Abstract
Achtergrond. Gezondheidsclaims van de European Food Safety Authority (EFSA) staan beweringen toe dat specifieke nutriënten "bijdragen tot de normale werking van het immuunsysteem", "bijdragen tot de vermindering van vermoeidheid en moeheid" en "bijdragen tot de bescherming van cellen tegen oxidatieve stress". Ondanks de regelgevende duidelijkheid van deze drie claimcategorieën is hun onderliggende biochemie sterk met elkaar verweven: dezelfde metabole knooppunten — mitochondriale bio-energetica, de KEAP1–NRF2-redoxas, glutathionomzet, een-koolstofmetabolisme, NAD+/sirtuïne-signalering, immunometabole substraatverschuiving in lymfocyten en uit de voeding afkomstige microbiële metabolieten — keren terug in alle drie de fysiologische domeinen.
Doelstelling. Het synthetiseren van mechanistisch en klinisch bewijs van na 2020 over de menselijke metabole routes en biochemische mechanismen die gezamenlijk de immuunfunctie ondersteunen, vermoeidheid verminderen en cellen beschermen tegen oxidatieve stress; het blootleggen van hun integratieve structuur; en het beoordelen van translationele implicaties.
Methoden. Een gestructureerd narratief overzicht van ~300 peer-reviewed artikelen geïndexeerd in 2020–2026 in het academische corpus van Elicit, waarvan er 86 werden behouden na een op meerdere criteria gebaseerde selectie op diepgang, methodologische kwaliteit en thematische dekking. Bevindingen werden per bron geëxtraheerd met een large-language-model-pijplijn die exacte citaten van bronzinnen vastlegde, en vervolgens geïntegreerd.
Resultaten. Drie hoofdassen komen naar voren: (1) de KEAP1–NRF2-route en de glutathion/glutaredoxine-, selenoproteïne- en co-enzym Q10 (CoQ10)-systemen vormen een geïntegreerd cytoprotectief netwerk tegen oxidatieve stress; (2) micronutriënten (vitaminen A, C, D, zink, selenium), gespecialiseerde pro-resolving mediatoren afgeleid van omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren (EPA/DHA), door microbiota geproduceerde korteketenvetzuren (SCFAs) en polyphenolen uit de voeding sturen zowel de aangeboren als de verworven immuniteit aan, voornamelijk via immunometabole herprogrammering van T-cellen, dendritische cel/Treg-polarisatie en NRF2–NF-κB-crosstalk; (3) vermoeidheid is causaal gekoppeld aan mitochondriale bio-energetische insufficiëntie, ijzer- en B-vitamine-afhankelijk zuurstoftransport en een-koolstofflux, magnesiumafhankelijke ATP-verwerking, NAD+-afname en carnitineafhankelijke bèta-oxidatie van langeketenvetzuren, met convergerend bewijs uit gerandomiseerde onderzoeken naar CoQ10+NADH, ijzer, B-complex, carnitine en adaptogene planten.
Conclusie. De mechanistische overlap tussen de drie EFSA-claimdomeinen is niet toevallig: mitochondriale functie, redoxtoon en immunometabole substraatallocatie vormen het gedeelde fundament waarop "energie", "immuniteit" en "cellulaire bescherming" allemaal zijn gebouwd. Rationele voedings- en farmaconutritionele strategieën zouden deze convergentie moeten benutten in plaats van zich op elk domein afzonderlijk te richten.
Trefwoorden: immunometabolisme; NRF2; glutathion; co-enzym Q10; NAD+; oxidatieve stress; vermoeidheid; mitochondriale bio-energetica; korteketenvetzuren; vitamine D; zink; selenium; omega-3.
1. Inleiding
De menselijke fysiologie handhaaft drie nauw met elkaar verbonden homeostatische eigenschappen die in het regelgevende en nutritionele discours doorgaans gescheiden worden: een immuunsysteem dat bedreigingen herkent en oplost, een bio-energetisch systeem dat naar behoefte ATP levert, en een redoxsysteem dat reactieve deeltjes binnen een signaleringsvenster houdt. Alle drie de eigenschappen zijn afhankelijk van een gedeelde moleculaire machinerie — het mitochondrion, het thiol-disulfide-netwerk en de transcriptiefactoren die elektrofiele en inflammatoire stress waarnemen. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) is een transcriptionele hoofdregulator die antioxidatieve, ontgiftende en cytoprotectieve genen induceert om de redoxhomeostase te handhaven, en tegelijkertijd de aangeboren en verworven immuniteit moduleert via cross-talk met NF-κB en MAPKs[1]; recente reviews uit 2025 formuleren deze pathway expliciet als therapeutisch beïnvloedbaar bij inflammatoire en auto-immuunziekten[1, 2].
Parallel hieraan heeft het vakgebied sinds 2020 het concept van het immunometabolisme geconsolideerd: effector-T-cellen en M1-macrofagen maken bij voorkeur gebruik van aerobe glycolyse om snel ATP en biosynthetische precursoren te leveren, terwijl geheugen-T-cellen en M2-macrofagen vertrouwen op oxidatieve fosforylering en vetzuuroxidatie voor duurzame energie en tolerantie, geïntegreerd door mTORC1–AMPK-signalering, glutaminolyse en de kynurenine-pathway[3]. De beschikbaarheid van nutriënten is geen passief decor voor deze herprogrammering — geactiveerde T-cellen voeren glycolyse en OXPHOS gelijktijdig uit en wijzen glucose, aminozuren en lipiden toe aan verschillende biosynthetische en effectorbestemmingen[4]. Op cellulair niveau zijn "immuunondersteuning", "energie" en "oxidatieve bescherming" dus geen drie onafhankelijke fenomenen, maar drie indicatoren van dezelfde substraat- en redoxhuishouding.
Vermoeidheid, in de operationele zin zoals gebruikt door de EFSA-claim "vermindering van vermoeidheid en moeheid", is de systemische manifestatie van het onvermogen van die huishouding om de vraag bij te benen. Scoping reviews over de periode 2022–2024 rapporteren dat mitochondriaal transport en markers van de ademhalingsketen, mitochondriale DNA-mutaties en energiestoornissen in immuuncellen consistent geassocieerd zijn met klinische vermoeidheidsfenotypen[5]. Patiënt-controlestudies naar myalgische encefalomyelitis / chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CFS) tonen een lagere mitochondriale koppelingsefficiëntie en proteoomveranderingen die gecentreerd zijn rond het pyruvaatdehydrogenase- en co-enzym A-metabolisme, wat de intracellulaire ATP-genererende capaciteit in perifere immuuncellen vermindert[6]; het post-COVID-syndroom en CFS delen een verminderde complex-I OXPHOS-activiteit in de skeletspier[7].
Het doel van deze review is het consolideren van het bewijs van na 2020 met betrekking tot de metabole routes en biochemische mechanismen waarmee het menselijk lichaam: (i) het immuunsysteem ondersteunt; (ii) vermoeidheid en moeheid vermindert; en (iii) cellen beschermt tegen oxidatieve stress; en om de diepe mechanistische overlap daartussen bloot te leggen.
2. Methoden
Zoekopdracht en corpus.
Er werden twintig gestructureerde zoekopdrachten parallel uitgevoerd in de Elicit academische index (een van Semantic Scholar afgeleid corpus met jaar- en citatiefilters), die de volgende domeinen bestreken: NRF2/KEAP1-signalering, glutathionbiosynthese en -redox, seleen/selenoproteïnen, mitochondriële bio-energetica en chronische vermoeidheid, co-enzym Q10, B-vitaminen en één-koolstofmetabolisme, ijzer en erytropoëse, magnesium, NAD+ en sirtuïnes, nutritionele polyfenolen/flavonoïden, omega-3 PUFA, door microbiota geproduceerde SCFAs, vitamine A/retinoïnezuur, T-cel-immunometabolisme, mitochondriële ROS, L-carnitine en adaptogenen (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Zoekopdrachten waren beperkt tot publicatiejaar > 2020.
Screening en extractie.
Er werden driehonderd kandidaatbronnen opgehaald. Een gecureerde set van 86 werd behouden via handmatige selectie met prioriteit voor (a) systematische reviews en meta-analyses, (b) gerandomiseerde gecontroleerde trials met gerapporteerde effectgroottes en (c) mechanistische reviews uit gevestigde tijdschriften sinds 2021. Bevindingen werden uit het peer-reviewed abstract van elke bron geëxtraheerd via een getypeerde LLM-pipeline, waarbij het thematische gebied, de mechanistische samenvatting, het belangrijkste bewijs en de translationele relevantie werden vastgelegd, waarbij citaten van exacte zinnen werden overgenomen uit de brontekst.
Scope-beperkingen.
Dit is een narratieve review. Er werd geprobeerd de volledige tekst van elk gecureerd artikel op te halen, maar dit slaagde slechts voor een minderheid — de review is daarom gebaseerd op peer-reviewed abstracts van kwalitatief hoogwaardige bronnen en vervangt niet het individueel lezen van de primaire methodensecties. Effectgroottes zijn alleen getranscribeerd indien deze expliciet in de abstracts worden vermeld.
3. Cellulaire bescherming tegen oxidatieve stress
3.1 De KEAP1–NRF2-as: de sensor-respons-ruggengraat van cellulaire redox
Het KEAP1–NRF2-systeem is de zwavelgebruikende cytoprotectieve defensie tegen oxidatieve stress: KEAP1 fungeert als een biosensor voor elektrofielen via reactieve thiolen, terwijl NRF2 een transcriptiefactor is die antioxidatieve en detoxificatiegenen reguleert en tegelijkertijd anti-inflammatoire activiteit uitoefent en het cellulaire metabolisme en de mitochondriale functie reguleert[8]. Onder basale omstandigheden ubiquitineert een KEAP1–Cullin3–RBX1 E3-ubiquitine-ligasecomplex NRF2 voor continue proteasomale afbraak, waardoor NRF2-activatie transiënt blijft; oxidatieve of elektrofiele modificatie van KEAP1-cysteïnen verstoort de NRF2-ubiquitinering, wat nucleaire translocatie en inductie van detoxificerende, metabole en herstelgenen mogelijk maakt[9]. De stroomafwaartse doelwitset omvat thioredoxine (TXN), glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD), glutathion-S-transferase A2 (GSTA2), NAD(P)H:chinonoxidoreductase 1 (NQO1) en heemoxygenase 1 (HMOX1), wat zowel directe antioxidatieve defensies dekt als de NADPH-regeneratie die nodig is om deze in stand te houden[10].
Twee eigenschappen van de pathway zijn bijzonder belangrijk voor de "cellulaire bescherming"-claim. Ten eerste heeft NRF2-activiteit zowel expliciete anti-inflammatoire als antioxidatieve gevolgen: het onderdrukt de inductie van pro-inflammatoire cytokinegenen en de activatie ervan in myeloïde en endotheelcellen represseert de expressie van pro-inflammatoire cytokinen en adhesiemoleculen, wat orgaanschade beperkt[11, 12]. Ten tweede is NRF2-activiteit contextafhankelijk — transiënte activatie is beschermend, terwijl aanhoudende activatie (bijv. via KEAP1- of NFE2L2-mutaties) tumorigenese, chemoresistentie, metabole herprogrammering en immuunevasie stimuleert[9]. Reviews uit 2024–2025 waarschuwen expliciet dat algemene antioxidant-scavenger-benaderingen klinisch grotendeels hebben gefaald, and dat farmacologische targeting van de KEAP1/NRF2-as (dimethylfumaraat is een goedgekeurd voorbeeld) een mechanistisch beter onderbouwde strategie is[10].
3.2 Glutathion en het glutaredoxine/S-glutathionyleringsnetwerk
Glutathion (GSH) is de centrale intracellulaire antioxidant, aanwezig in millimolaire intracellulaire concentraties, die de redoxhomeostase in stand houdt, xenobiotica ontgift en de immuunafweer ondersteunt; de niveaus ervan zijn afhankelijk van de gecoördineerde activiteit van γ-glutamylcysteïneligase (GCL), glutathion-S-transferase (GST) en γ-glutamyltransferase (GGT), en van de beschikbaarheid van aminozuursubstraten (cysteïne, glutamine, glycine, serine, taurine)[13]. Mechanistisch gezien werkt GSH via verschillende complementaire routes:
- (i) glutathionperoxidasen (GPxs) vangen H2O2 en lipidehydroperoxiden weg met GSH als reducerend equivalent;
- (ii) GSH vormt thioether-S-conjugaten met elektrofielen (vaak door GST gekatalyseerd) voor uitscheiding; en
- (iii) GSH is betrokken bij de reversibele S-glutathionylering van eiwitthiolen gekatalyseerd door glutaredoxinen (Grx), wat proteïne-SSG omzet in een bona fide reversibele signaleringsschakelaar[14, 15].
De link met immuniteit is direct. Veranderde GSH-niveaus correleren met aberrante NLRP3-inflammasoomactivatie bij infecties en auto-immuun-/neurodegeneratieve aandoeningen, waardoor GSH fungeert als een redoxrem op aangeboren inflammatoire activatie[16]. Reviews gepubliceerd in 2023–2026 convergeren naar GSH als een "universele biomarker" voor gezondheid die de werking van immuuncellen ondersteunt via redoxbalans en ontgifting[17, 18]. Translationeel gezien wordt het herstel van GSH-pools via precursoren — N-acetylcysteïne (NAC), S-adenosylmethionine (SAMe), 2-oxothiazolidine-4-carboxylaat (OTC) of directe glycine- + cysteïnesuppletie — voorgesteld als een personalized-medicine-strategie die nutrigenetica en redoxbiomarkers integreert, hoewel gerandomiseerde uitkomstgegevens beperkt blijven[13].
3.3 Selenium, selenoproteïnen en glutathionperoxidase-1
Selenium oefent zijn biologische effecten bijna uitsluitend uit via de inbouw ervan als selenocysteïne in ~25 zoogdier-selenoproteïnen, waarvan de meeste oxidoreductasen zijn die deelnemen aan de antioxidatieve defensie, redoxsignalering en immuun-/inflammatoire regulatie[19]. Glutathionperoxidase-1 (GPx1) is een paradigmatisch seleno-enzym dat H2O2 en oplosbare lipidehydroperoxiden reduceert met GSH als reductiemiddel, waardoor de seleniumstatus direct wordt vertaald naar de modulatie van de cytoplasmatische en mitochondriale ROS-balans[20]. GPx4, de fosfolipide-hydroperoxide-specifieke isovorm, reguleert daarnaast de gevoeligheid voor ferroptose en geeft vorm aan de functies van granulocyten en dendritische cellen; selenoproteïne K en MSRB1 zijn verdere voorbeelden van selenoproteïnen die deelnemen aan de initiatie en resolutie van inflammatoire responsen[21]. Een optimale seleniumstatus is geassocieerd met het herstel van immuunfuncties, met name de antioxidatieve bescherming van intestinaal lymfoïde weefsel en enterocytmembranen, terwijl seleniumdeficiëntie geassocieerd is met immunosuppressie[22].
3.4 Mitochondriale ROS, co-enzym Q en het redoxsignaleringsvenster
Mitochondriën produceren reactieve zuurstofverbindingen tijdens de oxidatieve fosforylering en beheren deze tegelijkertijd via een specifiek antioxidatief systeem, waardoor ze fungeren als zowel de bron als de afvoer van ROS[23]. mtROS fungeren als echte secundaire boodschappers die differentiatie en celbestemmingsbeslissingen reguleren, in plaats van puur toxische bijproducten te zijn[24]. De generatie ervan bij complexen I en III hangt af van twee variabelen — de redoxtoestand van de co-enzym Q (CoQ)-pool en de protonmotorische kracht — en defecte mitochondriën die zich met de leeftijd ophopen produceren meer mtROS, wat de redoxsignalering verstoort en de homeostase aantast[25].
Recente reviews uit 2025 over spier- en cardiovasculaire aandoeningen consolideren het standpunt dat mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress gezamenlijk naar voren komen als convergente mechanismen bij myopathische en cardiometabole aandoeningen[26]. De relevantie voor de "cellulaire bescherming"-claim is dat CoQ10 zich op het biochemische kruispunt bevindt waar energieproduction en antioxidatieve defensie samenkomen: als ubiquinon accepteert het elektronen in de elektronentransportketen, and als ubiquinol fungeert het als een antioxidant in de lipidefase die ROS neutraliseert en lipideperoxidatieketens beëindigt[27, 28].
4. Ondersteuning van het immuunsysteem
4.1 Immunometabolisme van T-cellen als het integrerende kader
Elke moderne beschrijving van "immuunondersteuning" moet gebaseerd zijn op immunometabolisme. Effector-T-cellen en M1-macrofagen maken bij voorkeur gebruik van glycolyse voor snelle ATP en pro-inflammatoire signalering; geheugen-T-cellen en M2-macrofagen zijn afhankelijk van OXPHOS en vetzuuroxidatie voor langdurige energie en tolerantie; deze omschakeling wordt geregisseerd door mTORC1–AMPK-signalering, glutaminolyse en de kynurenine- (tryptofaan) route[3]. Een synthese uit 2025 stelt dat het klassieke "Warburg-only"-model te simplistisch is: geactiveerde T-cellen voeren glycolyse en OXPHOS gelijktijdig uit en wijzen glucose, aminozuren en lipiden toe aan verschillende biosynthetische en bio-energetische bestemmingen, afhankelijk van de beschikbaarheid van voedingsstoffen[4]. De architectuur van metabole routes — en niet louter de concentratie van voedingsstoffen — bepaalt de proliferatie, differentiatie en effector-responsprogramma's over verschillende subgroepen van T-cellen[29, 30].
Dit is de reden waarom nutritionele immunologie werkt zoals zij werkt. Wanneer een micronutriënt de immuniteit ondersteunt, is het mechanisme zelden het "boosten" van een statische populatie cellen; meestal maakt het substraatwisseling, cofactorvoorziening of receptorsignalering binnen deze immunometabole architectuur mogelijk.
4.2 Vitamine C (ascorbaat)
Ascorbaat ondersteunt de immuniteit via twee verschillende biochemische routes. De klassieke route is het reducerende milieu dat het in stand houdt in het cytoplasma van immuuncellen. De recenter gekarakteriseerde route is epigenetisch: ascorbaat is een vereiste cofactor voor Fe2+- en α-ketoglutaraat-afhankelijke Jumonji-C-domein histondemethylasen (JHDMs) en voor TET (ten-eleven translocation) methylcytosinedioxygenasen, waardoor het actieve DNA-demethyleringsprocessen aanstuurt die de ontwikkeling en differentiatie van T-cellen instrueren[31, 32]. In monocyt-afgeleide dendritische cellen (moDCs) induceert vitamine C uitgebreide demethylering op NF-κB/p65-bindingsplaatsen en verhoogt het de genexpressie van antigeenpresentatie en immuunrespons; p65–TET2-interactie medieert deze effecten en vitamine C verhoogt daarnaast de productie van TNFβ en versterkt de door DC aangestuurde autologe T-celproliferatie[33]. In tumormodellen promoot TET2 de genexpressie van de antigeenpresentatiemachinerie, wat krachtig wordt versterkt door vitamine C, met correlaties tussen TET-activiteit, genexpressie van antigeenpresentatie en patiëntuitkomsten[34].
4.3 Vitamine D
Het actieve hormoon 1,25-dihydroxyvitamine D (calcitriol) bindt aan de vitamine D-receptor (VDR) die tot expressie komt op aangeboren en verworven immuuncellen, en reguleert honderden doelgenen die de expressie van antimicrobiële peptiden, cytokinesecretie, epitheliale en endotheliale barrière-integriteit en een tolerogeen T-helperfenotype reguleren[35, 36]. Direct mechanistisch bewijs in vivo bij mensen is afkomstig van de VitDHiD-studie: bij 25 gezonde volwassenen die een eenmalige bolus van 80,000 IU vitamine D3 kregen, identificeerde analyse van 452 VDR-doelgenen in PBMCs 61 genen in acht belangrijke KEGG-routes van de aangeboren immuniteit, waarbij vijf routes werden onderdrukt, twee gestabiliseerd en één verhoogd, wat consistent is met het feit dat vitamine D acute ontsteking acuut tempert en de afgifte van cytokinen onder controle houdt[37]. Vitamine D induceert ook CYP27B1 op infectieplaatsen, wat lokale productie van 1,25(OH)2D mogelijk maakt die rechtstreeks antimicrobiële peptidegenen (waaronder CAMP/LL37) en autofagie aanstuurt voor de controle van intracellulaire pathogenen[38]. Deficiëntie is epidemiologisch gekoppeld aan een verhoogde vatbaarheid voor infecties van de luchtwegen en sepsis en aan auto-immuniteit (multiple sclerose, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes), waarbij een 25(OH)D3-waarde van meer dan 30–50 ng/mL essentieel wordt geacht voor een optimale immuunfunctie[36, 39].
4.4 Zink
Zink kan het best worden begrepen als een ionische second-messenger-micronutriënt. Naast zijn rol als katalytische en structurele cofactor in >300 metallo-enzymen, fungeert het intracellulair als een signaleringsion, analoog aan calcium, in T-celreceptor-, Toll-like receptor- en cytokineroutes in monocyten/macrofagen en T-cellen[40]. In HUT78-T-cellen vermindert zinkdeficiëntie de fosforylering van focal adhesion kinase (FAK) en ezrin–radixin–moesin (ERM), verlaagt het de expressie van LFA-1 en verhoogt het die van CD49d, wat de hermodellering van het cytoskelet in gevaar brengt en de motiliteit van T-cellen en de vorming van de immunologische synaps belemmert[41]. De zinkstatus moduleert ook de metabole omschakeling van T-celactivatie, waarbij het de glucoseopname en de insulinereceptorsignalering beïnvloedt en zo de polarisatie in de richting van effector- of regulatoire fenotypen stuurt[42].
Klinisch toonde een gerandomiseerde pilotstudie uit 2025 bij oudere volwassenen (>65 years) met een serumzinkwaarde van minder dan 70 μg/dL aan dat 30 mg/day zink gedurende 3 maanden het serumzink met gemiddeld 18.1 μg/dL verhoogde (vs +1.2 μg/dL bij de controlegroep; gecorrigeerde β = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001), het aantal T-cellen verhoogde (β = 219.75 ± 40.67 cells/μL, P<0.001) en de anti-CD3/CD28- en fytohemagglutinine-proliferatieve responsen verbeterde (respectievelijk P = 0.010 en P<0.001)[43]. In verouderde muismodellen vermindert zinksuppletie MCP-1 en dempt het de door T-celactivatie geïnduceerde IFN-γ, IL-17 en TNF-α, terwijl de frequentie van naïeve CD4+ T-cellen toeneemt, wat de rol van de zinkstatus als modulator van leeftijdsgebonden T-celdisfunctie en inflammaging ondersteunt[44].
4.5 Selenium in immuunregulatie
De rol van selenium in het immuunsysteem reikt verder dan louter antioxidantbescherming. Selenoproteïne K en GPx4 moduleren de initiatie en resolutie van de pro-inflammatoire respons van granulocyten; MSRB1 stimuleert door LPS geactiveerde macrofagen in de richting van anti-inflammatoire IL-10- en IL-1RA-productie; en het seleniummetabolisme in solide tumoren reguleert de door GPx4 gemedieerde resistentie tegen ferroptose en door autofagie aangedreven immunomodulatie[21]. Een optimale seleniumstatus beschermt ook de intestinale lymfoïde structuur en enterocytenmembranen, en reguleert transcriptiefactoren die betrokken zijn bij de resolutie van ontstekingen (NF-κB, PPARγ)[22].
4.6 Vitamine A en retinoïnezuur
All-trans-retinoïnezuur (atRA), de bioactieve vitamine A-metaboliet, bindt aan retinoïnezuurreceptoren (RARs) en regisseert mucosale immuunprogramma's. Het induceert regulatoire T-cellen (Tregs), verhoogt de expressie van de darm-homing adhesiemoleculen CCR9 en α4β7-integrine op lymfocyten, versterkt de expressie van retinaal-dehydrogenase (RALDH) in dendritische cellen om de lokale RA-synthese te versterken, en handhaaft de Th17/Treg-balans en de juiste Th-celresponsen[45, 46]. Een mechanistische studie uit 2025 verheldert een driedaagse epitheliale→myeloïde→T-cel-retinoïdetransferas in mesenteriale lymfeklieren: met microben geassocieerde moleculaire patronen induceren epitheliaal serumamyloïde A (SAA), retinol-bindende eiwitten dragen retinoïden over naar myeloïde cellen, en microbieel antigeen stimuleert de overdracht van retinoïden naar T-cellen in ontwikkeling — waardoor de darmmicrobiota rechtstreeks wordt gekoppeld aan de intestinale adaptieve immuunprogrammering[47].
4.7 Polyphenolen en flavonoïden in de voeding
Polyphenolen ondersteunen de immuniteit voornamelijk als NRF2-activatoren. Ze verhogen de expressie van endogene antioxidatieve enzymen (SOD, CAT, HO-1, NQO1) en onderdrukken NF-κB-afhankelijke pro-inflammatoire transcriptie, waardoor het redox-immuun-raakvlak effectief in evenwicht wordt gebracht[48]. Naast het wegvangen van radicalen remmen ze fosfolipase A2, cyclo-oxygenase en lipoxygenase in de arachidonzuurcascade, wat de aanmaak van prostaglandinen en leukotriënen en de cytokineafgifte door lymfocyten/macrofagen vermindert[49]. Mechanistische reviews uit 2025–2026 benadrukken ook NRF2-activatie door flavonoïden en zelfs combinaties van flavonoïden met mesenchymale stromale cellen als strategieën voor chronische ontstekingsziekten[50, 51]. Een synthese uit 2026 van klinisch en preklinisch bewijs catalogiseert het polyphenol → Keap1–NRF2/ARE + mitochondriaal kwaliteitscontrolemechanisme, maar benadrukt ook dat biologische beschikbaarheid en door darmmicrobiota aangestuurde biotransformatie de dominante translationele barrières blijven[52].
4.8 Omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren (EPA/DHA)
Eicosapentageenzuur (EPA) en docosahexageenzuur (DHA) moduleren de immuniteit via vier convergerende mechanismen:
- het veranderen van de vloeibaarheid van de immuuncelmembraan en lipid-raft-signalering;
- het remmen van NF-κB-activering, wat de expressie van pro-inflammatoire cytokinen verlaagt;
- het activeren van PPAR-γ; en
- het dienen als precursoren voor specialized pro-resolving mediators (SPMs) — resolvinen, protectinen en maresinen — die actief de resolutie van ontstekingen aansturen in plaats van deze louter te onderdrukken[53].
Meta-analytisch bewijs rond deze mechanismen is verder geconsolideerd. Een meta-analyse uit 2026 van 41 RCTs naar EPA/DHA in de context van fysieke inspanning meldde dat IL-6, TNF-α, creatinekinase en vertraagde spierpijn (delayed-onset muscle soreness) significant verminderd waren (SMD = −0.4 tot −0.7), met de sterkste effecten bij ≥2 g/day gemengde EPA+DHA gedurende ≥6 weken, met name bij recreatieve atleten[54]. Een afzonderlijke, dosis- en verhoudingsafhankelijke meta-analyse uit 2026 van 96 klinische onderzoeken wees uit dat dagelijkse doses van 1–3 g/day de meest consistente verlagingen van C-reactief proteïne, TNF-α en IL-6 opleverden; EPA:DHA-verhoudingen <1.0 zorgden voor de grootste cytokinedalingen, terwijl verhoudingen ≥1.0 effectiever de EPA:DHA-verhouding in het bloed verhoogden en arachidonzuur verminderden[55]. Bredere translationele reviews ondersteunen deze waarnemingen bij auto-immuunziekten (T1D, RA, SLE, MS) en virale aandoeningen[56].
4.9 Korte-ketenvetzuren en de darmmicrobiota
Microbiële fermentatie van voedingsvezels in de darm levert korte-ketenvetzuren (SCFAs) op — voornamelijk acetaat, propionaat en butyraat — die de epitheliale barrièrefunctie en de mucosale/systemische immuniteit reguleren via twee geconserveerde mechanismen: signalering via G-eiwitgekoppelde receptoren (GPR41, GPR43, GPR109A) en remming van klasse I- en II-histondeacetylasen (HDACs)[57, 58]. Butyraat is de best gekarakteriseerde effector: HDAC-remming stimuleert de differentiatie van intestinale epitheelcellen, fagocyten, B-cellen en plasmacellen, en stuurt T-cellen in de richting van regulatoire in plaats van effectorfenotypen, waarbij de ontstekingsremmende werking zich uitstrekt tot extra-intestinale locaties[57, 59]. Reviews uit 2025–2026 kaderen de ontregeling van SCFAs expliciet als een drijvende kracht achter het risico op auto-immuun-, metabole en ontstekingsziekten en positioneren op SCFAs gebaseerde interventies (voedingsvezels, microbioomengineering ter bevordering van fermentatie) als precisievoedingsstrategieën[60].
5. Reductie van vermoeidheid en uitputting
5.1 Mitochondriale bio-energetische disfunctie als kernmechanisme
Een scoping review uit 2022 van 17 klinische studies bij volwassenen concludeerde dat markers van de mitochondriale ademhalingsketen- en transportfunctie, mitochondriale DNA-mutaties en energiestoringen in immuuncellen (bijv. natural-killer-cellen) consistent geassocieerd zijn met klinische vermoeidheid, en dat interventies die zich op deze markers richten vermoeidheid kunnen verminderen of voorkomen[5]. In perifere mononucleaire bloedcellen bij ME/CFS is de mitochondriale koppelingsefficiëntie significant lager dan bij gematchte controles, en het proteoom vertoont verstoringen die gecentreerd zijn rond pyruvaatdehydrogenase- en co-enzym A-metabolisme — een mechanistisch coherente verklaring voor de verminderde ATP-genererende capaciteit die correleert met de ernst van de vermoeidheid[6]. Bewijs uit spierbiopten breidt dit uit: de complex-I OXPHOS-activiteit is significant verminderd bij het post-COVID-syndroom in vergelijking met gezonde controles, met morfologische cristae-verschillen tussen CFS and post-COVID-syndroom die consistent zijn met virusgerelateerde mitochondriale schade[7]. Een review uit 2024 door Ross bevestigt dat mitochondriale disfunctie centraal staat bij CFS[61].
5.2 Coenzyme Q10 (en NADH)
CoQ10 bevindt zich op het gedeelde knooppunt van energie- en redoxmetabolisme: als ubiquinon accepteert het elektronen in de elektronentransportketen en ondersteunt het de ATP-synthese; als ubiquinol beëindigt het lipidperoxidatieketens[27]. Reviews stellen het consequent voor als kandidaat tegen oxidatieve stress, leeftijdsgerelateerde achteruitgang, cardiovasculaire aandoeningen en mitochondriale disfunctie[27]. In de inspanningsfysiologie vermindert CoQ10 lipidperoxidatie en biomarkers van spierschade (creatinekinase, LDH-M, myoglobine) en versnelt het het herstel, hoewel de effecten op piekprestaties afhangen van de dosis, duur, trainingsmodaliteit en individuele kenmerken[28].
De meest rigoureuze individuele studie bij ME/CFS is een 12 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij 207 patiënten die eenmaal daags 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH ontvingen: de experimentele groep toonde significante reducties in de perceptie van cognitieve vermoeidheid en de algehele FIS-40-score (respectievelijk P<0.001 en P=0.022) en een verbeterde SF-36 gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (P<0.05), met verbeteringen in slaapduur en habituele slaapefficiëntie na 4 en 8 weken[62]. Het beeld is desondanks niet uniform positief over alle vermoeidheidspopulaties. Een systematische review en meta-analyse uit 2025 van vijf RCTs (n=474) rapporteerde dat CoQ10 depressieve symptomen significant verminderde (SMD −0.68; 95% CI −1.02 tot −0.33; P<0.01; I² = 58%), maar dat het bewijs voor vermoeidheidsreductie inconclusief was (SMD −0.33; 95% CI −1.38 tot 0.72; P=0.54) op basis van slechts twee in aanmerking komende onderzoeken, wat grotendeels wijst op heterogeniteit in populaties en vermoeidheidsinstrumenten in plaats van een definitief nulresultaat[63].
5.3 B-vitamines en een-koolstofmetabolisme
Folaat (B9) en cobalamine (B12) zijn cofactoren in folaat-gemedieerd één-koolstofmetabolisme (FOCM), die methyltransfer stimuleren voor methionineregeneratie en de de novo thymidylaat- en purinesynthese; een tekort veroorzaakt megaloblastaire anemie, en met name een B12-tekort leidt tot neurocognitieve stoornissen[64]. B-complex vitamines (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) fungeren als cofactoren voor glycolyse, de TCA-cyclus, β-oxidatie, neurotransmittersynthese en immuunregulatie, wat een mechanistische basis biedt voor een rol bij vermoeidheidsreductie[65]. Een systematische review en meta-analyse uit 2025 van zes studies (3 RCTs, 2 observationeel, 1 open-label) vond een significante vermindering van de ernst van de vermoeidheid wanneer alle studies werden gepoold (SMD −0.42; P = 0.002), maar niet wanneer de analyse werd beperkt tot de twee RCTs met voldoende kwantitatieve gegevens (SMD −0.12; P = 0.48), waarbij de heterogeniteit (I² = 42%) kan worden toegeschreven aan variatie in formulering, duur en uitkomstmaten[65]. Bij fibromyalgie toonde een retrospectieve analyse van 2.142 patiënten een prevalentie van 42.4% voor B12-tekort en een significante associatie tussen B12-tekort en vermoeidheid na correctie voor vitamine D (odds ratio 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Bredere reviews positioneren B-vitamines eveneens als centraal binnen de context van hersengezondheid en het metabool syndroom[67].
5.4 IJzer en zuurstoftransport
IJzertekort schaadt het skeletspiermetabolisme via mechanismen die mede afhankelijk zijn van de beschikbaarheid van zuurstof en ijzer, waaronder de hypoxia-inducible-factor (HIF)-route[68]. In een gecontroleerde 31P-MRS-studie bij ijzerdeficiënte (n=13) versus ijzer-sufficiënte (n=13) individuen was de lactaatklaring bij submaximale inspanning significant verminderd in de ijzerdeficiënte groep (P=0.005), wat werd gecorrigeerd door intraveneus ijzer; IV ijzer verhoogde daarnaast de lactaatdrempel bij maximale inspanning met ~10%, ongeacht de uitgangswaarde van de ijzerstatus[68]. In de IRONWOMAN RCT (n=26 ijzerdeficiënte, niet-anemische, recreatief actieve vrouwen) verbeterde intraveneuze ijzertherapie de serumferritine-, serumijzer- en transferrinesaturatiewaarden significant, verbeterde de hardloopeconomie na 4 weken en verminderde de vermoeidheidsscores versus placebo, zonder veranderingen in VO₂peak of hemoglobinemassa[69]. Reviews in duurdisciplines documenteren een vergelijkbaar patroon van ferritine- en hemoglobine-gerelateerde vermoeidheid bij atleten[70]; recente klinische reviews uit 2025 benadrukken de prevalentie van ijzertekort bij volwassenen en de verschuiving naar IV ijzer voor symptomatische, niet-anemische patiënten[71].
5.5 Magnesium
Magnesium is vereist als een essentiële cofactor voor meer dan 300 enzymatische reacties, waaronder alle reacties waarbij ATP betrokken is (dat biochemisch functioneert als Mg-ATP), en staat centraal in de regulering van calciumkanalen en skeletspiercontractie[72]. Het is vereist voor de myogenese, spiervezeltypesamenstelling, contractiele functie en prestaties[73]. Een tekort is epidemiologisch geassocieerd met spierzwakte en vermoeidheid, en een adequate magnesiuminname wordt voorgesteld als een eenvoudige, mechanistisch onderbouwde interventie om vermoeidheidsgerelateerde symptomen te verminderen[72].
5.6 NAD⁺ and sirtuinesignalering
NAD⁺ fungeert als een redox-co-enzym in de glycolyse, TCA-cyclus en oxidatieve fosforylering, en tegelijkertijd als een co-substraat voor sirtuïnes (SIRT1–7), PARPs en CD38/CD157-ecto-enzymen; het koppelt het energiemetabolisme aan genomisch onderhoud en mitochondriale homeostase[74]. Cellulair NAD⁺ neemt af met de leeftijd, gedreven door een verhoogde consumptie door CD38 en PARP1 onder chronische ontsteking en genomische stress; deze afname is causaal verbonden met mitochondriale en homeostatische disfunctie die ten grondslag ligt aan verouderingsfenotypen[75]. Benaderingen om cellulair NAD⁺ te herstellen omvatten de vitamine B3-precursoren nicotinamide riboside (NR) en nicotinamide mononucleotide (NMN), calorische restrictie, lichaamsbeweging en farmacologische remming van NAD⁺-kataboliserende enzymen, waarbij preklinische modellen een verjongde mitochondriale functie, verbeterde glucose- en lipidenverwerking, cardioprotectie en verminderde dieetgeïnduceerde gewichtstoename laten zien[76]. Vroege humane onderzoeken bevestigen de veiligheid en biologische beschikbaarheid met signalen van gunstige effecten op vasculaire en metabole parameters, preventie van niet-melanome huidkanker, bescheiden effecten op bloeddruk en lipiden bij oudere volwassenen met overgewicht, preventie van nierschade bij risicopatiënten en onderdrukte ontsteking bij de ziekte van Parkinson en SARS-CoV-2-infectie[77]. Langetermijnveiligheid, optimale dosering, weefselspecifieke afgifte en mogelijke pro-tumorogene effecten blijven open translationele vragen[74].
5.7 L-carnitine
L-carnitine is vereist voor de mitochondriale import van langeketenvetzuren voor β-oxidatie en voor de efflux van acylgroepen wanneer de substraatstroom de vraag overtreft, wat lipidenaccumulatie voorkomt die de energieproductie vermindert en cytotoxiciteit kan uitlokken[78]. Naast zijn transportrol reguleert L-carnitine de activiteiten van SOD, GPx en catalase omhoog, vermindert het ROS en onderdrukt het TNF-α en IL-6, waardoor de feedbacklus tussen oxidatieve stress en chronische ontsteking wordt onderbroken[79]. Het voorkomen van een L-carnitinetekort wordt voorgesteld als een manier om metabole flexibiliteit te behouden in de context van veroudering en metabole ziekten[80]. Klinisch gezien verminderde sequentiële intraveneuze levocarnitine (1000 mg/dag gedurende 10 dagen) gevolgd door orale acetyl-L-carnitine (500 mg tweemaal daags gedurende 2 maanden), in een open vergelijkende studie met 120 patiënten met arteriële hypertensie en/of coronaire hartziekte met asthenisch syndroom, de astheniescores op de MFI-20- en VAS-A-instrumenten significant vergeleken met de uitgangswaarde en vergeleken met controles die de basistherapie ontvingen, en verbeterde het de endotheliale parameters[81].
5.8 Adaptogenen: Rhodiola rosea and Withania somnifera
Adaptogenen zijn plantaardige stoffen die de systemische weerbaarheid tegen fysieke en psychologische stress verhogen. Twee recente systematische reviews consolideren de RCT-bewijskracht voor Rhodiola rosea (rosavine- en salidroside-gemedieerde modulatie van centrale neurotransmissie en HPA-as-output) en Withania somnifera (multidimensionale effecten op stress, slaap, cognitie en hormonale signalering)[82, 83]. Een review uit 2024 rapporteert aan Rhodiola gerelateerde verminderingen van mentale vermoeidheid onder stress en verbeterde mentale en fysieke prestaties, met een gunstig veiligheidsprofiel[84]. Een 12 weken durende RCT uit 2023 met tweemaal daags 200 mg ashwagandha (Witholytin®) bij volwassenen met overgewicht/milde obesitas (leeftijd 40–75) met zelfgerapporteerde stress en vermoeidheid rapporteerde geen significant effect tussen de groepen op waargenomen stress (P=0.867), maar wel een significante vermindering van vermoeidheid op de Chalder Fatigue Scale (P=0.016) en een toename van de hartslagvariabiliteit (P=0.003) in de ashwagandhagroep; mannen die ashwagandha ontvingen toonden daarnaast een significante stijging van het vrije testosteron (P=0.048) en luteïniserend hormoon (P=0.002)[85].
6. Integratieve discussie: convergentie tussen de drie domeinen
Drie niveaus van convergentie rechtvaardigen het beschouwen van de claimdomeinen "immuniteit", "energie" en "cellulaire bescherming" als verschillende perspectieven op één gedeelde biologie.
Niveau 1 — Redox: de NRF2–GSH–selenoproteïne–CoQ-as.
NRF2 induceert GSH-synthetiserende en GSH-verbruikende genen (GCL-subunits, NQO1, HMOX1, TXN), terwijl seleencysteïne-bevattende GPx1 en GPx4 GSH gebruiken om ROS te detoxificeren; CoQ10 voorziet de lipidenfase-antioxidantenpool en beëindigt lipideperoxidatie. Dit is het biochemische substraat van "bescherming tegen oxidatieve stress"[8, 13, 20, 27]. Dezelfde as is tegelijkertijd immunoregulatoir: NRF2-activatie in myeloïde en endotheelcellen onderdrukt de expressie van pro-inflammatoire cytokines en adhesiemoleculen[12]; GSH controleert de activatie van het NLRP3-inflammasoom[16]; en door selenoproteïnen gemedieerde redoxtoon bepaalt de functie van granulocyten, macrofagen en dendritische cellen[21].
Niveau 2 — Bio-energetica en immunometabolisme.
Vermoeidheid is in essentie een mismatch tussen ATP-aanbod en -vraag: PBMC's bij ME/CFS vertonen een verminderde koppelingsefficiëntie[6], spierweefsel na COVID vertoont een verminderde complex I-activiteit[7], en ijzertekort verschuift het systemische metabolisme naar glycolyse[68]. Maar ditzelfde OXPHOS-apparaat ligt ten grondslag aan de tolerantie van geheugen-T-cellen en M2-macrofagen[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitine, magnesium, ijzer en B-vitamines ondersteunen allemaal deze gedeelde machinerie, en zijn de reden waarom de door de EFSA goedgekeurde nutriënten voor een "energieleverend metabolisme" en de "vermindering van vermoeidheid en moeheid" zo sterk overlappen met die voor immuniteit[72, 77, 80].
Niveau 3 — Nutritionele inputs beïnvloeden beide.
Voedingsgerelateerde signalen — polyfenolen (NRF2-activatie), omega-3 PUFA (SPM-biosynthese en PPAR-γ), SCFAs (GPCR/HDAC-signalering), vitamine A/RA (mucosale Treg en "gut-homing"), zink (immunometabolische omschakeling), vitamine D (VDR/CAMP), vitamine C (TET/JHDM-cofactor voor epigenetische programmering) — bevinden zich op knooppunten die gezamenlijk immuniteit, energiemetabolisme en redoxtoon moduleren[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].
De therapeutische implicatie is dat combinatie-interventies die zich op meerdere knooppunten richten, mechanistisch gerechtvaardigd zijn. Het meest overtuigende klinische voorbeeld is CoQ10 + NADH: de combinatie verhoogt beide elektronendragersubstraten gelijktijdig en toont meetbaar klinisch voordeel in een rigoureus weerspiegelde RCT bij ME/CFS[62]. Op vergelijkbare wijze illustreren de gelijktijdige toediening van vitamine D met vitamine C in de context van dendritische cellen[86] and de integratie van polyfenolen met mesenchymale stromale celtherapie bij ontstekingsziekten[50] een breder ontwerpprincipe: benut de convergentie.
Twee kanttekeningen zijn van belang voor de translatie. Ten eerste beperkt de biologische beschikbaarheid de translatie van veel op polyfenolen gebaseerde interventies van laboratorium naar kliniek, en bepaalt de darmmicrobiota in cruciale mate de metabolietenprofielen[52]. Ten tweede hebben NRF2, NAD⁺ en andere hierboven besproken pathways dosis- en contextafhankelijke effecten — aanhoudende NRF2-activatie draagt bij aan tumorigenese en immuunontwijking in de aanwezigheid van KEAP1/NFE2L2-mutaties[9], en de veiligheid op lange termijn en optimale dosering van NAD⁺-precursoren blijven onopgelost[74]. Elke "ondersteunende" strategie moet deze contextafhankelijkheden respecteren.
7. Conclusions and Future Directions
Bewijs van na 2020 ondersteunt de volgende geconsolideerde standpunten:
- Cellulaire bescherming tegen oxidatieve stress wordt niet geleverd door generieke radicalenvangers, maar door een geïntegreerd systeem: KEAP1–NRF2 als de centrale transcriptionele schakelaar, GSH/glutaredoxine als het operationele thiolnetwerk, selenoproteïnen (in het bijzonder GPx1/GPx4) as substraatspecifieke detoxifiers, en coenzyme Q10 als de lipide-fase antioxidant gekoppeld aan de elektronentransportketen[8, 13, 20, 27].
- Immuunondersteuning verloopt via immunometabole herprogrammering en epigenetisch-metabole cofactorvoorziening in plaats van via eenvoudige "boosting". Vitaminen C, D, A, zink, selenium, omega-3 PUFA, polyfenolen en SCFAs grijpen elk in op specifieke knooppunten van deze herprogrammering — TET/JHDM-cofactorvoorziening (vitamine C), de VDR–antimicrobiële-peptide-as (vitamine D), RAR-gestuurde mucosale programmering (vitamine A), immunometabole omschakeling (zink, selenium), de NF-κB / SPM-as (omega-3) en HDAC/GPCR-gemedieerde regulatie (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
- Vermoeidheidsvermindering wordt mechanistisch ondersteund door mitochondriale bio-energetica: adequate substraatvoorziening (ijzer, B-vitaminen, L-carnitine, magnesium), adequate elektronendragerspools (CoQ10, NAD⁺) en behouden OXPHOS-capaciteit. Recent bewijs op RCT-niveau ondersteunt ijzercorrectie (IRONWOMAN-trial), CoQ10+NADH (Castro-Marrero-trial), B-complexsuppletie bij CFS (systematische review uit 2025) en adaptogenen (Rhodiola rosea, Withania somnifera) als evidence-informed adjuncten[62, 65, 69, 85].
Deze drie domeinen delen dezelfde biochemie. Mitochondriaal ROS-beheer, immunometabole substraatomschakeling en NRF2-gestuurde cytoprotectie vormen dezelfde architectuur, bekeken vanuit drie verschillende invalshoeken. Een rationele nutritionele en farmaco-nutritionele strategie zou daarom prioriteit moeten geven aan combinatie-interventies die deze convergentie benutten.
Belangrijke openstaande vragen voor toekomstig onderzoek zijn onder meer:
- definitieve langetermijnveiligheid en dosis-respons van NAD⁺-precursoren bij de mens[74];
- optimale EPA:DHA-ratio's en -doseringen voor specifieke ontstekingsfenotypen[55];
- formuleringsstrategieën om het biobeschikbaarheidsplafond van polyfenolen te overwinnen[52];
- geïndividualiseerde SCFA-gestuurde dieet- en probiotische interventies[60];
- voldoende gepowerde RCT's met adaptogenen met een gestandaardiseerde extractsamenstelling en langetermijnresultaten[82]; en
- mechanistische biomarkers die de redox-, energetische en immuunassen integreren in plaats van ze afzonderlijk te rapporteren.
Funding
Geen verklaard.
Conflicts of Interest
De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling te hebben.
Data Availability
Alle geëxtraheerde data en het onderliggende zoekcorpus zijn op redelijk verzoek verkrijgbaar bij de corresponderende auteur.
References are provided as inline <citations> tags throughout the text. Each tag resolves to the corresponding peer-reviewed source and the specific sentence(s) supporting the claim.
References
1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153
2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123
3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151
4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008
5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195
6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961
7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675
8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246
9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6
10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289
11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028
12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538
13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09
14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953
15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553
16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158
17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818
18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152
19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992
20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004
21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230
22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9
23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8
24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659
25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018
26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902
27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914
28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746
29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002
30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8
31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017
32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035
33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941
34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098
35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995
36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085
37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426
38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5
39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696
40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061
41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249
42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944
43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30
44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5
45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051
46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1
47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524
48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439
49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075
50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6
51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165
52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404
53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752
54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R
55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693
56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310
57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8
58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687
59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989
60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958
61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671
62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658
63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112
64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056
65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230
66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003
67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525
68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4
69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240
70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848
71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452
72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392
73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526
74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14
75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2
76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0
77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019
78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906
79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149
80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717
81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195
82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417
83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551
84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399
85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023
86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w
