O glioblastoma (GBM) é o tumor cerebral primário em adultos mais comum e agressivo, permanecendo associado a desfechos desfavoráveis, apesar da terapia multimodalidade.[1, 2] Registros de base populacional nos EUA relatam uma incidência anual consistente ajustada por idade próxima de , com o diagnóstico concentrado em adultos mais velhos (idade mediana de anos) e uma marcada predominância masculina.[2, 3] O diagnóstico contemporâneo integra a histologia com critérios moleculares, e a classificação 2021 WHO CNS5 restringe o termo “glioblastoma” a gliomas astrocíticos difusos que são IDH-wildtype e H3-wildtype e que apresentam necrose/proliferação microvascular e/ou alterações moleculares específicas, como mutação do promotor TERT, amplificação de EGFR ou alterações no número de cópias +7/−10.[4–6] Em nível molecular, o GBM é caracterizado por alterações frequentes envolvendo os circuitos das vias RTK/RAS/PI3K, TP53 e RB, com eventos recorrentes adicionais envolvendo a biologia do EGFR e dos telômeros (por exemplo, mutação frequente do promotor TERT).[5, 7] A sobrevida global mediana com a terapia padrão de cuidado atual é tipicamente de meses e a sobrevida a longo prazo permanece incomum, com a sobrevida em 5 anos geralmente relatada como <5–6%.[1, 2, 5, 8] Os campos de tratamento de tumor (TTFields) estão associados a uma melhor sobrevida quando adicionados ao padrão de cuidado, incluindo razões de risco combinadas para sobrevida global próximas de em síntese metanalítica, com a adesão (uso ≥75%) associada a benefício adicional.[9] Abordagens emergentes — incluindo bloqueio de checkpoint imunológico, células CAR T direcionadas a EGFRvIII/IL13Rα2, viroterapia oncolítica (DNX-2401) e vacinas de células dendríticas (DCVax-L) — mostram sinais de atividade em cenários selecionados, incluindo sobreviventes de longo prazo em estudos iniciais, mas ainda não superaram desafios centrais, como um microambiente imunossupressor (“frio”) e a heterogeneidade intratumoral.[10–13]
Introdução
O glioblastoma (GBM) é amplamente caracterizado como o tumor cerebral primário maligno mais comum e agressivo em adultos, constituindo uma importante fonte de morbidade e mortalidade entre os cânceres do sistema nervoso central.[1, 14] Mesmo com paradigmas de tratamento multimodalidade incorporando cirurgia, radioterapia e terapia sistêmica, o prognóstico geral permanece reservado e a sobrevida duradoura a longo prazo é rara em análises de nível populacional e resumos clínicos.[1, 2]
Epidemiologia
O glioblastoma impõe uma carga populacional substancial e é descrito como o mais comum e agressivo dos tumores cerebrais, representando cerca de 14.2% dos tumores cerebrais em um resumo citado.[1] Em análises baseadas em registros dos EUA, a incidência anual ajustada por idade é consistentemente próxima de pessoas (por exemplo, 3.19/100,000 e 3.21/100,000), com uma idade mediana ao diagnóstico em torno de 64 anos em múltiplas fontes.[2, 3, 5]
A incidência aumenta acentuadamente com a idade e atinge o pico em adultos mais velhos, com relatórios de registro descrevendo um pico nas idades de 75–84 anos e um declínio após os 85 anos.[3] Outra estimativa observa similarmente que a incidência aumenta após os 40 anos e atinge o pico entre 75 e 84 anos, com 15.30 por 100,000 habitantes.[6]
As diferenças entre os sexos são consistentes nos conjuntos de dados dos EUA, com a incidência masculina excedendo a feminina (por exemplo, 3.97 vs 2.53 por 100,000), e um resumo de registro relatando que o glioblastoma é 1.58 vezes mais comum em homens do que em mulheres (4.00 vs 2.53 por 100,000).[2, 3]
Padrões de raça/etnia são relatados em dados populacionais, incluindo maior incidência entre brancos em comparação com asiáticos e negros em uma análise baseada no SEER (3.43 vs 1.417 vs 1.724).[15] Em análises adicionais, a incidência em negros, asiáticos/ilhéus do Pacífico e índios americanos/nativos do Alasca é relatada como substancialmente menor do que em brancos não hispânicos (um quarto a metade para GBM).[16] Um relatório separado observa similarmente a maior incidência em brancos não latinos e incidência significativamente menor em brancos latinos e negros.[17]
As tendências temporais variam conforme o período, mas análises baseadas no SEER relataram aumento da incidência em brancos no período de 1992–2015 (APC=0.51%).[15] Outra análise relata aumentos mais rápidos de 1978–1992 (APC=2.9%) com crescimento mais lento durante 1992–2018 (APC=0.2%).[18]
As evidências de fatores de risco nas fontes fornecidas identificam a exposição à radiação ionizante como o único fator de risco ambiental conhecido para o GBM.[19] Na modelagem de sobrevida baseada em registros, as associações de mortalidade por todas as causas incluem idade, ano civil do diagnóstico, sexo, recebimento de tratamento, tamanho do tumor, localização do tumor, extensão da ressecção, renda familiar mediana e raça.[20]
Patologia e Classificação
Historicamente, os gliomas foram graduados pela WHO em graus I–IV com base no nível de malignidade determinado por critérios histopatológicos.[5] Dentro desta estrutura, o GBM é um glioma de alto grau (grau IV) com angiogênese, proliferação robusta e uma lesão necrótica característica descrita como “necrose pseudopaliçada”, juntamente com proliferações microvasculares frequentemente relacionadas à trombose.[21]
A classificação da WHO evoluiu para diagnósticos integrados que incorporam informações moleculares juntamente com a histopatologia, e a revisão de 2016 é descrita como uma reestruturação da classificação de gliomas com a incorporação de características moleculares além da aparência histopatológica.[2] Nesse contexto, a determinação do status de mutação de IDH foi incluída como um componente diagnóstico essencial, resultando em subgrupos distintos em estruturas anteriores.[2]
Em 2021, a WHO atualizou a classificação de tumores do CNS de uma forma que restringe o glioblastoma a tumores IDH-wildtype, com o objetivo declarado de melhorar a compreensão do prognóstico e da terapia ideal e permitir populações de ensaios clínicos mais homogêneas.[22] No WHO CNS5, o glioblastoma é definido como um “glioma astrocítico difuso que é IDH-wildtype e H3-wildtype” e que possui um ou mais de proliferação microvascular, necrose, mutação do promotor TERT, amplificação do gene EGFR ou alterações no número de cópias dos cromossomos +7/−10 (CNS WHO grau 4). Consistente com essa redefinição, os tumores IDH-mutant são descritos como não sendo mais classificados como glioblastoma dentro da estrutura WHO CNS5.[23]
Categorias diagnósticas práticas usadas em estudos recentes incluem “GBM histológico” (gliomas difusos IDH-wildtype/H3-wildtype com proliferação microvascular e/ou necrose intratumoral) e “GBM molecular” (gliomas difusos IDH-wildtype/H3-wildtype que atendem a critérios moleculares como mutação do promotor TERT, amplificação de EGFR ou +7/−10).[24] Esta abordagem integrada implica que um diagnóstico de glioblastoma pode ser apoiado tanto por características histológicas clássicas quanto por alterações moleculares definidoras, mesmo quando a histologia típica não está presente.[4, 5]
Biologia Molecular
A biologia do glioblastoma é ancorada pelo discriminador central do status de IDH, com mutações IDH1/IDH2 relatadas em 70–80% dos gliomas de baixo grau e GBM secundários, mas em apenas 5–10% dos GBM primários.[3] A mutação IDH1 está associada a melhores desfechos e é descrita como um marcador molecular objetivo confiável para GBM secundário em relação aos critérios clínicos e patológicos nas fontes fornecidas.[3] Nos conceitos integrados da WHO, apenas os gliomas IDH-wildtype podem ser classificados como glioblastoma molecular, independentemente do grau histológico, alinhando-se com a restrição da WHO 2021 do glioblastoma à doença IDH-wildtype.[22, 25]
No nível das vias, uma análise integrada citada agrupa as lesões genéticas em três rotas de sinalização principais, incluindo RTK/RAS/PI3K alterada em quase 88% dos GBMs, via TP53 alterada em 87% dos GBMs e sinalização RB alterada em aproximadamente 78% dos GBMs.[5] Alterações em supressores tumorais como TP53 e PTEN são descritas como comumente observadas, juntamente com a amplificação de EGFR e sinalização RTK–RAS–PI3K aberrante.[25] Consistente com esses resumos, as análises de sequenciamento do TCGA identificaram alterações somáticas nas vias de sinalização TP53 (78%), RB1 (87%) e RTK/RAS/PI3K (88%), com essas alterações presentes em 74% dos tumores.[25]
A biologia do EGFR é uma marca frequente, com >40% dos GBMs exibindo amplificação de EGFR em um resumo e com EGFRvIII descrito como um mutante de deleção que produz sinalização constitutiva essencial para o crescimento tumoral.[26] A expressão de EGFRvIII é relatada em 24–67% dos glioblastomas e não em tecidos normais nas fontes fornecidas, apoiando sua relevância como um alvo de imunoterapia.[27]
A biologia dos telômeros também é proeminente, com mutações no promotor TERT relatadas com alta frequência (por exemplo, 76.6% em uma coorte), e tais mutações são descritas como mais comuns em GBMs primários versus secundários e inversamente correlacionadas com mutações IDH1/2.[7] Mecanisticamente, acredita-se que as mutações no promotor TERT desmascarem os locais de ligação do fator de transcrição da família ETS, aumentando a expressão de TERT e a atividade da telomerase na descrição citada.[7]
A metilação do promotor MGMT é enfatizada como o biomarcador molecular mais preditivo e prognóstico no glioblastoma IDH-wildtype, com uma revisão afirmando que cerca de 40% dos glioblastomas IDH-wildtype são metilados.[6] Uma análise combinada de cinco ensaios de fase III relata uma sobrevida global mediana de aproximadamente 24 meses em pacientes com MGMT metilado, em comparação com 14 meses em contrapartidas não metiladas.[6] A metilação do promotor MGMT também é descrita como um marcador prognóstico independente para sobrevida global, com mais de 90% dos pacientes sobreviventes de longo prazo apresentando metilação/hipermetilação do promotor MGMT em uma fonte citada.[4] A falta de metilação do promotor MGMT está associada à resistência ao temozolomide nas fontes fornecidas.[4]
Múltiplas fontes descrevem células semelhantes a células-tronco do glioblastoma (GSCs) e a biologia do nicho, incluindo a residência preferencial de células semelhantes a células-tronco de tumores cerebrais no nicho perivascular.[28] O aumento das células endoteliais é relatado como expansor da fração semelhante a células-tronco, enquanto a depleção de vasos sanguíneos in vivo por agentes antiangiogênicos retardou o crescimento do tumor e diminuiu as contagens de células autorrenováveis e multipotentes em um relatório citado.[28] As descrições de nicho espacial distinguem células que envolvem vasos (nichos perivasculares) de células ao redor de necroses circunscritas (nichos perinecróticos).[29]
O microambiente tumoral é descrito como imunologicamente “frio”, enriquecido com citocinas imunossupressoras (incluindo TGF-β, IL-6, IL-10) e células reguladoras imunológicas (incluindo Tregs, macrófagos M2, células supressoras derivadas de mieloides e macrófagos associados ao tumor) que desabilitam respostas eficazes de células T CD8+ e células NK.[12] O PD-L1 é relatado como regulado positivamente no microambiente do GBM e parece mais associado ao subtipo mesenquimal na descrição citada.[28]
Prognóstico
O glioblastoma apresenta desfechos persistentemente desfavoráveis apesar dos avanços terapêuticos, e a sobrevida a longo prazo é descrita como rara em resumos clínicos de cuidados multimodalidade.[1, 2] A sobrevida mediana é comumente resumida como aproximadamente 14–15 meses a partir do diagnóstico em múltiplas fontes, e um relatório afirma similarmente uma sobrevida mediana de 15 meses.[5, 8] Em pacientes não tratados, uma fonte relata uma sobrevida mediana de apenas 3 meses, enfatizando a letalidade da doença sem terapia eficaz.[3]
A sobrevida a longo prazo permanece incomum em resumos de nível populacional, com afirmações de que menos de 5% sobrevivem 5 anos após o diagnóstico e que menos de 5% têm sobrevida global de 5 anos ou mais em fontes citadas.[1, 3] Resumos focados em registros relatam similarmente que, apesar de melhorias incrementais na sobrevida a curto prazo ao longo do tempo, a sobrevida em 5 anos permanece relativamente constante, com uma taxa de sobrevida de 5.8% aos 5 anos após o diagnóstico em um relatório.[2] Ao mesmo tempo, as análises de sobrevida relativa mostram melhorias ao longo de décadas, incluindo um aumento relatado na sobrevida relativa de 1 ano de 26.18% (1975–1979) para 44.90% (2017).[18]
O prognóstico é heterogêneo e é influenciado pelas características do paciente e da doença em modelos multivariáveis, incluindo a idade como um forte fator adverso (por exemplo, HR de envelhecimento de 1.030 por ano em um modelo).[30] Na mesma análise, a extensão da doença e a extensão à distância da doença foram associadas a uma sobrevida pior (por exemplo, HR 1.383 e HR 1.500, respectivamente).[30] Os fatores associados a uma melhor sobrevida nessa análise incluíram raça asiática ou das ilhas do Pacífico (HR 0.769), estado civil casado (HR 0.905) e localização unilateral do tumor (HR 0.858).[30]
Características moleculares também estratificam o prognóstico, com achados replicados de que a doença IDH1-mutant está associada a uma melhor sobrevida (por exemplo, 45.6 meses vs 13.2 meses de OS em um relatório citado).[8] A metilação do promotor MGMT é destacada de forma semelhante como um importante determinante prognóstico e um preditor de sensibilidade ao temozolomide, com a falta de metilação associada à resistência ao temozolomide.[4]
Tratamento Atual
Os padrões atuais de cuidado para o glioblastoma incorporam terapia multimodalidade, incluindo ressecção, radiação e quimioterapia em resumos clínicos e discussões de registros.[2, 27] Um marco fundamental do padrão de cuidado da era do temozolomide é uma sobrevida global mediana de 14.6 meses relatada para “ressecção, radiação e quimioterapia” em uma fonte citada (Stupp et al., 2005).[27]
A terapia baseada em dispositivos com TTFields tem sido associada a uma melhor sobrevida quando adicionada ao padrão de cuidado em evidências combinadas, com uma metanálise relatando sobrevida global significativamente maior para TTFields mais padrão de cuidado versus padrão de cuidado isolado (HR 0.63; 95% CI 0.53–0.75; P<0.001).[9] Na mesma síntese, o uso médio recomendado do dispositivo de ≥75% foi associado a uma sobrevida global prolongada em comparação com o uso <75% (HR combinado 0.60; 95% CI 0.48–0.73; P<0.001).[9]
Para resumir os principais marcos quantitativos relatados no cuidado padrão e aumentado por TTFields, a tabela abaixo consolida os desfechos comuns e os tamanhos de efeito descritos nas fontes fornecidas.
Terapias Emergentes
Múltiplas estratégias emergentes buscam melhorar os desfechos no glioblastoma, incluindo imunoterapia, terapias celulares de engenharia, vírus oncolíticos e vacinas terapêuticas, refletindo a necessidade de abordagens aprimoradas dado o prognóstico persistentemente desfavorável com os padrões atuais.[2, 26] O microambiente imunossupressor e “frio” descrito para o GBM fornece uma base biológica para combinações que tentam superar a imunidade antitumoral ineficaz.[12]
A inibição de checkpoint imunológico mostrou eficácia limitada na doença recorrente em pelo menos uma comparação de fase III, conforme relatado no CheckMate 143, onde a monoterapia com nivolumab não melhorou a sobrevida global em comparação com bevacizumab no glioblastoma recorrente previamente tratado com quimioterapia e radioterapia.[10] No mesmo resumo citado, o nivolumab apresentou PFS mediana de 1.5 meses versus 3.5 meses com bevacizumab, e OS mediana de 9.8 meses versus 10.0 meses, com taxas de resposta objetiva de 8% versus 23%.[10]
As terapias celulares de engenharia concentraram-se em antígenos associados ao tumor, como o EGFRvIII, que é relatado em 24–67% dos glioblastomas e não em tecidos normais nas fontes citadas.[27] O trabalho pré-clínico também descreve o EGFRvIII como uma variante comum que ocorre em cerca de 30% dos pacientes com glioblastoma em uma descrição citada, apoiando seu uso contínuo como um alvo de imunoterapia em desenvolvimento.[31]
A viroterapia oncolítica produziu sinais de sobrevida duradoura em subgrupos, incluindo relatos de que 20% dos pacientes com glioblastoma recorrente sobreviveram por pelo menos três anos após uma única injeção do adenovírus oncolítico DNX-2401 em um relatório citado.[11] Um relatório relacionado descreve de forma semelhante que 20% dos pacientes sobreviveram mais de 3 anos após o tratamento e que pelo menos três pacientes mostraram redução >95% no realce do tumor, resultando em >3 anos de sobrevida livre de progressão em um braço.[32] Outro resumo citado relata quatro pacientes sobrevivendo mais de 18 meses, com dois sobreviventes de longo prazo excedendo 4.5 anos após o tratamento baseado em DNX-2401 em cenários recorrentes.[33]
As estratégias de vacinação terapêutica incluem abordagens baseadas em células dendríticas, com a DCVax-L relatando uma sobrevida global mediana de 23.1 meses (95% CI 21.2–25.4) em uma população por intenção de tratar em um relatório citado.[12] Uma síntese de evidências separada relata que a vacinação com células dendríticas (DCV) foi associada a uma sobrevida global de 1 ano mais longa (HR 1.936; 95% CI 1.396–2.85; p=0.001) e sobrevida global de 2 anos mais longa (HR 3.670; 95% CI 2.291–5.879; p=0.001), concluindo também que o impacto surge apenas após um ano da vacinação.[13] O texto de resumo de ensaio adicional relata que, para GBM recém-diagnosticado recebendo DCVax-L além do padrão de cuidado, a PFS foi de cerca de 24.0 meses e a OS foi de 36.0 meses, com segurança favorável e apenas efeitos colaterais leves (grau I/II) naquele relatório.[34]
Direções Futuras e Desafios
A letalidade persistente do glioblastoma, apesar dos avanços terapêuticos contínuos, foi explicitamente observada como motivadora da necessidade de uma melhor compreensão da biologia tumoral nas fontes fornecidas.[26] A revisão da classificação WHO 2021 é descrita como permitindo populações de pacientes mais homogêneas para ensaios clínicos, o que apoia a avaliação orientada por biomarcadores de novas terapias dentro de entidades melhor definidas.[22]
Os desafios impulsionados pela biologia enfatizados nas fontes incluem o papel das células semelhantes a células-tronco do glioblastoma e sua dependência de nicho, uma vez que as células semelhantes a células-tronco residem preferencialmente em nichos perivasculares e são influenciadas pela abundância de células endoteliais de maneiras que podem modular o crescimento tumoral e a capacidade de autorrenovação.[28] O microambiente tumoral imunologicamente “frio”, enriquecido com citocinas imunossupressoras e células imunológicas reguladoras, fornece uma barreira adicional à vigilância imunológica eficaz e ajuda a contextualizar a eficácia limitada dos inibidores de checkpoint na doença recorrente.[10, 12]
Dadas essas restrições, uma implicação prospectiva apoiada pelos materiais citados é que estratégias bem-sucedidas provavelmente exigirão (i) classificação molecular precisa para inscrição em ensaios e interpretação prognóstica e (ii) combinações racionais projetadas para abordar a resistência impulsionada pelo nicho e a supressão imunológica, em vez da dependência de agentes únicos em populações amplamente definidas.[12, 22, 28]
Conclusões
O glioblastoma continua sendo um tumor cerebral adulto de alta incidência e altamente letal, com incidência nos EUA próxima de por ano, idade avançada ao diagnóstico e predominância masculina em conjuntos de dados de registro.[2, 3] A estrutura WHO CNS5 agora define o glioblastoma como um glioma astrocítico difuso IDH-wildtype, H3-wildtype, com histologia de grau 4 e/ou características moleculares definidoras, melhorando a precisão diagnóstica e apoiando uma interpretação prognóstica mais consistente.[4, 23] Determinantes moleculares, como a mutação IDH e a metilação do promotor MGMT, estratificam os desfechos, enquanto a sobrevida global mediana permanece tipicamente de meses e a sobrevida em 5 anos é geralmente <5–6% nos resumos citados.[2, 4, 5, 8] O TTFields demonstra uma associação de sobrevida baseada em evidências (por exemplo, combinado para OS) quando adicionado ao padrão de cuidado, e modalidades emergentes, como o DNX-2401 e vacinas de células dendríticas, mostram sinais encorajadores em subgrupos, incluindo sobreviventes de longo prazo e OS mediana estendida em relatórios selecionados.[9, 11, 12] No entanto, o microambiente imunossupressor e a biologia do nicho de células semelhantes a células-tronco destacados na literatura citada reforçam a necessidade de estratégias combinadas e orientadas por biomarcadores para alcançar benefícios duradouros em nível populacional.[12, 28]
