Integroidut metaboliset reitit immuunijärjestelmän tukemisessa, väsymyksen lievittämisessä ja solujen suojaamisessa: Mekanistinen katsaus

Tiivistelmä

Tausta. Euroopan elintarviketurvallisuusviranomaisen (EFSA) terveysväitteet sallivat ilmaisut, joiden mukaan tietyt ravintoaineet ”edistävät immuunijärjestelmän normaalia toimintaa”, ”auttavat vähentämään väsymystä ja uupumusta” ja ”edistävät solujen suojaamista hapettumisstressiltä”. Huolimatta näiden kolmen väiteluokan sääntelyllisestä selkeydestä, niiden taustalla oleva biokemia on vahvasti kytkeytynyt toisiinsa: samat metaboliset solmukohdat — mitokondrioiden bioenergetikka, KEAP1–NRF2-redoks-akseli, glutationiaineenvaihdunta, yhden hiilen aineenvaihdunta, NAD+/sirtuiini-signalointi, lymfosyyttien immunometabolinen substraatinvaihto ja ravinnosta peräisin olevat mikrobimetaboliitit — toistuvat kaikilla kolmella fysiologisella osa-alueella.

Tavoite. Syntetisoida vuoden 2020 jälkeistä mekanistista ja kliinistä näyttöä niistä ihmisen metabolisista reiteistä ja biokemiallisista mekanismeista, jotka yhdessä tukevat immuunijärjestelmän toimintaa, vähentävät väsymystä ja suojaavat soluja hapettumisstressiltä; havainnollistaa niiden integroitunutta rakennetta; sekä arvioida translationaalisia vaikutuksia.

Menetelmät. Strukturoitu narratiivinen katsaus noin 300 vertaisarvioituun artikkeliin, jotka on indeksoitu vuosina 2020–2026 Elicitin akateemisessa korpuksessa, ja joista 86 valittiin mukaan syvyyttä, metodologista laatua ja temaattista kattavuutta arvioineen monikriteerisen seulonnan jälkeen. Havainnot poimittiin lähdekohtaisesti suuren kielimallin prosessointiputkella, joka tallensi tarkat suorat lainaukset lähdelauseista, minkä jälkeen tiedot integroitiin.

Tulokset. Tuloksista nousee esiin kolme pääakselia: (1) KEAP1–NRF2-reitti sekä glutationi-/glutaredoksiini-, selenoproteiini- ja koentsyymi Q10 (CoQ10) -järjestelmät muodostavat integroidun, soluja suojaavan verkoston hapettumisstressiä vastaan; (2) mikroravintoaineet (A-, C- ja D-vitamiinit, sinkki, seleeni), omega-3-monityydyttymättömistä rasvahapoista (EPA/DHA) johdetut erikoistuneet pro-resoluutiomediaattorit, mikrobiomiperäiset lyhytketjuiset rasvahapot (SCFAs) ja ravinnon polyfenolit muokkaavat sekä synnynnäistä että hankittua immuunivastetta ensisijaisesti T-solujen immunometabolisen uudelleenohjelmoinnin, dendriittisolu-/Treg-polarisaation ja NRF2–NF-κB-akselin keskinäisen vuorovaikutuksen kautta; (3) uupumuksella on syy-yhteys mitokondrioiden bioenergeettiseen vajaatoimintaan, rauta- ja B-vitamiiniriippuvaiseen hapenkuljetukseen ja yhden hiilen aineenvaihdunnan vuohon, magnesiumriippuvaiseen ATP:n käsittelyyn, NAD+-tason laskuun sekä karnitiiniriippuvaiseen pitkäketjuisten rasvahappojen β-oksidaatioon, mistä saadaan yhdenmukaista näyttöä satunnaistetuista kliinisistä kokeista, joissa on käytetty CoQ10+NADH-yhdistelmää, rautaa, B-vitamiinikompleksia, karnitiinia ja adaptogeenisia kasveja.

Johtopäätökset. Mekanistinen päällekkäisyys kolmen EFSA-väiteluokan välillä ei ole sattumaa: mitokondrioiden toiminta, redokstila ja immunometabolinen substraattien allokaatio ovat se yhteinen perusta, jolle ”energia”, ”immuniteetti” ja ”solujen suojaaminen” rakentuvat. Rationaalisten ravitsemus- ja farmako-ravitsemuksellisten strategioiden tulisi hyödyntää tätä lähentymistä sen sijaan, että kutakin osa-aluetta lähestyttäisiin erillään muista.

Avainsanat: immunometabolia; NRF2; glutationi; koentsyymi Q10; NAD+; hapettumisstressi; uupumus; mitokondrioiden bioenergetikka; lyhytketjuiset rasvahapot; D-vitamiini; sinkki; seleeni; omega-3.

1. Johdanto

Ihmisen fysiologia ylläpitää kolmea tiiviisti toisiinsa kytkeytynyttä homeostaattista ominaisuutta, jotka usein erotetaan toisistaan sääntelyä ja ravitsemusta koskevassa keskustelussa: immuunijärjestelmää, joka tunnistaa ja ratkaisee uhkia, bioenergeettistä järjestelmää, joka tuottaa ATP:tä tarpeen mukaan, ja redox-järjestelmää, joka pitää reaktiiviset osaset signalointi-ikkunan rajoissa. Kaikki kolme ominaisuutta riippuvat yhteisestä molekyylitason koneistosta — mitokondriosta, tioli-disulfidiverkostosta ja transkriptiotekijöistä, jotka aistivat elektrofiilistä ja tulehduksellista stressiä. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) on transkription pääsäätelijä, joka indusoi antioksidatiivisia, detoksifioivia ja sytoprotektiivisia geenejä redox-homeostaasin ylläpitämiseksi ja moduloi samanaikaisesti synnynnäistä ja hankittua immuniteettia vuorovaikutuksessa NF-κB- ja MAPKs-tekijöiden kanssa[1]; viimeaikaiset vuoden 2025 katsaukset esittävät tämän väylän nimenomaan terapeuttisesti hyödynnettävänä kohteena tulehdus- ja autoimmuunisairauksissa[1, 2].

Rinnakkain tämän kanssa ala on vuodesta 2020 lähtien vakiinnuttanut immunometabolian käsitteen: efektori-T-solut ja M1-makrofagit käyttävät ensisijaisesti aerobista glykolyysiä tuottaakseen nopeasti ATP:tä ja biosynteettisiä esiasteita, kun taas muisti-T-solut ja M2-makrofagit luottavat oksidatiiviseen fosforylaatioon ja rasvahappojen hapetukseen pitkäkestoisen energian ja toleranssin saavuttamiseksi, mitä integroivat mTORC1–AMPK-signalointi, glutaminolyysi ja kynureniinireitti[3]. Ravintoaineiden saatavuus ei ole vain passiivinen tausta tälle uudelleenohjelmoinnille — aktivoidut T-solut suorittavat glykolyysiä ja OXPHOS-prosessia samanaikaisesti ja ohjaavat glukoosia, aminohappoja ja lipidejä eri biosynteettisiin ja efektorikohtaloihin[4]. Näin ollen solutasolla "vastustuskyvyn tukeminen", "energia" ja "hapettumissuoja" eivät ole kolme itsenäistä ilmiötä, vaan saman substraatti- ja redox-talouden kolme eri ilmentymää.

Väsymys, siinä toiminnallisessa merkityksessä kuin sitä käytetään EFSA-terveysväitteessä "edistää väsymyksen ja uupumuksen vähentämistä", on systeeminen ilmentymä siitä, ettei kyseinen talous pysy kysynnän tahdissa. Vuosina 2022–2024 julkaistut kartoittavat katsaukset raportoivat, että mitokondrioiden kuljetus- ja hengitysketjumarkkerit, mitokondriaalisen DNA:n mutaatiot sekä immuunisolujen energiahäiriöt liittyvät johdonmukaisesti kliinisiin väsymysfenotyyppeihin[5]. Myalgista enkefalomyeliittiä / kroonista väsymysoireyhtymää (ME/CFS) koskevat tapaus-verrokkitutkimukset osoittavat mitokondrioiden heikompaa kytkeytymistehokkuutta ja proteomimuutoksia, jotka keskittyvät pyruvaattidehydrogenaasin ja koentsyymi A:n metaboliaan, mikä vähentää solunsisäistä ATP-tuotantokapasiteettia perifeerisissä immuunisoluissa[6]; post-COVID-oireyhtymälle ja CFS:lle on yhteistä heikentynyt complex-I OXPHOS -aktiivisuus luustolihaksessa[7].

Tämän katsauksen tarkoituksena on koota yhteen vuoden 2020 jälkeinen näyttö niistä metabolisista reiteistä ja biokemiallisista mekanismeista, joilla ihmiskeho: (i) tukee immuunijärjestelmää; (ii) vähentää väsymystä ja uupumusta; ja (iii) suojaa soluja oksidatiiviselta stressiltä; sekä tuoda esiin niiden välinen syvä mekanistinen päällekkäisyys.

2. Menetelmät

Haku ja korpus.

Elicit-tietokannan akateemiseen indeksiin (Semantic Scholar -tietokannasta johdettu korpus, jossa käytettiin vuosi- ja viitesuodattimia) kohdistettiin rinnakkain kaksikymmentä strukturoitua hakua, jotka kattoivat seuraavat aihealueet: NRF2/KEAP1-signaalinsiirto, glutationin biosynteesi ja redoksitila, seleeni/selenoproteiinit, mitokondrioiden bioenergetiikka ja krooninen väsymys, koentsyymi Q10, B-vitamiinit ja yhden hiilen aineenvaihdunta, rauta ja erytropoieesi, magnesium, NAD+ ja sirtuiinit, ravinnon polyfenolit/flavonoidit, omega-3-PUFA, mikrobiomijohdannaiset SCFAs, A-vitamiini/retinoiinihappo, T-solujen immunometabolia, mitokondriaalinen ROS, L-karnitiini ja adaptogeenit (Rhodiola rosea, Withania somnifera). Haut rajattiin julkaisuvuoteen > 2020.

Seulonta ja tiedonkeruu.

Hauissa tunnistettiin kolmesataa ehdokaslähdettä. Manuaalisella valinnalla muodostettiin 86 lähteen kuratoitu aineisto painottaen (a) systemaattisia katsauksia ja meta-analyysejä, (b) satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa raportoitiin vaikutuksen suuruudet, ja (c) arvostetuissa tiedelehdissä vuodesta 2021 lähtien julkaistuja mekanistisia katsauksia. Havainnot poimittiin kunkin lähteen vertaisarvioidusta tiivistelmästä tyypitetyn LLM-putken kautta, ja niistä tallennettiin teema-alue, mekanistinen tiivistelmä, keskeinen näyttö ja translationaalinen merkitys siten, että sanatarkat lauseviittaukset välitettiin suoraan lähdetekstistä.

Laajuuden rajaukset.

Tämä on narratiivinen katsaus. Koko tekstin hankintaa yritettiin jokaisen kuratoidun artikkelin kohdalla, mutta se onnistui vain vähemmistössä tapauksista — katsaus perustuu siksi korkealaatuisten lähteiden vertaisarvioituihin tiivistelmiin eikä korvaa alkuperäisartikkelien menetelmäosioiden itsenäistä lukemista. Vaikutuksen suuruudet on kirjattu ylös vain silloin, kun ne on nimenomaisesti ilmoitettu tiivistelmissä.

3. Solutason suojaus hapetusstressiä vastaan

3.1 KEAP1–NRF2-akseli: solun redox-tilan sensorivasteen selkäranka

KEAP1–NRF2-järjestelmä on rikkiä hyödyntävä sytoprotektiivinen puolustusmekanismi hapetusstressiä vastaan: KEAP1 toimii elektrofiilien biosensorina reaktiivisten tiolien kautta, kun taas NRF2 on transkriptiotekijä, joka säätelee antioksidantti- ja detoksifikaatiogeenejä ja harjoittaa samanaikaisesti anti-inflammatorista toimintaa sekä säätelee solun aineenvaihduntaa ja mitokondrioiden toimintaa[8]. Perustilassa KEAP1–Cullin3–RBX1 E3 -ubikitiiniligaasikompleksi ubikitinoi NRF2-proteiinin jatkuvaa proteasomaalista hajottamista varten, mikä pitää NRF2:n aktivoitumisen lyhytkestoisena; KEAP1-kysteiinien hapettava tai elektrofiilinen modifikaatio häiritsee NRF2-ubikitinaatiota, mikä mahdollistaa translokaation tumaan sekä detoksifikaatio-, aineenvaihdunta- ja korjausgeenien induktion[9]. Myötävirran kohdegeenien joukko sisältää tioredoksiinin (TXN), glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD), glutationi-S-transferaasi A2:n (GSTA2), NAD(P)H:kinonioksidoreduktaasi 1:n (NQO1) ja hemioksigenaasi 1:n (HMOX1), kattaen sekä suorat antioksidanttipuolustusmekanismit että niiden ylläpitämiseen tarvittavan NADPH:n regeneraation[10].

Kaksi tämän reitin ominaisuutta ovat erityisen tärkeitä "solutason suojausta" koskevan väitteen kannalta. Ensinnäkin NRF2-aktiivisuudella on selkeitä anti-inflammatorisia sekä antioksidatiivisia seurauksia: se estää proinflammatoristen sytokiinigenien induktiota, ja sen aktivoituminen myeloidi- ja endoteliaalisoluissa vaimentaa proinflammatoristen sytokiinien ja adheesiomolekyylien ilmentymistä, mikä lieventää elinvaurioita[11, 12]. Toiseksi NRF2-aktiivisuus on kontekstiriippuvaista – ohimenevä aktivoituminen on suojaavaa, kun taas jatkuva aktivoituminen (esim. KEAP1- tai NFE2L2-mutaatioiden kautta) ajaa tumorigeneesiä, kemoresistenssiä, metabolista uudelleenohjelmointia ja immuuniväistöä[9]. Vuosien 2024–2025 katsaukset varoittavat nimenomaisesti, että yleiset antioksidantteja ja radikaalinsieppaajia hyödyntävät lähestymistavat ovat suurelta osin epäonnistuneet kliinisesti, ja että KEAP1/NRF2-akselin farmakologinen kohdentaminen (dimetyylifumaraatti on hyväksytty esimerkki) on mekanistisesti perustellumpi strategia[10].

3.2 Glutationi ja glutaredoksiini-/S-glutationylaatioverkosto

Glutationi (GSH) on keskeinen solunsisäinen antioksidantti, jota esiintyy millimolaarisina pitoisuuksina solun sisällä ja joka ylläpitää redox-homeostaasia, detoksifioi ksenobiootteja ja tukee immuunipuolustusta; sen tasot riippuvat γ-glutamyylikysteiiniligaasin (GCL), glutationi-S-transferaasin (GST) ja γ-glutamyylitransferaasin (GGT) koordinoidusta toiminnasta sekä aminohapposubstraattien (kysteiini, glutamiini, glysiini, seriini, tauriini) saatavuudesta[13]. Mekanistisesti GSH toimii useiden toisiaan täydentävien reittien kautta:

• (i) glutationiperoksidaasit (GPxs) sieppaavat H2O2-molekyylejä ja lipidihydroperoksideja käyttäen GSH:ta pelkistävänä ekvivalenttina;
• (ii) GSH muodostaa tioeetteri-S-konjugaatteja elektrofiilien kanssa (usein GST-katalysoidusti) eritystä varten; ja
• (iii) GSH osallistuu proteiinitiolien reversiibeliin S-glutationylaatioon glutaredoksiinien (Grx) katalysoimana, mikä muuntaa proteiini-SSG:n todelliseksi reversiibeliksi merkinantokytkimeksi[14, 15].

Yhteys immuniteettiin on suora. Muuttuneet GSH-tasot korreloivat NLRP3-inflammasomin poikkeavan aktivoitumisen kanssa infektioissa sekä autoimmuuni- ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mikä asettaa GSH:n redox-jarruksi synnynnäiselle tulehdusaktivaatiolle[16]. Vuosina 2023–2026 julkaistut katsaukset pitävät GSH:ta terveyden "universaalina biomarkkerina", joka tukee immuunisolujen toimintaa redox-tasapainon ja detoksifikaation kautta[17, 18]. Translatiivisesti GSH-poolien palauttamista esiasteiden — N-asetyylikysteiinin (NAC), S-adenosyylimetioniinin (SAMe), 2-oksotiatsolidiini-4-karboksylaatin (OTC) tai suoran glysiini- ja kysteiinilisän — avulla ehdotetaan yksilöllisen lääketieteen strategiaksi, joka yhdistää nutrigenetiikan ja redox-biomarkkerit, vaikka satunnaistetut tulostiedot ovat yhä rajallisia[13].

3.3 Seleeni, selenoproteiinit ja glutationiperoksidaasi-1

Seleeni toteuttaa biologiset vaikutuksensa lähes yksinomaan inkorpoituen selenokysteiininä noin ~25 nisäkkään selenoproteiiniin, joista suurin osa on antioksidanttipuolustukseen, redox-merkinantoon sekä immuuni- ja tulehdussäätelyyn osallistuvia oksidoreduktaaseja[19]. Glutationiperoksidaasi-1 (GPx1) on paradigmaattinen selenoentsyymi, joka pelkistää H2O2-molekyylejä ja liukoisia lipidihydroperoksideja käyttäen GSH:ta pelkistimenä ja muuntaa siten seleenitilan suoraan sytoplasmisen ja mitokondriaalisen ROS-tasapainon modulaatioksi[20]. Fosfolipidihydroperoksidispesifinen isoformi GPx4 säätelee lisäksi alttiutta ferroptoosille ja muovaa granulosyyttien ja dendriittisolujen toimintaa; selenoproteiini K ja MSRB1 ovat muita esimerkkejä selenoproteiineista, jotka osallistuvat tulehdusreaktioiden käynnistämiseen ja resoluutioon[21]. Optimaalinen seleenistatus liittyy immuunitoimintojen palautumiseen, erityisesti suoliston imukudoksen ja enterosyyttien kalvojen antioksidatiiviseen suojaukseen, kun taas seleenin puutos liittyy immunosuppressioon[22].

3.4 Mitokondriaalinen ROS, koentsyymi Q ja redox-merkinantoikkuna

Mitokondriot tuottavat reaktiivisia happiyhdisteitä (ROS) oksidatiivisen fosforylaation aikana ja hallitsevat niitä samanaikaisesti oman antioksidanttijärjestelmänsä kautta toimien sekä ROS:n lähteenä että nieluna[23]. mtROS-molekyylit toimivat aitoina toisiolähetteinä, jotka säätelevät erilaistumista ja solun kohtaloon liittyviä päätöksiä, sen sijaan että ne olisivat pelkästään toksisia sivutuotteita[24]. Niiden muodostuminen komplekseissa I ja III riippuu kahdesta muuttujasta – koentsyymi Q (CoQ) -poolin redox-tilasta ja protonimotiivisesta voimasta – ja iän myötä kertyvät vialliset mitokondriot tuottavat enemmän mtROS-molekyylejä, mikä häiritsee redox-merkinantoa ja heikentää homeostaasia[25].

Viimeaikaiset vuoden 2025 katsaukset lihas- ja sydän- ja verisuonitaudeista vahvistavat käsitystä, että mitokondrioiden toimintahäiriöt ja hapetusstressi ovat yhdessä nousemassa esiin konvergoivina mekanismeina myopaattisissa ja kardiometabolisissa tiloissa[26]. Tämän merkitys "solutason suojaus" -väitteelle on se, että CoQ10 sijaitsee biokemiallisessa risteyskohdassa, jossa energiantuotanto ja antioksidanttipuolustus kohtaavat: ubikinonina se vastaanottaa elektroneja elektroninsiirtoketjussa ja ubikinolina se toimii lipidifaasin antioksidanttina, joka neutraloi ROS-molekyylejä ja katkaisee lipidiperoksidaatioketjuja[27, 28].

4. Immuunijärjestelmän tukeminen

4.1 T-solujen immunometabolia integroivana viitekehyksenä

Kaikkien nykyaikaisten selvitysten "immuunijärjestelmän tuesta" on perustuttava immunometabolialle. Efektori-T-solut ja M1-makrofagit käyttävät ensisijaisesti glykolysiä nopeaan ATP-tuotantoon ja proinflammatoriseen signalointiin; muisti-T-solut ja M2-makrofagit puolestaan tukeutuvat OXPHOS-reittiin ja rasvahappojen oksidaatioon pitkäkestoisen energiansaannin ja toleranssin ylläpitämiseksi. Tätä muutosta orkestroivat mTORC1–AMPK-signalointi, glutaminolyysi ja kynureniinireitti (tryptofaani)[3]. Vuoden 2025 synteesi esittää, että perinteinen "pelkkä Warburg" -malli on liian yksinkertaistettu: aktivoidut T-solut hyödyntävät glykolysiä ja OXPHOS-reittiä samanaikaisesti ja kohdentavat glukoosia, aminohappoja ja lipidejä eri biosynteettisiin ja bioenergeettisiin kohteisiin ravintoaineiden saatavuudesta riippuen[4]. Metaboliareittien arkkitehtuuri — ei pelkästään ravintoainepitoisuus — määrittää proliferaation, differentiaation ja efektorivasteohjelmat eri T-solualatyypeissä[29, 30].

Tästä syystä ravitsemuksellinen immunologia toimii siten kuin se toimii. Kun mikroravinne tukee immuniteettia, mekanismina on harvoin staattisen solupoolin "tehostaminen"; yleensä kyse on substraatin vaihdon, kofaktoritarjonnan tai reseptorisignalointin mahdollistamisesta tässä immunometabolisessa arkkitehtuurissa.

4.2 C-vitamiini (askorbaatti)

Askorbaatti tukee immuniteettia kahden erillisen biokemiallisen reitin kautta. Klassinen reitti on sen immuunisolujen sytoplasmassa ylläpitämä pelkistävä ympäristö. Uudempi luonnehdittu reitti on epigeneettinen: askorbaatti on välttämätön kofaktori Fe2+- ja α-ketoglutaraattiriippuvaisille Jumonji-C-domeenin histonidemetyylaseille (JHDMs) sekä TET (ten-eleven translocation) -metyylisitosiinidioksigenaaseille, mikä käynnistää aktiivisia DNA-demetylaatiotapahtumia, jotka ohjaavat T-solujen kehitystä ja differentiaatiota[31, 32]. Monosyyteistä peräisin olevissa dendriittisoluissa (moDCs) C-vitamiini indusoi laajaa demetylaatiota NF-κB/p65-sitoutumiskohdissa ja ylösreguloi antigeenin esittelyyn ja immuunivasteeseen liittyvien geenien ilmentymistä; p65–TET2-vuorovaikutus välittää näitä vaikutuksia, ja C-vitamiini lisäksi lisää TNFβ-tuotantoa ja tehostaa DC-vetoista autologista T-soluproliferaatiota[33]. Kasvainmalleissa TET2 edistää antigeeninesittelykoneiston geenien ilmentymistä, ja C-vitamiini tehostaa tätä voimakkaasti; tutkimuksissa on havaittu korrelaatioita TET-aktiivisuuden, antigeeniesittelygeenien ilmentymisen ja potilaan hoitotuloksen välillä[34].

4.3 D-vitamiini

Aktiivinen hormoni 1,25-dihydroksivitamiini D (kalsitriooli) sitoutuu D-vitamiinireseptoriin (VDR), jota ilmennetään synnynnäisen ja hankitun immuunijärjestelmän soluissa, ja säätelee satoja kohdegeenejä, jotka ohjaavat antimikrobisten peptidien ilmentymistä, sytokiinien eritystä, epiteeli- ja endoteelibarriäärin eheyttä sekä tolerogeenista T-auttajasolujen fenotyyppiä[35, 36]. Suora mekanistinen in vivo -näyttö ihmisillä saadaan VitDHiD-tutkimuksesta: kun 25 terveelle aikuiselle annettiin kerralla 80,000 IU D3-vitamiinibolus, PBMCs-solujen 452 VDR-kohdegeenin analyysi tunnisti 61 geeniä kahdeksassa tärkeimmässä synnynnäisen immuniteetin KEGG-reitissä; näistä viisi reittiä oli hiljennetty, kaksi stabiloitu ja yksi lisääntynyt. Tämä on linjassa sen kanssa, että D-vitamiini hillitsee akuutisti akuuttia inflammaatiota ja pitää sytokiinien vapautumisen hallinnassa[37]. D-vitamiini indusoi myös CYP27B1-entsyymiä infektiokohdissa, mikä mahdollistaa paikallisen 1,25(OH)2D-tuotannon, joka suoraan aktivoi antimikrobisten peptidien geenejä (mukaan lukien CAMP/LL37) ja autofagiaa solunsisäisten patogeenien torjumiseksi[38]. Puutos on epidemiologisesti linkitetty lisääntyneeseen alttiuteen hengitystieinfektioille ja sepsikselle sekä autoimmuunisairauksille (multippeliskleroosi, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus), ja yli 30–50 ng/mL 25(OH)D3-pitoisuutta pidetään välttämättömänä immuunijärjestelmän optimaaliselle toiminnalle[36, 39].

4.4 Sinkki

Sinkki ymmärretään parhaiten ionisena toisiolähettimikroravinteena. Sen lisäksi, että se toimii katalyyttisenä ja rakenteellisena kofaktorina yli 300 metalloentsyymissä, se toimii solun sisällä kalsiumin tavoin toimivana signalointi-ioni T-solureseptori-, Toll-tyyppisen reseptorin ja sytokiinireiteissä monosyyteissä/makrofageissa ja T-soluissa[40]. HUT78 T-soluissa sinkin puute vähentää fokaaliadheesiokinaasin (FAK) ja esriini-radiksiini-moesiini (ERM) -fosforylaatiota, alentaa LFA-1:n ja nostaa CD49d:n ilmentymistä, mikä vaarantaa sytoskeletonin uudelleenmuotoilun ja heikentää T-solujen motiliteettia sekä immunologisen synapsin muodostumista[41]. Sinkkitila moduloi myös T-solujen aktivaation metabolista kytkintä vaikuttaen glukoosin ottoon ja insuliinireseptorin signalointiin, ja ohjaa näin polarisaatiota kohti efektori- tai säätelyfenotyyppejä[42].

Kliinisesti vuoden 2025 satunnaistettu pilottitutkimus iäkkäillä aikuisilla (>65 years), joiden seerumin sinkkipitoisuus oli alle 70 μg/dL, osoitti, että 30 mg/day sinkkiä 3 kuukauden ajan nosti seerumin sinkkipitoisuutta keskimäärin 18.1 μg/dL (vs +1.2 μg/dL verrokeilla; vakioitu β = 20.91 ± 2.35 μg/dL, P<0.001), lisäsi T-solujen määriä (β = 219.75 ± 40.67 cells/μL, P<0.001) ja paransi anti-CD3/CD28- ja fytohemagglutiniiniproliferaatiovasteita (P = 0.010 ja P<0.001 vastaavasti)[43]. Ikääntyneillä hiirimalleilla sinkkilisä vähentää MCP-1:tä ja vaimentaa T-solujen aktivaation indusoimia IFN-γ-, IL-17- ja TNF-α-tasoja samalla lisäten naiivien CD4+ T-solujen osuutta, mikä tukee sinkkitilan roolia ikääntymiseen liittyvän T-solutoimintahäiriön ja inflammaging-ilmiön modulaattorina[44].

4.5 Seleeni immuunisäätelyssä

Seleenin rooli immuunijärjestelmässä ulottuu pelkkää antioksidanttisuojaa pidemmälle. Selenoproteiini K ja GPx4 moduloivat granulosyyttien proinflammatorisen vasteen käynnistymistä ja resoluutiota; MSRB1 ohjaa LPS-stimuloituja makrofageja kohti anti-inflammatorisen IL-10- ja IL-1RA-sytokiinien tuotantoa; ja seleenimetabolia kiinteissä kasvaimissa säätelee GPx4-välitteistä ferroptoosiresistenssiä ja autofagiavetoista immunomodulaatiota[21]. Optimaalinen seleenitila suojaa myös suoliston lymfaattista rakennetta ja enterosyyttien kalvoja sekä säätelee tulehduksen resoluutioon osallistuvia transkriptiotekijöitä (NF-κB, PPARγ)[22].

4.6 A-vitamiini ja retinoiinihappo

All-trans-retinoiinihappo (atRA), bioaktiivinen A-vitamiinin metaboliitti, sitoutuu retinoiinihapporeseptoreihin (RARs) ja orkestroi limakalvojen immuuniohjelmia. Se indusoi säätely-T-soluja (Tregs), ylösreguloi lymfosyyteissä suolistoon hakeutumista ohjaavia adheesiomolekyylejä CCR9 ja α4β7-integriiniä, lisää dendriittisolujen retinaalidehydrogenaasin (RALDH) ilmentymistä paikallisen RA-synteesin tehostamiseksi sekä ylläpitää Th17/Treg-tasapainoa ja asianmukaisia Th-soluvasteita[45, 46]. Vuoden 2025 mekanistinen tutkimus selvittää kolmepäiväisen epiteeli→myeloidi→T-solu-retinoidinsiirtoakselin mesenteerisissä imusolmukkeissa: mikrobeihin liittyvät molekyylikaavat indusoivat epiteelin seerumin amyloidi A:ta (SAA), retinolia sitovat proteiinit siirtävät retinoidit myeloidisoluille ja mikrobien antigeeni ohjaa retinoidien siirtoa kehittyville T-soluille — kytkien suoliston mikrobioton suoraan suoliston hankitun immuunijärjestelmän ohjelmointiin[47].

4.7 Ravinnon polyfenolit ja flavonoidit

Polyfenolit tukevat immuniteettia ensisijaisesti NRF2-aktivaattoreina. Ne lisäävät endogeenisten antioksidanttientsyymien (SOD, CAT, HO-1, NQO1) ilmentymistä ja estävät NF-κB-riippuvaista proinflammatorista transkriptiota, tasapainottaen tehokkaasti redoks-immuunirajapintaa[48]. Vapaiden radikaalien sieppaamisen lisäksi ne estävät fosfolipaasi A2:ta, syklo-oksigenaasia ja lipoksigenaasia arakidonihappokaskadissa, mikä vähentää prostaglandiinien ja leukotrieenien muodostumista sekä lymfosyyttien/makrofagien sytokiinien vapautumista[49]. Vuosien 2025–2026 mekanistiset katsaukset korostavat myös flavonoidien aiheuttamaa NRF2-aktivaatiota ja jopa flavonoidien ja mesenkymaalisten stroomasolujen yhdistelmiä strategioina kroonisten tulehdussairauksien hoidossa[50, 51]. Vuoden 2026 synteesi kliinisestä ja prekliinisestä näytöstä luetteloi polyfenoli → Keap1–NRF2/ARE + mitokondrioiden laadunvalvonta -mekanismin, mutta korostaa myös, että biosaatavuus ja suoliston mikrobioton välittämä biotransformaatio ovat edelleen keskeisimpiä translationaalisia esteitä[52].

4.8 Omega-3-monityydyttymättömät rasvahapot (EPA/DHA)

Eikosapentaeenihappo (EPA) ja dokosaheksaeenihappo (DHA) moduloivat immuunijärjestelmää neljän rinnakkaisen mekanismin kautta:

1. muuttamalla immuunisolujen solukalvon juoksevuutta ja lipidilauttasignalointia;
2. estämällä NF-κB-aktivaatiota ja vähentämällä proinflammatoristen sytokiinien ilmentymistä;
3. aktivoimalla PPAR-γ:ta; ja
4. toimimalla esiasteina erikoistuneille tulehdusta sammuttaville välittäjäaineille (SPMs) — resolviineille, protektiineille ja maresiineille — jotka aktiivisesti edistävät tulehduksen resoluutiota sen sijaan, että ne vain vaimentaisivat sitä[53].

Meta-analyysitason näyttö näistä mekanismeista on vahvistunut. Vuoden 2026 meta-analyysi 41 RCT-tutkimuksesta koskien EPA/DHA-rasvahappoja liikunnan yhteydessä raportoi, että IL-6, TNF-α, kreatiinikinaasi ja viivästynyt lihasarkuus vähenivät merkittävästi (SMD = −0.4 to −0.7). Vahvimmat vaikutukset saavutettiin annoksella ≥2 g/day sekoitettua EPA+DHA:ta ≥6 weeks ajan, erityisesti kuntoilijoilla[54]. Erillinen vuoden 2026 annos- ja suhderiippuvainen meta-analyysi 96 kliinisestä tutkimuksesta havaitsi, että 1–3 g/day päivittäisannokset tuottivat johdonmukaisimmat alenemat C-reaktiivisessa proteiinissa, TNF-α:ssa ja IL-6:ssa; EPA:DHA-suhteet <1.0 toivat suurimmat sytokiinien alenemat, kun taas suhteet ≥1.0 nostivat tehokkaammin veren EPA:DHA-suhdetta ja vähensivät arakidonihappoa[55]. Laajemmat translationaaliset katsaukset tukevat näitä havaintoja autoimmuunisairauksissa (T1D, RA, SLE, MS) ja virustaudeissa[56].

4.9 Lyhytketjuiset rasvahapot ja suoliston mikrobiotta

Ravintokuidun fermentaatio suoliston mikrobien toimesta tuottaa lyhytketjuisia rasvahappoja (SCFAs) — pääasiassa asetaattia, propionaattia ja butyraattia — jotka säätelevät epiteelin barriääritoimintaa sekä limakalvo- ja systeemistä immuniteettia kahden konservoituneen mekanismin kautta: G-proteiinikytkentäisten reseptorien (GPR41, GPR43, GPR109A) kautta tapahtuvan signaloinnin ja luokkien I ja II histonideasetyylaasien (HDACs) eston välityksellä[57, 58]. Butyraatti on parhaiten karakterisoitu efektori: HDAC-inhibitio ohjaa suoliston epiteelisolujen, fagosyyttien, B-solujen ja plasmasolujen erilaistumista ja ohjaa T-soluja kohti säätely- pikemmin kuin efektorifenotyyppejä, jolloin anti-inflammatorinen vaikutus ulottuu myös suoliston ulkopuolisiin kudoksiin[57, 59]. Vuosien 2025–2026 katsaukset määrittelevät SCFA-dysregulaation eksplisiittisesti autoimmuuni-, metabolisten ja tulehdussairauksien riskin ajuriksi ja asemoivat SCFA-pohjaiset interventiot (ravintokuitu, fermentaatiota tehostava mikrobiomin muokkaus) täsmäravitsemusstrategioiksi[60].

5. Uupumuksen ja väsymyksen lievittäminen

5.1 Mitokondrioiden bioenergeettinen toimintahäiriö keskeisenä mekanismina

Vuonna 2022 julkaistussa, 17 aikuisilla tehtyä kliinistä tutkimusta käsittäneessä kartoittavassa katsauksessa pääteltiin, että mitokondrioiden hengitysketjun ja kuljetustoiminnan markkerit, mitokondriaalisen DNA:n mutaatiot ja immuunisolujen (esim. luonnollisten tappajasolujen) energiahäiriöt liittyvät johdonmukaisesti kliiniseen uupumukseen ja että näihin markkereihin kohdistuvat interventiot voisivat vähentää tai ehkäistä uupumusta[5]. ME/CFS-potilaiden perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa mitokondrioiden kytkentäteho on merkitsevästi alhaisempi kuin verrokeilla, ja proteomiikassa havaitaan häiriöitä, jotka keskittyvät pyruvate dehydrogenase- ja coenzyme A -metaboliaan – tämä tarjoaa mekanistisesti johdonmukaisen selityksen heikentyneelle ATP-tuotantokapasiteetille, joka korreloi uupumuksen vaikeusasteen kanssa[6]. Lihasbiopsianäytöt tukevat tätä: complex-I OXPHOS -aktiivisuus on merkitsevästi vähentynyt post-COVID-oireyhtymässä verrattuna terveisiin verrokkeihin, ja CFS:n ja post-COVID-oireyhtymän väliset cristae-rakenteen morfologiset erot ovat yhdenmukaisia virukseen liittyvän mitokondriovaurion kanssa[7]. Rossin vuonna 2024 tekemä katsaus vahvistaa, että mitokondrioiden toimintahäiriö on keskeisessä asemassa CFS-oireyhtymässä[61].

5.2 Coenzyme Q10 (and NADH)

CoQ10 sijaitsee energia- ja redoksmetabolian yhteisessä solmukohdassa: ubiquinonena se vastaanottaa elektroneja hengitysketjussa ja tukee ATP-synteesiä; ubiquinolena se pysäyttää lipidiperoksidaatioketjuja[27]. Katsauksissa sitä ehdotetaan johdonmukaisesti ehdokkaaksi oksidatiivista stressiä, ikääntymiseen liittyvää heikkenemistä, sydän- ja verisuonitauteja sekä mitokondrioiden toimintahäiriöitä vastaan[27]. Liikuntafysiologiassa CoQ10 vähentää lipidiperoksidaatiota ja lihasvaurion biomarkkereita (creatine kinase, LDH-M, myoglobin) ja nopeuttaa palautumista, vaikka vaikutukset huippusuorituskykyyn riippuvat annoksesta, kestosta, liikuntamuodosta ja yksilöllisistä ominaisuuksista[28].

Vakuuttavin yksittäinen tutkimus ME/CFS-potilailla on 12 viikon pituinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 207 potilasta, jotka saivat 200 mg CoQ10 + 20 mg NADH kerran päivässä: koeryhmässä havaittiin merkitsevää kognitiivisen uupumuksen kokemuksen ja FIS-40-kokonaispistemäärän pienenemistä (vastaavasti P<0.001 ja P=0.022) sekä SF-36-elämänlaatumittarilla arvioidun terveyteen liittyvän elämänlaadun paranemista (P<0.05), minkä lisäksi unen keston ja tavanomaisen unen tehokkuuden kohenemista havaittiin 4 ja 8 viikon kohdalla[62]. Kuva ei kuitenkaan ole yksiselitteisen positiivinen kaikissa uupumuksesta kärsivissä populaatioissa. Vuonna 2025 julkaistussa systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä, joka kattoi viisi RCT-tutkimusta (n=474), raportoitiin, että CoQ10 vähensi merkitsevästi masennusoireita (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01; I² = 58%), mutta näyttö uupumuksen lievittämisestä oli epävarmaa (SMD −0.33; 95% CI −1.38 to 0.72; P=0.54) perustuen vain kahteen soveltuvaan tutkimukseen. Tämä heijastaa suurelta osin populaatioiden ja uupumuksen arviointimenetelmien heterogeenisyyttä eikä niinkään lopullista vaikutuksen puuttumista[63].

5.3 B vitamins and one-carbon metabolism

Folate (B9) ja cobalamin (B12) ovat kofaktoreita folaattivälitteisessä yhden hiilen metaboliassa (FOCM), joka ajaa metyyliryhmän siirtoa metioniinin regeneraatiota varten sekä de novo tymidylaatin ja puriinin synteesiä; puutos aiheuttaa megaloblastista anemiaa, ja erityisesti B12-puutos aiheuttaa neurokognitiivisia häiriöitä[64]. B-ryhmän vitamiinit (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) toimivat kofaktoreina glykolyysille, TCA-syklille, β-oksidaatiolle, välittäjäaineiden synteesille ja immuunisäätelylle, mikä tarjoaa mekanistisen perustan niiden roolille uupumuksen lievittämisessä[65]. Vuonna 2025 julkaistussa systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä, jossa oli mukana kuusi tutkimusta (3 RCT-tutkimusta, 2 havainnoivaa, 1 avoin tutkimus), havaittiin uupumuksen vaikeusasteen merkitsevä pieneneminen, kun kaikki tutkimukset yhdistettiin (SMD −0.42; P = 0.002), mutta ei silloin, kun analyysi rajattiin kahteen RCT-tutkimukseen, joista oli saatavilla riittävästi määrällistä tietoa (SMD −0.12; P = 0.48). Heterogeenisyys (I² = 42%) oli selitettävissä koostumuksen, keston ja tulosmittareiden vaihtelulla[65]. Fibromyalgiassa 2 142 potilaan retrospektiivinen analyysi osoitti, että B12-puutoksen esiintyvyys oli 42.4 % ja että B12-puutoksen ja uupumuksen välillä oli merkitsevä yhteys D-vitamiinin vakioinnin jälkeen (odds ratio 1.39; 95% CI 1.11–1.75; P = .004)[66]. Laajemmat katsaukset asettavat B-vitamiinit keskeiseen asemaan myös aivojen terveyden ja metabolisen oireyhtymän yhteydessä[67].

5.4 Iron and oxygen delivery

Raudanpuute heikentää luustolihasten metaboliaa mekanismeilla, jotka ovat yhteisriippuvaisia hapen ja raudan saatavuudesta, mukaan lukien hypoxia-inducible-factor (HIF) -signalointireitti[68]. Kontrolloidussa 31P-MRS-tutkimuksessa, jossa verrattiin raudanpuutteesta kärsiviä (n=13) ja riittävän rautastatuksen omaavia (n=13) henkilöitä, submaksimaalisen rasituksen aikainen laktaatin puhdistuma oli merkitsevästi heikentynyt raudanpuuteryhmässä (P=0.005), mikä korjaantui suonensisäisellä raudalla; IV-rauta lisäksi nosti maksimaalisen rasituksen laktaattikynnystä noin 10 % riippumatta lähtötilanteen rautastatuksesta[68]. IRONWOMAN-RCT-tutkimuksessa (n=26 raudanpuutteesta kärsivää, ei-aneemista, kuntoliikuntaa harrastavaa naista) suonensisäinen rautaterapia paransi merkitsevästi seerumin ferritiiniä, seerumin rautaa ja transferriinin saturaatiota, paransi juoksun taloudellisuutta 4 viikon kohdalla ja vähensi uupumuspisteitä lumeryhmään verrattuna ilman muutoksia VO₂peak- tai hemoglobiinimassa-arvoissa[69]. Kestävyyslajien katsaukset dokumentoivat samanlaisen ferritiiniin ja hemoglobiiniin liittyvän uupumuksen mallin urheilijoilla[70]; viimeaikaiset vuoden 2025 kliiniset katsaukset korostavat raudanpuutteen yleisyyttä aikuisilla ja siirtymistä kohti IV-rautaa oireilevilla ei-aneemisilla potilailla[71].

5.5 Magnesium

Magnesiumia tarvitaan välttämättömänä kofaktorina yli 300 entsymaattisessa reaktiossa, mukaan lukien kaikissa ATP:tä hyödyntävissä reaktioissa (joka toimii biokemiallisesti Mg-ATP-muodossa), ja se on keskeisessä asemassa kalsiumkanavien toiminnan säätelyssä ja luustolihaksen supistumisessa[72]. Sitä tarvitaan myogeneesissä, lihassäietyyppien koostumuksessa, supistustoiminnassa ja suorituskyvyssä[73]. Puutos yhdistetään epidemiologisesti lihasheikkouteen ja uupumukseen, ja riittävää magnesiumin saantia ehdotetaan suoraviivaiseksi, mekanistisesti perustelluksi interventioksi uupumukseen liittyvien oireiden vähentämiseksi[72].

5.6 NAD⁺ and sirtuin signalling

NAD⁺ toimii redokskoentsyyminä glykolyysissä, TCA-syklissä ja oksidatiivisessa fosforylaatiossa, ja samanaikaisesti kosubstraattina sirtuiineille (SIRT1–7), PARPs- ja CD38/CD157-ektoentsyymeille; se linkittää energiametabolian genomin ylläpitoon ja mitokondrioiden homeostaasiin[74]. Solujen NAD⁺-pitoisuus laskee iän myötä, mikä johtuu CD38:n ja PARP1:n lisääntyneestä kulutuksesta kroonisen tulehduksen ja genomisen stressin alaisena; tämä lasku on syy-yhteydessä mitokondrioiden ja homeostaasin toimintahäiriöihin, jotka ovat ikääntymisfenotyyppien taustalla[75]. Keinoja solujen NAD⁺-tasojen palauttamiseksi ovat B3-vitamiinin esiasteet nicotinamide riboside (NR) ja nicotinamide mononucleotide (NMN), kalorirajoitus, liikunta ja NAD⁺-katabolisoivien entsyymien farmakologinen estäminen. Prekliiniset mallit osoittavat elpynyttä mitokondrioiden toimintaa, parantunutta glukoosin ja lipidien käsittelyä, sydämen suojausta ja vähäisempää ruokavalion aiheuttamaa painonnousua[76]. Varhaiset ihmiskokeet vahvistavat turvallisuuden ja biosaatavuuden, ja ne viittaavat hyödyllisiin vaikutuksiin verisuoni- ja metabolisissa parametreissa, ei-melanoottisen ihosyövän ehkäisyssä, kohtalaisiin verenpaine- ja lipidivaikutuksiin iäkkäillä ylipainoisilla aikuisilla, munuaisvaurion ehkäisyyn riskipotilailla ja tulehduksen hillitsemiseen Parkinsonin taudissa ja SARS-CoV-2-infektiossa[77]. Pitkäaikaisturvallisuus, optimaalinen annostelu, kudoskohtainen kohdentaminen ja mahdolliset protumorigeeniset vaikutukset ovat edelleen avoimia translationaalisia kysymyksiä[74].

5.7 L-carnitine

L-carnitine on välttämätön pitkäketjuisten rasvahappojen kuljettamiseksi mitokondrioihin β-oksidaatiota varten ja asyyliryhmien poistamiseksi, kun substraattivuoto ylittää tarpeen, mikä estää energian tuotantoa vähentävää ja sytotoksisuutta aiheuttavaa lipidien kertymistä[78]. Kuljetustehtävänsä lisäksi L-carnitine lisää SOD-, GPx- ja catalase-aktiivisuuksia, vähentää ROS-tasoja ja vaimentaa TNF-α- ja IL-6-tekijöitä, mikä katkaisee oksidatiivisen stressin ja kroonisen tulehduksen välisen palautesilmukan[79]. L-carnitine-puutoksen ehkäisyä ehdotetaan keinoksi säilyttää metabolinen joustavuus ikääntymiseen ja metabolisiin sairauksiin liittyvissä yhteyksissä[80]. Kliinisesti 120 potilaan avoimessa vertailevassa tutkimuksessa, jossa selvitettiin valtimoverenpainetautia ja/tai sepelvaltimotautia sairastavien asteniaoireyhtymää, peräkkäinen suonensisäinen levocarnitine (1000 mg/vrk 10 päivän ajan) ja sen jälkeen suun kautta otettu acetyl-L-carnitine (500 mg kahdesti päivässä 2 kuukauden ajan) vähensi merkitsevästi astenia-pisteitä MFI-20- ja VAS-A-mittareilla verrattuna lähtötilanteeseen ja perusterapiakontrolleihin sekä paransi endoteliaalisia parametreja[81].

5.8 Adaptogens: Rhodiola rosea and Withania somnifera

Adaptogeenit ovat kasviperäisiä aineita, jotka parantavat elimistön sietokykyä fyysiselle ja psyykkiselle stressille. Kaksi viimeaikaista systemaattista katsausta kokoaa yhteen RCT-näyttöpohjaa Rhodiola rosea -kasvin (rosaviinin ja salidrosidin välittämä keskushermoston välittäjäaineiden ja HPA-axis-akselin toiminnan säätely) ja Withania somnifera -kasvin (moniulotteiset vaikutukset stressiin, uneen, kognitioon ja hormonisignalointiin) osalta[82, 83]. Vuonna 2024 julkaistussa katsauksessa raportoidaan Rhodiola-kasviin liittyvästä henkisen uupumuksen vähenemisestä stressitilanteissa sekä parantuneesta henkisestä ja fyysisestä suorituskyvystä suotuisalla turvallisuusprofiililla[84]. Vuonna 2023 tehdyssä 12 viikon RCT-tutkimuksessa, jossa käytettiin 200 mg-BID ashwagandhaa (Witholytin®) ylipainoisilla tai lievästi lihavilla aikuisilla (iältään 40–75 vuotta), joilla esiintyi itse raportoitua stressiä ja uupumusta, ei raportoitu merkitsevää ryhmien välistä vaikutusta koettuun stressiin (P=0.867), mutta uupumus väheni merkitsevästi Chalder Fatigue Scale -asteikolla (P=0.016) ja sykevälivaihtelu lisääntyi (P=0.003) ashwagandha-ryhmässä; ashwagandhaa saaneilla miehillä havaittiin lisäksi merkitsevää vapaan testosteronin (P=0.048) ja luteinizing hormone -pitoisuuden (P=0.002) nousua[85].

6. Integratiivinen keskustelu: Konvergenssi kolmen osa-alueen välillä

Kolme konvergenssin tasoa oikeuttaa "immuunijärjestelmä"-, "energia"- ja "solusuoja"-väittämäalueiden tarkastelun saman biologian eri näkökulmina.

Taso 1 — Redoksi: NRF2–GSH–selenoproteiini–CoQ-akseli.

NRF2 indusoi GSH-synteesiin ja GSH-hyödyntämiseen osallistuvia geenejä (GCL-alayksiköt, NQO1, HMOX1, TXN), samalla kun selenokysteiiniä sisältävät GPx1 ja GPx4 käyttävät GSH:ta ROS-yhdisteiden detoksifiointiin; CoQ10 puolestaan ylläpitää lipidivaiheen antioksidanttipoolia ja estää lipidiperoksidaatiota. Tämä on "solujen suojaaminen hapettumisstressiltä" -väittämän biokemiallinen perusta[8, 13, 20, 27]. Sama akseli on samanaikaisesti immunoregulatoorinen: NRF2-aktivaatio myelooisissa ja endoteliaalisissa soluissa estää proinflammatoristen sytokiinien ja adheesiomolekyylien ekspressiota[12]; GSH kontrolloi NLRP3-inflammasomin aktivaatiota[16]; ja selenoproteiinin välittämä redoksitila muovaa granulosyyttien, makrofagien ja dendriittisolujen toimintaa[21].

Taso 2 — Bioenergetiikka ja immunometabolia.

Uupumuksessa on pohjimmiltaan kyse ATP:n tarjonnan ja kysynnän välisestä epätasapainosta: ME/CFS-potilaiden PBMC-soluissa ilmenee heikentynyttä kytkentätehokkuutta[6], post-COVID-potilaiden lihaskudoksessa havaitaan alentunutta kompleksin I aktiivisuutta[7], ja raudanpuute siirtää systeemistä metaboliaa kohti glykolyysiä[68]. Sama OXPHOS-koneisto on kuitenkin myös muisti-T-solujen ja M2-makrofagien toleranssin taustalla[3]. NAD⁺, CoQ10, L-karnitiini, magnesium, rauta ja B-vitamiinit tukevat kaikki tätä yhteistä koneistoa, ja ne ovat syy siihen, miksi EFSA:n hyväksymät ravintoaineet "normaaliin energia-aineenvaihduntaan" sekä "väsymyksen ja uupumuksen vähentämiseen" limittyvät niin vahvasti immuunijärjestelmää tukevien ravintoaineiden kanssa[72, 77, 80].

Taso 3 — Ravinnosta saatavat tekijät muovaavat molempia.

Ruokavaliosta peräisin olevat signaalit — polyfenolit (NRF2-aktivaatio), omega-3 PUFA (SPM-biosynteesi ja PPAR-γ), SCFAs (GPCR/HDAC-signaalinvälitys), A-vitamiini/RA (limakalvojen Treg-solut ja gut-homing), sinkki (immunometabolinen kytkentä), D-vitamiini (VDR/CAMP), C-vitamiini (epigeneettisen ohjelmoinnin TET/JHDM-kofaktori) — sijaitsevat solmukohdissa, jotka säätelevät yhdessä immuunijärjestelmää, energia-aineenvaihduntaa ja redoksitilaa[34, 37, 42, 47, 48, 55, 57].

Terapeuttisena johtopäätöksenä on, että useisiin solmukohtiin vaikuttavat yhdistelmäinterventiot ovat mekanistisesti perusteltuja. Vakuuttavin kliininen esimerkki on CoQ10 + NADH: yhdistelmä nostaa molempien elektroninsiirtäjien substraattitasoja samanaikaisesti ja osoittaa mitattavaa kliinistä hyötyä tieteellisesti tiukassa RCT-tutkimuksessa ME/CFS-potilailla[62]. Samoin D-vitamiinin ja C-vitamiinin yhteisanto dendriittisoluympäristössä[86] sekä polyfenolien integrointi mesenkymaaliseen stroomasoluterapiaan tulehduksellisissa sairauksissa[50] havainnollistavat laajempaa suunnitteluperiaatetta: hyödynnä konvergenssia.

Translaation kannalta kaksi varaumaa on merkittäviä. Ensinnäkin biosaatavuus rajoittaa monien polyfenolipohjaisten interventioiden translaatiota laboratoriosta klinikkaan, ja suolistomikrobiota muovaa ratkaisevasti metaboliittiprofiileja[52]. Toiseksi, NRF2-, NAD⁺- ja muilla edellä käsitellyillä reiteillä on annos- ja kontekstiriippuvaisia vaikutuksia — jatkuva NRF2-aktivaatio myötävaikuttaa tumorigenesiin ja immuunipakoon KEAP1/NFE2L2-mutaatioiden läsnä ollessa[9], ja NAD⁺-prekursorien pitkäaikainen turvallisuus sekä optimaalinen annostelu ovat edelleen ratkaisematta[74]. Kaikissa "tukistrategioissa" on otettava huomioon nämä kontekstiriippuvuudet.

7. Johtopäätökset ja tulevaisuuden näkymät

Vuoden 2020 jälkeinen näyttö tukee seuraavia vakiintuneita kantoja:

• Solutason suojaa oksidatiiviselta stressiltä eivät tarjoa geneeriset radikaalien sieppaajat, vaan integroitu järjestelmä: KEAP1–NRF2 transkription pääkytkimenä, GSH/glutaredoksiini toiminnallisena tioliverkostona, selenoproteiinit (erityisesti GPx1/GPx4) substraattispesifisinä detoksifioijina ja koentsyymi Q10 lipidifaasin antioksidanttina kytkeytyneenä elektroninsiirtoketjuun[8, 13, 20, 27].
• Immuunijärjestelmän tukeminen perustuu immunometaboliseen uudelleenohjelmointiin ja epigeneettis-metabolisten kofaktoreiden tarjontaan pelkän yksinkertaisen ”tehostamisen” sijaan. C-, D- ja A-vitamiinit, sinkki, seleeni, omega-3-PUFA-rasvahapot, polyfenolit ja SCFAs vaikuttavat kukin tämän uudelleenohjelmoinnin tiettyihin solmukohtiin: TET/JHDM-kofaktorien saanti (C-vitamiini), VDR–antimikrobiaalipeptidi-akseli (D-vitamiini), RAR-välitteinen limakalvojen ohjelmointi (A-vitamiini), immunometabolinen kytkentä (sinkki, seleeni), NF-κB / SPM -akseli (omega-3) ja HDAC/GPCR-välitteinen säätely (SCFAs)[21, 31, 37, 42, 47, 53, 57].
• Väsymyksen lievittämisen mekanistisena perustana toimii mitokondrioiden bioenergetia: riittävä substraattien saanti (rauta, B-vitamiinit, L-karnitiini, magnesium), riittävät elektroninsiirtäjäpoolit (CoQ10, NAD⁺) ja säilynyt OXPHOS-kapasiteetti. Viimeaikainen RCT-tason näyttö tukee raudanpuutteen korjaamista (IRONWOMAN-tutkimus), CoQ10+NADH-yhdistelmää (Castro-Marrero-tutkimus), B-vitamiinikompleksilisää CFS-oireyhtymässä (vuoden 2025 systemaattinen katsaus) sekä adaptogeenejä (Rhodiola rosea, Withania somnifera) näyttöön perustuvina tukihoitoina[62, 65, 69, 85].

Nämä kolme aluetta jakavat saman biokemian. Mitokondrioiden ROS-hallinta, immunometabolinen substraattien kytkentä ja NRF2-välitteinen solujen suojaus ovat samaa arkkitehtuuria kolmesta eri kulmasta katsottuna. Rationaalisen ravitsemuksellisen ja farmako-ravitsemuksellisen strategian tulisi siksi priorisoida yhdistelmäinterventioita, jotka hyödyntävät tätä konvergenssia.

Tulevan tutkimuksen keskeisiä avoimia kysymyksiä ovat:

1. NAD⁺-prekursoreiden lopullinen pitkäaikainen turvallisuus ja annos-vaste ihmisillä[74];
2. optimaaliset EPA:DHA-suhteet ja -annokset tietyille tulehdusfenotyypeille[55];
3. formulaatiostrategiat polyfenolien biosaatavuuden ylärajan ylittämiseksi[52];
4. yksilölliset, SCFA-suunnatut ruokavalio- ja probiootti-interventiot[60];
5. riittävän tilastollisen voiman omaavat RCT-tutkimukset adaptogeeneillä, joissa käytetään vakioitua uutoskoostumusta ja seurataan pitkän aikavälin tuloksia[82]; sekä
6. mekanistiset biomarkkerit, jotka yhdistävät redoksi-, energia- ja immuuniakselit sen sijaan, että ne raportoitaisiin erikseen.

Rahoitus

Ei ilmoitettu.

Eturistiriidat

Kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.

Tietojen saatavuus

Kaikki kerätyt tiedot ja hakuaineisto ovat saatavilla vastaavalta kirjoittajalta perustellusta pyynnöstä.

Viitteet on annettu tekstin sisäisinä <citations>-tageina. Kukin tagi ohjaa vastaavaan vertaisarvioituun lähteeseen ja tiettyyn lauseeseen tai lauseisiin, jotka tukevat esitettyä väitettä.

Viitteet

1. Kumar A, Ramanarayanan S (2025) Redox Homeostasis and Therapeutic Modulation: The Central Role of Oxidative Stress and Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) Activation in Systemic Diseases and Reproductive Dysfunction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. https://doi.org/10.1139/cjpp-2025-0153

2. Prissy A (2025) Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Signaling in Oxidative Stress, Immunity, and Inflammatory Disorders. NEWPORT INTERNATIONAL JOURNAL OF PUBLIC HEALTH AND PHARMACY. https://doi.org/10.59298/nijpp/2025/63119123

3. Arneth B (2025) Immunometabolism of T cells and macrophages: Human translational perspectives. Immunobiology. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.153151

4. Longo J, Watson M, Williams KS, et al (2025) Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.008

5. Assunção-Luiz AV, Borges PV, Bacalá BT, et al (2022) Markers of mitochondrial energy metabolism and their potential relationships with fatigue in human adults: a scoping review. Bioscience Journal. https://doi.org/10.14393/bj-v38n0a2022-65195

6. Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, et al (2021) Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. https://doi.org/10.3390/biom11070961

7. Bizjak DA, Ohmayer B, Buhl J-L, et al (2024) Functional and Morphological Differences of Muscle Mitochondria in Chronic Fatigue Syndrome and Post-COVID Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25031675

8. Murakami S, Kusano Y, Okazaki K, et al (2023) NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. British Journal of Pharmacology. https://doi.org/10.1111/bph.16246

9. Attri M, Kuwar OK (2025) The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-025-05313-6

10. Saha S, Buttari B, Saso L (2024) Editorial: Modulation of oxidative stress and inflammation via the NRF2 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1483289

11. Suzuki T, Takahashi J, Yamamoto M (2023) Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2023.0028

12. Panda H, Wen H, Suzuki M, Yamamoto M (2022) Multifaceted Roles of the KEAP1–NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox11030538

13. Shrayner E, Bystrova V, Pokushalov E, et al (2025) Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine). https://doi.org/10.29296/24999490-2025-05-09

14. Georgiou-Siafis SK, Tsiftsoglou A (2023) The Key Role of GSH in Keeping the Redox Balance in Mammalian Cells: Mechanisms and Significance of GSH in Detoxification via Formation of Conjugates. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12111953

15. Chai Y, Mieyal J (2023) Glutathione and Glutaredoxin—Key Players in Cellular Redox Homeostasis and Signaling. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox12081553

16. Zhang T, Tsutsuki H, Li X, Sawa T (2022) New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses. Journal of Biochemistry (Tokyo). https://doi.org/10.1093/jb/mvab158

17. Gasmi A, Nasreen A, Lenchyk L, et al (2023) An Update on Glutathione's Biosynthesis, Metabolism, Functions, and Medicinal Purposes. Current Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.2174/0109298673251025230919105818

18. Yalçın AS, Polat N, Biçim G (2026) Glutathione: Biosynthesis, metabolism and clinical perspectives. Marmara Medical Journal. https://doi.org/10.5472/marumj.1954152

19. Dogaru C, Muscurel C, Duță C, Stoian I (2023) “Alphabet” Selenoproteins: Their Characteristics and Physiological Roles. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms242115992

20. Handy D, Loscalzo J (2022) The Role of Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.004

21. Yang L, Jiang Y, Wu H, et al (2025) Metabolic Functions and Mechanisms of Selenium, Selenocysteine, and GPX4 Mediated Immune Regulation Through Autophagy in Solid Tumors. Food Science & Nutrition. https://doi.org/10.1002/fsn3.71230

22. Surai PF (2021) Chapter 9: Selenium and immunity. https://doi.org/10.3920/978-90-8686-912-1_9

23. Napolitano G, Fasciolo G, Meo S, Venditti P (2021) Mitochondrial redox biology: Reactive species production and antioxidant defenses. Mitochondrial Physiology and Vegetal Molecules. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821562-3.00053-8

24. Vitale M, Sanz A, Scialó F (2023) Mitochondrial redox signaling: a key player in aging and disease. Aging. https://doi.org/10.18632/aging.204659

25. Scialó F, Sanz A (2021) Coenzyme Q redox, signalling and longevity. Free Radical Biology & Medicine. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.018

26. Riou M, Geny B (2025) Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Emerging Insights in Muscle and Cardiovascular Disease Mechanisms. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox14080902

27. Kudalkar S, Arya S, Pradhan M (2025) Coenzyme Q10: A Comprehensive Review of Its Roles in Mitochondrial Health and Systemic Function. International Journal of Health Sciences and Research. https://doi.org/10.52403/ijhsr.20250914

28. Bian Z, Wei L (2025) The role of coenzyme Q10 in exercise tolerance and muscle strength. Archives of Physiology and Biochemistry. https://doi.org/10.1080/13813455.2025.2507746

29. Peng M, Li MO (2023) Metabolism along the life journey of T cells. Life Metabolism. https://doi.org/10.1093/lifemeta/load002

30. Ma S, Ming Y, Wu J, Cui G (2024) Cellular metabolism regulates the differentiation and function of T-cell subsets. Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01148-8

31. Nair VS, Huehn J (2024) Impact of vitamin C on the development, differentiation and functional properties of T cells. European Journal of Microbiology & Immunology. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00017

32. Maity J, Majumder S, Pal R, et al (2023) Ascorbic acid modulates immune responses through Jumonji‐C domain containing histone demethylases and Ten eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenase. Bioessays. https://doi.org/10.1002/bies.202300035

33. Morante-Palacios O, Godoy-Tena G, Calafell-Segura J, et al (2022) Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkac941

34. Cheng M, Chu AKY, Li Z, et al (2024) TET2 promotes tumor antigen presentation and T cell IFN-γ, which is enhanced by vitamin C. JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.175098

35. Hafiz W, Zazai M, Shahbaz A, et al (2024) THE ROLE OF VITAMIN D IN IMMUNE MODULATION: A REVIEW OF CLINICAL IMPLICATIONS. Biological and Clinical Sciences Research Journal. https://doi.org/10.54112/bcsrj.v2024i1.995

36. Donati S, Ranaldi F, Iantomasi T (2025) Vitamin D and the immune system: a comprehensive mini-review. International Journal of Bone Fragility. https://doi.org/10.57582/ijbf.250503.085

37. Jarosławska J, Dastidar RG, Carlberg C (2024) In vivo vitamin D target genes interconnect key signaling pathways of innate immunity. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0306426

38. Ismailova A, White JH (2021) Vitamin D, infections and immunity. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09679-5

39. Hamza FN, Daher S, Fakhoury H, et al (2023) Immunomodulatory Properties of Vitamin D in the Intestinal and Respiratory Systems. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15071696

40. Kim B, Lee W-W (2021) Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. https://doi.org/10.14348/molcells.2021.0061

41. Dermaku A, Schoofs H, Rink L, Fischer HJ (2026) The Impact of Zinc on T Cell Motility and the Immunological Synapse. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27125249

42. Peng-Winkler Y, Wessels I, Rink L, Fischer H (2022) Zinc Levels Affect the Metabolic Switch of T Cells by Modulating Glucose Uptake and Insulin Receptor Signaling. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100944

43. (2025) Effects of Zinc Supplementation on Serum Zinc Concentrations and Cellular Immune Function in Older Adults with Marginal Zinc Status: A Randomized Controlled Pilot Trial. CME journal Geriatric medicine. https://doi.org/10.61336/cmejgm/2025-12-30

44. Wong C, Magnusson K, Sharpton T, Ho E (2021) Effects of Zinc Status on Age-related T cell Dysfunction and Chronic Inflammation. Biometals. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00279-5

45. Lotfi R (2024) Retinoic Acid (RA): A Critical Immunoregulatory Molecule in Asthma and Allergies. Immunity, Inflammation and Disease. https://doi.org/10.1002/iid3.70051

46. Hao X, Zhong X, Sun X (2021) The effects of all-trans retinoic acid on immune cells and its formulation design for vaccines. AAPS Journal. https://doi.org/10.1208/s12248-021-00565-1

47. Srinivasan T, Dende C, Ruhn K, et al (2025) The gut microbiota directs vitamin A flux to regulate intestinal T cell development. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.09.08.674524

48. Xu W, Lu H, Yuan Y, et al (2022) The Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Flavonoids from Propolis via Nrf2 and NF-κB Pathways. Foods. https://doi.org/10.3390/foods11162439

49. Pisoschi A, Iordache F, Stanca L, et al (2023) Comprehensive and critical view on the anti-inflammatory and immunomodulatory role of natural phenolic antioxidants. European journal of medicinal chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116075

50. Shang F, Qu Y, Wang Z, et al (2026) Activation of Nrf2 with natural flavonoids and mesenchymal stromal/stem cells: mechanisms and therapeutic potential for inflammatory diseases. Stem cell research & therapeutics. https://doi.org/10.1186/s13287-026-04925-6

51. Ahmed N, El-Fateh M, Diarra MS, Zhao X (2026) Dietary polyphenols as functional food bioactives: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant and immunomodulatory mechanisms in combating bacterial infections. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107165

52. Bas TG (2026) Dietary Polyphenols (Flavonoids) Derived from Plants for Use in Therapeutic Health: Antioxidant Performance, ROS, Molecular Mechanisms, and Bioavailability Limitations. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms27031404

53. Bodur M, Yılmaz B, Agagunduz D, Ozogul Y (2025) Immunomodulatory Effects of Omega‐3 Fatty Acids: Mechanistic Insights and Health Implications. Molecular Nutrition & Food Research. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400752

54. Li Z, Zhang B (2026) Effects of Omega‐3 Supplementation on Inflammation and Recovery in Sports: A Meta‐Analysis. The FASEB Journal. https://doi.org/10.1096/fj.202504783R

55. Khabir Z, Abdelhafez A, Camponovo F, et al (2026) Role of the EPA: DHA dosing ratio in omega-3 supplements on blood fatty acid profiles and inflammation: a systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition. https://doi.org/10.1080/10408398.2026.2615693

56. Poggioli R, Hirani K, Jogani V, Ricordi C (2023) Modulation of inflammation and immunity by omega-3 fatty acids: a possible role for prevention and to halt disease progression in autoimmune, viral, and age-related disorders. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202308_33310

57. Mann ER, Lam YK, Uhlig HH (2024) Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nature reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01014-8

58. Wang J, Zhao Q-Y, Zhang S, et al (2025) Microbial short chain fatty acids: Effective histone deacetylase inhibitors in immune regulation (Review). International Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5687

59. Siddiqui MT, Cresci G (2021) The Immunomodulatory Functions of Butyrate. Journal of Inflammation Research. https://doi.org/10.2147/JIR.S300989

60. Zhao Y, Chen J, Qin Y, et al (2025) Linking Short-Chain Fatty Acids to Systemic Homeostasis: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Future Directions. Journal of Nutrition and Metabolism. https://doi.org/10.1155/jnme/8870958

61. Ross S (2024) Mitochondria Dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Holistic Nursing Practice. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000671

62. Castro-Marrero J, Segundo MJ, Lacasa M, et al (2021) Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu13082658

63. Magalhães PLM, Silva AMD da, Maximiano ML de B, et al (2025) Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002112

64. Castillo LF, Pelletier CM, Heyden KE, Field MS (2025) New Insights into Folate-Vitamin B12 Interactions. Annual review of nutrition. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-120524-043056

65. Idris MKET, Masood M, Noushad A, et al (2025) Effectiveness of B-Complex Vitamins in Reducing Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome; A Systematic Review and Meta-Analysis. Indus Journal of Bioscience Research. https://doi.org/10.70749/ijbr.v3i8.2230

66. Munipalli B, Strothers S, Rivera FA, et al (2022) Association of Vitamin B12, Vitamin D, and Thyroid-Stimulating Hormone With Fatigue and Neurologic Symptoms in Patients With Fibromyalgia. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. https://doi.org/10.1016/j.mayocpiqo.2022.06.003

67. Quadros E (2023) Folate and Other B Vitamins in Brain Health and Disease. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu15112525

68. Frise M, Holdsworth D, Johnson A, et al (2022) Abnormal whole-body energy metabolism in iron-deficient humans despite preserved skeletal muscle oxidative phosphorylation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-03968-4

69. Dugan C, Peeling P, Buissink P, et al (2025) Effect of intravenous iron therapy on exercise performance, fatigue scores and mood states in iron-deficient recreationally active females of reproductive age: a double-blind, randomised control trial (IRONWOMAN Trial). British Journal of Sports Medicine. https://doi.org/10.1136/bjsports-2024-108240

70. Król M, Patalong M, Błaszkowski B, et al (2026) Iron Deficiency and Athletic Performance in Endurance Disciplines: A Scoping Review. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.52.68848

71. Auerbach M, Deloughery TG, Tirnauer JS (2025) Iron Deficiency in Adults: A Review. Journal of the American Medical Association (JAMA). https://doi.org/10.1001/jama.2025.0452

72. Fatima G, Džupina A, Alhmadi HB, et al (2024) Magnesium Matters: A Comprehensive Review of Its Vital Role in Health and Diseases. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.71392

73. Castiglioni S, Mazur A, Maier JA (2024) The central role of magnesium in skeletal muscle: from myogenesis to performance. Magnesium Research. https://doi.org/10.1684/mrh.2024.0526

74. Braidy N, Naeem MY, Khan A, Selamoğlu Z (2026) Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD⁺) and the Biology of Aging Mechanisms of Decline and Therapeutic Restoration. Wah Academia Journal of Health and Nutrition. https://doi.org/10.63954/xmxsnj14

75. Braidy N, Villalva MD (2021) NAD+: a crucial regulator of sirtuin activity in aging. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814118-2.00008-2

76. Yusri K, Jose S, Vermeulen K, et al (2025) The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. npj Metabolic Health and Disease. https://doi.org/10.1038/s44324-025-00067-0

77. Bhasin S, Seals D, Migaud M, et al (2023) Nicotinamide Adenine Dinucleotide in Aging Biology: Potential Applications and Many Unknowns. Endocrine reviews. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

78. Malaguarnera M, Catania V, Malaguarnera M (2023) Carnitine derivatives beyond fatigue: an update. Current Opinion in Gastroenterology. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000906

79. Aminizadeh S, Zarezadehmehrizi A, Deh-Ahmadi MA, Shahouzehi B (2025) Role of L-Carnitine in Exercise Training: Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Metabolic Interactions. Advances in Redox Research. https://doi.org/10.1016/j.arres.2025.100149

80. Virmani M, Cirulli M (2022) The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms23052717

81. Statsenko M, Turkina S (2022) [Antiastenic effect of sequential levocarnitine and acetylcarnitine therapy in patients with cardiovascular diseases]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212195

82. Łuszczak J, Kocki J (2025) Clinical evidence for the adaptogenic effects of Withania somnifera and Rhodiola rosea - A systematic review with molecular interpretation of psychometric outcomes. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. https://doi.org/10.26444/aaem/213417

83. Kutnik K, Sikora G, Woźniak M, et al (2025) Rhodiola rosea as a Medicinal Adaptogen: A Review of Its Antidepressant, Anti-Stress, and Performance-Enhancing Effects. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2025.46.66551

84. Jurcău R, Jurcău I, Glavan A (2024) Rhodiola Rosea, an adaptogen useful in fatigue – from research to practice. Ştiință și educație: noi abordări și perspective: Materialele conferinţei ştiinţifice internaţionale Vol 1: Ştiinţe sociale şi comportamentale. https://doi.org/10.46727/c.v1.21-22-03-2024.p394-399

85. Smith SJ, Lopresti A, Fairchild T (2023) Exploring the efficacy and safety of a novel standardized ashwagandha (Withania somnifera) root extract (Witholytin®) in adults experiencing high stress and fatigue in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Psychopharmacology. https://doi.org/10.1177/02698811231200023

86. Peters C, Klein K, Kabelitz D (2022) Vitamin C and Vitamin D—friends or foes in modulating γδ T-cell differentiation? Cellular & Molecular Immunology. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00895-w