Integrované metabolické dráhy pro podporu imunity, snížení únavy a ochranu buněk: Mechanistický přehled

Abstrakt

Východiska. Zdravotní tvrzení Evropského úřadu pro bezpečnost potravin (EFSA) umožňují uvádět, že konkrétní živiny „přispívají k normální funkci imunitního systému“, „přispívají ke snížení míry únavy a vyčerpání“ a „přispívají k ochraně buněk před oxidativním stresem“. I přes regulatorní jasnost těchto tří kategorií tvrzení je jejich biochemický základ vysoce propojený: stejná metabolická centra – mitochondriální bioenergetika, redoxní osa KEAP1–NRF2, obrat glutathionu, jednokarbonový metabolismus, signalizace NAD+/sirtuinů, imunometabolické přepínání substrátů v lymfocytech a mikrobiální metabolity pocházející ze stravy – se prolínají všemi třemi fyziologickými doménami.

Cíl. Syntetizovat mechanistické a klinické důkazy publikované po roce 2020 týkající se lidských metabolických drah a biochemických mechanismů, které společně podporují imunitní funkci, snižují únavu a chrání buňky před oxidativním stresem; odhalit jejich integrační strukturu a posoudit translační implikace.

Metody. Strukturovaný narativní přehled přibližně 300 recenzovaných publikací indexovaných v letech 2020–2026 v akademickém korpusu Elicit, z nichž 86 bylo vybráno po vícekriteriální kuraci hodnotící hloubku, metodologickou kvalitu a tematické pokrytí. Poznatky byly extrahovány z jednotlivých zdrojů pomocí pipeline založené na velkých jazykových modelech, která zaznamenávala přesné citace vět ze zdrojů, a poté byly integrovány.

Výsledky. Vystupují tři hlavní osy: (1) dráha KEAP1–NRF2 a systémy glutathionu/glutaredoxinu, selenoproteinů a koenzymu Q10 (CoQ10) představují integrovanou cytoprotektivní síť proti oxidativnímu stresu; (2) mikronutrienty (vitaminy A, C, D, zinek, selen), specializované pro-resolvingové mediátory odvozené od omega-3 vícenásobně nenasycených mastných kyselin (EPA/DHA), mikrobiální mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFAs) a dietní polyfenoly formují vrozenou i adaptivní imunitu především prostřednictvím imunometabolického přeprogramování T-buněk, polarizace dendritických buněk/Treg a cross-talku NRF2–NF-κB; (3) únava je kauzálně spjata s mitochondriální bioenergetickou nedostatečností, transportem kyslíku a jednokarbonovým tokem závislým na železe a vitaminech skupiny B, nakládáním s ATP závislým na hořčíku, poklesem hladiny NAD+ a beta-oxidací mastných kyselin s dlouhým řetězcem závislou na karnitinu, což dokládají shodující se výsledky randomizovaných studií s CoQ10+NADH, železem, B-komplexem, karnitinem a adaptogenními rostlinami.

Závěr. Mechanistický překryv mezi těmito třemi doménami tvrzení EFSA není náhodný: mitochondriální funkce, redoxní tonus a imunometabolická alokace substrátů představují společný základ, na němž jsou „energie“, „imunita“ a „buněčná ochrana“ postaveny. Racionální výživa a farmako-nutriční strategie by měly využít této konvergence, namísto aby se zaměřovaly na každou doménu izolovaně.

Klíčová slova: imunometabolismus; NRF2; glutathion; koenzym Q10; NAD+; oxidativní stres; únava; mitochondriální bioenergetika; mastné kyseliny s krátkým řetězcem; vitamin D; zinek; selen; omega-3.

1. Úvod

Lidská fyziologie udržuje tři úzce propojené homeostatické vlastnosti, které jsou v regulatorním a nutričním diskurzu běžně oddělovány: imunitní systém, který rozpoznává a řeší hrozby, bioenergetický systém, který dodává ATP podle potřeby, a redoxní systém, který udržuje reaktivní částice v rozmezí signálního okna. Všechny tři vlastnosti závisí na sdíleném molekulárním aparátu – na mitochondriích, thiol-disulfidové síti a transkripčních faktorech, které detekují elektrofilní a zánětlivý stres. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) je hlavní transkripční regulátor, který indukuje antioxidační, detoxikační a cytoprotektivní geny za účelem udržení redoxní homeostázy a současně moduluje vrozenou a adaptivní imunitu prostřednictvím cross-talku s NF-κB a MAPKs[1]; nedávné přehledové studie z roku 2025 tuto dráhu explicitně označují za terapeuticky využitelnou u zánětlivých a autoimunitních onemocnění[1, 2].

Paralelně s tím se v tomto oboru od roku 2020 upevnil koncept imunometabolismu: efektorové T-lymfocyty a M1 makrofágy přednostně využívají aerobní glykolýzu k zajištění rychlého přísunu ATP a biosyntetických prekurzorů, zatímco paměťové T-lymfocyty a M2 makrofágy spoléhají na oxidativní fosforylaci a oxidaci mastných kyselin pro zajištění dlouhodobé energie a tolerance, což je integrováno signalizací mTORC1–AMPK, glutaminolýzou a kynureninovou dráhou[3]. Dostupnost živin není pro toto přeprogramování pouze pasivním pozadím – aktivované T-lymfocyty spouštějí glykolýzu a OXPHOS současně a směřují glukózu, aminokyseliny a lipidy k odlišným biosyntetickým a efektorovým osudům[4]. Na buněčné úrovni tedy „podpora imunity“, „energie“ a „oxidační ochrana“ nejsou tři nezávislé jevy, ale tři ukazatele téže substrátové a redoxní ekonomiky.

Únava v operačním smyslu používaném v tvrzení EFSA o „snížení míry únavy a vyčerpání“ je systémovým projevem toho, že tato ekonomika nedokáže držet krok s poptávkou. Mapující přehledové studie z let 2022–2024 uvádějí, že markery mitochondriálního transportu a respiračního řetězce, mutace mitochondriální DNA a poruchy energetického metabolismu imunitních buněk jsou konzistentně spojovány s klinickými fenotypy únavy[5]. Studie případů a kontrol zaměřené na myalgickou encefalomyelitidu / syndrom chronické únavy (ME/CFS) ukazují nižší účinnost mitochondriálního spřažení a změny proteomu zaměřené na metabolismus pyruvate dehydrogenase a coenzyme A, což snižuje intracelulární kapacitu tvorby ATP v periferních imunitních buňkách[6]; postcovidový syndrom a CFS sdílejí sníženou aktivitu komplexu I OXPHOS v kosterním svalu[7].

Cílem tohoto přehledu je konsolidovat důkazy získané po roce 2020 o metabolických drahách a biochemických mechanismech, kterými lidské tělo: (i) podporuje imunitní systém; (ii) snižuje míru únavy a vyčerpání; a (iii) chrání buňky před oxidačním stresem; a odhalit hluboký mechanistický překryv mezi nimi.

2. Metodika

Vyhledávání a korpus.

V akademickém indexu Elicit (korpusu odvozeném od Semantic Scholar s filtry pro rok vydání a citace) bylo paralelně spuštěno dvacet strukturovaných dotazů pokrývajících následující oblasti: signalizaci NRF2/KEAP1, biosyntézu a redoxní stav glutathionu, selen/selenoproteiny, mitochondriální bioenergetiku a chronickou únavu, coenzyme Q10, vitaminy skupiny B a jednouhlíkový metabolismus, železo a erytropoézu, magnesium, NAD+ a sirtuiny, dietární polyfenoly/flavonoidy, omega-3 PUFA, SCFAs derivované z mikrobioty, vitamin A / kyselinu retinovou, imunometabolismus T-buněk, mitochondriální ROS, L-carnitine a adaptogeny (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Dotazy byly omezeny na rok vydání > 2020.

Screening a extrakce.

Bylo vyhledáno tři sta kandidátských zdrojů. Na základě manuální selekce byl sestaven reprezentativní soubor 86 zdrojů, u nichž byly upřednostněny (a) systematické přehledy a metaanalýzy, (b) randomizované kontrolované studie s vykázanou velikostí účinku a (c) mechanistické přehledové studie z renomovaných časopisů vydané od roku 2021. Poznatky byly extrahovány z recenzovaných abstraktů jednotlivých zdrojů pomocí typovaného LLM pipeline, přičemž byly zachyceny tematická oblast, mechanistické shrnutí, klíčové důkazy a translační význam, s přenosem přesných citací vět ze zdrojového textu.

Omezení rozsahu.

Jedná se o narativní přehledovou studii. U každého vybraného článku byl učiněn pokus o získání plného textu, což se však podařilo pouze u menšiny z nich — přehled proto vychází z recenzovaných abstraktů vysoce kvalitních zdrojů a nenahrazuje individuální prostudování metodických částí primárních studií. Velikosti účinku jsou přepsány pouze tam, kde jsou výslovně uvedeny v abstraktech.

3. Buněčná ochrana proti oxidativnímu stresu

3.1 Osa KEAP1–NRF2: senzoricko-responzivní páteř buněčného redoxu

Systém KEAP1–NRF2 představuje cytoprotektivní obranu využívající síru proti oxidativnímu stresu: KEAP1 působí jako biosenzor pro elektrofily prostřednictvím reaktivních thiolů, zatímco NRF2 je transkripční faktor, který reguluje antioxidační a detoxikační geny a současně vykazuje protizánětlivou aktivitu a reguluje buněčný metabolismus a mitochondriální funkci[8]. Za bazálních podmínek komplex ubiquitin ligázy E3 KEAP1–Cullin3–RBX1 ubikvitinuje NRF2 pro kontinuální proteasomální degradaci, což udržuje aktivaci NRF2 tranzitorní; oxidativní nebo elektrofilní modifikace cysteinů v KEAP1 narušuje ubikvinitaci NRF2, což umožňuje nukleární translokaci a indukci detoxikačních, metabolických a reparačních genů[9]. Sada downstream cílů zahrnuje thioredoxin (TXN), glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), glutathione-S-transferase A2 (GSTA2), NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) a heme oxygenase 1 (HMOX1), což pokrývá jak přímou antioxidační obranu, tak regeneraci NADPH nezbytnou pro její udržení[10].

Pro tvrzení o „buněčné ochraně“ jsou zvláště důležité dvě vlastnosti této dráhy. Za prvé, aktivita NRF2 má explicitní protizánětlivé i antioxidační důsledky: potlačuje indukci genů pro-zánětlivých cytokinů a její aktivace v myeloidních a endoteliálních buňkách reprimuje expresi pro-zánětlivých cytokinů a adhezních molekul, čímž zmírňuje poškození orgánů[11, 12]. Za druhé, aktivita NRF2 závisí na kontextu — tranzitorní aktivace je protektivní, zatímco perzistentní aktivace (např. prostřednictvím mutací KEAP1 nebo NFE2L2) pohání tumorigenezi, chemorezistenci, metabolické přeprogramování a imunitní únik[9]. Přehledové studie z let 2024–2025 explicitně varují, že obecné přístupy založené na vychytávání antioxidantů (antioxidant-scavenger) klinicky z velké části selhaly a že farmakologické cílení na osu KEAP1/NRF2 (příkladem schváleného léčiva je dimethyl fumarate) představuje mechanisticky podloženější strategii[10].

3.2 Glutathion a síť glutaredoxinu/S-glutathionylace

Glutathion (GSH) je ústřední intracelulární antioxidant, přítomný v milimolárních intracelulárních koncentracích, který udržuje redoxní homeostázu, detoxikuje xenobiotika a podporuje imunitní obranu; jeho hladiny závisí na koordinované aktivitě γ-glutamyl-cystein ligázy (GCL), glutathion-S-transferázy (GST) a γ-glutamyl-transferázy (GGT) a na dostupnosti aminokyselinových substrátů (cystein, glutamin, glycin, serin, taurin)[13]. Mechanisticky GSH působí několika komplementárními cestami:

• (i) glutathionperoxidázy (GPxs) vychytávají H2O2 a lipidové hydroperoxidy za použití GSH jako redukčního ekvivalentu;
• (ii) GSH tvoří thioetherové S-konjugáty s elektrofily (často katalyzované GST) pro exkreci; a
• (iii) GSH se zapojuje do reverzibilní S-glutathionylace proteinových thiolů katalyzované glutaredoxiny (Grx), což přeměňuje protein-SSG na skutečný reverzibilní signalizační spínač[14, 15].

Spojení s imunitou je přímé. Změněné hladiny GSH korelují s aberantní aktivací inflamasomu NLRP3 napříč infekcemi a autoimunitními/neurodegenerativními poruchami, což staví GSH do role redoxní brzdy vrozené zánětlivé aktivace[16]. Přehledové studie publikované v letech 2023–2026 se shodují na GSH jako „univerzálním biomarkeru“ zdraví, který podporuje funkci imunitních buněk prostřednictvím redoxní rovnováhy a detoxikace[17, 18]. V translačním měřítku je obnova zásob GSH prostřednictvím prekurzorů — N-acetylcysteine (NAC), S-adenosylmethionine (SAMe), 2-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTC) nebo přímé suplementace glycinu + cysteinu — navrhována jako strategie personalizované medicíny integrující nutrigenetiku a redoxní biomarkery, ačkoli data z randomizovaných studií zůstávají omezená[13].

3.3 Selen, selenoproteiny a glutathionperoxidáza-1

Selen uplatňuje své biologické účinky téměř výhradně prostřednictvím své inkorporace jako selenocystein do ~25 savčích selenoproteinů, z nichž většina jsou oxidoreduktázy podílející se na antioxidační obraně, redoxní signalizaci a imunitní/zánětlivé regulaci[19]. Glutathionperoxidáza-1 (GPx1) je paradigmatický selenoenzym, který redukuje H2O2 and rozpustné lipidové hydroperoxidy za použití GSH jako reduktantu, čímž přímo převádí stav selenu do modulace cytoplazmatické a mitochondriální rovnováhy ROS[20]. GPx4, izoforma specifická pro fosfolipid-hydroperoxidy, navíc řídí náchylnost k ferroptóze a formuje funkce granulocytů a dendritických buněk; selenoprotein K a MSRB1 jsou dalšími příklady selenoproteinů, které se podílejí na zahájení a odeznění zánětlivých reakcí[21]. Optimální status selenu je spojen s obnovou imunitních funkcí, zejména s antioxidační ochranou střevní lymfoidní tkáně a membrán enterocytů, zatímco nedostatek selenu je spojen s imunosupresí[22].

3.4 Mitochondriální ROS, koenzym Q a okno redoxní signalizace

Mitochondrie produkují reaktivní formy kyslíku během oxidativní fosforylace a současně je zvládají prostřednictvím dedikovaného antioxidačního systému, přičemž fungují jako zdroj i propad ROS[23]. mtROS působí jako skuteční druzí poslové regulující diferenciaci a rozhodování o osudu buněk, spíše než aby byly čistě toxickými vedlejšími produkty[24]. Jejich generování v komplexech I a III závisí na dvou proměnných — redoxním stavu poolu koenzymu Q (CoQ) a protonmotivní síle — a defektní mitochondrie, které se hromadí s věkem, produkují více mtROS, což narušuje redoxní signalizaci a zhoršuje homeostázu[25].

Nedávné přehledové studie z roku 2025 o svalových a kardiovaskulárních onemocněních upevňují postoj, že mitochondriální dysfunkce a oxidativní stres se společně objevují jako konvergentní mechanismy u myopatických a kardiometabolických stavů[26]. Význam pro tvrzení o „buněčné ochraně“ spočívá v tom, že CoQ10 se nachází na biochemickém rozhraní, kde se setkává produkce energie a antioxidační obrana: jako ubiquinone přijímá elektrony v elektronovém transportním řetězci a jako ubiquinol působí jako antioxidant v lipidové fázi, který neutralizuje ROS a ukončuje řetězce lipidové peroxidace[27, 28].

4. Podpora imunitního systému

4.1 Imunometabolismus T-buněk jako integrační rámec

Jakýkoli moderní pohled na „podporu imunity“ musí být postaven na imunometabolismu. Efektorové T-buňky a makrofágy M1 přednostně využívají glykolýzu pro rychlou produkci ATP a prozánětlivou signalizaci; paměťové T-buňky a makrofágy M2 závisí na OXPHOS a oxidaci mastných kyselin pro zajištění dlouhodobé energie a tolerance; toto přepnutí je řízeno signalizací mTORC1–AMPK, glutaminolýzou a kynureninovou (tryptofanovou) dráhou[3]. Syntéza z roku 2025 tvrdí, že klasický model „pouze Warburgův efekt“ je příliš zjednodušený: aktivované T-buňky využívají glykolýzu a OXPHOS současně a směřují glukózu, aminokyseliny a lipidy do odlišných biosyntetických a bioenergetických drah v závislosti na dostupnosti živin[4]. Architektura metabolických drah — nikoli pouze koncentrace živin — určuje proliferaci, diferenciaci a programy efektorové odpovědi u jednotlivých subpopulací T-buněk[29, 30].

To je důvod, proč se nutriční imunologie chová právě takto. Když mikronutrient podporuje imunitu, mechanismem je zřídkakdy „posílení“ statické populace buněk; obvykle jde o umožnění přepínání substrátů, dodávku kofaktorů nebo receptorovou signalizaci v rámci této imunometabolické architektury.

4.2 Vitamin C (askorbát)

Askorbát podporuje imunitu dvěma odlišnými biochemickými cestami. Klasickou cestou je redukční prostředí, které udržuje v cytoplazmě imunitních buněk. Nedávno popsaná cesta je epigenetická: askorbát je nezbytným kofaktorem pro histondemetylázy s doménou Jumonji-C (JHDMs) závislé na Fe2+ a α-ketoglutarátu a pro methylcytosin-dioxygenázy TET (ten-eleven translocation), čímž spouští procesy aktivní demetylace DNA, které usměrňují vývoj a diferenciaci T-buněk[31, 32]. V dendritických buňkách odvozených od monocytů (moDCs) indukuje vitamin C rozsáhlou demetylaci na vazebných místech pro NF-κB/p65 a upreguluje expresi genů spojených s prezentací antigenu a imunitní odpovědí; tyto účinky zprostředkovává interakce mezi p65 a TET2, přičemž vitamin C navíc zvyšuje produkci TNFβ a posiluje autologní proliferaci T-buněk řízenou dendritickými buňkami[33]. V nádorových modelech podporuje TET2 expresi genů aparátu pro prezentaci antigenu, což je silně potencováno vitaminem C, přičemž existuje korelace mezi aktivitou TET, expresí genů pro prezentaci antigenu a klinickým výsledkem u pacientů[34].

4.3 Vitamin D

Aktivní hormon 1,25-dihydroxyvitamin D (kalcitriol) se váže na receptor pro vitamin D (VDR) exprimovaný na buňkách vrozené a adaptivní imunity a reguluje stovky cílových genů, které řídí expresi antimikrobiálních peptidů, sekreci cytokinů, integritu epiteliální a endoteliální bariéry a tolerogenní fenotyp pomocných T-buněk[35, 36]. Přímý in vivo mechanistický důkaz u lidí pochází ze studie VitDHiD: u 25 zdravých dospělých, kterým byl podán jednorázový bolus 80,000 IU vitaminu D3, analýza 452 cílových genů VDR v PBMCs identifikovala 61 genů v osmi hlavních KEGG drahách vrozené imunity, přičemž pět drah bylo utlumeno, dvě stabilizovány a jedna vykazovala zvýšenou aktivitu, což odpovídá schopnosti vitaminu D akutně tlumit akutní zánět a udržovat uvolňování cytokinů pod kontrolou[37]. Vitamin D také indukuje CYP27B1 v místech infekce, což umožňuje lokální produkci 1,25(OH)2D, která přímo aktivuje geny pro antimikrobiální peptidy (včetně CAMP/LL37) a autofagii pro kontrolu intracelulárních patogenů[38]. Deficit je epidemiologicky spojen se zvýšenou náchylností k infekcím dýchacích cest a sepsi a k autoimunitním onemocněním (roztroušená skleróza, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes), přičemž koncentrace 25(OH)D3 nad 30–50 ng/mL jsou považovány za zásadní pro optimální fungování imunitního systému[36, 39].

4.4 Zinek

Zinek je nejlépe chápat jako iontový mikronutrient fungující jako druhý posel. Vedle své role katalytického a strukturního kofaktoru v >300 metaloenzymech působí intracelulárně jako signalizační iont analogicky k vápníku v drahách T-buněčného receptoru, Toll-like receptorů a v cytokinových drahách u monocytů/makrofágů a T-buněk[40]. V T-buňkách HUT78 snižuje nedostatek zinku fosforylaci kinázy fokální adheze (FAK) a komplexu ezrin–radixin–moesin (ERM), snižuje expresi LFA-1 a zvyšuje expresi CD49d, což narušuje remodelaci cytoskeletu a zhoršuje motilitu T-buněk a tvorbu imunologické synapse[41]. Hladina zinku v organismu také moduluje metabolické přepnutí při aktivaci T-buněk, čímž ovlivňuje vychytávání glukózy a signalizaci inzulinového receptoru, a tím usměrňuje polarizaci směrem k efektorovým nebo regulačním fenotypům[42].

Z klinického hlediska randomizovaná pilotní studie z roku 2025 u starších dospělých (>65 let) s hladinou zinku v séru pod 70 μg/dL ukázala, že podávání 30 mg/day zinku po dobu 3 měsíců zvýšilo hladinu zinku v séru v průměru o 18.1 μg/dL (oproti +1.2 μg/dL u kontrolní skupiny; upravené β = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001), zvýšilo počet T-buněk (β = 219.75 ± 40.67 cells/μL, P<0.001) a zlepšilo anti-CD3/CD28 a fytohemaglutininem indukované proliferativní odpovědi (v daném pořadí P = 0.010 a P<0.001)[43]. U modelů starých myší suplementace zinkem snižuje hladinu MCP-1 a tlumí T-buněčnou aktivací indukované IFN-γ, IL-17 a TNF-α, zatímco zvyšuje podíl naivních CD4+ T-buněk, což podporuje roli zinku jako modulátoru věkem podmíněné dysfunkce T-buněk a inflammagingu[44].

4.5 Selen v regulaci imunity

Role selenu v imunitním systému přesahuje pouhou antioxidační ochranu. Selenoprotein K a GPx4 modulují zahájení a odeznění prozánětlivé odpovědi granulocytů; MSRB1 usměrňuje LPS-stimulované makrofágy k produkci protizánětlivých IL-10 a IL-1RA; a metabolismus selenu u solidních nádorů reguluje rezistenci vůči ferroptóze zprostředkovanou GPx4 a autofagií řízenou imunomodulaci[21]. Optimální zásobení selenem také chrání střevní lymfoidní strukturu a membrány enterocytů a reguluje transkripční faktory zapojené do odeznívání zánětu (NF-κB, PPARγ)[22].

4.6 Vitamin A a kyselina retinová

Kyselina all-trans-retinová (atRA), bioaktivní metabolit vitaminu A, se váže na receptory pro kyselinu retinovou (RARs) a řídí programy slizniční imunity. Indukuje regulační T-buňky (Tregs), upreguluje gut-homing adhezní molekuly CCR9 a integrin α4β7 na lymfocytech, zvyšuje expresi retinaldehyddehydrogenázy (RALDH) v dendritických buňkách, čímž zesiluje lokální syntézu RA, a udržuje rovnováhu Th17/Treg a odpovídající odpovědi Th-buněk[45, 46]. Mechanistická studie z roku 2025 objasňuje třídenní osu přenosu retinoidů epitel→myeloidní buňka→T-buňka v mezenteriálních lymfatických uzlinách: molekulární vzorce asociované s mikroby indukují epiteliální sérový amyloid A (SAA), proteiny vázající retinol přenášejí retinoidy do myeloidních buněk a mikrobiální antigen řídí přenos retinoidů do vyvíjejících se T-buněk — což přímo propojuje střevní mikrobiotu s programováním adaptivní imunity ve střevě[47].

4.7 Dietní polyfenoly a flavonoidy

Polyfenoly podporují imunitu především jako aktivátory NRF2. Zvyšují expresi endogenních antioxidačních enzymů (SOD, CAT, HO-1, NQO1) a potlačují prozánětlivou transkripci závislou na NF-κB, čímž účinně obnovují rovnováhu na rozhraní mezi redoxním stavem a imunitním systémem[48]. Vedle vychytávání volných radikálů inhibují fosfolipázu A2, cyklooxygenázu a lipoxygenázu v kaskádě kyseliny arachidonové, čímž snižují tvorbu prostaglandinů a leukotrienů a uvolňování cytokinů z lymfocytů a makrofágů[49]. Mechanistické přehledové práce z let 2025–2026 rovněž zdůrazňují aktivaci NRF2 flavonoidy, a dokonce i kombinace flavonoidů a mezenchymálních stromálních buněk jako strategie pro léčbu chronických zánětlivých onemocnění[50, 51]. Syntéza klinických a preklinických důkazů z roku 2026 mapuje osu polyfenol → Keap1–NRF2/ARE + kontrola kvality mitochondrií, ale zároveň zdůrazňuje, že biologická dostupnost a biotransformace zprostředkovaná střevní mikrobiotou zůstávají hlavními translačními překážkami[52].

4.8 Omega-3 vícenenasycené mastné kyseliny (EPA/DHA)

Kyselina eikosapentaenová (EPA) a dokosahexaenová (DHA) modulují imunitu čtyřmi konvergujícími mechanismy:

1. změnou fluidity membrán imunitních buněk a signalizace v lipidových raftech;
2. inhibicí aktivace NF-κB, což snižuje expresi prozánětlivých cytokinů;
3. aktivací PPAR-γ; a
4. působením jako prekurzory specializovaných pro-resolvingových mediátorů (SPMs) — resolvinů, protektinů a maresinů — které aktivně řídí odeznívání zánětu, namísto jeho pouhého potlačování[53].

Metaanalytické důkazy tyto mechanismy dále upevnily. Metaanalýza 41 RCTs zaměřených na podávání EPA/DHA v kontextu fyzického cvičení z roku 2026 uvedla, že hladiny IL-6, TNF-α, kreatinkinázy a opožděný nástup svalové bolesti byly významně sníženy (SMD = −0.4 až −0.7), přičemž nejsilnější účinky byly pozorovány při dávkách ≥2 g/day směsi EPA+DHA po dobu ≥6 weeks, zejména u rekreačních sportovců[54]. Samostatná metaanalýza 96 klinických studií z roku 2026 hodnotící závislost na dávce a poměru zjistila, že denní dávky 1–3 g/day vedly k nejkonzistentnějšímu snížení C-reaktivního proteinu, TNF-α a IL-6; poměry EPA:DHA <1.0 přinesly nejvýraznější snížení cytokinů, zatímco poměry ≥1.0 účinněji zvyšovaly poměr EPA:DHA v krvi a snižovaly hladinu kyseliny arachidonové[55]. Širší translační přehledové práce tyto poznatky potvrzují u autoimunitních (T1D, RA, SLE, MS) a virových onemocnění[56].

4.9 Mastné kyseliny s krátkým řetězcem a střevní mikrobiota

Střevní mikrobiální fermentace dietní vlákniny produkuje mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFAs) — zejména acetát, propionát a butyrát —, které regulují funkci epiteliální bariéry a slizniční/systémovou imunitu prostřednictvím dvou konzervovaných mechanismů: signalizace přes receptory spřažené s G-proteinem (GPR41, GPR43, GPR109A) and inhibice histondeacetyláz (HDACs) třídy I a II[57, 58]. Butyrát je nejlépe charakterizovaným efektorem: inhibice HDAC řídí diferenciaci střevních epiteliálních buněk, fagocytů, B-buněk a plazmatických buněk a usměrňuje T-buňky směrem k regulačním fenotypům na úkor efektorových, přičemž jeho protizánětlivá aktivita se rozšiřuje i na mimostřevní místa[57, 59]. Přehledové práce z let 2025–2026 explicitně označují dysregulaci SCFAs za faktor zvyšující riziko autoimunitních, metabolických a zánětlivých onemocnění a staví intervence založené na SCFAs (dietní vláknina, mikrobiomové inženýrství podporující fermentaci) do pozice strategií přesné výživy[60].

5. Snížení únavy a vyčerpání

5.1 Mitochondriální bioenergetická dysfunkce jako hlavní mechanismus

Scoping review 17 klinických studií u dospělých z roku 2022 dospěla k závěru, že markery funkce mitochondriálního respiračního řetězce a transportu, mutace mitochondriální DNA a energetické poruchy imunitních buněk (např. natural-killer buněk) jsou konzistentně spojeny s klinickou únavou a že intervence zaměřené na tyto markery by mohly únavu snížit nebo jí předcházet[5]. U periferních mononukleárních buněk u pacientů s ME/CFS je účinnost mitochondriálního spřažení významně nižší než u odpovídajících kontrol a proteom vykazuje poruchy soustředěné kolem metabolismu pyruvátdehydrogenázy a koenzymu A — což představuje mechanisticky koherentní vysvětlení pro sníženou kapacitu tvorby ATP, která koreluje se závažností únavy[6]. Důkazy ze svalové biopsie to dále potvrzují: aktivita OXPHOS komplexu I je u postcovidového syndromu významně snížena ve srovnání se zdravými kontrolami, přičemž morfologické rozdíly v kristách mezi CFS a postcovidovým syndromem odpovídají mitochondriálnímu poškození spojenému s viry[7]. Přehledová práce, kterou v roce 2024 publikoval Ross, potvrzuje, že mitochondriální dysfunkce hraje u CFS ústřední roli[61].

5.2 Koenzym Q10 (a NADH)

CoQ10 se nachází ve společném uzlu energetického a redoxního metabolismu: jako ubichinon přijímá elektrony v elektronovém transportním řetězci a podporuje syntézu ATP; jako ubichinol ukončuje řetězce lipidové peroxidace[27]. Přehledové studie jej konzistentně navrhují jako slibnou látku proti oxidačnímu stresu, poklesu souvisejícímu s věkem, kardiovaskulárním onemocněním a mitochondriální dysfunkci[27]. Ve fyziologii cvičení CoQ10 snižuje lipidovou peroxidaci a biomarkery poškození svalů (kreatinkinázu, LDH-M, myoglobin) a urychluje regeneraci, ačkoli účinky na špičkový výkon závisí na dávce, délce užívání, typu zátěže a individuálních vlastnostech jedince[28].

Nejrobustnější samostatnou klinickou studií u ME/CFS je 12týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebo-kontrolovaná studie u 207 pacientů užívajících 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH jednou denně: experimentální skupina vykazovala významné snížení vnímání kognitivní únavy a celkového skóre FIS-40 (P<0.001, resp. P=0.022) a zlepšení kvality života spojené se zdravím hodnocené pomocí SF-36 (P<0.05), se zlepšením délky spánku a habituální efektivity spánku ve 4. a 8. týdnu[62]. Výsledky však nejsou u všech populací trpících únavou jednoznačně pozitivní. Systematický přehled a metaanalýza pěti RCTs (n=474) z roku 2025 uvádí, že CoQ10 významně zmírnil depresivní příznaky (SMD −0.68; 95% CI −1.02 až −0.33; P<0.01; I² = 58%), avšak důkazy pro snížení únavy byly neprůkazné (SMD −0.33; 95% CI −1.38 až 0.72; P=0.54) na základě pouze dvou způsobilých studií, což odráží spíše heterogenitu populací a nástrojů pro hodnocení únavy než definitivní nulový účinek[63].

5.3 Vitaminy skupiny B a jednokarbonový metabolismus

Folát (B9) a kobalamin (B12) jsou kofaktory v jednokarbonovém metabolismu zprostředkovaném folátem (FOCM), kde řídí přenos methylových skupin pro regeneraci methioninu a syntézu thymidylátu a purinů de novo; nedostatek způsobuje megaloblastickou anemii a zejména deficit B12 vede k neurokognitivnímu poškození[64]. Vitaminy B-komplexu (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) fungují jako kofaktory pro glykolýzu, TCA cyklus, β-oxidaci, syntézu neurotransmiterů a imunitní regulaci, což poskytuje mechanistický základ pro jejich roli při snižování únavy[65]. Systematický přehled a metaanalýza šesti studií z roku 2025 (3 RCTs, 2 observační, 1 otevřená) zjistily významné snížení závažnosti únavy při sloučení všech studií (SMD −0.42; P = 0.002), nikoli však při omezení na dvě RCTs s dostatečnými kvantitativními údaji (SMD −0.12; P = 0.48), přičemž heterogenitu (I² = 42%) lze přičíst rozdílům ve složení, délce trvání a měřených parametrech účinnosti[65]. U fibromyalgie ukázala retrospektivní analýza 2 142 pacientů 42.4% prevalenci deficitu B12 a významnou souvislost mezi nedostatkem B12 a únavou po úpravě na vitamin D (poměr šancí 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Širší přehledové práce řadí vitaminy skupiny B jako klíčové také v kontextu zdraví mozku a metabolického syndromu[67].

5.4 Železo a transport kyslíku

Nedostatek železa narušuje metabolismus kosterního svalstva prostřednictvím mechanismů závislých na dostupnosti kyslíku a železa, včetně dráhy hypoxií indukovatelného faktoru (HIF)[68]. V kontrolované 31P-MRS studii porovnávající jedince s nedostatkem železa (n=13) s jedinci s dostatkem železa (n=13) byla clearance laktátu při submaximální zátěži ve skupině s nedostatkem železa významně snížena (P=0.005), což bylo korigováno intravenózním podáním železa; IV železo navíc zvýšilo laktátový práh při maximální zátěži o ~10 %, bez ohledu na výchozí stav železa[68]. V RCT studii IRONWOMAN (n=26 rekreačně aktivních žen s nedostatkem železa bez anémie) intravenózní terapie železem významně zlepšila sérový feritin, sérové železo a saturaci transferinu, zlepšila ekonomiku běhu po 4 týdnech a snížila skóre únavy oproti placebu, aniž by došlo ke změnám VO₂peak nebo celkové hmotnosti hemoglobinu[69]. Přehledové práce ve vytrvalostních disciplínách dokumentují podobný vzorec únavy související s feritinem a hemoglobinem u sportovců[70]; nedávné klinické přehledy z roku 2025 zdůrazňují prevalenci nedostatku železa u dospělých a posun k IV železu u symptomatických pacientů bez anémie[71].

5.5 Hořčík

Hořčík je vyžadován jako esenciální kofaktor pro více než 300 enzymatických reakcí, včetně všech reakcí zahrnujících ATP (který biochemicky funguje jako Mg-ATP), a je klíčový pro vrátkování vápníkových kanálů a kontrakci kosterního svalstva[72]. Je nezbytný v celém procesu myogeneze, pro složení svalových vláken, kontraktilní funkci a výkonnost[73]. Nedostatek je epidemiologicky spojován se svalovou slabostí a únavou a dostatečný příjem hořčíku je navrhován jako přímočará, mechanisticky podložená intervence ke zmírnění příznaků spojených s únavou[72].

5.6 NAD⁺ a sirtuinová signalizace

NAD⁺ působí jako redoxní koenzym v glykolýze, TCA cyklu a oxidativní fosforylaci a současně jako kosubstrát pro sirtuiny (SIRT1–7), PARPs a ektoenzymy CD38/CD157; propojuje energetický metabolismus s udržováním genomu a mitochondriální homeostázou[74]. Buněčná hladina NAD⁺ s věkem klesá v důsledku zvýšené spotřeby enzymy CD38 a PARP1 při chronickém zánětu a genomickém stresu; tento pokles je kauzálně spojen s mitochondriální a homeostatickou dysfunkcí, která je základem fenotypů stárnutí[75]. Přístupy k obnovení buněčného NAD⁺ zahrnují prekurzory vitaminu B3 nikotinamid ribosid (NR) a nikotinamid mononukleotid (NMN), kalorickou restrikci, cvičení a farmakologickou inhibici enzymů katabolizujících NAD⁺, přičemž preklinické modely ukazují omlazenou mitochondriální funkci, lepší zpracování glukózy a lipidů, kardioprotekci a snížení přírůstku hmotnosti vyvolaného stravou[76]. Rané klinické studie u lidí potvrzují bezpečnost a biologickou dostupnost s náznaky přínosu pro cévní a metabolické parametry, prevenci nemelanomových kožních nádorů, mírné účinky na krevní tlak a lipidy u starších dospělých s nadváhou, prevenci poškození ledvin u rizikových pacientů a potlačení zánětu u Parkinsonovy choroby a infekce SARS-CoV-2[77]. Dlouhodobá bezpečnost, optimální dávkování, tkáňově specifické doručování a možné protumorigenní účinky zůstávají otevřenými translačními otázkami[74].

5.7 L-carnitine

L-carnitine je nezbytný pro mitochondriální import mastných kyselin s dlouhým řetězcem pro β-oxidaci a pro efflux acylových skupin, když tok substrátu převyšuje poptávku, což zabraňuje akumulaci lipidů, která snižuje produkci energie a může vyvolat cytotoxicitu[78]. Kromě své transportní role L-carnitine zvyšuje aktivitu SOD, GPx a katalázy, snižuje ROS a potlačuje TNF-α a IL-6, čímž přerušuje zpětnovazebnou smyčku mezi oxidačním stresem a chronickým zánětem[79]. Prevence nedostatku L-carnitine je navrhována jako cesta k udržení metabolické flexibility v kontextu stárnutí a metabolických onemocnění[80]. Klinicky v otevřené srovnávací studii se 120 pacienty s arteriální hypertenzí a/nebo ischemickou chorobou srdeční s asthenickým syndromem sekvenční intravenózní podání levocarnitine (1000 mg/den po dobu 10 dnů) následované perorálním podáním acetyl-L-carnitine (500 mg dvakrát denně po dobu 2 měsíců) významně snížilo skóre astenie na nástrojích MFI-20 a VAS-A oproti výchozímu stavu a oproti kontrolám se základní terapií a zlepšilo endoteliální parametry[81].

5.8 Adaptogeny: Rhodiola rosea and Withania somnifera

Adaptogeny jsou látky rostlinného původu, které zvyšují systémovou odolnost vůči fyzickému a psychickému stresu. Dva nedávné systematické přehledy konsolidují databázi důkazů z RCTs pro Rhodiola rosea (rosavinem a salidrosidem zprostředkovaná modulace centrální neurotransmise a výstupu HPA-axis) a Withania somnifera (vícerozměrné účinky na stres, spánek, kognici a hormonální signalizaci)[82, 83]. Přehled z roku 2024 uvádí s Rhodiola spojené snížení duševní únavy při stresu a zlepšení duševní i fyzické výkonnosti při příznivém bezpečnostním profilu[84]. V 12týdenní RCT z roku 2023 s 200 mg-BID ashwagandha (Witholytin®) u dospělých s nadváhou/mírnou obezitou (ve věku 40–75 let) se samovolně hlášeným stresem a únavou nebyl zaznamenán žádný významný meziskupinový účinek na vnímaný stres (P=0.867), ale došlo k významnému snížení únavy na škále Chalder Fatigue Scale (P=0.016) a ke zvýšení variability srdeční frekvence (P=0.003) ve skupině s ashwagandha; muži užívající ashwagandha navíc vykazovali významný nárůst volného testosteronu (P=0.048) a luteinizačního hormonu (P=0.002)[85].

6. Integrativní diskuse: Konvergence napříč třemi doménami

Tři úrovně konvergence opravňují k tomu, abychom domény tvrzení „imunita“, „energie“ a „buněčná ochrana“ vnímali jako různé pohledy na tutéž biologii.

1. úroveň — Redox: osa NRF2–GSH–selenoprotein–CoQ.

NRF2 indukuje geny pro syntézu a využití GSH (podjednotky GCL, NQO1, HMOX1, TXN), zatímco GPx1 a GPx4 obsahující selenocystein využívají GSH k detoxikaci ROS; CoQ10 zásobuje antioxidační pool v lipidové fázi a ukončuje lipidovou peroxidaci. To je biochemický substrát „ochrany před oxidativním stresem“[8, 13, 20, 27]. Tato osa je současně imunoregulační: aktivace NRF2 v myeloidních a endoteliálních buňkách potlačuje expresi proinfekčních cytokinů a adhezních molekul[12]; GSH řídí aktivaci inflamasomu NLRP3[16]; a redoxní tonus zprostředkovaný selenoproteiny formuje funkci granulocytů, makrofágů a dendritických buněk[21].

2. úroveň — Bioenergetika a imunometabolismus.

Únava je v zásadě nepoměrem mezi nabídkou a poptávkou po ATP: PBMCs u ME/CFS vykazují sníženou účinnost spřažení[6], svaly po onemocnění COVID vykazují sníženou aktivitu komplexu I[7] a nedostatek železa posouvá systémový metabolismus směrem ke glykolýze[68]. Stejný aparát OXPHOS je však základem tolerance paměťových T-buněk a M2 makrofágů[3]. NAD⁺, CoQ10, L-carnitine, hořčík, železo a vitaminy skupiny B podporují tento sdílený aparát, což je důvodem, proč se živiny schválené úřadem EFSA pro „energetický metabolismus“ a „snížení míry únavy a vyčerpání“ tak výrazně překrývají s živinami pro imunitu[72, 77, 80].

3. úroveň — Nutriční vstupy formují obojí.

Signály pocházející ze stravy — polyfenoly (aktivace NRF2), omega-3 PUFA (biosyntéza SPM a PPAR-γ), SCFAs (signalizace GPCR/HDAC), vitamin A/RA (slizniční Treg a homing do střeva), zinek (imunometabolické přepínání), vitamin D (VDR/CAMP), vitamin C (kofaktor TET/JHDM pro epigenetické programování) — se nacházejí v uzlech, které společně modulují imunitu, energetický metabolismus a redoxní tonus[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].

Terapeutickým důsledkem je, že kombinované intervence cílící na několik uzlů jsou mechanisticky opodstatněné. Nejpřesvědčivějším klinickým příkladem je CoQ10 + NADH: tato kombinace současně zvyšuje hladinu obou substrátů přenášejících elektrony a vykazuje měřitelný klinický přínos v rigorózně provedené RCT u ME/CFS[62]. Podobně společné podávání vitaminu D s vitaminem C v kontextu dendritických buněk[86] a integrace polyfenolů s terapií mezenchymálními stromálními buňkami u zánětlivých onemocnění[50] ilustrují širší designový princip: využít konvergenci.

Pro translaci jsou podstatná dvě upozornění. Za prvé, biologická dostupnost omezuje přenos mnoha intervencí založených na polyfenolech z laboratoře do klinické praxe (from bench to clinic) a střevní mikrobiota zásadním způsobem formuje profily metabolitů[52]. Za druhé, NRF2, NAD⁺ a další výše diskutované dráhy mají účinky závislé na dávce a kontextu — perzistentní aktivace NRF2 přispívá k tumorigenezi a imunitnímu úniku za přítomnosti mutací KEAP1/NFE2L2[9] a dlouhodobá bezpečnost a optimální dávkování prekursorů NAD⁺ zůstávají nedořešeny[74]. Jakákoli strategie „podpory“ musí tyto kontextové závislosti respektovat.

7. Závěr a budoucí směry výzkumu

Poznatky získané po roce 2020 podporují následující konsolidovaná stanoviska:

• Buněčná ochrana před oxidativním stresem není zajišťována generickými lapači radikálů, nýbrž integrovaným systémem: KEAP1–NRF2 jako hlavní transkripční spínač, GSH/glutaredoxin jako funkční thiolová síť, selenoproteiny (zejména GPx1/GPx4) jako substrátově specifické detoxikační faktory a koenzym Q10 jako antioxidant v lipidové fázi spřažený s elektronovým transportním řetězcem[8, 13, 20, 27].
• Podpora imunitního systému probíhá spíše prostřednictvím imunometabolického přeprogramování a epigeneticko-metabolického zásobení kofaktory než skrze prosté „posílení“. Vitaminy C, D, A, zinek, selen, omega-3 PUFA, polyfenoly a SCFAs zasahují každý v konkrétních uzlech tohoto přeprogramování – dodávka kofaktorů TET/JHDM (vitamin C), osa VDR–antimikrobiální peptidy (vitamin D), slizniční programování řízené RAR (vitamin A), imunometabolické přepínání (zinek, selen), osa NF-κB / SPM (omega-3) a regulace zprostředkovaná HDAC/GPCR (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
• Snížení únavy je mechanisticky podloženo mitochondriální bioenergetikou: adekvátním přísunem substrátů (železo, vitaminy skupiny B, L-carnitine, hořčík), adekvátními zásobami přenašečů elektronů (CoQ10, NAD⁺) a zachovanou kapacitou OXPHOS. Nedávné důkazy na úrovni RCT podporují korekci deficitu železa (studie IRONWOMAN), CoQ10+NADH (studie Castro-Marrero), suplementaci B-komplexu u CFS (systematický přehled z roku 2025) a adaptogeny (Rhodiola rosea, Withania somnifera) jako doplňky založené na vědeckých důkazech[62, 65, 69, 85].

Tyto tři oblasti sdílejí společný biochemický základ. Mitochondriální regulace ROS, imunometabolické přepínání substrátů a cytoprotekce řízená NRF2 představují tutéž architekturu nahlíženou ze tří různých úhlů. Racionální nutriční a farmako-nutriční strategie by proto měly upřednostňovat kombinační intervence, které této konvergence využívají.

Mezi klíčové otevřené otázky pro budoucí výzkum patří:

1. definitivní dlouhodobá bezpečnost a vztah mezi dávkou a účinkem u prekurzorů NAD⁺ u lidí[74];
2. optimální poměry EPA:DHA a jejich dávky pro konkrétní zánětlivé fenotypy[55];
3. formulační strategie k překonání stropu biologické dostupnosti polyfenolů[52];
4. individualizované dietní a probiotické intervence zaměřené na SCFA[60];
5. RCT s dostatečnou statistickou silou hodnotící adaptogeny se standardizovaným složením extraktu a dlouhodobými výsledky[82]; a
6. mechanistické biomarkery, které integrují redoxní, energetickou a imunitní osu, namísto jejich odděleného hodnocení.

Financování

Nebylo deklarováno.

Střet zájmů

Autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů.

Dostupnost dat

Všechna extrahovaná data a podkladový vyhledávací korpus jsou k dispozici u korespondujícího autora na základě odůvodněné žádosti.

Odkazy na literaturu jsou v textu uvedeny jako vložené značky <citations>. Každá značka odkazuje na odpovídající recenzovaný zdroj a konkrétní větu (věty) podporující dané tvrzení.

Literatura

1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153

2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123

3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151

4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008

5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195

6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961

7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675

8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246

9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6

10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289

11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028

12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538

13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09

14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953

15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553

16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158

17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818

18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152

19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992

20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004

21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230

22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9

23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8

24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659

25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018

26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902

27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914

28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746

29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002

30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8

31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017

32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035

33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941

34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098

35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995

36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085

37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426

38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5

39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696

40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061

41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249

42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944

43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30

44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5

45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051

46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1

47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524

48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439

49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075

50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6

51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165

52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404

53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752

54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R

55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693

56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310

57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8

58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687

59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989

60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958

61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671

62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658

63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112

64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056

65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230

66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003

67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525

68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4

69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240

70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848

71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452

72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392

73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526

74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14

75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2

76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0

77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906

79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149

80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717

81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195

82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417

83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551

84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi behaviore. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399

85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023

86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w