Sažetak
Uvod. Zdravstvene tvrdnje Europske agencije za sigurnost hrane (EFSA) dopuštaju izjave da određeni nutrijenti "doprinose normalnoj funkciji imunosnog sustava", "doprinose smanjenju umora i iscrpljenosti" te "doprinose zaštiti stanica od oksidativnog stresa". Unatoč regulatornoj jasnoći ovih triju kategorija tvrdnji, njihova je temeljna biokemija iznimno međusobno povezana: ista metabolička čvorišta — mitohondrijska bioenergetika, redoks os KEAP1–NRF2, promet glutationa, metabolizam jednog ugljika, signalizacija NAD+/sirtuin, imunometaboličko prebacivanje supstrata u limfocitima i mikrobni metaboliti podrijetlom iz prehrane — ponavljaju se u sva tri fiziološka područja.
Cilj. Sintetizirati mehanističke i kliničke dokaze nakon 2020. godine o ljudskim metaboličkim putevima i biokemijskim mehanizmima koji zajednički podupiru imunosnu funkciju, smanjuju umor i štite stanice od oksidativnog stresa; prikazati njihovu integrativnu strukturu te procijeniti translacijske implikacije.
Metode. Strukturirani narativni pregled ~300 recenziranih radova indeksiranih u razdoblju od 2020. do 2026. godine u Elicitovom akademskom korpusu, od kojih je 86 zadržano nakon odabira na temelju više kriterija koji su uključivali dubinu, metodološku kvalitetu i tematsku pokrivenost. Nalazi su ekstrahirani za svaki izvor pomoću cjevovoda s velikim jezičnim modelom koji je bilježio točne citate rečenica iz izvora, a potom su integrirani.
Rezultati. Ističu se tri glavne osi: (1) put KEAP1–NRF2 te sustavi glutationa/glutaredoksina, selenoproteina i koenzima Q10 (CoQ10) čine integriranu citoprotektivnu mrežu protiv oksidativnog stresa; (2) mikronutrijenti (vitamini A, C, D, cink, selen), specijalizirani medijatori razrješenja upale dobiveni iz omega-3 polinezasićenih masnih kiselina (EPA/DHA), kratkolančane masne kiseline dobivene iz mikrobiote (SCFAs) i polifenoli iz prehrane oblikuju i urođeni i stečeni imunitet prvenstveno putem imunometaboličkog reprogramiranja T-stanica, polarizacije dendritičkih stanica / Treg stanica te međusobne interakcije NRF2–NF-κB; (3) umor je uzročno povezan s insuficijencijom mitohondrijske bioenergetike, transportom kisika i fluksom jednog ugljika ovisnima o željezu i vitaminima B skupine, upravljanjem ATP-om ovisnim o magneziju, padom NAD+ te β-oksidacijom dugolančanih masnih kiselina ovisnom o karnitinu, uz konvergentne dokaze iz randomiziranih ispitivanja s CoQ10+NADH, željezom, B-kompleksom, karnitinom i adaptogenim biljkama.
Zaključak. Mehanističko preklapanje između ova tri područja tvrdnji EFSA-e nije slučajno: mitohondrijska funkcija, redoks tonus i imunometabolička raspodjela supstrata zajednički su supstrat na kojem počivaju "energija", "imunitet" i "stanična zaštita". Racionalna prehrana i farmako-nutritivne strategije trebale bi iskoristiti ovu konvergenciju umjesto izoliranog ciljanja svakog pojedinog područja.
Ključne riječi: imunometabolizam; NRF2; glutation; koenzim Q10; NAD+; oksidativni stres; umor; mitohondrijska bioenergetika; kratkolančane masne kiseline; vitamin D; cink; selen; omega-3.
1. Uvod
Ljudska fiziologija održava tri usko povezana homeostatska svojstva koja se obično razdvajaju u regulatornom i nutricionističkom diskursu: imunosni sustav koji razlikuje i rješava prijetnje, bioenergetski sustav koji isporučuje ATP na zahtjev i redoks sustav koji održava reaktivne vrste unutar signalnog prozora. Sva tri svojstva ovise o zajedničkom molekularnom mehanizmu — mitohondriju, tiol-disulfidnoj mreži i transkripcijskim faktorima koji prepoznaju elektrofilni i upalni stres. Nuklearni faktor eritroidnog podrijetla 2-srodni faktor 2 (NRF2) glavni je transkripcijski regulator koji inducira antioksidativne, detoksikacijske i citoprotektivne gene radi održavanja redoks homeostaze te istodobno modulira prirođenu i stečenu imunost putem interakcije s NF-κB i MAPKs[1]; nedavni pregledni radovi iz 2025. godine eksplicitno definiraju ovaj put kao terapijski primjenjiv kod upalnih i autoimunih bolesti[1, 2].
Usporedo s tim, od 2020. godine u ovom je području konsolidiran koncept imunometabolizma: efektorske T-stanice i M1 makrofagi preferencijalno koriste aerobnu glikolizu za brzu isporuku ATP-a i biosintetskih prekursora, dok se memorijske T-stanice i M2 makrofagi oslanjaju na oksidativnu fosforilaciju i oksidaciju masnih kiselina za dugotrajnu energiju i toleranciju, što je integrirano putem mTORC1–AMPK signalizacije, glutaminolize i kinureninskog puta[3]. Dostupnost nutrijenata nije pasivna pozadina ovog reprogramiranja — aktivirane T-stanice istodobno provode glikolizu i OXPHOS te usmjeravaju glukozu, aminokiseline i lipide prema različitim biosintetskim i efektorskim ishodima[4]. Stoga na staničnoj razini „imunosna potpora“, „energija“ i „oksidativna zaštita“ nisu tri neovisna fenomena, već tri pokazatelja iste supstratne i redoks ekonomije.
Umor, u operativnom smislu u kojem se koristi u tvrdnji EFSA-e o „smanjenju umora i iscrpljenosti“, sustavna je manifestacija neuspjeha te ekonomije da održi korak s potražnjom. Scoping pregledi iz razdoblja 2022. – 2024. navode da su markeri mitohondrijskog transporta i respiratornog lanca, mutacije mitohondrijske DNA te energetski poremećaji imunosnih stanica dosljedno povezani s kliničkim fenotipovima umora[5]. Studije slučaja i kontrole mijalgičkog encefalomijelitisa / sindroma kroničnog umora (ME/CFS) pokazuju nižu učinkovitost mitohondrijskog sprezanja i promjene proteoma usredotočene na metabolizam piruvat dehidrogenaze i koenzima A, što smanjuje unutarstanični kapacitet stvaranja ATP-a u perifernim imunosnim stanicama[6]; post-COVID sindrom i CFS dijele smanjenu aktivnost kompleksa I OXPHOS-a u skeletnim mišićima[7].
Svrha je ovog preglednog rada objediniti dokaze nakon 2020. godine o metaboličkim putovima i biokemijskim mehanizmima kojima ljudsko tijelo: (i) podupire imunosni sustav; (ii) smanjuje umor i iscrpljenost; te (iii) štiti stanice od oksidativnog stresa; te prikazati duboko mehanističko preklapanje među njima.
2. Metode
Pretraživanje i korpus.
Dvadeset strukturiranih upita izvršeno je paralelno u akademskom indeksu Elicit (korpusu izvedenom iz baze Semantic Scholar s filtrima za godinu i citate), obuhvaćajući sljedeća područja: NRF2/KEAP1 signalizaciju, biosintezu i redoks glutationa, selen/selenoproteine, mitohondrijsku bioenergetiku i kronični umor, koenzim Q10, vitamine B skupine i jednokarbonski metabolizam, željezo i eritropoezu, magnezij, NAD+ i sirtuine, polifenole/flavonoide iz prehrane, omega-3 PUFA, SCFAs podrijetlom iz mikrobiote, vitamin A/retinoinsku kiselinu, imunometabolizam T-stanica, mitohondrijski ROS, L-karnitin i adaptogene (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Upiti su bili ograničeni na godinu objave > 2020.
Probir i ekstrakcija.
Dohvaćeno je tristo potencijalnih izvora. Odabrani skup od 86 izvora zadržan je ručnom selekcijom, pri čemu su prioritet imali (a) sustavni pregledi i metaanalize, (b) randomizirana kontrolirana ispitivanja s prijavljenim veličinama učinka i (c) mehanistički pregledi iz etabliranih časopisa od 2021. godine. Nalazi su ekstrahirani iz recenziranih sažetaka svakog izvora putem tipiziranog LLM cjevovoda, obuhvaćajući tematsko područje, mehanistički sažetak, ključne dokaze i translacijsku relevantnost, uz prenošenje citata točnih rečenica iz izvornog teksta.
Ograničenja opsega.
Ovo je narativni pregledni rad. Pokušano je dohvaćanje cjelovitog teksta za svaki odabrani rad, no to je uspjelo samo za manjinu — stoga se ovaj pregled oslanja na recenzirane sažetke visokokvalitetnih izvora i ne zamjenjuje pojedinačno čitanje primarnih odjeljaka o metodama. Veličine učinka prenesene su samo ako su izričito navedene u sažetcima.
3. Stanična zaštita od oksidativnog stresa
3.1 Osovina KEAP1–NRF2: senzorsko-reaktivna okosnica staničnog redoksa
Sustav KEAP1–NRF2 predstavlja citoprotektivnu obranu od oksidativnog stresa koja koristi sumpor: KEAP1 djeluje kao biosenzor za elektrofile putem reaktivnih tiola, dok je NRF2 transkripcijski faktor koji regulira antioksidacijske i detoksikacijske gene te istodobno ispoljava protuupalno djelovanje i regulira stanični metabolizam i mitohondrijsku funkciju[8]. U bazalnim uvjetima, kompleks KEAP1–Cullin3–RBX1 E3 ubikvitin ligaze ubikvitinira NRF2 radi kontinuirane proteasomske degradacije, održavajući aktivaciju NRF2 prolaznom; oksidativna ili elektrofilna modifikacija cisteina na KEAP1 narušava ubikvinitaciju NRF2, omogućujući translokaciju u jezgru i indukciju detoksikacijskih, metaboličkih gena i gena za popravak[9]. Nizvodni ciljni skup uključuje tioredoksin (TXN), glukoza-6-fosfat dehidrogenazu (G6PD), glutation-S-transferazu A2 (GSTA2), NAD(P)H:kinon oksidoreduktazu 1 (NQO1) i hem oksigenazu 1 (HMOX1), obuhvaćajući i izravnu antioksidacijsku obranu i regeneraciju NADPH potrebnu za njezino održavanje[10].
Dva svojstva ovog puta posebno su važna za tvrdnju o "staničnoj zaštiti". Prvo, aktivnost NRF2 ima eksplicirane protuupalne kao i antioksidacijske posljedice: ona suzbija indukciju gena proupalnih citokina, a njezina aktivacija u mijeloidnim i endotelnim stanicama potiskuje ekspresiju proupalnih citokina i adhezijskih molekula, ublažavajući oštećenje organa[11, 12]. Drugo, aktivnost NRF2 ovisi o kontekstu — prolazna aktivacija je zaštitna, dok trajna aktivacija (npr. putem mutacija KEAP1 ili NFE2L2) potiče tumorigenezu, kemorezistenciju, metaboličko reprogramiranje i izbjegavanje imunosnog odgovora[9]. Pregledni radovi iz razdoblja 2024.–2025. izričito upozoravaju da su opći pristupi s "hvatačima" (scavengerima) antioksidansa uglavnom klinički podbacili te da je farmakološko ciljanje osovine KEAP1/NRF2 (dimetilfumarat je odobreni primjer) mehanički utemeljenija strategija[10].
3.2 Glutation i mreža glutaredoksina/S-glutationilacije
Glutation (GSH) je središnji unutarstanični antioksidans, prisutan u milimolarnim unutarstaničnim koncentracijama, koji održava redoks homeostazu, detoksicira ksenobiotike i podržava imunosnu obranu; njegove razine ovise o koordiniranoj aktivnosti γ-glutamil-cistein ligaze (GCL), glutation-S-transferaze (GST) i γ-glutamil-transferaze (GGT) te o dostupnosti aminokiselinskih supstrata (cistein, glutamin, glicin, serin, taurin)[13]. Mehanistički, GSH djeluje putem nekoliko komplementarnih puteva:
- (i) glutation peroksidaze (GPxs) uklanjaju H2O2 i lipidne hidroperokside koristeći GSH kao reducirajući ekvivalent;
- (ii) GSH s elektrofilima tvori tioetirske S-konjugate (često katalizirane GST-om) radi izlučivanja; i
- (iii) GSH sudjeluje u reverzibilnoj S-glutationilaciji proteinskih tiola kataliziranoj glutaredoksinima (Grx), što pretvara protein-SSG u istinski reverzibilni signalni prekidač[14, 15].
Povezanost s imunitetom je izravna. Izmijenjene razine GSH prate aberantnu aktivaciju NLRP3 inflamasoma kod infekcija te autoimunih i neurodegenerativnih poremećaja, pozicionirajući GSH kao redoks kočnicu prirođene upalne aktivacije[16]. Pregledni radovi objavljeni između 2023. i 2026. godine slažu se da je GSH "univerzalni biomarker" zdravlja koji podupire funkciju imunosnih stanica kroz redoks ravnotežu i detoksikaciju[17, 18]. U translacijskom smislu, obnavljanje zaliha GSH putem prekursora — N-acetylcysteine (NAC), S-adenosylmethionine (SAMe), 2-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTC) ili izravne suplementacije glicinom + cisteinom — predlaže se kao strategija personalizirane medicine koja integrira nutrigenetiku i redoks biomarkere, iako su podaci iz randomiziranih istraživanja i dalje ograničeni[13].
3.3 Selen, selenoproteini i glutation peroksidaza-1
Selen ostvaruje svoje biološke učinke gotovo isključivo ugradnjom u obliku selenocisteina u ~25 sisavnih selenoproteina, od kojih su većina oksidoreduktaze koje sudjeluju u antioksidacijskoj obrani, redoks signalizaciji te imunosnoj/upalnoj regulaciji[19]. Glutation peroksidaza-1 (GPx1) je paradigmatski selenoenzim koji reducira H2O2 i topljive lipidne hidroperokside koristeći GSH kao reduktans, čime izravno prevodi status selena u modulaciju citoplazmatske i mitohondrijske ravnoteže ROS-a[20]. GPx4, izoforma specifična za fosfolipidne hidroperokside, dodatno upravlja osjetljivošću na ferroptosis i oblikuje funkcije granulocita i dendritičkih stanica; selenoprotein K i MSRB1 daljnji su primjeri selenoproteina koji sudjeluju u inicijaciji i rezoluciji upalnih odgovora[21]. Optimalan status selena povezuje se s obnavljanjem imunosnih funkcija, posebice antioksidacijskom zaštitom crijevnog limfnog tkiva i membrana enterocita, dok se nedostatak selena povezuje s imunosupresijom[22].
3.4 Mitohondrijski ROS, koenzim Q i prozor redoks signalizacije
Mitohondriji proizvode reaktivne kisikove vrste tijekom oksidativne fosforilacije i istodobno njima upravljaju putem namjenskog antioksidacijskog sustava, funkcionirajući i kao izvor i kao ponor za ROS[23]. mtROS djeluju kao istinski sekundarni glasnici koji reguliraju diferencijaciju i odluke o sudbini stanice, umjesto da budu isključivo toksični nusproizvodi[24]. Njihovo stvaranje u kompleksima I i III ovisi o dvjema varijablama — redoks stanju poola koenzima Q (CoQ) i protonskoj pokretačkoj sili — a oštećeni mitohondriji koji se nakupljaju s dobi proizvode više mtROS-a, narušavajući redoks signalizaciju i ugrožavajući homeostazu[25].
Nedavni pregledni radovi iz 2025. godine o mišićnim i kardiovaskularnim bolestima učvršćuju stajalište da se mitohondrijska disfunkcija i oksidativni stres zajedno pojavljuju kao konvergentni mehanizmi u miopatskim i kardiometaboličkim stanjima[26]. Važnost za tvrdnju o "staničnoj zaštiti" leži u tome što se CoQ10 nalazi na biokemijskom sjecištu gdje se susreću proizvodnja energije i antioksidacijska obrana: kao ubikinon prima elektrone u lancu prijenosa elektrona, a kao ubikinol djeluje kao antioksidans u lipidnoj fazi koji neutralizira ROS i prekida lance lipidne peroksidacije[27, 28].
4. Potpora imunološkom sustavu
4.1 Imunometabolizam T-stanica kao integrirajući okvir
Svaki moderni prikaz "potpore imunitetu" mora se temeljiti na imunometabolizmu. Efektorske T-stanice i M1 makrofagi preferencijalno koriste glikolizu za brzi ATP i proupalno signaliziranje; memorijske T-stanice i M2 makrofagi ovise o OXPHOS-u i oksidaciji masnih kiselina za održivu energiju i toleranciju; taj je preokret orkestriran signalizacijom mTORC1–AMPK, glutaminolizom i kinureninskim (triptofanskim) putem[3]. Sinteza iz 2025. tvrdi da je klasični model "samo Warburg" previše pojednostavljen: aktivirane T-stanice istodobno provode glikolizu i OXPHOS te raspoređuju glukozu, aminokiseline i lipide u različite biosintetske i bioenergetske sudbine ovisno o dostupnosti nutrijenata[4]. Arhitektura metaboličkih puteva — a ne samo koncentracija nutrijenata — određuje proliferaciju, diferencijaciju i programe efektorskog odgovora u različitim podskupinama T-stanica[29, 30].
To je razlog zašto se nutricionistička imunologija ponaša na ovaj način. Kada mikronutrijent podupire imunitet, mehanizam je rijetko "jačanje" statičkog skupa stanica; obično se radi o omogućavanju promjene supstrata, opskrbe kofaktorima ili signalizacije receptora unutar ove imunometaboličke arhitekture.
4.2 Vitamin C (askorbat)
Askorbat podupire imunitet kroz dva različita biokemijska puta. Klasični je redukcijsko okruženje koje održava u citoplazmi imunoloških stanica. Nedavno karakterizirani put je epigenetski: askorbat je nužan kofaktor za histonske demetilaze s domenom Jumonji-C (JHDMs) ovisne o Fe2+ i α-ketoglutaratu te za TET (ten-eleven translocation) metilcitozin dioksigenaze, čime pokreće aktivne događaje demetilacije DNA koji usmjeravaju razvoj i diferencijaciju T-stanica[31, 32]. U dendritičkim stanicama podrijetlom iz monocita (moDCs), vitamin C induira opsežnu demetilaciju na veznim mjestima za NF-κB/p65 i pojačava ekspresiju gena za prezentaciju antigena i imunološki odgovor; interakcija p65–TET2 posreduje u tim učincima, a vitamin C dodatno povećava proizvodnju TNFβ i pojačava autolognu proliferaciju T-stanica vođenu dendritičkim stanicama (DC)[33]. U tumorskim modelima, TET2 potiče ekspresiju gena stroja za prezentaciju antigena, što se snažno pojačava vitaminom C, uz korelaciju između aktivnosti TET-a, ekspresije gena za prezentaciju antigena i ishoda kod pacijenata[34].
4.3 Vitamin D
Aktivni hormon 1,25-dihidroksivitamin D (kalcitriol) veže se za receptor vitamina D (VDR) izražen na stanicama prirođenog i stečenog imuniteta te regulira stotine ciljnih gena koji upravljaju ekspresijom antimikrobnih peptida, izlučivanjem citokina, integritetom epitelne i endotelne barijere te tolerogenim fenotipom T-pomoćnih stanica[35, 36]. Izravni in vivo mehanistički dokazi kod ljudi dolaze iz studije VitDHiD: kod 25 zdravih odraslih osoba koje su primile jednokratni bolus od 80,000 IU vitamina D3, analiza 452 ciljna gena VDR-a u PBMCs identificirala je 61 gen u osam glavnih KEGG puteva prirođene imunosti, pri čemu je pet puteva utišano, dva stabilizirana, a jedan pojačan, što je u skladu s time da vitamin D akutno ograničava akutnu upalu i drži oslobađanje citokina pod kontrolom[37]. Vitamin D također inducira CYP27B1 na mjestima infekcije, omogućujući lokalnu proizvodnju 1,25(OH)2D koja izravno pokreće gene za antimikrobne peptide (uključujući CAMP/LL37) i autofagiju radi kontrole unutarstaničnih patogena[38]. Deficit je epidemiološki povezan s povećanom osjetljivošću na infekcije dišnog sustava i sepsu te s autoimunim bolestima (multipla skleroza, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus), pri čemu se razina 25(OH)D3 iznad 30–50 ng/mL smatra ključnom za optimalnu imunološku funkciju[36, 39].
4.4 Cink
Cink je najbolje shvatiti kao ionski sekundarni glasnik među mikronutrijentima. Osim njegove uloge kao katalitičkog i strukturnog kofaktora u >300 metaloenzima, on unutar stanice djeluje kao signalni ion analogan kalciju u putevima receptora T-stanica, Toll-like receptora i citokina u monocitima/makrofazima i T-stanicama[40]. U HUT78 T-stanicama, nedostatak cinka smanjuje fosforilaciju kinaze fokalne adhezije (FAK) i ezrin–radixin–moesin (ERM), snižava LFA-1 i povećava CD49d ekspresiju, čime se narušava pregradnja citoskeleta i oslabljuje pokretljivost T-stanica te formiranje imunološke sinapse[41]. Status cinka također modulira metabolički preokret aktivacije T-stanica, utječući na unos glukoze i signalizaciju inzulinskih receptora, čime usmjerava polarizaciju prema efektorskim ili regulatornim fenotipovima[42].
Klinički, randomizirano pilot-ispitivanje iz 2025. na starijim odraslim osobama (>65 godina) s razinom cinka u serumu ispod 70 μg/dL pokazalo je da je 30 mg/dan cinka tijekom 3 mjeseca povećalo cink u serumu za prosječno 18.1 μg/dL (naspram +1.2 μg/dL u kontrolnoj skupini; prilagođeni β = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001), povećalo broj T-stanica (β = 219.75 ± 40.67 stanica/μL, P<0.001) i poboljšalo proliferativne odgovore na anti-CD3/CD28 i fitohemaglutinin (P = 0.010, odnosno P<0.001)[43]. U modelima starih miševa, suplementacija cinkom smanjuje MCP-1 i ublažava IFN-γ, IL-17 i TNF-α inducirane aktivacijom T-stanica, dok povećava učestalost naivnih CD4+ T-stanica, što podupire ulogu statusa cinka kao modulatora dobi povezane disfunkcije T-stanica i inflammaginga[44].
4.5 Selen u imunološkoj regulaciji
Uloga selena u imunitetu nadilazi antioksidativnu zaštitu. Selenoprotein K i GPx4 moduliraju početak i razrješenje proupalnog odgovora granulocita; MSRB1 usmjerava LPS-om stimulirane makrofage prema proizvodnji protuupalnih IL-10 i IL-1RA; a metabolizam selena u solidnim tumorima regulira rezistenciju na feroptozu posredovanu s GPx4 i imunomodulaciju vođenu autofagijom[21]. Optimalni status selena također štiti crijevnu limfoidnu strukturu i membrane enterocita te regulira transkripcijske faktore uključene u razrješenje upale (NF-κB, PPARγ)[22].
4.6 Vitamin A i retinska kiselina
Sve-trans retinska kiselina (atRA), bioaktivni metabolit vitamina A, veže se za receptore retinske kiseline (RARs) i orkestrira mukozne imunološke programe. Inducira regulatorne T-stanice (Tregs), povećava ekspresiju adhezijskih molekula usmjerenih na crijeva CCR9 i integrina α4β7 na limfocitima, pojačava ekspresiju retinaldehid dehidrogenaze (RALDH) u dendritičkim stanicama radi pojačanja lokalne sinteze RA te održava ravnotežu Th17/Treg i odgovarajuće odgovore Th-stanica[45, 46]. Mehanistička studija iz 2025. objašnjava trodnevnu os prijenosa retinoida epitel→mijeloidne stanice→T-stanice u mezenterijskim limfnim čvorovima: molekularni obrasci povezani s mikrobima induciraju epitelni serumski amiloid A (SAA), proteini koji vežu retinol prenose retinoide do mijeloidnih stanica, a mikrobni antigen pokreće prijenos retinoida do T-stanica u razvoju — čime se crijevna mikrobiota izravno povezuje s crijevnim adaptivnim imunološkim programiranjem[47].
4.7 Prehrambeni polifenoli i flavonoidi
Polifenoli podupiru imunitet prvenstveno kao aktivatori NRF2. Povećavaju ekspresiju endogenih antioksidativnih enzima (SOD, CAT, HO-1, NQO1) i potiskuju proupalnu transkripciju ovisnu o NF-κB, čime učinkovito uspostavljaju ravnotežu na sučelju redoks-sustava i imuniteta[48]. Osim uklanjanja radikala, oni inhibiraju fosfolipazu A2, ciklooksigenazu i lipoksigenazu u kaskadi arahidonske kiseline, smanjujući stvaranje prostaglandina i leukotrijena te oslobađanje citokina iz limfocita/makrofaga[49]. Mehanistički pregledi iz 2025.–2026. također naglašavaju aktivaciju NRF2 flavonoidima, pa čak i kombinacije flavonoida i mezenhimskih stromalnih stanica kao strategije za kronične upalne bolesti[50, 51]. Sinteza kliničkih i pretkliničkih dokaza iz 2026. katalogizira mehanizam polifenol → Keap1–NRF2/ARE + kontrola kvalitete mitohondrija, ali također naglašava da bioraspoloživost i biotransformacija vođena crijevnom mikrobiotom ostaju dominantne translacijske prepreke[52].
4.8 Omega-3 višestruko nezasićene masne kiseline (EPA/DHA)
Eikozapentaenska kiselina (EPA) i dokozaheksaenska kiselina (DHA) moduliraju imunitet kroz četiri konvergirajuća mehanizma:
- mijenjanjem fluidnosti membrane imunoloških stanica i signalizacije lipidnih splavi;
- inhibicijom aktivacije NF-κB, čime se smanjuje ekspresija proupalnih citokina;
- aktivacijom PPAR-γ; i
- služenjem kao prekursori specijaliziranih medijatora za razrješenje upale (SPMs) — rezolvina, protektina i marezina — koji aktivno pokreću razrješenje upale, a ne samo njezino suzbijanje[53].
Metaanalitički dokazi učvrstili su se oko ovih mehanizama. Metaanaliza iz 2026. koja je obuhvatila 41 RCT o EPA/DHA u kontekstu tjelovježbe izvijestila je da su IL-6, TNF-α, kreatin-kinaza i odgođena bol u mišićima bili značajno smanjeni (SMD = −0.4 do −0.7), s najjačim učincima pri ≥2 g/dan miješanih EPA+DHA tijekom ≥6 tjedana, posebice kod rekreativnih sportaša[54]. Zasebna metaanaliza iz 2026. ovisna o dozi i omjeru, koja je obuhvatila 96 kliničkih ispitivanja, pokazala je da su dnevne doze od 1–3 g/dan proizvele najdosljednija smanjenja C-reaktivnog proteina, TNF-α i IL-6; omjeri EPA:DHA <1.0 dali su najveća smanjenja citokina, dok su omjeri ≥1.0 učinkovitije povećali omjer EPA:DHA u krvi i smanjili arahidonsku kiselinu[55]. Širi translacijski pregledi podupiru ova zapažanja kod autoimunih (T1D, RA, SLE, MS) i virusnih bolesti[56].
4.9 Kratkolančane masne kiseline i crijevna mikrobiota
Crijevna mikrobna fermentacija prehrambenih vlakana stvara kratkolančane masne kiseline (SCFAs) — uglavnom acetat, propionat i butirat — koje reguliraju funkciju epitelne barijere te mukozni/sistemski imunitet kroz dva očuvana mehanizma: signalizaciju putem receptora spregnutih s G-proteinom (GPR41, GPR43, GPR109A) i inhibiciju histonskih deacetilaza (HDACs) klase I i II[57, 58]. Butirat je najbolje karakterizirani efektor: inhibicija HDAC-a pokreće diferencijaciju crijevnih epitelnih stanica, fagocita, B-stanica i plazma-stanica te usmjerava T-stanice prema regulatornim u odnosu na efektorske fenotipove, s protuupalnim djelovanjem koje se proteže i na izvancrijevna mjesta[57, 59]. Pregledi iz 2025.–2026. eksplicitno definiraju disregulaciju SCFA kao pokretač rizika od autoimunih, metaboličkih i upalnih bolesti te pozicioniraju intervencije temeljene na SCFA (prehrambena vlakna, inženjering mikrobioma koji pojačava fermentaciju) kao strategije precizne prehrane[60].
5. Smanjenje umora i iscrpljenosti
5.1 Mitohondrijska bioenergetska disfunkcija kao temeljni mehanizam
Scoping pregledni rad iz 2022. godine koji je obuhvatio 17 kliničkih istraživanja na odraslima zaključio je da su biljezi funkcije mitohondrijskog respiratornog lanca i transporta, mutacije mitohondrijske DNA te energetski poremećaji imunoloških stanica (npr. prirodnoubilačke stanice) dosljedno povezani s kliničkim umorom, te da bi intervencije usmjerene na te biljege mogle smanjiti ili spriječiti umor[5]. U mononuklearnim stanicama periferne krvi kod ME/CFS, mitohondrijska učinkovitost sprezanja značajno je niža nego kod usklađenih kontrolnih skupina, a proteom pokazuje poremećaje usredotočene na metabolizam pyruvate dehydrogenase i coenzyme A — mehanistički koherentno objašnjenje za smanjeni kapacitet stvaranja ATP koji prati težinu umora[6]. Dokazi iz biopsije mišića to dodatno potvrđuju: aktivnost kompleksa I OXPHOS značajno je smanjena u post-COVID sindromu u usporedbi sa zdravim kontrolama, s morfološkim razlikama u kristama između CFS i post-COVID sindroma koje su u skladu s mitohondrijskim oštećenjem povezanim s virusom[7]. Pregledni rad koji je 2024. objavio Ross potvrđuje da je mitohondrijska disfunkcija ključna za CFS[61].
5.2 Coenzyme Q10 (i NADH)
CoQ10 se nalazi na zajedničkom čvorištu energetskog i redoks metabolizma: kao ubiquinone prima elektrone u lancu prijenosa elektrona i podržava sintezu ATP; kao ubiquinol zaustavlja lance lipidne peroksidacije[27]. Pregledni radovi ga dosljedno predlažu kao kandidata protiv oksidativnog stresa, propadanja povezanog sa starenjem, kardiovaskularnih bolesti i mitohondrijske disfunkcije[27]. U fiziologiji vježbanja, CoQ10 smanjuje lipidnu peroksidaciju i biljege oštećenja mišića (creatine kinase, LDH-M, myoglobin) te ubrzava oporavak, iako učinci na vrhunsku izvedbu ovise o dozi, trajanju, modalitetu vježbanja i individualnim karakteristikama[28].
Najrigoroznije pojedinačno ispitivanje kod ME/CFS je 12-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano istraživanje na 207 pacijenata koji su primali 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH jednom dnevno: eksperimentalna skupina pokazala je značajno smanjenje percepcije kognitivnog umora i ukupnog FIS-40 rezultata (P<0.001, odnosno P=0.022) te poboljšanu kvalitetu života povezanu sa zdravljem SF-36 (P<0.05), uz poboljšanje trajanja sna i uobičajene učinkovitosti spavanja nakon 4 i 8 tjedana[62]. Slika ipak nije ujednačeno pozitivna u svim populacijama s umorom. Sustavni pregled i meta-analiza pet RCTs (n=474) iz 2025. godine izvijestili su da je CoQ10 značajno smanjio depresivne simptome (SMD −0.68; 95% CI −1.02 do −0.33; P<0.01; I² = 58%), ali da su dokazi za smanjenje umora bili nedorečeni (SMD −0.33; 95% CI −1.38 do 0.72; P=0.54) na temelju samo dva prihvatljiva ispitivanja, što uglavnom odražava heterogenost populacija i instrumenata za procjenu umora, a ne konačni izostanak učinka[63].
5.3 Vitamini skupine B i metabolizam jednog ugljika
Folate (B9) i cobalamin (B12) su kofaktori u folate-mediated one-carbon metabolism (FOCM), pokrećući prijenos metila za regeneraciju methionine i de novo sintezu thymidylate i purine; deficit uzrokuje megaloblastičnu anemiju, a deficit B12 osobito uzrokuje neurokognitivna oštećenja[64]. Vitamini B-kompleksa (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) djeluju kao kofaktori za glukolizu, TCA ciklus, β-oksidaciju, sintezu neurotransmitera i imunološku regulaciju, pružajući mehanističku osnovu za ulogu u smanjenju umora[65]. Sustavni pregled i meta-analiza šest studija iz 2025. godine (3 RCTs, 2 opservacijske, 1 otvorena studija) utvrdili su značajno smanjenje težine umora kada su sve studije objedinjene (SMD −0.42; P = 0.002), ali ne i kada su ograničene na dva RCTs s dovoljno kvantitativnih podataka (SMD −0.12; P = 0.48), uz heterogenost (I² = 42%) koja se može pripisati varijacijama u formulaciji, trajanju i mjerama ishoda[65]. Kod fibromialgije, retrospektivna analiza 2,142 pacijenta pokazala je prevalenciju nedostatka B12 od 42.4% i značajnu povezanost između nedostatka B12 i umora nakon prilagodbe za vitamin D (omjer izgleda 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Širi pregledni radovi pozicioniraju vitamine skupine B kao ključne i u kontekstu zdravlja mozga i metaboličkog sindroma[67].
5.4 Iron i doprema kisika
Nedostatak Iron narušava metabolizam skeletnih mišića kroz mehanizme koji su suovisni o dostupnosti kisika i Iron, uključujući put hypoxia-inducible-factor (HIF)[68]. U kontroliranoj 31P-MRS studiji u kojoj su uspoređene osobe s nedostatkom Iron (n=13) i osobe s odgovarajućim statusom Iron (n=13), klirens laktata pri submaksimalnom opterećenju bio je značajno smanjen u skupini s nedostatkom Iron (P=0.005), što je korigirano intravenskom primjenom Iron; IV iron dodatno je povećao laktatni prag pri maksimalnom opterećenju za ~10%, bez obzira na početni status Iron[68]. U RCT studiji IRONWOMAN (n=26 rekreacijski aktivnih žena s nedostatkom Iron bez anemije), intravenska terapija s iron značajno je poboljšala serum ferritin, serum iron i zasićenje transferrin, poboljšala ekonomiju trčanja nakon 4 tjedna te smanjila rezultate umora u usporedbi s placebom, bez promjena u VO₂peak ili masi hemoglobin[69]. Pregledni radovi u disciplinama izdržljivosti dokumentiraju sličan obrazac umora povezanog s ferritin i hemoglobin kod sportaša[70]; nedavni klinički pregledi iz 2025. godine naglašavaju prevalenciju nedostatka iron kod odraslih i pomak prema IV iron za simptomatske pacijente bez anemije[71].
5.5 Magnesium
Magnesium je potreban kao esencijalni kofaktor za više od 300 enzimskih reakcija, uključujući sve reakcije koje uključuju ATP (koji biokemijski djeluje kao Mg-ATP), te je ključan za gating kalcijevih kanala i kontrakciju skeletnih mišića[72]. Potreban je u miogenezi, sastavu tipova vlakana, kontraktilnoj funkciji i izvedbi[73]. Nedostatak se epidemiološki povezuje s mišićnom slabosti i umorom, a odgovarajući unos magnesium predlaže se kao jednostavna, mehanistički utemeljena intervencija za smanjenje simptoma povezanih s umorom[72].
5.6 NAD⁺ i sirtuin signalizacija
NAD⁺ djeluje kao redoks koenzim u glikolizi, TCA ciklusu i oksidativnoj fosforilaciji, te istovremeno kao ko-supstrat za sirtuins (SIRT1–7), PARPs i CD38/CD157 ektoenzime; on povezuje energetski metabolizam s održavanjem genoma i mitohondrijskom homeostazom[74]. Stanični NAD⁺ opada s dobi, potaknut povećanom potrošnjom od strane CD38 i PARP1 u uvjetima kronične upale i genomskog stresa; ovaj pad je uzročno povezan s mitohondrijskom i homeostatskom disfunkcijom koja leži u pozadini fenotipova starenja[75]. Pristupi obnovi staničnog NAD⁺ uključuju prekursore vitamina B3 nicotinamide riboside (NR) i nicotinamide mononucleotide (NMN), kalorijsku restrikciju, vježbanje i farmakološku inhibiciju enzima koji kataboliziraju NAD⁺, pri čemu pretklinički modeli pokazuju pomlađenu mitohondrijsku funkciju, poboljšano upravljanje glukozom i lipidima, kardioprotekciju i smanjeno povećanje tjelesne težine uzrokovano prehranom[76]. Rana ispitivanja na ljudima potvrđuju sigurnost i bioraspoloživost s naznakama koristi za vaskularne i metaboličke parametre, prevenciju nemelanomskog karcinoma kože, umjerene učinke na krvni tlak i lipide kod starijih odraslih osoba s prekomjernom tjelesnom težinom, prevenciju oštećenja bubrega kod rizičnih pacijenata te suzbijanje upale kod Parkinsonove bolesti i infekcije SARS-CoV-2[77]. Dugoročna sigurnost, optimalno doziranje, isporuka specifična za tkiva i mogući protumorogeni učinci ostaju otvorena translacijska pitanja[74].
5.7 L-carnitine
L-carnitine je potreban za mitohondrijski uvoz dugolančanih masnih kiselina za β-oksidaciju i za odljev acilnih skupina kada protok supstrata premaši potražnju, sprječavajući nakupljanje lipida koje smanjuje proizvodnju energije i može izazvati citotoksičnost[78]. Osim svoje transportne uloge, L-carnitine pojačava aktivnosti SOD, GPx i catalase, smanjuje ROS te suzbija TNF-α i IL-6, prekidajući petlju povratne sprege između oksidativnog stresa i kronične upale[79]. Prevencija nedostatka L-carnitine predlaže se kao način održavanja metaboličke fleksibilnosti u kontekstu starenja i metaboličkih bolesti[80]. Klinički, u otvorenoj komparativnoj studiji na 120 pacijenata s arterijskom hipertenzijom i/ili koronarnom bolešću srca s asteničkim sindromom, sekvencijalna intravenska primjena levocarnitine (1000 mg/dan tijekom 10 dana) nakon čega je uslijedio oralni acetyl-L-carnitine (500 mg dvaput dnevno tijekom 2 mjeseca) značajno je smanjila rezultate astenije na instrumentima MFI-20 i VAS-A u usporedbi s početnim vrijednostima i u usporedbi s kontrolama na bazičnoj terapiji, te je poboljšala endotelne parametre[81].
5.8 Adaptogeni: Rhodiola rosea i Withania somnifera
Adaptogeni su tvari biljnog podrijetla koje povećavaju sistemsku otpornost na fizički i psihički stres. Dva nedavna sustavna pregleda objedinjuju bazu dokaza iz RCT za Rhodiola rosea (modulaciju središnje neurotransmisije i aktivnosti HPA-osi posredovanu spojevima rosavin i salidroside) i Withania somnifera (višedimenzionalni učinci na stres, san, kogniciju i hormonalnu signalizaciju)[82, 83]. Pregledni rad iz 2024. godine izvještava o smanjenju mentalnog umora pod stresom povezanom s Rhodiola te o poboljšanoj mentalnoj i fizičkoj izvedbi, uz povoljan sigurnosni profil[84]. Ispitivanje RCT iz 2023. godine u trajanju od 12 tjedana s 200 mg-BID ashwagandha (Witholytin®) kod odraslih osoba s prekomjernom tjelesnom težinom/blagom pretilošću (u dobi od 40–75 godina) sa samoprijavljenim stresom i umorom nije pokazalo značajan učinak između skupina na percipirani stres (P=0.867), ali je zabilježilo značajno smanjenje umora na ljestvici Chalder Fatigue Scale (P=0.016) i povećanje varijabilnosti srčanog ritma (P=0.003) u skupini koja je primala ashwagandha; kod muškaraca koji su primali ashwagandha dodatno je zabilježeno značajno povećanje slobodnog testosterone (P=0.048) i luteinizing hormone (P=0.002)[85].
6. Integrativna rasprava: konvergencija triju domena
Tri razine konvergencije opravdavaju tretiranje domena tvrdnji o „imunološkom sustavu”, „energiji” i „staničnoj zaštiti” kao različitih aspekata jedinstvene biologije.
Razina 1 — Redoks: os NRF2–GSH–selenoprotein–CoQ.
NRF2 inducira gene za sintezu i iskorištavanje GSH (podjedinice GCL, NQO1, HMOX1, TXN), dok GPx1 i GPx4 koji sadrže selenocistein koriste GSH za detoksikaciju ROS-a; CoQ10 opskrbljuje antioksidativni rezervoar lipidne faze i prekida lipidnu peroksidaciju. To je biokemijski supstrat „zaštite od oksidativnog stresa”[8, 13, 20, 27]. Istodobno, ta ista os ima imunoregulatornu ulogu: aktivacija NRF2 u mijeloidnim i endotelnim stanicama suprimira ekspresiju proupalnih citokina i adhezijskih molekula[12]; GSH kontrolira aktivaciju inflamasoma NLRP3[16]; a redoks-ton posredovan selenoproteinima oblikuje funkciju granulocita, makrofaga i dendritičkih stanica[21].
Razina 2 — Bioenergetika i imunometabolizam.
Umor je u svojoj osnovi nesrazmjer između ponude i potražnje za ATP-om: PBMCs kod ME/CFS-a pokazuju smanjenu učinkovitost sprezanja[6], mišići kod post-COVID stanja pokazuju smanjenu aktivnost kompleksa I[7], a nedostatak željeza pomiče sistemski metabolizam prema glikolizi[68]. Međutim, isti sustav OXPHOS-a leži u osnovi tolerancije memorijskih T-stanica i M2 makrofaga[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitine, magnezij, željezo i vitamini B skupine podržavaju ovaj zajednički sustav, te su razlog zašto se hranjive tvari s odobrenim tvrdnjama EFSA-e za „metabolizam stvaranja energije” i „smanjenje umora i iscrpljenosti” u tolikoj mjeri podudaraju s onima za imunitet[72, 77, 80].
Razina 3 — Prehrambeni unos oblikuje oboje.
Signali porijeklom iz prehrane — polifenoli (aktivacija NRF2), omega-3 PUFA (biosinteza SPM-a i PPAR-γ), SCFAs (signalizacija GPCR/HDAC), vitamin A/RA (sluznički Treg i usmjeravanje u crijeva), cink (imunometaboličko prebacivanje), vitamin D (VDR/CAMP), vitamin C (kofaktor TET/JHDM za epigenetsko programiranje) — nalaze se u čvorištima koja zajednički moduliraju imunitet, energetski metabolizam i redoks-ton[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].
Terapijska implikacija jest da su kombinirane intervencije usmjerene na nekoliko čvorišta mehanistički opravdane. Najuvjerljiviji klinički primjer je CoQ10 + NADH: ova kombinacija istodobno povećava razine obaju supstrata prijenosnika elektrona i pokazuje mjerljivu kliničku korist u rigorozno provedenom RCT-u kod ME/CFS-a[62]. Slično tome, istodobna primjena vitamina D s vitaminom C u kontekstu dendritičkih stanica[86] te integracija polifenola s terapijom mezenhimskim stromalnim stanicama kod upalnih bolesti[50] ilustriraju šire načelo dizajna: iskoristiti konvergenciju.
Dva su upozorenja važna za translaciju. Prvo, bioraspoloživost ograničava translaciju mnogih intervencija utemeljenih na polifenolima iz laboratorija u kliniku, a crijevna mikrobiota presudno oblikuje profile metabolita[52]. Drugo, NRF2, NAD⁺ i drugi gore navedeni metabolički putovi imaju učinke ovisne o dozi i kontekstu — trajna aktivacija NRF2 pridonosi tumorigenezi i izbjegavanju imunološkog odgovora u prisutnosti mutacija KEAP1/NFE2L2[9], a dugoročna sigurnost i optimalno doziranje prekursora NAD⁺ ostaju neriješeni[74]. Svaka strategija „potpore” mora poštovati ove ovisnosti o kontekstu.
7. Zaključci i budući smjerovi
Dokazi nakon 2020. godine podupiru sljedeća konsolidirana stajališta:
- Stanična zaštita od oksidativnog stresa ne ostvaruje se putem generičkih hvatača radikala, već putem integriranog sustava: KEAP1–NRF2 kao glavnog transkripcijskog prekidača, GSH/glutaredoksina kao operativne tiolske mreže, selenoproteina (posebice GPx1/GPx4) kao supstrat-specifičnih detoksifikatora te koenzima Q10 kao antioksidansa lipidne faze spregnutog s lancem prijenosa elektrona[8, 13, 20, 27].
- Imunološka potpora odvija se putem imunometaboličkog reprogramiranja i opskrbe epigenetsko-metaboličkim kofaktorima, a ne putem jednostavnog „jačanja”. Vitamini C, D, A, cink, selen, omega-3 PUFA, polifenoli i SCFAs interveniraju na specifičnim čvorištima ovog reprogramiranja — opskrba kofaktorom TET/JHDM (vitamin C), os VDR–antimikrobni peptid (vitamin D), RAR-om vođeno programiranje sluznice (vitamin A), imunometaboličko prebacivanje (cink, selen), os NF-κB / SPM (omega-3) te regulacija posredovana HDAC/GPCR-om (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
- Smanjenje umora mehanistički je utemeljeno na mitohondrijskoj bioenergetici: odgovarajućoj opskrbi supstratima (željezo, vitamini B skupine, L-karnitin, magnezij), odgovarajućim bazenima prijenosnika elektrona (CoQ10, NAD⁺) i očuvanom kapacitetu OXPHOS-a. Nedavni dokazi na razini RCT-a podupiru korekciju željeza (ispitivanje IRONWOMAN), CoQ10+NADH (ispitivanje Castro-Marrero), suplementaciju B-kompleksom kod CFS-a (sustavni pregled iz 2025.) te adaptogene (Rhodiola rosea, Withania somnifera) kao adjuvante temeljene na dokazima[62, 65, 69, 85].
Ova tri područja dijele zajedničku biokemiju. Upravljanje mitohondrijskim ROS-om, imunometaboličko prebacivanje supstrata i citoprotekcija vođena NRF2-om predstavljaju istu arhitekturu promatranu iz tri kuta. Racionalna nutritivna i farmakonutritivna strategija stoga bi trebale dati prioritet kombiniranim intervencijama koje iskorištavaju ovu konvergenciju.
Ključna otvorena pitanja za buduća istraživanja uključuju:
- konačnu dugoročnu sigurnost i odnos doze i odgovora za prekursore NAD⁺ kod ljudi[74];
- optimalne omjere i doze EPA:DHA za specifične upalne fenotipove[55];
- formulacijske strategije za prevladavanje gornje granice bioraspoloživosti polifenola[52];
- individualizirane prehrambene i probiotičke intervencije usmjerene na SCFA[60];
- statistički dovoljno snažne RCT-ove za ispitivanje adaptogena sa standardiziranim sastavom ekstrakata i dugoročnim ishodima[82]; te
- mehanističke biomarkere koji integriraju redoks, energetsku i imunološku os umjesto njihovog odvojenog prikazivanja.
Financiranje
Nije deklarirano.
Sukob interesa
Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.
Dostupnost podataka
Svi ekstrahirani podaci i temeljni korpus pretraživanja dostupni su od dopisnog autora na razuman zahtjev.
Reference su navedene kao ugrađene <citations> oznake kroz cijeli tekst. Svaka se oznaka odnosi na odgovarajući recenzirani izvor i specifičnu rečenicu (ili rečenice) koja podupire tvrdnju.
Literatura
1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153
2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123
3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151
4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008
5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195
6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961
7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675
8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246
9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6
10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289
11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028
12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538
13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09
14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953
15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553
16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158
17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818
18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152
19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992
20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004
21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230
22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9
23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8
24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659
25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018
26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902
27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914
28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746
29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002
30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8
31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017
32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035
33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941
34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098
35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995
36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085
37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426
38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5
39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696
40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061
41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249
42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944
43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30
44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5
45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051
46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1
47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524
48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439
49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075
50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6
51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165
52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404
53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752
54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R
55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693
56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310
57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8
58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687
59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989
60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958
61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671
62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658
63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112
64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056
65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230
66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003
67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525
68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4
69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240
70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848
71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452
72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392
73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526
74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14
75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2
76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0
77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019
78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906
79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149
80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717
81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195
82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417
83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551
84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399
85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023
86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w
