O glioblastoma (GBM) é o tumor cerebral primário do adulto mais comum e agressivo, mantendo-se associado a prognósticos desfavoráveis apesar da terapêutica multimodal.[1, 2] Os registos populacionais dos EUA reportam uma incidência anual consistente ajustada à idade próxima de , com o diagnóstico concentrado em adultos mais velhos (idade mediana de anos) e uma marcada predominância masculina.[2, 3] O diagnóstico contemporâneo integra a histologia com critérios moleculares, e a classificação da OMS para o SNC de 2021 restringe o termo “glioblastoma” a gliomas astrocíticos difusos que são IDH-selvagens e H3-selvagens e que apresentam necrose/proliferação microvascular e/ou alterações moleculares específicas, tais como mutação do promotor TERT, amplificação do EGFR ou alterações do número de cópias +7/−10.[4–6] A nível molecular, o GBM é caracterizado por alterações frequentes que envolvem a rede de sinalização RTK/RAS/PI3K, TP53 e RB, com eventos recorrentes adicionais que envolvem o EGFR e a biologia dos telómeros (p. ex., mutação frequente do promotor TERT).[5, 7] A sobrevivência global mediana com a terapêutica atual de referência é tipicamente de meses e a sobrevivência a longo prazo permanece pouco comum, sendo a sobrevivência a 5 anos geralmente reportada como <5–6%.[1, 2, 5, 8] Os campos de tratamento de tumores (TTFields) estão associados a uma melhoria da sobrevivência quando adicionados aos cuidados de referência, incluindo rácios de risco (hazard ratios) agrupaços para a sobrevivência global próximos em síntese meta-analítica, estando a adesão (utilização ≥75%) associada a benefícios adicionais.[9] Abordagens emergentes — incluindo o bloqueio de pontos de controlo imunitário (immune checkpoints), células CAR T direcionadas para o EGFRvIII/IL13Rα2, viroterapia oncolítica (DNX-2401) e vacinas de células dendríticas (DCVax-L) — mostram sinais de atividade em contextos selecionados, incluindo sobreviventes a longo prazo em estudos iniciais, mas ainda não superaram desafios fundamentais, tais como um microambiente imunossupressor (“frio”) e heterogeneidade intratumoral.[10–13]
Introdução
O glioblastoma (GBM) é amplamente caracterizado como o tumor cerebral primário maligno mais comum e agressivo em adultos, constituindo uma fonte major de morbilidade e mortalidade entre os cancros do sistema nervoso central.[1, 14] Mesmo com paradigmas de tratamento multimodal que incorporam cirurgia, radioterapia e terapêutica sistémica, o prognóstico global permanece desfavorável e a sobrevivência duradoura a longo prazo é rara em análises de base populacional e sumários clínicos.[1, 2]
Epidemiologia
O glioblastoma impõe uma carga populacional substancial e é descrito como o mais comum e agressivo dos tumores cerebrais, representando cerca de 14,2% dos tumores cerebrais num sumário citado.[1] Em análises baseadas em registos dos EUA, a incidência anual ajustada à idade é consistentemente próxima de pessoas (p. ex., 3,19/100 000 e 3,21/100 000), com uma idade mediana ao diagnóstico em torno de 64 anos em múltiplas fontes.[2, 3, 5]
A incidência aumenta acentuadamente com a idade e atinge o pico em adultos mais velhos, com relatórios de registos a descreverem um pico entre os 75 e os 84 anos e um declínio após os 85 anos.[3] Outra estimativa observa de forma semelhante que a incidência aumenta além dos 40 anos e atinge o pico entre os 75 e os 84 anos, situando-se em 15,30 por 100 000 habitantes.[6]
As diferenças entre sexos são consistentes nos conjuntos de dados dos EUA, com a incidência nos homens a exceder a incidência nas mulheres (p. ex., 3,97 vs 2,53 por 100 000), e um sumário de registo a reportar que o glioblastoma é 1,58 vezes mais comum em homens do que em mulheres (4,00 vs 2,53 por 100 000).[2, 3]
Os padrões de raça/etnia são reportados em dados populacionais, incluindo uma incidência mais elevada entre indivíduos de raça branca em comparação com asiáticos e negros numa análise baseada no SEER (3,43 vs 1,417 vs 1,724).[15] Em análises adicionais, a incidência em indivíduos negros, asiáticos/ilhéus do Pacífico e índios americanos/nativos do Alasca é reportada como substancialmente inferior à dos brancos não hispânicos (um quarto a metade para o GBM).[16] Um relatório separado observa de forma semelhante a maior incidência em brancos não latinos e uma incidência significativamente menor em brancos latinos e negros.[17]
As tendências temporais variam por período, mas análises baseadas no SEER têm reportado um aumento da incidência em indivíduos de raça branca durante o período de 1992–2015 (APC=0,51%).[15] Outra análise reporta aumentos mais rápidos de 1978 a 1992 (APC=2,9%), com um crescimento mais lento durante o período de 1992–2018 (APC=0,2%).[18]
A evidência de fatores de risco nas fontes fornecidas identifica a exposição à radiação ionizante como o único fator de risco ambiental conhecido para o GBM.[19] Na modelação de sobrevivência baseada em registos, as associações com a mortalidade por todas as causas incluem a idade, o ano civil do diagnóstico, o sexo, a receção de tratamento, o tamanho do tumor, a localização do tumor, a extensão da resseção, o rendimento familiar mediano e a raça.[20]
Patologia e Classificação
Os gliomas têm sido historicamente graduados pela OMS em graus I–IV com base no nível de malignidade determinado por critérios histopatológicos.[5] Dentro deste enquadramento, o GBM é um glioma de alto grau (grau IV) com angiogénese, proliferação robusta e uma lesão necrótica característica descrita como “necrose em pseudopaliçada”, a par de proliferações microvasculares frequentemente relacionadas com a trombose.[21]
A classificação da OMS tem evoluído no sentido de diagnósticos integrados que incorporam informação molecular a par da histopatologia, e a revisão de 2016 é descrita como a reestruturação da classificação dos gliomas com a incorporação de características moleculares para além do aspeto histopatológico.[2] Neste contexto, a determinação do estado de mutação da IDH foi incluída como componente diagnóstico fulcral, resultando em subgrupos distintos em enquadramentos anteriores.[2]
Em 2021, a OMS atualizou a classificação dos tumores do SNC de uma forma que restringe o glioblastoma a tumores IDH-selvagens, com o objetivo declarado de melhorar a compreensão do prognóstico e da terapêutica ideal, permitindo populações de ensaios clínicos mais homogéneas.[22] Na classificação da OMS para o SNC de 2021 (WHO CNS5), o glioblastoma é definido como um “glioma astrocítico difuso que é IDH-selvagem e H3-selvagem” e que apresenta uma ou mais das seguintes características: proliferação microvascular, necrose, mutação do promotor TERT, amplificação do gene EGFR ou alterações do número de cópias dos cromossomas +7/−10 (grau 4 da OMS para o SNC).[4] Em consonância com esta redefinição, os tumores com mutação na IDH deixam de ser classificados como glioblastoma no âmbito do enquadramento da WHO CNS5.[23]
As categorias diagnósticas práticas utilizadas em estudos recentes incluem o “GBM histológico” (gliomas difusos IDH-selvagens/H3-selvagens com proliferação microvascular e/ou necrose intratumoral) e o “GBM molecular” (gliomas difusos IDH-selvagens/H3-selvagens que preenchem critérios moleculares como mutação do promotor TERT, amplificação do EGFR ou +7/−10).[24] Esta abordagem integrada implica que um diagnóstico de glioblastoma pode ser apoiado por características histológicas clássicas ou por alterações moleculares determinantes, mesmo quando a histologia típica não está presente.[4, 5]
Biologia Molecular
A biologia do glioblastoma está ancorada no discriminador central do estado da IDH, sendo as mutações IDH1/IDH2 reportadas em 70–80% dos gliomas de baixo grau e GBM secundário, mas em apenas 5–10% dos GBM primários.[3] A mutação IDH1 está associada a melhores prognósticos e é descrita como um marcador molecular objetivo e fiável para o GBM secundário em detrimento dos critérios clínicos e patológicos nas fontes fornecidas.[3] Nos conceitos integrados da OMS, apenas os gliomas IDH-selvagens podem ser classificados como glioblastoma molecular, independentemente do grau histológico, alinhando-se com a restrição do glioblastoma a doença IDH-selvagem introduzida pela OMS em 2021.[22, 25]
A nível de vias de sinalização, uma análise integrada citada agrupa as lesões genéticas em três principais vias de sinalização, incluindo RTK/RAS/PI3K alterada em quase 88% dos GBM, a via da TP53 alterada em 87% dos GBM e a sinalização do RB alterada em aproximadamente 78% dos GBM.[5] Alterações em supressores tumorais, tais como TP53 e PTEN, são descritas como habitualmente observadas, juntamente com a amplificação do EGFR e a sinalização aberrante de RTK–RAS–PI3K.[25] Em consonância com estes sumários, as análises de sequenciação do TCGA identificaram alterações somáticas nas vias de sinalização de TP53 (78%), RB1 (87%) e RTK/RAS/PI3K (88%), estando estas alterações presentes em 74% dos tumores.[25]
A biologia do EGFR constitui uma característica marcante frequente, com >40% dos GBM a exibirem amplificação do EGFR num sumário e sendo o EGFRvIII descrito como um mutante de deleção que produz uma sinalização constitutiva essencial para o crescimento tumoral.[26] A expressão de EGFRvIII é reportada em 24–67% dos glioblastomas e está ausente nos tecidos normais nas fontes fornecidas, sustentando a sua relevância como alvo de imunoterapia.[27]
A biologia dos telómeros é também proeminente, tendo sido reportadas mutações no promotor TERT com alta frequência (p. ex., 76,6% numa coorte), sendo tais mutações descritas como mais comuns em GBM primários versus secundários e inversamente correlacionadas com mutações IDH1/2.[7] Mecanisticamente, crê-se que as mutações no promotor TERT desmascaram locais de ligação de fatores de transcrição da família ETS, regulando positivamente a expressão de TERT e a atividade da telomerase na descrição citada.[7]
A metilação do promotor MGMT é enfatizada como o biomarcador molecular com maior valor preditivo e prognóstico no glioblastoma IDH-selvagem, referindo uma revisão que aproximadamente 40% dos glioblastomas IDH-selvagens se encontram metilados.[6] Uma análise conjunta (pooled analysis) de cinco ensaios de fase III reporta uma sobrevivência global mediana de aproximadamente 24 meses em doentes com MGMT metilado em comparação com 14 meses nos respetivos homólogos não metilados.[6] A metilação do promotor MGMT é também descrita como um marcador prognóstico independente para a sobrevivência global, apresentando mais de 90% dos doentes com sobrevivência a longo prazo mais prolongada metilação/hipermetilação do promotor MGMT numa fonte citada.[4] A ausência de metilação do promotor MGMT está associada a resistência à temozolomida nas fontes fornecidas.[4]
Múltiplas fontes descrevem células do tipo estaminal de glioblastoma (GSCs) e a biologia de nicho, incluindo a residência preferencial de células do tipo estaminal de tumores cerebrais no nicho perivascular.[28] O aumento das células endoteliais é reportado como expandindo a fração do tipo estaminal, ao passo que a depleção de vasos sanguíneos in vivo por agentes anti-angiogénicos abrandou o crescimento tumoral e diminuiu as contagens de células auto-renováveis e multipotentes num relatório citado.[28] As descrições espaciais de nicho distinguem as células que envolvem os vasos (nichos perivasculares) das células situadas em redor de necroses circunscritas (nichos perinecróticos).[29]
O microambiente tumoral é descriminado como imunologicamente “frio”, enriquecido com citocinas imunossupressoras (incluindo TGF-β, IL-6, IL-10) e células reguladoras imunitárias (incluindo Tregs, macrófagos M2, células supressoras de origem mieloide e macrófagos associados ao tumor) que incapacitam respostas eficazes de células T CD8+ e células NK.[12] O PD-L1 é reportado como regulado positivamente no microambiente do GBM e aparenta estar mais associado ao subtipo mesenquimatoso na descrição citada.[28]
Prognóstico
O glioblastoma apresenta persistentemente prognósticos desfavoráveis apesar dos avanços terapêuticos, e a sobrevivência a longo prazo é descrita como rara em sumários clínicos de cuidados multimodais.[1, 2] A sobrevivência mediana é habitualmente sintetizada como sendo de aproximadamente 14–15 meses a contar desde o diagnóstico em múltiplas fontes, e um relatório indica de forma semelhante uma sobrevivência mediana de 15 meses.[5, 8] Em doentes não tratados, uma fonte reporta uma sobrevivência mediana de apenas 3 meses, sublinhando a letalidade da doença na ausência de terapêutica eficaz.[3]
A sobrevivência a longo prazo continua a ser pouco comum em sumários de âmbito populacional, com declarações de que menos de 5% sobrevivem 5 anos após o diagnóstico e que menos de 5% apresentam uma sobrevivência global de 5 anos ou mais nas fontes citadas.[1, 3] Os sumários focados em registos reportam de igual modo que, apesar das melhorias incrementais na sobrevivência a curto prazo ao longo do tempo, a sobrevivência a 5 anos permanece relativamente constante, registando-se uma taxa de sobrevivência de 5,8% aos 5 anos pós-diagnóstico num relatório.[2] Em simultâneo, as análises de sobrevivência relativa mostram uma melhoria ao longo de décadas, incluindo um aumento reportado na sobrevivência relativa a 1 ano de 26,18% (1975–1979) para 44,90% (2017).[18]
O prognóstico é heterogéneo e é influenciado pelas características do doente e da doença em modelos multivariáveis, incluindo a idade como um fator adverso forte (por exemplo, HR de envelhecimento de 1,030 por ano num modelo).[30] Na mesma análise, a extensão da doença e a extensão distal da doença foram associadas a uma pior sobrevivência (por exemplo, HR de 1,383 e HR de 1,500, respetivamente).[30] Os fatores associados a uma melhor sobrevivência nessa análise incluíram a raça asiática ou das ilhas do Pacífico (HR de 0,769), o estado civil de casado (HR de 0,905) e a localização unilateral do tumor (HR de 0,858).[30]
As características moleculares também estratificam o prognóstico, com descobertas replicadas de que a doença com mutação no IDH1 está associada a uma melhor sobrevivência (por exemplo, SG de 45,6 meses versus 13,2 meses num relatório citado).[8] A metilação do promotor MGMT é igualmente destacada como um determinante prognóstico major e um preditor da sensibilidade à temozolomida, estando a ausência de metilação associada à resistência à temozolomida.[4]
Tratamento Atual
Os padrões de cuidados atuais para o glioblastoma incorporam terapêutica multimodais, incluindo ressecção, radiação e quimioterapia em resumos clínicos e discussões de registos.[2, 27] Uma referência fundamental da era da temozolomida no padrão de cuidados é uma sobrevivência global mediana de 14,6 meses relatada para "ressecção, radiação e quimioterapia" numa fonte citada (Stupp et al., 2005).[27]
A terapêutica baseada em dispositivos com TTFields tem sido associada a uma melhor sobrevivência quando adicionada aos cuidados padrão em evidência conjunta, com uma meta-análise a relatar uma sobrevivência global significativamente mais longa para os TTFields em associação com os cuidados padrão versus os cuidados padrão isoladamente (HR 0,63; IC a 95% 0,53–0,75; P<0,001).[9] Na mesma síntese, a utilização média recomendada do dispositivo de ≥75% foi associada a uma sobrevivência global prolongada em comparação com uma utilização <75% (HR conjunta 0,60; IC a 95% 0,48–0,73; P<0,001).[9]
Para resumir os principais referenciais quantitativos relatados nos cuidados padrão e nos cuidados aumentados por TTFields, a tabela abaixo consolida os endpoints comuns e as dimensões do efeito descritos nas fontes fornecidas.
Terapias Emergentes
Múltiplas estratégias emergentes procuram melhorar os desfechos no glioblastoma, incluindo imunoterapia, terapêuticas celulares engenheiradas, vírus oncolíticos e vacinas terapêuticas, refletindo a necessidade de abordagens melhoradas devido ao prognóstico persistentemente desfavorável com os padrões atuais.[2, 26] O microambiente imunossupressor e "frio" descrito para o GBM fornece uma base biológica para combinações que tentam superar a imunidade antitumoral ineficaz.[12]
A inibição de pontos de controlo imunitário demonstrou eficácia limitada na doença recorrente em pelo menos uma comparação de fase III, uma vez que o CheckMate 143 relatou que a monoterapia com nivolumab não melhorou a sobrevivência global em comparação com o bevacizumab em glioblastoma recorrente previamente tratado com quimioterapia e radioterapia.[10] No mesmo resumo citado, o nivolumab apresentou uma SLP mediana de 1,5 meses versus 3,5 meses com o bevacizumab, e uma SG mediana de 9,8 meses versus 10,0 meses, com taxas de resposta objetiva de 8% versus 23%.[10]
As terapêuticas celulares engenheiradas têm-se concentrado em antigénios associados a tumores, tais como o EGFRvIII, que é relatado em 24–67% dos glioblastomas e não nos tecidos normais nas fontes citadas.[27] O trabalho pré-clínico também descreve o EGFRvIII como uma variante comum que ocorre em cerca de 30% dos doentes com glioblastoma numa descrição citada, apoiando a sua utilização contínua como alvo de imunoterapia em desenvolvimento.[31]
A viroterapia oncolítica produziu sinais de sobrevivência duradoura em subgrupos, incluindo relatos de que 20% dos doentes com glioblastoma recorrente sobreviveram durante pelo menos três anos após uma única injeção do adenovírus oncolítico DNX-2401 num relatório citado.[11] Um relatório relacionado descreve de forma semelhante que 20% dos doentes sobreviveram mais de 3 anos após o tratamento e que pelo menos três doentes apresentaram uma redução >95% no tumor com captação de contraste, resultando numa sobrevivência livre de progressão superior a 3 anos num dos braços.[32] Outro resumo citado relata quatro doentes a sobreviver mais de 18 meses, com dois sobreviventes de longa duração a exceder 4,5 anos após o tratamento baseado em DNX-2401 em contextos de recorrência.[33]
As estratégias de vacinação terapêutica incluem abordagens baseadas em células dendríticas, com a DCVax-L a relatar uma sobrevivência global mediana de 23,1 meses (IC a 95% 21,2–25,4) numa população com intenção de tratar num relatório citado.[12] Uma síntese de evidência separada relata que a vacinação com células dendríticas (DCV) foi associada a uma sobrevivência global a 1 ano mais longa (HR 1,936; IC a 95% 1,396–2,85; p=0,001) e a uma sobrevivência global a 2 anos mais longa (HR 3,670; IC a 95% 2,291–5,879; p=0,001), concluindo também que o impacto apenas surge após um ano a contar da vacinação.[13] O texto adicional de resumo de ensaio citado relata que, para o GBM recentemente diagnosticado que recebeu DCVax-L para além dos cuidados padrão, a SLP foi de cerca de 24,0 meses e a SG foi de 36,0 meses, com uma segurança favorável e apenas efeitos secundários ligeiros (grau I/II) nesse relatório.[34]
Orientações Futuras e Desafios
A letalidade persistente do glioblastoma, apesar dos avanços terapêuticos em curso, foi explicitamente apontada como motivadora da necessidade de uma compreensão melhorada da biologia tumoral nas fontes fornecidas.[26] A revisão da classificação da OMS de 2021 é descrita como permitindo populações de doentes mais homogéneas para ensaios clínicos, o que apoia a avaliação orientada por biomarcadores de novas terapêuticas no âmbito de entidades mais bem definidas.[22]
Os desafios orientados pela biologia enfatizados nas fontes incluem o papel das células do tipo tronco de glioblastoma e a sua dependência de nicho, uma vez que é relatado que as células do tipo tronco residem preferencialmente em nichos perivasculares e são influenciadas pela abundância de células endoteliais de formas que podem modular o crescimento tumoral e a capacidade de autorrenovação.[28] O microambiente tumoral imunologicamente "frio", enriquecido com citocinas imunossupressoras e células imunitárias reguladoras, constitui uma barreira adicional à vigilância imunitária eficaz e ajuda a contextualizar a eficácia limitada dos inibidores de pontos de controlo na doença recorrente.[10, 12]
Dadas estas restrições, uma implicação com visão de futuro apoiada pelos materiais citados é que as estratégias bem-sucedidas provavelmente exigirão (i) uma classificação molecular precisa para a inclusão em ensaios e interpretação prognóstica e (ii) combinações racionais concebidas para abordar a resistência impulsionada pelo nicho e a supressão imunitária, em vez da dependência de agentes únicos em populações amplamente definidas.[12, 22, 28]
Conclusões
O glioblastoma continua a ser um tumor cerebral no adulto de alta incidência e altamente letal, com uma incidência nos EUA próxima de anualmente, idade avançada ao diagnóstico e predominância masculina em conjuntos de dados de registos.[2, 3] A estrutura OMS CNS5 define agora o glioblastoma como um glioma astrocítico difuso IDH-selvagem, H3-selvagem com histologia de grau 4 e/ou características moleculares definidoras, melhorando a precisão diagnóstica e apoiando uma interpretação prognóstica mais consistente.[4, 23] Os determinantes moleculares, tais como a mutação do IDH e a metilação do promotor MGMT, estratificam os desfechos, enquanto a sobrevivência global mediana permanece tipicamente de meses e a sobrevivência a 5 anos é geralmente <5–6% nos resumos citados.[2, 4, 5, 8] Os TTFields demonstram uma associação de sobrevivência baseada em evidências (por exemplo, agrupada para a SG) quando adicionados aos cuidados padrão, e as modalidades emergentes como o DNX-2401 e as vacinas de células dendríticas mostram sinais encorajadores em subgrupos, incluindo sobreviventes a longo prazo e uma SG mediana prolongada em relatórios selecionados.[9, 11, 12] Contudo, o microambiente imunossupressor e a biologia do nicho das células do tipo tronco destacados na literatura citada sublinham a necessidade de estratégias de combinação orientadas por biomarcadores para alcançar um benefício duradouro a nível populacional.[12, 28]
