og "cellebeskyttelse" er bygget på. Rationel ernæring og farmako-ernæringsmæssige strategier bør udnytte denne konvergens frem for at målrette hvert domæne isoleret.

Nøgleord: immunometabolisme; NRF2; glutathion; coenzym Q10; NAD+; oxidativt stress; træthed; mitokondriel bioenergetik; kortkædede fedtsyrer; vitamin D; zink; selen; omega-3.

1. Introduktion

Menneskelig fysiologi opretholder tre tæt koblede homeostatiske egenskaber, som almindeligvis holdes adskilt i regulerings- og ernæringsmæssig diskurs: et immunsystem, der skelner og løser trusler, et bioenergetisk system, der leverer ATP efter efterspørgsel, og et redoxsystem, der holder reaktive stoffer inden for et signalvindue. Alle tre egenskaber afhænger af delt molekylært maskineri – mitokondriet, thiol-disulfid-netværket og transkriptionsfaktorerne, der sanser elektrofil og inflammatorisk stress. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) er en overordnet transkriptionel regulator, der inducerer antioxidant-, afgiftende og cytoprotektive gener for at opretholde redox-homeostase og samtidig modulerer medfødt og adaptiv immunitet via crosstalk med NF-κB og MAPKs[1]; nyere oversigter fra 2025 indrammer eksplicit denne vej som terapeutisk anvendelig på tværs af inflammatoriske og autoimmune sygdomme[1, 2].

Parallelt hermed har feltet siden 2020 konsolideret begrebet immunometabolisme: effektor-T-celler og M1-makrofager foretrækker at bruge aerob glykolyse til at levere hurtig ATP og biosyntetiske forstadier, hvorimod hukommelses-T-celler og M2-makrofager er afhængige af oxidativ fosforylering og fedtsyreoxidation for vedvarende energi og tolerance, integreret af mTORC1-AMPK-signalering, glutaminolyse og kynurenin-vejen[3]. Næringsstoftilgængelighed er ikke et passivt bagtæppe for denne omprogrammering – aktiverede T-celler kører glykolyse og OXPHOS samtidigt og allokerer glucose, aminosyrer og lipider til forskellige biosyntetiske og effektor-skæbner[4]. Således er "immunstøtte", "energi" og "oxidativ beskyttelse" på celleniveau ikke tre uafhængige fænomener, men tre aflæsninger af den samme substrat-og-redox-økonomi.

Træthed, i den operationelle betydning, som EFSAs anprisning om "mindskelse af træthed og udmattelse" anvender, er den systemiske manifestation af, at denne økonomi ikke formår at holde trit med efterspørgslen. Scoping-reviews på tværs af 2022–2024 rapporterer, at mitokondriel transport og markører for respirationskæden, mitokondrielle DNA-mutationer og immuncelle-energiforstyrrelser konsekvent er associeret med kliniske træthedsfenotyper[5]. Case-control-studier af myalgisk encephalomyelitis / kronisk træthedssyndrom (ME/CFS) viser lavere mitokondriel koblingseffektivitet og proteomændringer centreret om pyruvatdehydrogenase- og coenzym A-metabolisme, hvilket reducerer den intracellulære ATP-genererende kapacitet i perifere immunceller[6]; post-COVID-syndrom og CFS deler nedsat kompleks-I OXPHOS-aktivitet i skeletmuskulatur[7].

Formålet med dette overblik er at konsolidere evidensen fra efter 2020 om de metaboliske veje og biokemiske mekanismer, hvorved den menneskelige krop: (i) understøtter immunsystemet; (ii) mindsker træthed og udmattelse; og (iii) beskytter celler mod oxidativt stress; og at afdække det dybe mekanistiske overlap imellem dem.

2. Metoder

Søgning og korpus.

Tyve strukturerede forespørgsler blev udført parallelt mod Elicits akademiske indeks (et Semantic Scholar-afledt korpus med års- og citatfiltre), der dækker følgende domæner: NRF2/KEAP1-signalering, glutathion-biosyntese og redox, selen/selenoproteiner, mitokondriel bioenergetik og kronisk træthed, coenzym Q10, B-vitaminer og kulstof-1-metabolisme, jern og erytropoiese, magnesium, NAD+ og sirtuiner, kostens polyphenoler/flavonoider, omega-3 PUFA, mikrobiota-afledte SCFAs, vitamin A/retinsyre, T-celle-immunometabolisme, mitokondrielle ROS, L-carnitine og adaptogener (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Forespørgsler blev begrænset til udgivelsesår > 2020.

Screening og ekstraktion.

Tre hundrede kildekandidater blev hentet. Et kurateret sæt på 86 blev bevaret gennem manuel udvælgelse med prioritering af (a) systematiske oversigter og meta-analyser, (b) randomiserede kontrollerede forsøg med rapporterede effektstørrelser og (c) mekanistiske oversigter fra etablerede tidsskrifter siden 2021. Resultater blev ekstraheret fra hver kildes fagfællebedømte resumé via en typet LLM-pipeline, der indfangede tematisk område, mekanistisk resumé, nøgleevidens og translationel relevans med nøjagtige sætningscitater overført fra kildeteksten.

Omfangsgrænser.

Dette er et narrativt overblik. Hentning af fuldtekst blev forsøgt for hver kurateret artikel, men lykkedes for et mindretal – overblikket hviler derfor på fagfællebedømte resuméer af kilder af høj kvalitet og erstatter ikke individuel læsning af de primære metodedele. Effektstørrelser transskriberes kun, hvor det udtrykkeligt er angivet i resuméer.

3. Cellebeskyttelse mod oxidativt stress

3.1 KEAP1-NRF2-aksen: det sensor-responsgivende fundament for cellulær redox

KEAP1-NRF2-systemet er det svovludnyttende cytoprotektive forsvar mod oxidativt stress: KEAP1 fungerer som en biosensor for elektrofiler via reaktive thioler, mens NRF2 er en transkriptionsfaktor, der regulerer antioxidant- og afgiftningsgener og samtidig udøver antiinflammatorisk aktivitet og regulerer cellulær metabolisme og mitokondriefunktion[8]. Under basale forhold ubiquitinerer et KEAP1-Cullin3-RBX1 E3-ubiquitinligasekompleks NRF2 til kontinuerlig proteasomal nedbrydning, hvilket holder NRF2-aktivering forbigående; oxidativ eller elektrofil modifikation af KEAP1-cysteinrester forstyrrer NRF2-ubiquitinering, hvilket tillader nuklear translokation og induktion af afgiftende, metaboliske og reparationsgener[9]. Det nedstrøms målrettede sæt omfatter thioredoxin (TXN), glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), glutathione-S-transferase A2 (GSTA2), NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) og heme oxygenase 1 (HMOX1), som dækker både direkte antioxidantforsvar og den NADPH-regenerering, der kræves for at opretholde dem[10].

To egenskaber ved vejen er særligt vigtige for "cellebeskyttelses"-anprisningen. For det første har NRF2-aktivitet eksplicitte antiinflammatoriske såvel som antioxidante konsekvenser: den undertrykker proinflammatorisk cytokingeninduktion, og dens aktivering i myeloid- og endotelceller undertrykker proinflammatorisk cytokine- og adhesionsmolekyleekspression, hvilket mindsker organskade[11, 12]. For det andet er NRF2-aktivitet kontekstafhængig – forbigående aktivering er beskyttende, hvorimod vedvarende aktivering (f.eks. via KEAP1- eller NFE2L2-mutationer) driver tumordannelse, kemoresistens, metabolisk omprogrammering og immunflugt[9]. Oversigter fra 2024–2025 advarer eksplicit om, at generelle antioxidant-scavenger-tilgange stort set har fejlet klinisk, og at farmakologisk målrettet behandling af KEAP1/NRF2-aksen (dimethylfumarat er et godkendt eksempel) er en mere mekanistisk funderet strategi[10].

3.2 Glutathion og glutaredoxin/S-glutathionyleringsnetværket

Glutathion (GSH) er den centrale intracellulære antioxidant, der er til stede i millimolære intracellulære koncentrationer, som opretholder redox-homeostase, afgifter xenobiotika og understøtter immunforsvaret; dets niveauer afhænger af den kooridinerede aktivitet af γ-glutamylcysteinglukonligase (GCL), glutathione-S-transferase (GST) og γ-glutamyltransferase (GGT) samt af tilgængeligheden af aminosyresubstrater (cystein, glutamin, glycin, serin, taurin)[13]. Mekanistisk virker GSH gennem flere komplementære veje:

• (i) glutathionperoxidaser (GPxs) opfanger H2O2 og lipidhydroperoxider ved hjælp af GSH som reducerende ækvivalent;
• (ii) GSH danner thioether-S-konjugater med elektrofiler (ofte GST-katalyserede) til udskillelse; og
• (iii) GSH indgår i reversibel S-glutathionylering af proteinthioler katalyseret af glutaredoxiner (Grx), hvilket omdanner protein-SSG til en ægte reversibel signalkontakt[14, 15].

Forbindelsen til immunitet er direkte. Ændrede GSH-niveauer følges ad med aberrant NLRP3-inflammasom-aktivering på tværs af infektioner og autoimmune/neurodegenerative lidelser, hvilket placerer GSH som en redoxbremse på medfødt inflammatorisk aktivering[16]. Oversigter udgivet i 2023–2026 konvergerer om GSH som en "universel biomarkør" for sundhed, der understøtter immuncellefunktion gennem redoxbalance og afgiftning[17, 18]. Translationelt foreslås genopretning af GSH-depoter via forstadier – N-acetylcystein (NAC), S-adenosylmethionin (SAMe), 2-oxothiazolidin-4-carboxylat (OTC) eller direkte glycin + cystein-tilskud – som en strategisk tilgang inden for personlig medicin, der integrerer nutrigenetik og redoxbiomarkører, selvom randomiserede effektdata forbliver begrænsede[13].

3.3 Selen, selenoproteiner og glutathionperoxidase-1

Selen udøver sine biologiske virkninger næsten udelukkende via sin indbygning som selenocystein i ~25 pattedyrs selenoproteiner, hvor hvoraf de fleste er oxidoreduktase, der deltager i antioxidantforsvar, redox-signalering og immun-/inflammatorisk regulering[19]. Glutathionperoxidase-1 (GPx1) er et paradigmatisk selenenzym, der reducerer H2O2 og opløselige lipidhydroperoxider ved hjælp af GSH som reduktionsmiddel, hvorved selenstatus omsættes direkte til modulation af den cytoplasmatiske og mitokondrielle ROS-balance[20]. GPx4, den phospholipid-hydroperoxid-specifikke isoform, styrer derudover modtageligheden over for ferroptose og former granulocyt- og dendritiske celtefunktioner; selenoprotein K og MSRB1 er yderligere eksempler på selenoproteiner, der deltager i initiering og resolution af inflammatoriske respons[21]. Optimal selenstatus er associeret med reetablering af immunfunktioner, særligt antioxidantbeskyttelse af tarmens lymfoidvæv og enterocytmembraner, hvorimod selenmangel er associeret med immunosuppression[22].

3.4 Mitokondriel ROS, coenzym Q og det redox-signalerende vindue

Mitokondrier producerer reaktive iltforbindelser under oxidativ fosforylering og håndterer dem samtidigt via et dedikeret antioxidantsystem, idet de fungerer som både kilde til og dræn for ROS[23]. mtROS fungerer som ægte sekundære budbringere, der regulerer differentiering og cellevævsbeslutninger i stedet for blot at være giftige biprodukter[24]. Deres dannelse ved kompleks I og III afhænger af to variable – redox-tilstanden af coenzym Q (CoQ)-poolen og protonmotorkraften – og defekte mitokondrier, der ophobes med alderen, producerer mere mtROS, hvilket forstyrrer redox-signaleringen og svækker homeostasen[25].

Nyere oversigter fra 2025 om muskel- og hjerte-kar-sygdomme konsoliderer holdningen om, at mitokondriel dysfunktion og oxidativt stress i fællesskab fremstår som konvergerende mekanismer ved myopatiske og kardiometaboliske tilstande[26]. Relevansen for påstanden om "cellulær beskyttelse" er, at CoQ10 befinder sig i det biokemiske skæringspunkt, hvor energiproduktion og antioxidantforsvar mødes: som ubiquinon accepterer det elektroner i elektrontransportkæden, og som ubiquinol fungerer det som en lipidfase-antioxidant, der neutraliserer ROS og terminerer lipidperoxidationskæder[27, 28].

4. Støtte til immunsystemet

4.1 T-celle-immunometabolisme som det integrerende rammeværk

Enhver moderne redegørelse for "immunstøtte" skal bygges på immunometabolisme. Effektor-T-celler og M1-makrofager foretrækker at bruge glykolyse til hurtig ATP- og pro-inflammatorisk signalering; hukommelses-T-celler og M2-makrofager afhænger af OXPHOS og fedtsyreoxidation for vedvarende energi og tolerance; skiftet orkestreres af mTORC1–AMPK-signalering, glutaminolyse og kynurenin (tryptophan)-vejen[3]. En syntese fra 2025 argumenterer for, at den klassiske "Warburg-eneste"-model er for simpet: aktiverede T-celler kører glykolyse og OXPHOS samtidigt og allokerer glucose, aminosyrer og lipider til forskellige biosyntetiske og bioenergetiske skæbner afhængigt af næringsstoftilgængelighed[4]. Metabolisk vejarkitektur – ikke blot næringsstofkoncentration – bestemmer sprednings-, differentierings- og effettorspor-programmer på tværs af T-cellesubpopulationer[29, 30].

Dette er årsagen til, at ernæringsmæssig immunologi opfører sig, som den gør. Når et mikronæringsstof understøtter immuniteten, er mekanismen sjældent at "booste" en statisk pool af celler; det er som regel at muliggøre substratskift, koforsyning eller receptorsignalering inden for denne immunometaboliske arkitektur.

4.2 C-vitamin (ascorbat)

Ascorbat understøtter immunitet gennem to forskellige biokemiske veje. Den klassiske er det reducerende miljø, det opretholder i immuncellernes cytoplasma. Den mere nyligt karakteriserede er epigenetisk: ascorbat er en nødvendig kofaktor for Fe2+- og α-ketoglutarat-afhængige Jumonji-C-domæne-histondemethylaser (JHDMs) og for TET (ten-eleven translocation) methylcytosindioxygenaser, hvorved det driver aktive DNA-demethyleringshændelser, der instruerer T-cellernes udvikling og differentiering[31, 32]. I monocyt-afledte dendritiske celler (moDCs) inducerer C-vitamin omfattende demethylering ved NF-κB/p65-bindingssteder og opregulerer genekspressionen for antigenpræsentation og immunrespons; p65–TET2-interaktion medierer disse effekter, og C-vitamin øger desuden TNFβ-produktionen og forbedrer DC-drevet autolog T-celle-proliferation[33]. I tumormodeller fremmer TET2 antigenpræsentationsmaskinernes genekspression, og dette forstærkes kraftigt af C-vitamin, med korrelationer mellem TET-aktivitet, genekspression for antigenpræsentation og patientresultat[34].

4.3 D-vitamin

Det aktive hormon 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol) binder sig til D-vitaminreceptoren (VDR) udtrykt på innate og adaptive immunceller og regulerer hundredvis af målgener, der styrer antimikrobiel peptidudtryk, cytokinsekretion, epitel- og endotelbarriereintegritet samt en tolerogen T-hjælper-fænotype[35, 36]. Direkte in vivo mekanistisk evidens hos mennesker kommer fra VitDHiD-studiet: hos 25 raske voksne givet en enkelt bolus på 80.000 IU D3-vitamin identificerede analysen af 452 VDR-målgener i PBMC'er 61 gener i otte vigtige innate immunitets-KEGG-veje, hvor fem veje blev bragt til tavshed, to stabiliseret og én forøget, hvilket er i overensstemmelse med, at D-vitamin akut dæmper akutte betændelsestilstande og holder cytokinudslip under kontrol[37]. D-vitamin inducerer også CYP27B1 på infektionssteder, hvilket muliggør lokal 1,25(OH)2D-produktion, der direkte driver antimikrobielle peptidgener (herunder CAMP/LL37) og autofagi til kontrol af intracellulære patogener[38]. Mangel er epidemiologisk knyttet til øget modtagelighed for luftvejsinfektioner og sepsis samt til autoimmunitet (multipel sklerose, leddegigt, systemisk lupus erythematosus), idet 25(OH)D3 over 30–50 ng/mL anses for essentielt for optimal immunfunktion[36, 39].

4.4 Zink

Zink forstås bedst som et ionisk sekundært budbringende mikronæringsstof. Udover sin rolle som en katalytisk og strukturel kofaktor i >300 metalloenzymer fungerer det intracellulært som en signalion analogt med calcium i T-cellereceptor-, Toll-lignende receptor- og cytokinveje i monocytter/makrofager og T-celler[40]. I HUT78-T-celler reducerer zinkmangel focal adhesion kinase (FAK)- og ezrin–radixin–moesin (ERM)-fosforylering, sænker LFA-1- og forhøjer CD49d-ekspression, hvilket kompromitterer cytoskeletomdannelse og svækker T-celle-motilitet og immunologisk synapsdannelse[41]. Zinkstatus modulerer også det metaboliske skift ved T-celleaktivering, hvilket påvirker glucoseoptagelse og insulinreceptorsignalering og derved skævvrider polariseringen i retning af effektor- eller regulatoriske fænotyper[42].

Klinisk viste et randomiseret pilotstudie fra 2025 på ældre voksne (>65 år) med serumnzink under 70 μg/dL, at 30 mg/dag zink i 3 måneder øgede serumnzink med et gennemsnit på 18,1 μg/dL (vs +1,2 μg/dL i kontrolgruppen; justeret β = 20,91 ± 2,35 μg/dL, P<0,001), øgede T-celletal (β = 219,75 ± 40,67 celler/μL, P<0,001) og forbedrede anti-CD3/CD28- og phytohemagglutinin-proliferative respons (henholdsvis P = 0,010 og P<0,001)[43]. I ældede musemodeller reducerer zinktilskud MCP-1 og dæmper T-celleaktiveringsinduceret IFN-γ, IL-17 og TNF-α, mens det øger frekvensen af naive CD4+ T-celler, hvilket understøtter zinkstatus som en modulator af aldersrelateret T-celledysfunktion og inflammaging[44].

4.5 Selen i immunregulering

Selens immunrolle rækker ud over antioxidantdækning. Selenoprotein K og GPx4 modulerer initiering og resolution af granulocytters pro-inflammatoriske respons; MSRB1 letter LPS-stimulerede makrofagers retning mod anti-inflammatorisk IL-10- og IL-1RA-produktion; og selenmetabolisme i solide tumorer regulerer GPx4-medieret ferroptoseresistens og autofagidrevet immunmodulering[21]. Optimal selenstatus beskytter også tarmens lymfoide struktur og enterocytmembraner samt regulerer transkriptionsfaktorer involveret i inflammationsresolution (NF-κB, PPARγ)[22].

4.6 A-vitamin og retinsyre

All-trans retinsyre (atRA), den bioaktive A-vitaminmetabolit, binder retinsyrereceptorer (RAR'er) og orkestrerer slimhindeimmunprogrammer. Den inducerer regulatoriske T-celler (Tregs), opregulerer tarmhjemmende adhæsionsmolekyler CCR9 og α4β7-integrin på lyfocytter, forbedrer dendritiske cellers retinaldehydrogenase (RALDH)-ekspression for at forstærke lokal RA-syntese og opretholder Th17/Treg-balance og hensigtsmæssige Th-celle-respons[45, 46]. Et mekanistisk studie fra 2025 belyser en tre-dages epitel→myeloid→T-celle-retinoid-overførselsakse i mesenteriske lymfeknuder: mikrobielt associerede molekylære mønstre inducerer epitelialt serumamyloid A (SAA), retinolbindende proteiner overfører retinoider til myeloidceller, og mikrobielt antigen driver retinoidoverførsel til udviklende T-celler – hvilket kobler tarmmikrobiotaen direkte til den intestinale adaptive immunprogrammering[47].

4.7 Kostmæssige polyphenoler og flavonoider

Polyphenoler understøtter immunitet primært som NRF2-aktivatorer. De øger udtrykket af endogene antioxidantenzzymer (SOD, CAT, HO-1, NQO1) og undertrykker NF-κB-afhængig proinflammatorisk transkription, hvorved de effektivt genbalancerer redox-immun-grænsefladen[48]. Ud over radikalfangst hæmmer de phospholipase A2, cyclooxygenase og lipoxygenase i arachidonsyrekaskaden, hvilket reducerer dannelsen af prostaglandin og leukotrien samt lymfocyt-/makrofagcytokinfrigivelse[49]. Mekanistiske oversigter fra 2025–2026 lægger også vægt på NRF2-aktivering af flavonoider og endda kombinationer af flavonoid + mesenkymale stromaceller som strategier for kronisk inflammatorisk sygdom[50, 51]. En syntese fra 2026 af klinisk og præklinisk evidens katalogiserer polyphenol → Keap1–NRF2/ARE + mitokondriel kvalitetskontrolmekanisme, men understreger også, at biotilgængelighed og tarmmikrobiotadrevet biotransformation forbliver de dominerende translationelle barrierer[52].

4.8 Omega-3-flerumættede fedtsyrer (EPA/DHA)

Eicosapentaensyre (EPA) og docosahexaensyre (DHA) modulerer immunitet ved fire konvergerende mekanismer:

1. ændring af immuncellernes membranfluiditet og lipidraft-signalering;
2. hæmning af NF-κB-aktivering, sænkning af proinflammatorisk cytokinekspression;
3. aktivering af PPAR-γ; og
4. fungere som forstadier til specialiserede pro-resolving mediatorer (SPM'er) – resolviner, protectiner og maresiner – som aktivt driver resolution af inflammation i stedet for blot at undertrykke den[53].

Meta-analytisk evidens har sat sig fast omkring disse mekanismer. En meta-analyse fra 2026 af 41 RCT'er om EPA/DHA i træningssammenhænge rapporterede, at IL-6, TNF-α, creatinkinase og forsinket muskelømhed blev signifikant reduceret (SMD = −0,4 til −0,7), med de stærkeste effekter ved ≥2 g/dag blandet EPA+DHA i ≥6 uger, særligt hos motionister[54]. En separat dosis- og ratio-afhængig meta-analyse fra 2026 af 96 kliniske forsøg fandt, at daglige doser på 1–3 g/dag producerede de mest konsekvente reduktioner i C-reaktivt protein, TNF-α og IL-6; EPA:DHA-ratioer <1,0 gav de største cytokinreduktioner, hvorimod ratioer ≥1,0 mere effektivt hævede blodets EPA:DHA-ratio og reducerede arachidonsyre[55]. Bredere translationelle oversigter understøtter disse observationer ved autoimmune (T1D, RA, SLE, MS) og virale sygdomme[56].

4.9 Korte fedtsyrer og tarmens mikrobiota

Tarmmikrobiel fermentering af kostfibre producerer kortkædede fedtsyrer (SCFA'er) — primært acetat, propionat og butyrat — som regulerer epitelbarrierefunktionen og slimhinde-/systemisk immunitet via to konserverede mekanismer: signalering via G-protein-koblede receptorer (GPR41, GPR43, GPR109A) og hæmning af klasse I- og II-histondeacetylaser (HDAC'er)[57, 58]. Butyrat er den bedst karakteriserede effektor: HDAC-hæmning driver differentiation af tarmepitelceller, fagocytter, B-celler og plasmaceller og skubber T-celler i retning af regulerende frem for effektor-fenotyper, med antiinflammatorisk aktivitet, der strækker sig til ekstra-intestinale steder[57, 59]. Oversigter fra 2025–2026 indrammer eksplicit SCFA-dysregulering som en drivkraft for risikoen for autoimmune, metaboliske og inflammatoriske sygdomme og positionerer SCFA-baserede interventioner (kostfibre, fermenteringsforstærkende mikrobiom-engineering) som præcisionsernæringsstrategier[60].

5. Reduktion af træthed og udmattelse

5.1 Mitokondriel bioenergetisk dysfunktion som kernemekanisme

Et scoping-studie fra 2022 med 17 kliniske studier af voksne konkluderede, at markører for mitokondriel respiratorisk kæde- og transportfunktion, mitokondrielle DNA-mutationer og immuncelle-energiforstyrrelser (f.eks. naturlige dræberceller) konsekvent er associeret med klinisk træthed, og at interventioner, der retter sig mod disse markører, kan reducere eller forebygge træthed[5]. I mononukleære celler fra det perifere blod ved ME/CFS er den mitokondrielle koblingseffektivitet signifikant lavere end hos matchede kontroller, og proteomet viser forstyrrelser centreret om pyruvatdehydrogenase- og coenzym A-metabolisme — en mekanistisk sammenhængende forklaring på den reducerede ATP-genererende kapacitet, der følger med træthedssvækkelsesgraden[6]. Muskelbiopsi-evidens udvider dette: kompleks-I OXPHOS-aktivitet er signifikant reduceret ved post-COVID-syndrom i forhold til raske kontroller, med morfologiske cristae-forskelle mellem CFS og post-COVID-syndrom, der er i overensstemmelse med virus-forbundet mitokondrielskade[7]. En oversigt fra 2024 af Ross forstærker, at mitokondriel dysfunktion er central for CFS[61].

5.2 Coenzym Q10 (og NADH)

CoQ10 sidder ved energi- og redox-metabolismens delte knudepunkt: som ubiquinon accepterer det elektroner i elektrontransportkæden og understøtter ATP-syntese; som ubiquinol afslutter det lipidperoxideringskæder[27]. Oversigter foreslår det konsekvent som en kandidat mod oxidativt stress, aldersrelateret fald, hjerte-kar-sygdom og mitokondriel dysfunktion[27]. I træningsfysiologi reducerer CoQ10 lipidperoxidation og biomarkører for muskelskade (kreatinkinase, LDH-M, myoglobin) og fremskynder restitution, selvom effekter på topform afhænger af dosis, varighed, træningsmodalitet og individuelle karakteristika[28].

Det mest stringente enkelte forsøg ved ME/CFS er et 12-ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 207 patienter, der modtog 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH én gang dagligt: ​​forsøgsgruppen viste signifikante reduktioner i opfattelsen af kognitiv træthed og samlet FIS-40-score (henholdsvis P<0,001 og P=0,022) og forbedret SF-36-helbredsrelateret livskvalitet (P<0,05) med forbedringer i søvnvarighed og vanemæssig søvn-effektivitet ved 4 og 8 uger[62]. Billedet er ikke desto mindre ikke ensartet positivt på tværs af alle træthedspopulationer. En systematisk oversigt og metaanalyse fra 2025 af fem RCT'er (n=474) rapporterede, at CoQ10 signifikant reducerede depressive symptomer (SMD −0,68; 95 % CI −1,02 til −0,33; P<0,01; I² = 58 %), men at evidensen for træthedsreduktion var utilstrækkelig (SMD −0,33; 95 % CI −1,38 til 0,72; P=0,54) baseret på kun to egnede forsøg, hvilket primært afspejler heterogenitet i populationer og træthedsinstrumenter snarere end et endeligt nulresultat[63].

5.3 B-vitaminer og kulstof-1-metabolisme

Folat (B9) og cobalamin (B12) er coaktorer i folat-medieret kulstof-1-metabolisme (FOCM), som driver methyl-overførsel til methionin-regenerering og de novo-thymidylat- og purinsyntese; mangel forårsager megaloblastær anæmi, og især B12-mangel producerer neurokognitiv svækkelse[64]. B-kompleksvitaminer (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) fungerer som coaktorer for glykolyse, TCA-cyklussen, β-oxidation, neurotransmittersyntese og immunregulering, hvilket giver et mekanistisk grundlag for en rolle i træthedsreduktion[65]. En systematisk oversigt og metaanalyse fra 2025 af seks studier (3 RCT'er, 2 observationelle, 1 åbent) fandt en signifikant reduktion i træthedssværhedsgrad, når alle studier blev poolet (SMD −0,42; P = 0,002), men ikke når de blev begrænset til de to RCT'er med tilstrækkelige kvantitative data (SMD −0,12; P = 0,48), med heterogenitet (I² = 42 %), der kan henføres til variation i formulering, varighed og udfaldsmål[65]. Ved fibromyalgi viste retrospektiv analyse af 2.142 patienter en prævalens på 42,4 % af B12-mangel og en signifikant sammenhæng mellem B12-mangel og træthed efter justering for vitamin D (odds ratio 1,39; 95 % CI 1,11–1,75; P = 0,004)[66]. Bredere oversigter positionerer også B-vitaminer som centrale i sammenhænge med hjernesundhed og metabolisk syndrom[67].

5.4 Jern og ilttilførsel

Jernmangel svækker skeletmuskelmetabolismen gennem mekanismer, der er co-afhængige af ilt- og jerntilgængelighed, herunder hypoxi-inducerbar faktor (HIF)-vejen[68]. I et kontrolleret 31P-MRS-studie af jernmanglende (n=13) versus jernfyldte (n=13) individer var submaximal trænings-laktatclearance signifikant reduceret i jernmangelgruppen (P=0,005), hvilket blev korrigeret af intravenøst jern; IV jern øgede derudover maksimal trænings-laktattærskel med ~10 %, uanset udgangsjerntilstand[68]. I IRONWOMAN-RCT'en (n=26 jernmanglende ikke-anæmiske motionsaktive kvinder) forbedrede intravenøs jernterapi signifikant serumferritin, serumjern og transferrinmætning, forbedrede løbeøkonomi ved 4 uger og reducerede træthedsscore versus placebo, uden ændringer i VO₂peak eller hæmoglobinmasse[69]. Oversigter inden for udholdenhedsdiscipliner dokumenterer et lignende mønster af ferritin- og hæmoglobin-relateret træthed hos atleter[70]; nyere kliniske oversigter fra 2025 fremhæver prævalensen af jernmangel hos voksne og skiftet mod IV jern til symptomatiske ikke-anæmiske patienter[71].

5.5 Magnesium

Magnesium er påkrævet som en væsentlig coaktor for over 300 enzymatiske reaktioner, herunder alle reaktioner involveret i ATP (som biokemisk fungerer som Mg-ATP), og er centralt for calciumkanal-gating og skeletmuskelkontraktion[72]. Det er påkrævet på tværs af myogenese, fibertype-sammensætning, kontraktil funktion og ydeevne[73]. Mangel associeres epidemiologisk med muskel svaghed og træthed, og tilstrækkeligt magnesiumindtag foreslås som en ligetil, mekanistisk funderet intervention til reduktion af træthedsrelaterede symptomer[72].

5.6 NAD⁺ og sirtuin-signalering

NAD⁺ fungerer som et redox-coenzym i glykolyse, TCA-cyklus og oxidativ fosforylering og samtidig som et co-substrat for sirtuiner (SIRT1–7), PARP'er og CD38/CD157-ectoenzymer; det forbinder energimetabolisme med genomisk vedligeholdelse og mitokondriel homeostase[74]. Cellulært NAD⁺ falder med alderen, drevet af øget forbrug af CD38 og PARP1 under kronisk inflammation og genomisk stress; dette fald er kausalt knyttet til mitokondriel og homeostatisk dysfunktion, der ligger til grund for aldringsfænotyper[75]. Tilgange til at genskabe cellulært NAD⁺ omfatter vitamin B3-forstadierne nicotinamidribosid (NR) og nicotinamidmononukleotid (NMN), kalorierestriktion, motion og farmakologisk hæmning af NAD⁺-kataboliserende enzymer, hvor prekliniske modeller viser forynget mitokondriel funktion, forbedret glukose- og lipidhåndtering, hjertebeskyttelse og reduceret kostinduceret vægtøgning[76]. Tidlige humane studier bekræfter sikkerhed og biotilgængelighed med signaler om gavn på vaskulære og metaboliske parametre, forebyggelse af ikke-melanotisk hudkræft, beskedne blodtryks- og lipideffekter hos ældre overvægtige voksne, forebyggelse af nyreskade hos risikopatienter og undertrykt inflammation ved Parkinsons sygdom og SARS-CoV-2-infektion[77]. Langtids-sikkerhed, optimal dosering, vævsspecifik levering og mulige pro-tumorigene effekter forbliver åbne translationelle spørgsmål[74].

5.7 L-carnitin

L-carnitin er påkrævet til mitokondriel import af langkædede fedtsyrer til β-oxidation og til effluksering af acylgrupper, når substratflux overstiger efterspørgslen, hvilket forhindrer lipidakkumulering, der reducerer energiproduktionen og kan udløse cytotoksicitet[78]. Ud over sin transportrolle opregulerer L-carnitin SOD-, GPx- og katalaseaktiviteter, reducerer ROS og undertrykker TNF-α og IL-6, hvilket afbryder feedback-sløjfen mellem oxidativt stress og kronisk inflammation[79]. Forebyggelse af L-carnitin-mangel foreslås som en vej til at opretholde metabolisk fleksibilitet i alders- og metaboliske sygdomssammenhænge[80]. Klinisk, i et åbent komparativt studie med 120 patienter med arteriel hypertension og/or koronarsygdom med asthenisk syndrom, reducerede sekventiel intravenøs levocarnitin (1000 mg/dag i 10 dage) efterfulgt af oral acetyl-L-carnitin (500 mg to gange dagligt i 2 måneder) signifikant astheniscore på MFI-20- og VAS-A-instrumenterne i forhold til baseline og i forhold til basis-terapikontroller og forbedrede endotelparametre[81].

5.8 Adaptogener: Rhodiola rosea og Withania somnifera

Adaptogener er plantebaserede stoffer, der forbedrer systemisk modstandsdygtighed over for fysisk og psykologisk stress. To nyere systematiske oversigter konsoliderer RCT-evidensgrundlaget for Rhodiola rosea (rosavin- og salidrosid-medieret modulering af central neurotransmission og HPA-akse-output) og Withania somnifera (multidimensionelle effekter på stress, søvn, kognition og hormonel signalering)[82, 83]. En oversigt fra 2024 rapporterer Rhodiola-associerede reduktioner af mental træthed under stress og forbedret mental og fysisk ydeevne med en gunstig sikkerhedsprofil[84]. En 12-ugers RCT fra 2023 med 200 mg-BID ashwagandha (Witholytin®) hos overvægtige/mildt overvægtige voksne (i alderen 40–75) med selvrapporteret stress og træthed rapporterede ingen signifikant effekt mellem grupperne på opfattet stress (P=0,867), men en signifikant reduktion i træthed på Chalder Fatigue Scale (P=0,016) og en stigning i hjertefrekvensvariabilitet (P=0,003) i ashwagandha-gruppen; mænd, der modtog ashwagandha, viste derudover signifikante stigninger i frit testosteron (P=0,048) og luteiniserende hormon (P=0,002)[85].

6. Integrativ diskussion: Konvergens på tværs af de tre domæner

Tre niveauer af konvergens retfærdiggør at behandle "immun"-, "energi"- og "cellulær beskyttelse"-kravsdomænerne som visninger af én biologi.

Niveau 1 — Redox: NRF2–GSH–selenoprotein–CoQ-aksen.

NRF2 inducerer GSH-syntetiserende og GSH-udnyttende gener (GCL-underenheder, NQO1, HMOX1, TXN), mens selenocystein-indeholdende GPx1 og GPx4 bruger GSH til at afgifte ROS; CoQ10 leverer lipidfase-antioxidantpoolen og afslutter lipidperoxidation. Dette er det biokemiske substrat for "beskyttelse mod oxidativt stress"[8, 13, 20, 27]. Den samme akse er samtidig immunregulerende: NRF2-aktivering i myeloid- og endotelceller undertrykker proinflammatorisk cytokin- og adhæsionsmolekyle-ekspression[12]; GSH styrer NLRP3-inflammasom-aktivering[16]; og selenoprotein-medieret redoxtone former granulocyt-, makrofag- og dendritcellefunktion[21].

Niveau 2 — Bioenergetik og immunmetabolisme.

Træthed er fundamentalt set et misforhold mellem ATP-udbud og -efterspørgsel: ME/CFS-PBMC'er viser nedsat koblingseffektivitet[6], post-COVID-muskelvæv viser nedsat kompleks-I-aktivitet[7], og jernmangel skifter den systemiske stofskifte mod glykolyse[68]. Men det samme OXPHOS-maskineri ligger til grund for hukommelses-T-cellers og M2-makrofagers tolerance[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitin, magnesium, jern og B-vitaminer understøtter alle dette delte maskineri og er årsagen til, at de EFSA-godkendte næringsstoffer til "energigivende stofskifte" og "reduktion af træthed og udmattelse" overlapper så kraftigt med dem for immunitet[72, 77, 80].

Niveau 3 — Ernæringsmæssige tilførsel former begge dele.

Kostafledte signalleringer – polyphenoler (NRF2-aktivering), omega-3-PUFA (SPM-biosyntese og PPAR-γ), SCFAs (GPCR/HDAC-signallering), A-vitamin/RA (mucosale Treg-celler og tarm-homing), zink (immunometabolisk skift), D-vitamin (VDR/CAMP), C-vitamin (TET/JHDM-cofaktor for epigenetisk programmering) – befinder sig ved knudepunkter, der i fællesskab modulerer immunitet, energistofskifte og redokstone[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].

Den terapeutiske implikation er, at kombinationsinterventioner, der retter sig mod flere knudepunkter, er mekanistisk berettigede. Det mest overbevisende kliniske eksempel er CoQ10 + NADH: kombinationen øger begge elektrontransportør-substrater samtidigt og viser målbar klinisk fordel i et rigoristisk udført RCT inden for ME/CFS[62]. Lignende illustrationer af et bredere designprincip ses ved samtidig administration af D-vitamin med C-vitamin i dendritcellekontekster[86] og integrationen af polyphenoler med mesenchymal stromacelle-terapi ved inflammatorisk sygdom[50]: udnyt konvergensen.

To forbehold er af betydning for translation. For det første begrænser biotilgængeligheden overførslen af mange polyphenolbaserede interventioner fra laboratorie til klinik, og tarmmikrobiotaen former kritisk metabolitprofilerne[52]. For det andet har NRF2, NAD⁺ og andre ovennævnte veje dosis- og kontekstafhængige effekter – vedvarende NRF2-aktivering bidrager til tumordannelse og immunflugt i nærvær af KEAP1/NFE2L2-mutationer[9], og langtidssikkerhed samt optimal dosering af NAD⁺-forstadier forbliver uafklarede[74]. Enhver "støtte"-strategi skal respektere disse kontekstafhængigheder.

7. Konklusioner og fremtidige retninger

Beviser efter 2020 understøtter følgende konsoliderede positioner:

• Cellebeskyttelse mod oxidativt stress leveres ikke af generiske radikalfangere, men af et integreret system: KEAP1–NRF2 som den primære transkriptionelle omskifter, GSH/glutaredoxin som det operationelle thiolnetværk, selenoproteiner (særligt GPx1/GPx4) som substratspecifikke afgiftningsmidler og coenzym Q10 som lipidfase-antioxidanten koblet til elektrontransportkæden[8, 13, 20, 27].
• Immunstøtte foregår gennem immunometabolisk omprogrammering og tilførsel af epigenetisk-metaboliske cofactorer snarere end gennem simpelt "boost". C-, D-, A-vitamin, zink, selen, omega-3-PUFA, polyphenoler og SCFAs griber hver især ind ved specifikke knudepunkter i denne omprogrammering – TET/JHDM-cofaktortilførsel (C-vitamin), VDR-antimikrobielt peptid-aksen (D-vitamin), RAR-drevet mucosal programmering (A-vitamin), immunometabolisk skift (zink, selen), NF-κB / SPM-aksen (omega-3) og HDAC/GPCR-medieret regulering (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
• Træthedsreduktion er mekanistisk underbygget af mitokondriel bioenergetik: tilstrækkelig substrattilførsel (jern, B-vitaminer, L-carnitin, magnesium), tilstrækkelige elektrontransportør-pools (CoQ10, NAD⁺) og bevaret OXPHOS-kapacitet. Nyere evidens på RCT-niveau understøtter jernkorrektion (IRONWOMAN-studiet), CoQ10+NADH (Castro-Marrero-studiet), B-komplekstilskud ved CFS (systematisk oversigt fra 2025) og adaptogener (Rhodiola rosea, Withania somnifera) som evidensinformerede adjuvanser[62, 65, 69, 85].

Disse tre domæner deler biokemi. Mitokondriel ROS-håndtering, immunometabolisk substratskift og NRF2-drevet cytobeskyttelse er den samme arkitektur set fra tre vinkler. Rationel ernæringsmæssig og farmako-ernæringsmæssig strategi bør derfor prioritere kombinationsinterventioner, der udnytter denne konvergens.

Vigtige uafklarede spørgsmål for fremtidig forskning omfatter:

1. definitiv langtidssikkerhed og dosis-respons for NAD⁺-forstadier hos mennesker[74];
2. optimale EPA:DHA-forhold og doser for specifikke inflammatoriske fænotyper[55];
3. formuleringsstrategier til at overvinde biotilgængelighedsloftet for polyphenoler[52];
4. individualiserede SCFA-rettede diæt- og probiotiske interventioner[60];
5. tilstrækkeligt styrkeberegnerede RCT'er af adaptogener med standardiseret ekstraktsammensætning og langsigtede udfald[82]; samt
6. mekanistiske biomarkører, der integrerer de redox-, energimæssige og immunologiske akser i stedet for at rapportere dem separat.

Finansiering

Ingen opgivet.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Datatilgængelighed

Alle ekstraherede data og det underliggende søgekorpus er tilgængelige fra korresponderende forfatter ved rimelig anmodning.

Referencer leveres som indlejrede <citations>-tags gennem hele teksten. Hvert tag henviser til den tilsvarende fagfællebedømte kilde og de specifikke sætninger, der understøtter påstanden.

Referencer

1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153

2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123

3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151

4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008

5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195

6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961

7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675

8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246

9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6

10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289

11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028

12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538

13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09

14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953

15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553

16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158

17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818

18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152

19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992

20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004

21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230

22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9

23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8

24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659

25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018

26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902

27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914

28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746

29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002

30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8

31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017

32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035

33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941

34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098

35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995

36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085

37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426

38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5

39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696

40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061

41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249

42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944

43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30

44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5

45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051

46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1

47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524

48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439

49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075

50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6

51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165

52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404

53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752

54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R

55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693

56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310

57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8

58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687

59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989

60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958

61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671

62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658

63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112

64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056

65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230

66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003

67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525

68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4

69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240

70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848

71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452

72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392

73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526

74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14

75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2

76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0

77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906

79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149

80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717

81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195

82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417

83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551

84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399

85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023

86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w