免疫支持、缓解疲劳与细胞保护的整合代谢通路：机制性综述

摘要

背景。欧洲食品安全局 (EFSA) 的健康声称允许声明特定营养素“有助于维持免疫系统的正常功能”、“有助于缓解疲劳和疲倦”以及“有助于保护细胞免受氧化应激”。尽管这三类健康声称在监管上清晰明确，但其底层的生物化学机制却高度互联：相同的代谢枢纽——线粒体生物能量学、KEAP1–NRF2 氧化还原轴、glutathione 周转、一碳代谢、NAD+/sirtuin 信号通路、淋巴细胞中的免疫代谢底物转换以及饮食来源的微生物代谢产物——在所有这三个生理领域中反复出现。

目的。旨在系统整合 2020 年后的机制与临床证据，探讨共同支持免疫功能、缓解疲劳和保护细胞免受氧化应激的人体代谢途径与生物化学机制；揭示其整合性结构；并评估其转化应用前景。

方法。对 Elicit 学术文献库中 2020–2026 年收录的约 300 篇同行评审论文进行结构化叙述性综述。经针对研究深度、方法学质量和主题覆盖范围的多标准筛选后，最终纳入 86 篇文献。利用大语言模型流水线提取每篇文献的研究结果，并记录精确的原始文献语句引用，随后进行系统整合。

结果。研究梳理出三大主轴：(1) KEAP1–NRF2 通路以及 glutathione/glutaredoxin、selenoprotein 和 coenzyme Q10 (CoQ10) 系统构成了一个对抗氧化应激的整合性细胞保护网络；(2) 微量营养素（vitamins A、C、D，zinc，selenium）、源自 omega-3 多不饱和脂肪酸 (EPA/DHA) 的专门促消退介质、微生物群来源的短链脂肪酸 (SCFAs) 以及膳食多酚，主要通过 T 细胞免疫代谢重编程、树突状细胞/Treg 极化以及 NRF2–NF-κB 交叉对话来塑造固有免疫和适应性免疫；(3) 疲劳与线粒体生物能量不足、iron 和 B-vitamin 依赖性氧运输及一碳通量、magnesium 依赖性 ATP 处理、NAD+ 降低以及 carnitine 依赖性长链脂肪酸 β-氧化存在因果关联，这一结论得到了来自 CoQ10+NADH、iron、B-complex、carnitine 和适应原植物随机对照试验的趋同证据支持。

结论。三个 EFSA 声称领域之间的机制重叠并非偶然：线粒体功能、氧化还原状态和免疫代谢底物分配是构建“能量”、“免疫”和“细胞保护”的共同基石。合理的营养和药物营养策略应该利用这一协同效应，而不是孤立地针对每个领域。

关键词：免疫代谢；NRF2；glutathione；coenzyme Q10；NAD+；氧化应激；疲劳；线粒体生物能量学；短链脂肪酸；vitamin D；zinc；selenium；omega-3。

1. 引言

人体生理学维持着三种紧密偶联的内环境稳态属性，这些属性在监管和营养学论述中通常被分开讨论：识别并清除威胁的免疫系统、按需提供 ATP 的生物能量系统，以及将活性物种维持在信号传导窗口内的氧化还原系统。这三种属性都依赖于共同的分子机器——线粒体、硫醇-二硫键网络，以及感知亲电和炎症应激的转录因子。Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) 是一种核心转录调节因子，可诱导抗氧化、解毒和细胞保护基因以维持氧化还原稳态，同时通过与 NF-κB 和 MAPKs[1] 的交叉对话调节固有免疫和适应性免疫；最近的 2025 年综述明确将该途径界定为跨炎症和自身免疫性疾病的治疗可行靶点[1, 2]。

与此同时，自 2020 年以来，该领域进一步巩固了免疫代谢的概念：效应 T 细胞和 M1 巨噬细胞优先利用有氧糖酵解来快速提供 ATP 和生物合成前体，而记忆 T 细胞和 M2 巨噬细胞则依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化来获得持久的能量和耐受性，这一过程由 mTORC1–AMPK 信号通路、谷氨酰胺分解和犬尿氨酸途径[3]进行整合。营养素可用性并非这种重编程的被动背景——激活的 T 细胞同时运行糖酵解和 OXPHOS，并将葡萄糖、氨基酸和脂质分配给不同的生物合成和效应命运[4]。因此，在细胞水平上，“免疫支持”、“能量”和“氧化保护”并非三个独立的现象，而是同一种底物与氧化还原经济体系的三种不同表征。

疲劳，在 EFSA “reduction of tiredness and fatigue”声称所使用的操作性定义中，是该经济体系无法满足需求时的系统性表现。2022–2024 年的范围综述报告称，线粒体转运和呼吸链标志物、线粒体 DNA 突变以及免疫细胞能量障碍与临床疲劳表型一致相关[5]。针对肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征 (ME/CFS) 的病例对照研究显示，患者的线粒体偶联效率较低，且存在以 pyruvate dehydrogenase 和 coenzyme A 代谢为中心的蛋白质组变化，从而降低了外周免疫细胞的细胞内 ATP 生成能力[6]；post-COVID 综合征和 CFS 共同具有骨骼肌中 complex-I OXPHOS 活性降低的特征[7]。

本综述旨在整合 2020 年之后的证据，阐明人体借以：（i）支持免疫系统；（ii）减少疲倦和疲劳；以及（iii）保护细胞免受氧化应激的代谢途径和生物化学机制，并揭示它们之间深层的机制重叠。

2. 方法

检索与语料库。

针对 Elicit 学术索引（一个源自 Semantic Scholar 并应用了年份和引用筛选的语料库）并行执行了 20 个结构化检索，涵盖以下领域：NRF2/KEAP1 信号通路、glutathione 生物合成与氧化还原、selenium/selenoproteins、线粒体生物能量学与慢性疲劳、coenzyme Q10、B族维生素与一碳代谢、铁与红细胞生成、镁、NAD+ 与 sirtuins、膳食多酚/黄酮类化合物、omega-3 PUFA、肠道菌群衍生的 SCFAs、维生素 A/retinoic acid、T 细胞免疫代谢、线粒体 ROS、L-carnitine 以及适应原（Rhodiola rosea, Withania somnifera）。检索限制在发表年份 > 2020。

筛选与提取。

检索共获得 300 篇候选文献。通过手动筛选，最终保留了精选的 86 篇，筛选时优先考虑：(a) 系统评价和荟萃分析，(b) 报告了效应量的随机对照试验，以及 (c) 2021 年以来发表在知名期刊上的机制综述。利用类型化 LLM pipeline 从每篇文献经同行评审的摘要中提取研究结果，捕获主题领域、机制摘要、关键证据和转化相关性，并保留了源文本中精确到句的引用。

范围局限。

本研究为叙述性综述。我们尝试获取每篇精选论文的全文，但仅成功获取了少数——因此，本综述主要基于高质量文献经同行评审的摘要，不能替代对原始方法章节的个人阅读。仅在摘要中明确说明时，才会提取并转录效应量。

3. 细胞对抗氧化应激的保护作用

3.1 KEAP1–NRF2 轴：细胞氧化还原的传感器-响应主干

KEAP1–NRF2 系统是利用硫发挥细胞保护作用的抗氧化应激防线：KEAP1 通过活性硫醇充当亲电体的生物传感器，而 NRF2 则是一种转录因子，负责调控抗氧化和解毒基因，同时发挥抗炎活性并调节细胞代谢和线粒体功能[8]。在基态条件下，KEAP1–Cullin3–RBX1 E3 泛素连接酶复合物介导 NRF2 泛素化，使其持续进行蛋白酶体降解，从而保持 NRF2 的瞬时激活状态；KEAP1 半胱氨酸的氧化或亲电修饰会破坏 NRF2 的泛素化，从而使其发生核转位并诱导解毒、代谢和修复基因的表达[9]。下游靶点群包括 thioredoxin (TXN)、glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)、glutathione-S-transferase A2 (GSTA2)、NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) 和 heme oxygenase 1 (HMOX1)，涵盖了直接的抗氧化防御以及维持这些防御所需的 NADPH 再生[10]。

该通路的两个特性对于“细胞保护”这一声称尤为重要。首先，NRF2 的活性具有明确的抗炎及抗氧化作用：它能抑制促炎细胞因子基因的诱导，且其在骨髓和内皮细胞中的激活会抑制促炎细胞因子和粘附分子的表达，从而减轻器官损伤[11, 12]。其次，NRF2 的活性具有背景依赖性——瞬时激活具有保护作用，而持续激活（例如通过 KEAP1 或 NFE2L2 突变）则会推动肿瘤发生、化疗耐药、代谢重编程和免疫逃逸[9]。2024–2025 年的综述明确指出，通用的抗氧化剂清除剂方法在临床上基本宣告失败，而靶向 KEAP1/NRF2 轴的药物开发（富马酸二甲酯是一个已获批的范例）是一种在机制上更具说服力的策略[10]。

3.2 谷胱甘肽与谷氧还蛋白/S-谷胱甘肽化网络

谷胱甘肽 (GSH) 是核心的细胞内抗氧化剂，以毫摩尔级的细胞内浓度存在，负责维持氧化还原稳态、清除外源性毒物并支持免疫防御；其水平取决于 γ-glutamyl-cysteine ligase (GCL)、glutathione-S-transferase (GST) 和 γ-glutamyl-transferase (GGT) 的协同活性，以及氨基酸底物（半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸、牛磺酸）的可利用性[13]。在机制上，GSH 通过以下几种互补途径发挥作用：

• (i) glutathione peroxidases (GPxs) 利用 GSH 作为还原当量清除 H2O2 和脂质氢过氧化物；
• (ii) GSH 与亲电体形成硫醚 S-结合物（通常由 GST 催化）以排出体外；以及
• (iii) GSH 在 glutaredoxins (Grx) 的催化下参与蛋白质硫醇的可逆 S-谷胱甘肽化，从而将 protein-SSG 转化为真正意义上的可逆信号开关[14, 15]。

其与免疫的联系非常直接。在各种感染以及自身免疫性/神经退行性疾病中，GSH 水平的改变与 NLRP3 炎性小体的异常激活密切相关，这使得 GSH 成为固有炎症激活的氧化还原制动器[16]。2023–2026 年发表的综述一致认为，GSH 是健康的“通用生物标志物”，通过氧化还原平衡和解毒作用支持免疫细胞功能[17, 18]。在临床转化方面，通过前体——N-acetylcysteine (NAC)、S-adenosylmethionine (SAMe)、2-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTC) 或直接补充甘氨酸 + 半胱氨酸——重建 GSH 库，被提出作为一种整合营养基因组学和氧化还原生物标志物的个性化医疗策略，尽管随机临床结局数据仍较有限[13]。

3.3 硒、硒蛋白与谷胱甘肽过氧化物酶-1

硒几乎完全是通过以硒半胱氨酸的形式整合到约 ~25 种哺乳动物硒蛋白中来发挥其生物学效应，这些硒蛋白大多数是参与抗氧化防御、氧化还原信号传导以及免疫/炎症调节的氧化还原酶[19]。Glutathione peroxidase-1 (GPx1) 是一种典范的硒酶，它利用 GSH 作为还原剂还原 H2O2 和可溶性脂质氢过氧化物，从而直接将硒水平转化为对细胞质和线粒体 ROS 平衡的调节[20]。磷脂氢过氧化物特异性异构体 GPx4 还决定了细胞对铁死亡的敏感性，并塑造粒细胞和树突状细胞的功能；selenoprotein K 和 MSRB1 是参与炎症反应启动和消退的硒蛋白的进一步范例[21]。最佳的硒水平与免疫功能的恢复相关，特别是肠道淋巴组织和肠上皮细胞膜的抗氧化保护，而硒缺乏则与免疫抑制相关[22]。

3.4 线粒体 ROS、辅酶 Q 与氧化还原信号窗口

线粒体在氧化磷酸化过程中产生活性氧，并同时通过专门的抗氧化系统对其进行管理，兼具 ROS 的产生源和消纳池双重功能[23]。mtROS 作为真正的第二信使发挥作用，调节分化和细胞命运决定，而不仅仅是有毒的副产物[24]。它们在复合物 I 和 III 处的产生取决于两个变量——辅酶 Q (CoQ) 库的氧化还原状态和质子驱动力——随着年龄增长而累积的受损线粒体会产生更多 mtROS，从而破坏氧化还原信号传导并损害稳态[25]。

2025 年最近关于肌肉和心血管疾病的综述巩固了这一观点，即线粒体功能障碍和氧化应激正共同成为肌病和心代谢疾病的趋同机制[26]。这与“细胞保护”声称的相关性在于，CoQ10 处于能量产生与抗氧化防御相交汇的生化枢纽：作为 ubiquinone，它在电子传递链中接受电子；作为 ubiquinol，它充当脂相抗氧化剂，中和 ROS 并阻断脂质过氧化链[27, 28]。

4. 免疫系统支持

4.1 以T细胞免疫代谢作为整合框架

任何关于“免疫支持”的现代阐述都必须建立在免疫代谢的基础之上。效应T细胞和M1型巨噬细胞优先利用糖酵解进行快速的ATP产生和促炎信号转导；记忆T细胞和M2型巨噬细胞则依赖于OXPHOS和脂肪酸氧化以提供持续的能量和耐受性；这一转换由mTORC1–AMPK信号通路、谷氨酰胺分解和犬尿氨酸（色氨酸）途径[3]共同协调。2025年的一项综合研究指出，经典的“仅Warburg”模型过于简化：激活的T细胞会同时运行糖酵解和OXPHOS，并根据营养素可用性将葡萄糖、氨基酸和脂质分配到不同的生物合成和生物能量命运中[4]。代谢途径架构——而非仅仅是营养素浓度——决定了不同T细胞亚群的增殖、分化和效应反应程序[29, 30]。

这正是营养免疫学表现出其特有规律的原因。当某种微量营养素支持免疫时，其作用机制极少是简单地“增强”一个静态的细胞群，而通常是在这种免疫代谢架构内促进底物转换、辅因子供应或受体信号转导。

4.2 维生素C（抗坏血酸）

抗坏血酸通过两条不同的生化途径支持免疫。经典途径是其在免疫细胞质中维持的还原性环境。近年来阐明的另一种途径则是表观遗传学机制：抗坏血酸是Fe2+和α-酮戊二酸依赖性Jumonji-C结构域组蛋白去甲基化酶（JHDMs）以及TET（十-十一易位）甲基胞嘧啶双加氧酶所需的辅因子，从而驱动主动DNA去甲基化事件，指导T细胞的发育和分化[31, 32]。在单核细胞来源的树突状细胞（moDCs）中，维生素C诱导NF-κB/p65结合位点发生广泛的去甲基化，并上调抗原呈递和免疫反应基因的表达；p65–TET2相互作用介导了这些效应，此外维生素C还可增加TNFβ的产生并增强DC驱动的自体T细胞增殖[33]。在肿瘤模型中，TET2促进抗原呈递机制基因的表达，且这一过程可通过维生素C得到强力增强，同时TET活性、抗原呈递基因表达与患者预后之间存在相关性[34]。

4.3 维生素D

活性激素1,25-二羟基维生素D（骨化三醇）与表达在固有和适应性免疫细胞上的维生素D受体（VDR）结合，调控数百个靶基因，从而控制抗菌肽表达、细胞因子分泌、上皮和内皮屏障完整性以及耐受性辅助T细胞表型[35, 36]。来自人类直接体内机制研究的证据源于VitDHiD研究：在接受单次80,000 IU维生素D3大剂量注射的25名健康成年人中，对PBMCs中452个VDR靶基因的分析确定了8条主要固有免疫KEGG通路中的61个基因，其中5条通路被沉默，2条稳定，1条增加，这与维生素D急性抑制急性炎症并控制细胞因子释放的作用相一致[37]。维生素D还可在感染部位诱导CYP27B1，从而实现局部1,25(OH)2D的产生，直接驱动抗菌肽基因（包括CAMP/LL37）和自噬，以控制细胞内病原体[38]。流行病学研究将维生素D缺乏与呼吸道感染、脓毒症易感性增加以及自身免疫性疾病（多发性硬化症、类风湿性关节炎、系统性红斑乳疮）联系在一起，目前认为25(OH)D3高于30–50 ng/mL对维持最佳免疫功能至关重要[36, 39]。

4.4 锌

锌最好被理解为一种离子型第二信使微量营养素。除了在超过300种金属酶中发挥催化和结构辅因子的作用外，它在细胞内还充当信号离子，类似于单核细胞/巨噬细胞和T细胞中T细胞受体、Toll样受体和细胞因子通路中的钙离子[40]。在HUT78 T细胞中，锌缺乏会减少粘着斑激酶（FAK）和ezrin–radixin–moesin（ERM）的磷酸化，降低LFA-1并提高CD49d的表达，从而损害细胞骨架重塑并削弱T细胞的运动能力和免疫突触的形成[41]。锌水平还调节T细胞活化的代谢转换，影响葡萄糖摄取和胰岛素受体信号转导，从而使极化偏向效应或调节表型[42]。

在临床上，一项2025年针对血清锌低于70 μg/dL的老年人（>65岁）进行的随机初步试验显示，每天补充30 mg锌，持续3个月，使血清锌平均提高了18.1 μg/dL（对照组为+1.2 μg/dL；调整后 β = 20.91 ± 2.35 μg/dL，P<0.001），增加了T细胞计数（β = 219.75 ± 40.67 cells/μL，P<0.001），并改善了抗CD3/CD28和植物血凝素增殖反应（分别为 P = 0.010 和 P<0.001）[43]。在老年小鼠模型中，补充锌可减少MCP-1并抑制T细胞激活诱导的IFN-γ、IL-17和TNF-α，同时增加初始CD4+ T细胞的频率，这证实了锌水平是年龄相关性T细胞功能障碍和炎性衰老的调节剂[44]。

4.5 硒在免疫调节中的作用

硒的免疫作用超出了抗氧化的范畴。硒蛋白K和GPx4调节粒细胞促炎反应的启动和消退；MSRB1促进LPS刺激的巨噬细胞向产生抗炎因子IL-10 and IL-1RA方向转化；实体瘤中的硒代谢调节GPx4介导的铁死亡耐受和自噬驱动的免疫调节[21]。最佳的硒水平还能保护肠道淋巴结构和肠上皮细胞膜，并调节参与炎症消退的转录因子（NF-κB、PPARγ）[22]。

4.6 维生素A和视黄酸

全反式视黄酸（atRA）作为生物活性维生素A的代谢产物，能够与视黄酸受体（RARs）结合并协调粘膜免疫程序。它诱导调节性T细胞（Tregs），上调淋巴细胞上的肠道归巢粘附分子CCR9和α4β7整合素，增强树突状细胞视黄醛脱氢酶（RALDH）的表达以放大局部视黄酸（RA）合成，并维持Th17/Treg平衡和适当的Th细胞反应[45, 46]。2025年的一项机制研究阐明了肠系膜淋巴结中一个为期三天的“上皮细胞→骨髓细胞→T细胞”类维生素A转运轴：微生物相关分子模式诱导上皮血清淀粉样蛋白A（SAA），视黄醇结合蛋白将类维生素A转运至骨髓细胞，而微生物抗原驱动类维生素A转运至发育中的T细胞——从而将肠道菌群直接与肠道适应性免疫程序耦合[47]。

4.7 膳食多酚与黄酮类化合物

多酚主要作为NRF2激活剂来支持免疫。它们增加内源性抗氧化酶（SOD、CAT、HO-1、NQO1）的表达并抑制NF-κB依赖性促炎转录，从而有效重建氧化还原-免疫界面的平衡[48]。除了清除自由基外，它们还能抑制花生四烯酸级联反应中的磷脂酶A2、环氧合酶和脂氧合酶，减少前列腺素和白三烯的产生以及淋巴细胞/巨噬细胞的细胞因子释放[49]。2025–2026年的机制综述还强调了黄酮类化合物对NRF2的激活，甚至提出黄酮类化合物+间充质基质细胞联合方案作为慢性炎症性疾病的治疗策略[50, 51]。2026年对临床和临床前证据的一项综合研究系统整理了“多酚 → Keap1–NRF2/ARE + 线粒体质量控制”这一机制，但也强调生物利用度和肠道菌群驱动的生物转化仍然是主要的转化障碍[52]。

4.8 Omega-3多不饱和脂肪酸（EPA/DHA）

二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）通过以下四个汇合机制调节免疫：

1. 改变免疫细胞膜流动性和脂质筏信号转导；
2. 抑制NF-κB激活，降低促炎细胞因子表达；
3. 激活PPAR-γ；以及
4. 作为专门促消退介质（SPMs）——消退素、保护素和马瑞新（maresins）——的前体，主动推动炎症的消退，而不仅仅是压制炎症[53]。

围绕这些机制的荟萃分析证据已愈发确凿。2026年对41项探讨运动场景下补充EPA/DHA的RCTs进行的一项荟萃分析报告称，IL-6、TNF-α、肌酸激酶和延迟性肌肉酸痛显著降低（SMD = −0.4至−0.7），且在每日混合补充≥2 g EPA+DHA并持续≥6周时效果最为强劲，尤其是在业余运动员中[54]。另一项2026年针对96项临床试验进行的剂量和比例依赖性荟萃分析发现，每日1–3 g的剂量能够最一致地降低C-反应蛋白、TNF-α和IL-6；EPA:DHA比例<1.0时，细胞因子的降幅最大，而比例≥1.0时，则能更有效地提高血液中的EPA:DHA比例并减少花生四烯酸[55]。更广泛的转化研究综述支持了这些在自身免疫性疾病（T1D、RA、SLE、MS）和病毒性疾病中的观察结果[56]。

4.9 短链脂肪酸与肠道菌群

肠道微生物发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs）——主要是乙酸、丙酸和丁酸——这些物质通过两种保守机制调节上皮屏障功能以及粘膜/全身免疫：通过G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43、GPR109A）进行信号转导，以及抑制I类和II类组蛋白去乙酰化酶（HDACs）[57, 58]。丁酸是特征最明显的效应物：HDAC抑制作用驱动肠道上皮细胞、吞噬细胞、B细胞和浆细胞的分化，并促使T细胞分化偏向调节性表型而非效应表型，其抗炎活性还延伸至肠道外部位[57, 59]。2025–2026年的多篇综述明确将SCFA失调定义为自身免疫、代谢和炎症性疾病风险的诱因，并将基于SCFA的干预措施（膳食纤维、旨在增强发酵作用的微生物群落工程）定位为精准营养策略[60]。

5. 缓解疲劳与倦怠

5.1 线粒体生物能量代谢障碍是核心机制

一项 2022 年对 17 项成人临床研究的范围界定综述得出结论，线粒体呼吸链与转运功能标志物、线粒体 DNA 突变以及免疫细胞能量障碍（例如天然杀伤细胞）与临床疲劳始终相关，且针对这些标志物的干预措施可减少或预防疲劳[5]。在 ME/CFS 患者的外周血单核细胞中，线粒体耦合效率显著低于配对对照组，且蛋白质组显示出以 pyruvate dehydrogenase 和 coenzyme A 代谢为中心的障碍——这为与疲劳严重程度相关的 ATP 生成能力降低提供了机制上一致的解释[6]。肌肉活检证据进一步证实了这一点：与健康对照组相比，新冠后综合征患者的 complex-I OXPHOS 活性显著降低，且 CFS 与新冠后综合征之间的嵴形态学差异与病毒相关的线粒体损伤一致[7]。Ross 于 2024 年发表的一项综述进一步证实，线粒体功能障碍是 CFS 的核心[61]。

5.2 辅酶 Q10（及 NADH）

CoQ10 处于能量与氧化还原代谢的共同节点：作为 ubiquinone，它在电子传递链中接收电子并支持 ATP 合成；作为 ubiquinol，它能终止脂质过氧化链[27]。学术综述一致推荐其作为对抗氧化应激、年龄相关性衰退、心血管疾病和线粒体功能障碍的候选药物[27]。在运动生理学中，CoQ10 可减少脂质过氧化及肌肉损伤标志物（creatine kinase、LDH-M、myoglobin），并加速恢复，尽管其对峰值运动表现的影响取决于剂量、持续时间、运动方式和个体特征[28]。

针对 ME/CFS 最严谨的单项试验是一项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照研究，207 名患者每天一次接受 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH：实验组的认知疲劳感知和整体 FIS-40 评分显著降低（分别为 P<0.001 和 P=0.022），且 SF-36 健康相关生活质量得到改善（P<0.05），在 4 周和 8 周时睡眠持续时间及习惯性睡眠效率有所提高[62]。然而，在所有疲劳人群中，这一结果并非完全一致。2025 年的一项对五项 RCTs（n=474）的系统评价和荟萃分析报告称，CoQ10 显著减轻了抑郁症状（SMD −0.68; 95% CI −1.02 至 −0.33; P<0.01; I² = 58%），但由于仅基于两项符合条件的试验，其减轻疲劳的证据尚不明确（SMD −0.33; 95% CI −1.38 至 0.72; P=0.54），这在很大程度上反映了受试人群和疲劳评估工具的异质性，而非确切的无效性[63]。

5.3 B族维生素与一碳代谢

Folate (B9) 和 cobalamin (B12) 是叶酸介导的一碳代谢（FOCM）中的辅因子，驱动甲基转移以实现 methionine 再生，以及 de novo thymidylate 和 purine 合成；缺乏会导致巨幼红细胞贫血，尤其是 B12 缺乏会导致神经认知功能受损[64]。B族复合维生素（B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12）作为糖酵解、TCA 循环、β-氧化、神经递质合成和免疫调节的辅因子发挥作用，为缓解疲劳的作用提供了机制基础[65]。2025 年一项对六项研究（3 项 RCTs，2 项观察性研究，1 项开放标签研究）的系统评价和荟萃分析发现，汇总所有研究时，疲劳严重程度显著降低（SMD −0.42; P = 0.002），但当仅限于有足够定量数据的两项 RCTs 时则未达到显著性（SMD −0.12; P = 0.48），其异质性（I² = 42%）归因于配方、持续时间和结局指标的差异[65]。在纤维肌痛中，对 2,142 例患者的回顾性分析显示，B12 缺乏的患病率为 42.4%，且在校正维生素 D 后，B12 缺乏与疲劳之间存在显著相关性（比值比 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004）[66]。更广泛的综述也将B族维生素定位为脑健康和代谢综合征背景下的核心要素[67]。

5.4 铁与氧输送

铁缺乏会通过共同依赖于氧和铁可利用性的机制（包括低氧诱导因子（HIF）途径）损害骨骼肌代谢[68]。在一项针对铁缺乏者（n=13）与铁充足者（n=13）的对照 31P-MRS 研究中，铁缺乏组的次极量运动乳酸清除率显著降低（P=0.005），该情况可通过静脉注射铁剂纠正；此外，无论基线铁状态如何，IV 铁剂使极大强度运动的乳酸阈值提高了约 10%[68]。在 IRONWOMAN RCT（n=26 缺铁非贫血的休闲活跃女性）中，静脉铁剂治疗显著改善了血清 ferritin、血清铁和 transferrin 饱和度，在 4 周时改善了跑步经济性，并较安慰剂组降低了疲劳评分，而 VO₂peak 或血红蛋白量没有发生变化[69]。耐力运动领域的综述记录了运动员中类似的与 ferritin 和血红蛋白相关的疲劳模式[70]；最近的 2025 年临床综述强调了成人中铁缺乏的普遍性，以及对有症状的非贫血患者向 IV 铁剂治疗的转变[71]。

5.5 镁

镁是 300 多种酶促反应所必需的必需辅因子，包括所有涉及 ATP 的反应（在生物化学中以 Mg-ATP 形式运行），且在钙通道门控和骨骼肌收缩中处于核心地位[72]。它在肌肉生成、纤维类型组成、收缩功能和运动表现中均是必需的[73]。流行病学表明，镁缺乏与肌肉无力和疲劳相关，而摄入充足的镁被认为是一种简单且具有机制依据的减轻疲劳相关症状的干预措施[72]。

5.6 NAD⁺ 与 sirtuin 信号传导

NAD⁺ 在糖酵解、TCA 循环和氧化磷酸化中作为氧化还原辅酶发挥作用，同时作为 sirtuins (SIRT1–7)、PARPs 和 CD38/CD157 胞外酶的共底物；它将能量代谢与基因组维持及线粒体稳态联系起来[74]。细胞内 NAD⁺ 随着年龄增长而下降，这是由于在慢性炎症和基因组应激下，CD38 和 PARP1 的消耗增加所致；这种下降与构成衰老表型的线粒体和稳态功能障碍存在因果关系[75]。恢复细胞 NAD⁺ 的方法包括维生素 B3 前体 nicotinamide riboside (NR) 和 nicotinamide mononucleotide (NMN)、热量限制、运动以及对 NAD⁺ 分解代谢酶的药理学抑制，临床前模型显示其能使线粒体功能焕发活力、改善糖脂处理、提供心肌保护并减少饮食诱导的体重增加[76]。早期人体试验确认了其安全性和生物利用度，并显示出在血管和代谢参数、预防非黑色素瘤性皮肤癌、对老年超重成年人产生温和的血压和血脂效应、对高危患者预防肾损伤以及在帕金森病和 SARS-CoV-2 感染中抑制炎症方面的有益信号[77]。长期安全性、最佳剂量、组织特异性递送以及潜在的促肿瘤效应仍是亟待解决的转化医学问题[74]。

5.7 L-carnitine

L-carnitine 是线粒体引入长链脂肪酸进行 β-氧化以及在底物通量超过需求时流出酰基所必需的，其能够防止由于脂质蓄积而导致能量产生减少并可能引发的细胞毒性[78]。除了其转运作用外，L-carnitine 还能上调 SOD、GPx 和过氧化氢酶活性，减少 ROS，并抑制 TNF-α 和 IL-6，从而阻断氧化应激与慢性炎症之间的反馈回路[79]。预防 L-carnitine 缺乏被认为是在年龄和代谢性疾病背景下维持代谢灵活性的一种途径[80]。在临床上，一项针对 120 例伴有衰弱综合征的高血压和/或冠心病患者的开放性对照研究中，序贯使用静脉注射 levocarnitine（1000 mg/天，持续 10 天），随后口服 acetyl-L-carnitine（500 mg，每日两次，持续 2 个月），较基线和基础治疗对照组显著降低了 MFI-20 和 VAS-A 量表上的衰弱评分，并改善了内皮指标[81]。

5.8 适应原：Rhodiola rosea 与 Withania somnifera

适应原是植物来源的物质，可增强系统对生理和心理压力的适应能力。最近的两项系统评价合并了 Rhodiola rosea（通过 rosavin 和 salidroside 介导的对中枢神经递质及 HPA 轴输出的调节）和 Withania somnifera（对压力、睡眠、认知和激素信号的多维度作用）的 RCT 证据库[82, 83]。2024 年的一项综述报告称，在压力下，红景天可减少精神疲劳，并提高精神和身体机能，且安全性良好[84]。2023 年一项在伴有自我报告压力和疲劳的超重/轻度肥胖成年人（40–75 岁）中进行、每日两次服用 200 mg 南非醉茄（Witholytin®）的为期 12 周的 RCT 报告称，在感知压力方面未观察到显著的组间效应（P=0.867），但南非醉茄组的 Chalder 疲劳量表疲劳评分显著降低（P=0.016），且心率变异性增加（P=0.003）；此外，接受南非醉茄治疗的男性显示出游离睾酮（P=0.048）和促黄体生成素（P=0.002）的显著增加[85]。

6. 综合讨论：三大领域的交汇与协同

三个层面的交汇表明，将“免疫”、“能量”和“细胞保护”功能声称领域视为同一生物学机制的不同维度是完全合理的。

层面 1 — 氧化还原：NRF2–GSH–硒蛋白–CoQ 轴。

NRF2 诱导 GSH 合成及 GSH 利用基因（GCL 亚基、NQO1、HMOX1、TXN），而含有硒代半胱氨酸的 GPx1 和 GPx4 利用 GSH 清除 ROS；CoQ10 提供脂相抗氧化池并终止脂质过氧化。这是“保护细胞免受氧化应激影响”[8, 13, 20, 27]的生化基础。同一通路轴同时发挥免疫调节作用：髓系细胞和内皮细胞中的 NRF2 激活可抑制促炎细胞因子和粘附分子的表达[12]；GSH 控制 NLRP3 炎症小体激活[16]；硒蛋白介导的氧化还原状态则调节粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞的功能[21]。

层面 2 — 生物能量学与免疫代谢。

疲劳本质上是 ATP 供需失衡的表现：ME/CFS 患者的 PBMCs 表现出偶联效率降低[6]，post-COVID 患者的肌肉表现出 complex-I 活性降低[7]，而缺铁则会使全身代谢向糖酵解转变[68]。然而，正是这同一套 OXPHOS 机制构成了记忆 T 细胞和 M2 巨噬细胞耐受的基础[3]。NAD⁺、CoQ10、L-carnitine、镁、铁和 B 族维生素都在支持这一共享机制，这也是为什么 EFSA 批准用于“能量产生代谢”和“减少疲劳与疲倦”的营养素与用于免疫的营养素重叠如此之高的原因[72, 77, 80]。

层面 3 — 营养摄入共同调节两者。

膳食来源的信号——多酚（激活 NRF2）、omega-3 PUFA（SPM 生物合成和 PPAR-γ）、SCFAs（GPCR/HDAC 信号传导）、维生素 A/RA（黏膜 Treg 和肠道归巢）、锌（免疫代谢切换）、维生素 D（VDR/CAMP）、维生素 C（用于表观遗传重编程的 TET/JHDM 辅因子）——均处于共同调节免疫、能量代谢和氧化还原状态的关键枢纽节点[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57]。

治疗学上的启示是，针对多个节点的联合干预在机制上是完全合理的。最令人信服的临床案例是 CoQ10 + NADH：该联合配方同时提高了这两种电子载体底物，并在针对 ME/CFS 开展的一项设计严谨的 RCT 中展现出显著的临床获益[62]。同样，在树突状细胞背景下将维生素 D 与维生素 C 联合给药[86]，以及在炎症性疾病中将多酚与间充质基质细胞疗法相结合[50]，都阐明了一个更广泛的设计原则：充分利用这种交汇协同效应。

在成果转化过程中，有两点注意事项至关重要。首先，生物利用度限制了许多基于多酚的干预措施从实验室向临床的转化，且肠道菌群对代谢物谱具有决定性的塑造作用[52]。其次，NRF2、NAD⁺ 以及上文讨论的其他通路具有剂量和背景依赖性效应——在存在 KEAP1/NFE2L2 突变的情况下，持续的 NRF2 激活会助长肿瘤形成和免疫逃逸[9]，且 NAD⁺ 前体的长期安全性和最佳剂量仍未解决[74]。任何“支持”策略都必须尊重这些因具体背景而异的特殊性。

7. 结论与未来展望

2020年之后的证据支持以下综合观点：

• 细胞免受氧化应激的保护并非由通用的自由基清除剂实现，而是通过一个整合系统：作为主转录开关的 KEAP1–NRF2、作为运行硫醇网络的 GSH/glutaredoxin、作为底物特异性解毒分子的硒蛋白（特别是 GPx1/GPx4），以及与电子传递链偶联的脂相抗氧化剂辅酶 Q10[8, 13, 20, 27]。
• 免疫支持是通过免疫代谢重编程和表观遗传-代谢辅助因子供应实现的，而非简单的“提升”。维生素 C、D、A、锌、硒、omega-3 PUFA、多酚和 SCFAs 分别作用于该重编程的特定节点——TET/JHDM 辅助因子供应（维生素 C）、VDR–抗菌肽轴（维生素 D）、RAR 驱动的黏膜重编程（维生素 A）、免疫代谢转换（锌、硒）、NF-κB / SPM 轴（omega-3）以及 HDAC/GPCR 介导的调节（SCFAs）[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57]。
• 疲劳缓解在机制上由线粒体生物能量学所保障：充足的底物供应（铁、B族维生素、L-carnitine、镁）、充足的电子载体库（CoQ10、NAD⁺）以及保留的 OXPHOS 能力。最近的 RCT 级证据支持补铁矫正（IRONWOMAN 临床试验）、CoQ10+NADH（Castro-Marrero 临床试验）、CFS 中的 B族维生素补充剂（2025年系统评价）以及作为循证辅助手段的适应原（Rhodiola rosea、Withania somnifera）[62, 65, 69, 85]。

这三个领域共享相同的生物化学机制。线粒体 ROS 管理、免疫代谢底物转换以及 NRF2 驱动的细胞保护，是从三个角度审视的同一架构。因此，合理的营养和药物营养策略应优先考虑利用这种交汇融合的联合干预措施。

未来研究的关键开放性问题包括：

1. NAD⁺ 前体在人体中的确切长期安全性及剂量反应关系[74]；
2. 针对特定炎症表型的最佳 EPA:DHA 比例和剂量[55]；
3. 克服多酚生物利用度上限的配方策略[52]；
4. 个体化 SCFA 定向饮食及益生菌干预[60]；
5. 具有足够统计学效力、采用标准化提取物成分并评估长期结果的适应原 RCT[82]；以及
6. 整合氧化还原、能量和免疫轴，而非单独报告的机制性生物标志物。

项目资助

无声明。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性

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