Glioblastoma (GBM) on yleisin ja aggressiivisin aikuisten primaarinen aivokasvain, ja se liittyy edelleen huonoon ennusteeseen moniammatillisesta hoidosta huolimatta.[1, 2] Yhdysvaltojen väestöpohjaiset rekisterit raportoivat tasaisesta vuosittaisesta ikävakioidusta ilmaantuvuudesta lähellä , ja diagnoosit keskittyvät iäkkäämpiin aikuisiin (mediaani-ikä vuotta) huomattavalla miesten enemmistöllä.[2, 3] Nykyaikainen diagnostiikka yhdistää histologian molekyylikriteereihin, ja vuoden 2021 WHO CNS5 -luokitus rajoittaa termin ”glioblastoma” diffuuseihin astrosyyttisiin glioomiin, jotka ovat IDH-wildtype ja H3-wildtype ja joissa esiintyy nekroosia/mikrovaskulaarista proliferaatiota ja/tai tiettyjä molekyylimuutoksia, kuten TERT-promoottorin mutaatio, EGFR-amplifikaatio tai +7/−10 kopiolukumäärän muutokset.[4–6] Molekyylitasolla GBM:lle ovat ominaisia toistuvat muutokset RTK/RAS/PI3K-, TP53- ja RB-signalointireiteissä sekä muut toistuvat tapahtumat, jotka liittyvät EGFR- ja telomeeribiologiaan (esim. yleinen TERT-promoottorin mutaatio).[5, 7] Kokonaiselossaoloajan mediaani nykyisellä hoitostandardilla on tyypillisesti kuukautta, ja pitkäaikainen selviytyminen on edelleen harvinaista; 5-vuotiseloontulon raportoidaan olevan yleensä <5–6 %.[1, 2, 5, 8] Kasvainta hoitavat sähkökentät (TTFields) liittyvät parantuneeseen elossaoloaikaan, kun ne lisätään hoitostandardiin, sisältäen meta-analyyttisissä synteeseissä kokonaiselossaoloajan yhdistetyn riskitiheyden (hazard ratio) lähellä , ja hoidon noudattaminen (≥75 % käyttö) liittyy lisähyötyyn.[9] Kehittyvät lähestymistavat — mukaan lukien immuunivasteen vapauttajat, EGFRvIII/IL13Rα2-kohteisiin kohdistuvat CAR T -solut, onkolyyttinen viiroterapia (DNX-2401) ja dendriittisolurokotteet (DCVax-L) — osoittavat merkkejä aktiivisuudesta valikoiduissa tilanteissa, mukaan lukien pitkäaikaiset selviytyjät varhaisissa tutkimuksissa, mutta ne eivät ole vielä voittaneet keskeisiä haasteita, kuten immunosuppressiivista (”kylmää”) mikroympäristöä ja intratumoraalista heterogeenisuutta.[10–13]
Johdanto
Glioblastomaa (GBM) pidetään laajalti yleisimpänä ja aggressiivisimpana aikuisten pahanlaatuisena primaarisena aivokasvaimena, ja se on merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden lähde keskushermoston syöpien joukossa.[1, 14] Vaikka käytössä on moniammatillisia hoitoparadigmoja, joihin kuuluu kirurgia, sädehoito ja systeeminen hoito, yleinen ennuste on edelleen huono ja kestävä pitkäaikainen selviytyminen on harvinaista väestötason analyyseissä ja kliinisissä yhteenvedoissa.[1, 2]
Epidemiologia
Glioblastoma aiheuttaa huomattavan väestötason rasitteen, ja sitä kuvataan yleisimmäksi ja aggressiivisimmaksi aivokasvaimeksi, muodostaen eräässä viitatussa yhteenvedossa noin 14,2 % aivokasvaimista.[1] Yhdysvaltojen rekisteripohjaisissa analyyseissä vuotuinen ikävakioitu ilmaantuvuus on johdonmukaisesti lähellä henkilöä (esim. 3,19/100 000 ja 3,21/100 000), ja diagnoosihetken mediaani-ikä on useiden lähteiden mukaan noin 64 vuotta.[2, 3, 5]
Ilmaantuvuus kasvaa jyrkästi iän myötä ja on korkeimmillaan iäkkäillä aikuisilla; rekisteriraportit kuvaavat huipun 75–84 vuoden iässä ja laskun 85 ikävuoden jälkeen.[3] Toinen arvio huomauttaa vastaavasti, että ilmaantuvuus lisääntyy yli 40 vuoden iässä ja saavuttaa huippunsa 75–84 vuoden iässä, ollen 15,30 per 100 000 asukasta.[6]
Sukupuolten väliset erot ovat yhdenmukaisia Yhdysvaltojen tietoaineistoissa: miesten ilmaantuvuus on naisia suurempi (esim. 3,97 vs 2,53 per 100 000), ja erään rekisteriyhteenvedon mukaan glioblastoma on 1,58 kertaa yleisempi miehillä kuin naisilla (4,00 vs 2,53 per 100 000).[2, 3]
Väestötiedoissa raportoidaan rotuun ja etnisyyteen liittyviä malleja, mukaan lukien korkeampi ilmaantuvuus valkoisilla verrattuna aasialaisiin ja mustiin eräässä SEER-pohjaisessa analyysissä (3,43 vs 1,417 vs 1,724).[15] Lisäanalyyseissä ilmaantuvuus mustilla, aasialaisilla/tyynenmeren saarten asukkailla ja Amerikan alkuperäiskansoilla/Alaskan alkuperäiskansoilla on raportoitu olevan huomattavasti alhaisempi kuin ei-latinalaisamerikkalaisilla valkoisilla (neljänneksestä puoleen GBM:n osalta).[16] Erillisessä raportissa todetaan vastaavasti korkein ilmaantuvuus ei-latinalaisamerikkalaisilla valkoisilla ja merkittävästi alhaisempi ilmaantuvuus latinalaisamerikkalaisilla valkoisilla ja mustilla.[17]
Aikasarjatrendit vaihtelevat ajanjakson mukaan, mutta SEER-pohjaiset analyysit ovat raportoineet ilmaantuvuuden kasvua valkoisilla vuosina 1992–2015 (APC=0,51%).[15] Toisessa analyysissä raportoidaan nopeampaa kasvua vuosina 1978–1992 (APC=2,9%) ja hitaampaa kasvua vuosina 1992–2018 (APC=0,2%).[18]
Toimitetuissa lähteissä esitetty riskitekijänäyttö nimeää ionisoivan säteilyn altistuksen ainoaksi tunnetuksi GBM:n ympäristötekijäksi.[19] Rekisteripohjaisessa elossaoloajan mallinnuksessa kokonaiskuolleisuuteen liittyviä tekijöitä ovat ikä, diagnoosivuosi, sukupuoli, hoidon saaminen, kasvaimen koko, kasvaimen sijainti, resektion laajuus, kotitalouden mediaanitulot ja rotu.[20]
Patologia ja luokitus
WHO on historiallisesti luokitellut glioomat asteisiin I–IV pahanlaatuisuusasteen perusteella, joka on määritetty histopatologisin kriteerein.[5] Tässä viitekehyksessä GBM on korkean asteen (aste IV) gliooma, jolle on ominaista angiogeneesi, voimakas proliferaatio ja tyypillinen nekroottinen leesio, jota kutsutaan ”pseudopalissadin nekroosiksi”, sekä usein tromboosiin liittyvä mikrovaskulaarinen proliferaatio.[21]
WHO-luokitus on kehittynyt kohti integroituja diagnooseja, jotka yhdistävät molekyylitiedon histopatologiaan, ja vuoden 2016 päivityksen kuvataan uudistaneen glioomien luokitusta sisällyttämällä siihen molekyylipiirteet histopatologisen ulkonäön lisäksi.[2] Tässä yhteydessä IDH-mutaatiostatuksen määrittäminen sisällytettiin keskeiseksi diagnostiseksi komponentiksi, mikä johti erillisiin alaryhmiin aiemmissa viitekehyksissä.[2]
Vuonna 2021 WHO päivitti keskushermoston (CNS) kasvainten luokituksen tavalla, joka rajoittaa glioblastoman IDH-wildtype-kasvaimiin; tavoitteena on parantaa ymmärrystä ennusteesta ja optimaalisesta hoidosta sekä mahdollistaa homogeenisemmat potilaspopulaatiot kliinisissä tutkimuksissa.[22] WHO CNS5 -luokituksessa glioblastoma määritellään ”diffuusiksi astrosyyttiseksi glioomaksi, joka on IDH-wildtype ja H3-wildtype” ja jossa on vähintään yksi seuraavista: mikrovaskulaarinen proliferaatio, nekroosi, TERT-promoottorin mutaatio, EGFR-geenin amplifikaatio tai +7/−10-kromosomikopiolukumäärän muutokset (CNS WHO -aste 4).[4] Tämän uudelleenmäärittelyn mukaisesti IDH-mutantteja kasvaimia ei enää luokitella glioblastomaksi WHO CNS5 -viitekehyksessä.[23]
Viimeaikaisissa tutkimuksissa käytettyjä käytännön diagnostisia kategorioita ovat ”histologinen GBM” (IDH-wildtype/H3-wildtype diffuusit glioomat, joissa on mikrovaskulaarista proliferaatiota ja/tai intratumoraalista nekroosia) ja ”molekyylitason GBM” (IDH-wildtype/H3-wildtype diffuusit glioomat, jotka täyttävät molekyylikriteerit, kuten TERT-promoottorin mutaatio, EGFR-amplifikaatio tai +7/−10).[24] Tämä integroitu lähestymistapa tarkoittaa, että glioblastomadiagnoosi voidaan vahvistaa joko klassisilla histologisilla tunnusmerkeillä tai määrittävillä molekyylimuutoksilla silloinkin, kun tyypillistä histologiaa ei esiinny.[4, 5]
Molekyylibiologia
Glioblastoman biologia ankkuroituu IDH-statuksen keskeiseen erottelukykyyn; IDH1/IDH2-mutaatioita raportoidaan 70–80 %:ssa matalan asteen glioomista ja sekundaarisista GBM:istä, mutta vain 5–10 %:ssa primaarisista GBM:istä.[3] IDH1-mutaatio liittyy parempaan ennusteeseen, ja sitä kuvataan toimitetuissa lähteissä luotettavaksi objektiiviseksi molekyylimarkkeriksi sekundaariselle GBM:lle kliinisten ja patologisten kriteerien sijaan.[3] WHO:n integroiduissa konsepteissa vain IDH-wildtype-glioomat voidaan luokitella molekyylitason glioblastomaksi histologisesta asteesta riippumatta, mikä on linjassa WHO:n vuoden 2021 rajauksen kanssa, jossa glioblastoma rajoitetaan IDH-wildtype-tautiin.[22, 25]
Signalointireittien tasolla viitattu integroitu analyysi ryhmittelee geneettiset leesiot kolmeen pääreittiin: RTK/RAS/PI3K-reitti on muuttunut lähes 88 %:ssa GBM-tapauksista, TP53-reitti 87 %:ssa ja RB-signalointi noin 78 %:ssa.[5] Kasvunrajoitegeenien muutoksia, kuten TP53 ja PTEN, kuvataan usein havaituiksi yhdessä EGFR-amplifikaation ja poikkeavan RTK–RAS–PI3K-signaloinnin kanssa.[25] Näiden yhteenvetojen mukaisesti TCGA-sekvensointianalyysit tunnistivat somaattisia muutoksia TP53- (78 %), RB1- (87 %) ja RTK/RAS/PI3K-signalointireiteissä (88 %), ja näitä muutoksia esiintyi 74 %:ssa kasvaimista.[25]
EGFR-biologia on yleinen tunnusmerkki; yli 40 %:ssa GBM-tapauksista esiintyy EGFR-amplifikaatiota eräässä yhteenvedossa, ja EGFRvIII-varianttia kuvataan deleutiomutaatioksi, joka tuottaa kasvaimen kasvulle välttämätöntä konstitutiivista signalointia.[26] EGFRvIII-ilmentymistä raportoidaan 24–67 %:ssa glioblastomista, eikä sitä esiinny normaaleissa kudoksissa toimitetuissa lähteissä, mikä tukee sen merkitystä immunoterapian kohteena.[27]
Telomeeribiologia on myös keskeistä; TERT-promoottorin mutaatioita raportoidaan korkealla esiintyvyydellä (esim. 76,6 % eräässä kohortissa), ja tällaisten mutaatioiden kuvataan olevan yleisempiä primaarisissa kuin sekundaarisissa GBM:issä ja korreloivan käänteisesti IDH1/2-mutaatioiden kanssa.[7] Mekanistisesti TERT-promoottorin mutaatioiden uskotaan paljastavan ETS-perheen transkriptiotekijöiden sitoutumispaikkoja, mikä lisää TERT-ilmentymistä ja telomeraasiaktiivisuutta viitatun kuvauksen mukaan.[7]
MGMT-promoottorin metylaatiota korostetaan ennustavimpana ja prognostisimpana molekyylibiomarkkerina IDH-wildtype-glioblastomassa; eräässä katsauksessa todetaan, että noin 40 % IDH-wildtype-glioblastomista on metyloituneita.[6] Viiden vaiheen III tutkimuksen yhdistetty analyysi raportoi kokonaiselossaoloajan mediaaniksi noin 24 kuukautta MGMT-metyloituneilla potilailla verrattuna 14 kuukauteen metyloitumattomilla potilailla.[6] MGMT-promoottorin metylaatiota kuvataan myös itsenäiseksi kokonaiselossaoloajan ennustetekijäksi; yli 90 %:lla pitkään selviytyneistä potilaista oli MGMT-promoottorin metylaatio/hypermetylaatio eräässä viitatussa lähteessä.[4] MGMT-promoottorin metylaation puute liittyy temotsolomidiresistenssiin toimitetuissa lähteissä.[4]
Useat lähteet kuvaavat glioblastoman kantasolun kaltaisia soluja (GSC) ja niiden niche-biologiaa, mukaan lukien aivokasvaimen kantasolun kaltaisten solujen ensisijainen sijainti perivaskulaarisessa niche-ympäristössä.[28] Endoteelisolujen määrän lisääntymisen raportoidaan laajentavan kantasolun kaltaista fraktiota, kun taas anti-angiogeenisten aineiden aiheuttama verisuonten väheneminen in vivo hidasti kasvaimen kasvua ja vähensi itsestään uusiutuvien ja multipotenttien solujen määrää eräässä viitatussa raportissa.[28] Spatiaaliset niche-kuvaukset erottavat verisuonia ympäröivät solut (perivaskulaariset nichet) ja rajattuja nekrooseja ympäröivät solut (perinektroottiset nichet).[29]
Kasvaimen mikroympäristöä kuvataan immunologisesti ”kylmäksi”, ja siinä on runsaasti immunosuppressiivisia sytokiineja (mukaan lukien TGF-β, IL-6, IL-10) sekä immuunijärjestelmää sääteleviä soluja (mukaan lukien Treg-solut, M2-makrofagit, myelooiset supressorisolut ja kasvaimeen liittyvät makrofagit), jotka estävät tehokkaat CD8+ T-solu- ja NK-soluvasteet.[12] PD-L1:n raportoidaan olevan ylöspäin säädelty GBM-mikroympäristössä, ja se näyttää liittyvän enemmän mesenkymaaliseen alatyyppiin viitatussa kuvauksessa.[28]
Ennuste
Glioblastoman hoitotulokset ovat pysyneet huonoina terapeuttisesta edistyksestä huolimatta, ja pitkäaikaista selviytymistä kuvataan harvinaiseksi moniammatillisen hoidon kliinisissä yhteenvedoissa.[1, 2] Mediaanielossaoloajaksi ilmoitetaan useissa lähteissä noin 14–15 kuukautta diagnoosista, ja yksi raportti ilmoittaa vastaavasti mediaanielossaoloajaksi 15 kuukautta.[5, 8] Hoitamattomilla potilailla eräs lähde raportoi mediaanielossaoloajaksi vain 3 kuukautta, mikä korostaa taudin kuolettavuutta ilman tehokasta hoitoa.[3]
Pitkäaikainen selviytyminen on edelleen harvinaista väestötason yhteenvedoissa; viitatuissa lähteissä todetaan, että alle 5 % selviää 5 vuotta diagnoosin jälkeen ja alle 5 %:lla on vähintään 5 vuoden kokonaiselossaoloaika.[1, 3] Rekisterikeskeiset yhteenvedot raportoivat vastaavasti, että huolimatta lyhyemmän aikavälin selviytymisen vähittäisestä paranemisesta ajan myötä, 5-vuotiseloontulo pysyy suhteellisen vakiona, ollen eräässä raportissa 5,8 % 5 vuotta diagnoosin jälkeen.[2] Samalla suhteellisen elossaoloajan analyysit osoittavat paranemista vuosikymmenten aikana, mukaan lukien raportoitu 1 vuoden suhteellisen elossaoloajan kasvu 26,18 %:sta (1975–1979) 44,90 %:iin (2017).[18]
Ennuste on heterogeeninen, ja siihen vaikuttavat potilaan ja taudin ominaisuudet monimuuttujamalleissa, mukaan lukien ikä vahvana haittatekijänä (esim. ikääntymisen HR 1,030 vuotta kohti eräässä mallissa).[30] Samassa analyysissä taudin laajuus ja kaukainen levinneisyys liittyivät huonompaan elossaoloon (esim. HR 1,383 ja HR 1,500).[30] Parantuneeseen elossaoloon kyseisessä analyysissä liittyviä tekijöitä olivat aasialainen tai tyynenmeren saarten rotu (HR 0,769), naimisissa olo (HR 0,905) ja toispuoleinen kasvaimen sijainti (HR 0,858).[30]
Myös molekyylipiirteet kerrostavat ennustetta; on toistuvasti todettu, että IDH1-mutantti tauti liittyy parempaan selviytymiseen (esim. 45,6 kuukautta vs 13,2 kuukautta kokonaiselossaoloaika eräässä viitatussa raportissa).[8] MGMT-promoottorin metylaatiota korostetaan vastaavasti merkittävänä ennustetekijänä ja temotsolomidiherkkyyden ennustajana; metylaation puute liittyy temotsolomidiresistenssiin.[4]
Nykyinen hoito
Glioblastoman nykyiset hoitostandardit sisältävät moniammatillista hoitoa, mukaan lukien resektio, sädehoito ja kemoterapia kliinisissä yhteenvedoissa ja rekisterikeskusteluissa.[2, 27] Keskeinen vertailukohta temotsolomidikauden hoitostandardista on 14,6 kuukauden kokonaiselossaoloajan mediaani, joka on raportoitu yhdistelmälle ”resektio, sädehoito ja kemoterapia” eräässä viitatussa lähteessä (Stupp et al., 2005).[27]
Laitteeseen perustuva TTFields-hoito on yhdistetty parantuneeseen elossaoloon, kun se on lisätty hoitostandardiin yhdistetyn näytön perusteella; eräs meta-analyysi raportoi merkittävästi pidemmän kokonaiselossaoloajan TTFields-hoidolla ja hoitostandardilla verrattuna pelkkään hoitostandardiin (HR 0,63; 95 % CI 0,53–0,75; P<0.001).[9] Samassa synteesissä laitteen suositeltu keskimääräinen käyttö ≥75 % liittyi pidentyneeseen kokonaiselossaoloaikaan verrattuna <75 % käyttöön (yhdistetty HR 0,60; 95 % CI 0,48–0,73; P<0.001).[9]
Alla oleva taulukko kokoaa yhteen toimitetuissa lähteissä kuvatut yleiset päätepisteet ja vaikutusarvot standardihoidon ja TTFields-lisätyn hoidon keskeisten kvantitatiivisten vertailukohtien tiivistämiseksi.
Kehittyvät hoidot
Useat kehittyvät strategiat pyrkivät parantamaan glioblastoman hoitotuloksia, mukaan lukien immunoterapia, muokatut soluterapiat, onkolyyttiset virukset ja terapeuttiset rokotteet, mikä heijastaa tarvetta paremmille lähestymistavoille nykyisten standardien tarjoaman huonon ennusteen vuoksi.[2, 26] GBM:lle kuvattu immunosuppressiivinen, ”kylmä” mikroympäristö tarjoaa biologisen perustelun yhdistelmille, jotka yrittävät voittaa tehottoman kasvaimen vastaisen immuniteetin.[12]
Immuunivasteen vapauttajien estolla on osoitettu olevan rajallinen teho uusiutuneessa taudissa ainakin yhdessä vaiheen III vertailussa; CheckMate 143 raportoi, että nivolumabi-monoterapia ei parantanut kokonaiselossaoloaikaa verrattuna bevasitsumabiin uusiutuneessa glioblastomassa, jota oli aiemmin hoidettu kemoterapialla ja sädehoidolla.[10] Samassa viitatussa yhteenvedossa nivolumabin mediaani-PFS oli 1,5 kuukautta verrattuna bevasitsumabin 3,5 kuukauteen, ja mediaani-OS oli 9,8 kuukautta verrattuna 10,0 kuukauteen, objektiivisten vasteiden ollessa 8 % vs 23 %.[10]
Muokatut soluterapiat ovat keskittyneet kasvaimeen liittyviin antigeeneihin, kuten EGFRvIII:een, jota raportoidaan 24–67 %:ssa glioblastomista ja jota ei esiinny normaaleissa kudoksissa viitatuissa lähteissä.[27] Esikliininen työ kuvaa EGFRvIII:n myös yleisenä varianttina, jota esiintyy noin 30 %:lla glioblastomapotilaista eräässä viitatussa kuvauksessa, mikä tukee sen jatkuvaa käyttöä kehitteillä olevana immunoterapian kohteena.[31]
Onkolyyttinen viiroterapia on tuottanut merkkejä kestävästä elossaolosta alaryhmissä; eräässä viitatussa raportissa todetaan, että 20 % uusiutunutta glioblastomaa sairastavista potilaista eli vähintään kolme vuotta yhden onkolyyttisen adenovirus DNX-2401 -injektion jälkeen.[11] Vastaava raportti kuvaa samoin, että 20 % potilaista eli yli 3 vuotta hoidosta ja että ainakin kolmella potilaalla tehostuvan kasvaimen koko pieneni >95 %, mikä johti >3 vuoden etenemisvapaaseen elossaoloaikaan yhdessä tutkimushaarassa.[32] Toinen viitattu yhteenveto raportoi neljän potilaan selvinneen yli 18 kuukautta, ja kaksi pitkäaikaista selviytyjää ylitti 4,5 vuotta DNX-2401-pohjaisen hoidon jälkeen uusiutuneessa tilanteessa.[33]
Terapeuttiset rokotusstrategiat sisältävät dendriittisolupohjaisia lähestymistapoja; DCVax-L-hoidon raportoidaan saavuttaneen 23,1 kuukauden (95 % CI 21,2–25,4) kokonaiselossaoloajan mediaanin intention-to-treat-populaatiossa eräässä viitatussa raportissa.[12] Erillinen näytön synteesi raportoi, että dendriittisolurokotus (DCV) liittyi pidempään 1 vuoden kokonaiselossaoloon (HR 1,936; 95 % CI 1,396–2,85; p=0,001) ja pidempään 2 vuoden kokonaiselossaoloon (HR 3,670; 95 % CI 2,291–5,879; p=0,001), päätellen samalla, että vaikutus ilmenee vasta vuoden kuluttua rokotuksesta.[13] Eräs toinen viitattu tutkimusyhteenvedon teksti raportoi, että vastadiagnosoidussa GBM:ssä, jossa annettiin DCVax-L-hoitoa hoitostandardin lisäksi, PFS oli noin 24,0 kuukautta ja OS 36,0 kuukautta, ja turvallisuusprofiili oli suotuisa sisältäen vain lieviä (asteen I/II) sivuvaikutuksia kyseisessä raportissa.[34]
Tulevaisuuden suunnat ja haasteet
Glioblastoman jatkuva kuolettavuus jatkuvasta terapeuttisesta kehityksestä huolimatta on mainittu nimenomaisesti tekijänä, joka motivoi tarvetta ymmärtää kasvaimen biologiaa paremmin toimitetuissa lähteissä.[26] Vuoden 2021 WHO-luokituksen päivityksen kuvataan mahdollistavan homogeenisemmat potilaspopulaatiot kliinisiin tutkimuksiin, mikä tukee uusien hoitojen biomarkkerilähtöistä arviointia paremmin määritellyissä entiteeteissä.[22]
Lähteissä korostettuja biologiaan perustuvia haasteita ovat glioblastoman kantasolun kaltaisten solujen rooli ja niiden riippuvuus niche-ympäristöstä, sillä kantasolun kaltaisten solujen raportoidaan sijaitsevan ensisijaisesti perivaskulaarisissa nicheissä ja olevan endoteelisolujen runsauden vaikutuksen alaisia tavoilla, jotka voivat moduloida kasvaimen kasvua ja itsestään uusiutumiskykyä.[28] Immunologisesti ”kylmä” kasvaimen mikroympäristö, jossa on runsaasti immunosuppressiivisia sytokiineja ja sääteleviä immuunisoluja, muodostaa lisäesteen tehokkaalle immuunivalvonnalle ja auttaa selittämään immuunivasteen vapauttajien rajallista tehoa uusiutuneessa taudissa.[10, 12]
Näiden rajoitteiden valossa viitattujen materiaalien tukema tulevaisuuteen suuntautuva päätelmä on, että onnistuneet strategiat edellyttävät todennäköisesti (i) tarkkaa molekyylitason luokitusta tutkimuksiin ottamista ja ennusteen tulkintaa varten sekä (ii) rationaalisia yhdistelmiä, jotka on suunniteltu vastaamaan niche-pohjaiseen resistenssiin ja immuunisupressioon sen sijaan, että luotettaisiin yksittäisiin lääkeaineisiin laajasti määritellyissä populaatioissa.[12, 22, 28]
Johtopäätökset
Glioblastoma on edelleen yleinen ja erittäin kuolettava aikuisten aivokasvain, jonka ilmaantuvuus Yhdysvalloissa on lähellä vuodessa; sille on ominaista korkeampi ikä diagnoosihetkellä ja miesten enemmistö rekisteriaineistoissa.[2, 3] WHO CNS5 -viitekehys määrittelee glioblastoman nyt IDH-wildtype- ja H3-wildtype-tyypin diffuusiksi astrosyyttiseksi glioomaksi, jolla on asteen 4 histologia ja/tai määrittävät molekyylipiirteet, mikä parantaa diagnostista tarkkuutta ja tukee yhdenmukaisempaa ennusteen tulkintaa.[4, 23] Molekyylitason tekijät, kuten IDH-mutaatio ja MGMT-promoottorin metylaatio, kerrostavat hoitotuloksia, kun taas kokonaiselossaoloajan mediaani on tyypillisesti edelleen kuukautta ja 5-vuotiseloontulo on yleensä <5–6 % viitatuissa yhteenvedoissa.[2, 4, 5, 8] TTFields-hoito osoittaa näyttöön perustuvan yhteyden elossaoloon (esim. yhdistetty OS-arvo), kun se lisätään hoitostandardiin, ja kehittyvät hoitomuodot, kuten DNX-2401 ja dendriittisolurokotteet, osoittavat rohkaisevia merkkejä alaryhmissä, mukaan lukien pitkäaikaiset selviytyjät ja pidentynyt mediaani-OS valikoiduissa raporteissa.[9, 11, 12] Viitattun kirjallisuuden korostama immunosuppressiivinen mikroympäristö ja kantasolun kaltaisten solujen niche-biologia kuitenkin alleviivaavat biomarkkerilähtöisten yhdistelmästrategioiden tarvetta kestävämmän väestötason hyödyn saavuttamiseksi.[12, 28]
