Glioblastom (GBM) je nejčastější a nejagresivnější primární mozkový nádor u dospělých a i přes multimodální terapii zůstává spojen se špatnými výsledky.[1, 2] Registry založené na populaci v USA uvádějí konzistentní roční věkově adjustovanou incidenci blízkou , přičemž diagnóza se koncentruje u starších dospělých (medián věku let) s výraznou převahou mužů.[2, 3] Současná diagnostika integruje histologii s molekulárními kritérii a klasifikace WHO CNS5 z roku 2021 omezuje termín „glioblastom“ na difuzní astrocytární gliomy, které jsou IDH-wildtype a H3-wildtype a které vykazují nekrózu/mikrovaskulární proliferaci a/nebo specifické molekulární alterace, jako je mutace promotoru TERT, amplifikace EGFR nebo změny počtu kopií +7/−10.[4–6] Na molekulární úrovni je GBM charakterizován častými alteracemi zahrnujícími signální dráhy RTK/RAS/PI3K, TP53 a RB, s dalšími rekurentními událostmi postihujícími EGFR a biologii telomer (např. častá mutace promotoru TERT).[5, 7] Medián celkového přežití při současné standardní terapii je obvykle měsíců a dlouhodobé přežití zůstává neobvyklé, přičemž pětileté přežití je obecně uváděno <5–6 %.[1, 2, 5, 8] Pole pro léčbu nádorů (TTFields) jsou spojena se zlepšeným přežitím, pokud jsou přidána ke standardní péči, včetně souhrnných poměrů rizik pro celkové přežití blízkých v metaanalytické syntéze, přičemž adherence (využití ≥75 %) je spojena s dalším přínosem.[9] Nově vznikající přístupy – včetně blokády imunitních kontrolních bodů, CAR T buněk cílících na EGFRvIII/IL13Rα2, onkolytické viroterapie (DNX-2401) a vakcín na bázi dendritických buněk (DCVax-L) – vykazují známky aktivity ve vybraných nastaveních, včetně dlouhodobě přeživších v časných studiích, ale dosud nepřekonaly hlavní výzvy, jako je imunosupresivní („studené“) mikroprostředí a intratumorální heterogenita.[10–13]
Úvod
Glioblastom (GBM) je široce charakterizován jako nejčastější a nejagresivnější maligní primární mozkový nádor u dospělých a představuje hlavní zdroj morbidity a mortality mezi nádory centrálního nervového systému.[1, 14] I při multimodálních léčebných paradigmatech zahrnujících chirurgický zákrok, radioterapii a systémovou terapii zůstává celková prognóza špatná a trvalé dlouhodobé přežití je v populačních analýzách a klinických souhrnech vzácné.[1, 2]
Epidemiologie
Glioblastom představuje značnou zátěž pro populaci a je popisován jako nejčastější a nejagresivnější z mozkových nádorů, přičemž v jednom citovaném souhrnu tvoří přibližně 14,2 % mozkových nádorů.[1] V analýzách založených na registrech v USA je roční věkově adjustovaná incidence konzistentně blízká osobám (např. 3,19/100 000 a 3,21/100 000), přičemž medián věku při diagnóze se ve více zdrojích pohybuje kolem 64 let.[2, 3, 5]
Incidence prudce stoupá s věkem a vrcholí u starších dospělých, přičemž zprávy z registrů popisují vrchol ve věku 75–84 let a pokles po 85. roce věku.[3] Jiný odhad podobně uvádí, že incidence se zvyšuje po 40. roce života a vrcholí mezi 75 a 84 lety na hodnotě 15,30 na 100 000 obyvatel.[6]
Rozdíly mezi pohlavími jsou v souborech dat z USA konzistentní, přičemž incidence u mužů převyšuje incidenci u žen (např. 3,97 vs. 2,53 na 100 000), a jeden souhrn z registru uvádí, že glioblastom je 1,58krát častější u mužů než u žen (4,00 vs. 2,53 na 100 000).[2, 3]
V populačních datech jsou uváděny vzorce rasy/etnicity, včetně vyšší incidence u bělochů ve srovnání s Asiaty a černochy v jedné analýze založené na SEER (3,43 vs. 1,417 vs. 1,724).[15] V dalších analýzách je incidence u černochů, Asiatů/obyvatel tichomořských ostrovů a amerických Indiánů/původních obyvatel Aljašky uváděna jako podstatně nižší než u nehispánských bělochů (u GBM o čtvrtinu až polovinu).[16] Samostatná zpráva podobně uvádí nejvyšší incidenci u nelatinskoamerických bělochů a výrazně nižší incidenci u latinskoamerických bělochů a černochů.[17]
Časové trendy se liší podle období, ale analýzy založené na SEER uvádějí rostoucí incidenci u bělochů v letech 1992–2015 (APC=0,51 %).[15] Jiná analýza uvádí rychlejší nárůst v letech 1978–1992 (APC=2,9 %) s pomalejším růstem v letech 1992–2018 (APC=0,2 %).[18]
Důkazy o rizikových faktorech v poskytnutých zdrojích identifikují expozici ionizujícímu záření jako jediný známý environmentální rizikový faktor pro GBM.[19] V modelování přežití založeném na registrech zahrnují asociace s mortalitou ze všech příčin věk, kalendářní rok diagnózy, pohlaví, přijetí léčby, velikost nádoru, lokalizaci nádoru, rozsah resekce, medián příjmu domácnosti a rasu.[20]
Patologie a klasifikace
Gliomy byly historicky klasifikovány WHO do stupňů I–IV na základě úrovně malignity určené histopatologickými kritérii.[5] V tomto rámci je GBM vysoce maligní (stupeň IV) gliom s angiogenezí, robustní proliferací a charakteristickou nekrotickou lézí popsanou jako „pseudopalisádovitá nekróza“, spolu s mikrovaskulárními proliferacemi často souvisejícími s trombózou.[21]
Klasifikace WHO se vyvinula směrem k integrovaným diagnózám, které kromě histopatologie zahrnují i molekulární informace, a revize z roku 2016 je popsána jako restrukturalizace klasifikace gliomů se začleněním molekulárních rysů nad rámec histopatologického vzhledu.[2] V této souvislosti bylo stanovení stavu mutace IDH zahrnuto jako klíčová diagnostická komponenta, což v dřívějších rámcích vedlo k odlišným podskupinám.[2]
V roce 2021 WHO aktualizovala klasifikaci nádorů CNS způsobem, který omezuje glioblastom na IDH-wildtype nádory, s deklarovaným cílem zlepšit pochopení prognózy a optimální terapie a umožnit homogennější populace v klinických studiích.[22] V WHO CNS5 je glioblastom definován jako „difuzní astrocytární gliom, který je IDH-wildtype a H3-wildtype“ a který vykazuje jeden nebo více znaků: mikrovaskulární proliferaci, nekrózu, mutaci promotoru TERT, amplifikaci genu EGFR nebo změny počtu kopií chromozomu +7/−10 (CNS WHO stupeň 4).[4] V souladu s touto redefinicí jsou nádory s mutací IDH popsány jako ty, které již nejsou v rámci WHO CNS5 klasifikovány jako glioblastom.[23]
Praktické diagnostické kategorie používané v nedávných studiích zahrnují „histologický GBM“ (IDH-wildtype/H3-wildtype difuzní gliomy s mikrovaskulární proliferací a/nebo intratumorální nekrózou) a „molekulární GBM“ (IDH-wildtype/H3-wildtype difuzní gliomy, které splňují molekulární kritéria, jako je mutace promotoru TERT, amplifikace EGFR nebo +7/−10).[24] Tento integrovaný přístup znamená, že diagnóza glioblastomu může být podpořena buď klasickými histologickými znaky, nebo definujícími molekulárními alteracemi, i když typická histologie není přítomna.[4, 5]
Molekulární biologie
Biologie glioblastomu je ukotvena centrálním diskriminátorem stavu IDH, přičemž mutace IDH1/IDH2 jsou hlášeny u 70–80 % gliomů nízkého stupně a sekundárních GBM, ale pouze u 5–10 % primárních GBM.[3] Mutace IDH1 je spojena s lepšími výsledky a v poskytnutých zdrojích je popsána jako spolehlivý objektivní molekulární marker pro sekundární GBM nadřazený klinickým a patologickým kritériím.[3] V integrovaných koncepcích WHO mohou být jako molekulární glioblastom klasifikovány pouze gliomy IDH-wildtype bez ohledu na histologický stupeň, což je v souladu s omezením glioblastomu na IDH-wildtype onemocnění podle WHO 2021.[22, 25]
Na úrovni drah citovaná integrovaná analýza seskupuje genetické léze do tří hlavních signalizačních cest, včetně RTK/RAS/PI3K změněné u téměř 88 % GBM, dráhy TP53 změněné u 87 % GBM a signalizace RB změněné u přibližně 78 % GBM.[5] Alterace tumor supresorových genů, jako jsou TP53 a PTEN, jsou popsány jako běžně pozorované, společně s amplifikací EGFR a aberantní signalizací RTK–RAS–PI3K.[25] V souladu s těmito souhrny identifikovaly sekvenční analýzy TCGA somatické alterace v signálních drahách TP53 (78 %), RB1 (87 %) a RTK/RAS/PI3K (88 %), přičemž tyto alterace byly přítomny u 74 % nádorů.[25]
Biologie EGFR je častým charakteristickým znakem, přičemž >40 % GBM vykazuje amplifikaci EGFR v jednom souhrnu a EGFRvIII je popsán jako deleční mutant, který produkuje konstitutivní signalizaci nezbytnou pro růst nádoru.[26] Exprese EGFRvIII je v poskytnutých zdrojích hlášena u 24–67 % glioblastomů a nikoli v normálních tkáních, což potvrzuje její význam jako cíle pro imunoterapii.[27]
Významná je také biologie telomer, přičemž mutace promotoru TERT jsou hlášeny s vysokou frekvencí (např. 76,6 % v jedné kohortě) a tyto mutace jsou popisovány jako častější u primárních oproti sekundárním GBM a inverzně korelované s mutacemi IDH1/2.[7] Mechanisticky se má za to, že mutace promotoru TERT odkrývají vazebná místa pro transkripční faktory rodiny ETS, čímž zvyšují expresi TERT a aktivitu telomerázy v citovaném popisu.[7]
Methylace promotoru MGMT je zdůrazňována jako nejvíce prediktivní a prognostický molekulární biomarker u IDH-wildtype glioblastomu, přičemž jeden přehled uvádí, že zhruba 40 % IDH-wildtype glioblastomů je methylováno.[6] Souhrnná analýza pěti studií fáze III uvádí medián celkového přežití přibližně 24 měsíců u pacientů s methylovaným MGMT ve srovnání se 14 měsíci u nemethylovaných protějšků.[6] Methylace promotoru MGMT je také popsána jako nezávislý prognostický marker pro celkové přežití, přičemž více než 90 % dlouhodobě přežívajících pacientů má methylaci/hypermethylaci promotoru MGMT v jednom citovaném zdroji.[4] Absence methylace promotoru MGMT je v poskytnutých zdrojích spojena s rezistencí na temozolomid.[4]
Více zdrojů popisuje buňky podobné kmenovým buňkám glioblastomu (GSCs) a biologii nik, včetně preferenčního výskytu buněk podobných kmenovým buňkám mozkového nádoru v perivaskulární nice.[28] Zvýšený počet endoteliálních buněk údajně rozšiřuje frakci podobnou kmenovým buňkám, zatímco deplece krevních cév in vivo antiangiogenními látkami zpomalila růst nádoru a snížila počty sebeobnovujících se a multipotentních buněk v jedné citované zprávě.[28] Prostorové popisy nik rozlišují buňky obklopující cévy (perivaskulární niky) od buněk kolem ohraničených nekróz (perinektrotické niky).[29]
Mikroprostředí nádoru je popsáno jako imunologicky „studené“, obohacené o imunosupresivní cytokiny (včetně TGF-β, IL-6, IL-10) a imunitní regulační buňky (včetně Tregs, M2 makrofágů, supresorových buněk odvozených od myeloidní linie a makrofágů asociovaných s nádorem), které znefunkčňují účinné odpovědi CD8+ T-buněk a NK-buněk.[12] PD-L1 je v mikroprostředí GBM hlášen jako upregulovaný a v citovaném popisu se zdá být více spojen s mezenchymálním subtypem.[28]
Prognóza
Glioblastom má i přes pokroky v léčbě trvale špatné výsledky a dlouhodobé přežití je v klinických souhrnech multimodální péče popisováno jako vzácné.[1, 2] Medián přežití je ve více zdrojích běžně shrnut na přibližně 14–15 měsíců od diagnózy a jedna zpráva podobně uvádí medián přežití 15 měsíců.[5, 8] U neléčených pacientů jeden zdroj uvádí medián přežití pouze 3 měsíce, což zdůrazňuje letalitu onemocnění bez účinné terapie.[3]
Dlouhodobé přežití zůstává v populačních souhrnech neobvyklé, s tvrzeními, že méně než 5 % přežívá 5 let po diagnóze a že méně než 5 % má pětileté nebo delší celkové přežití v citovaných zdrojích.[1, 3] Souhrny zaměřené na registry podobně uvádějí, že i přes postupné zlepšování krátkodobého přežití v průběhu času zůstává pětileté přežití relativně konstantní, s mírou přežití 5,8 % po 5 letech od diagnózy v jedné zprávě.[2] Současně analýzy relativního přežití ukazují zlepšení v průběhu desetiletí, včetně hlášeného nárůstu jednoročního relativního přežití z 26,18 % (1975–1979) na 44,90 % (2017).[18]
Prognóza je heterogenní a v multivariantních modelech je ovlivněna charakteristikami pacienta a onemocnění, přičemž věk je silným nepříznivým faktorem (např. HR pro stárnutí 1,030 za rok v jednom modelu).[30] Ve stejné analýze byl rozsah onemocnění a distální rozsah onemocnění spojen s horším přežitím (např. HR 1,383 a HR 1,500).[30] Faktory spojené se zlepšeným přežitím v této analýze zahrnovaly asijskou rasu nebo rasu obyvatel tichomořských ostrovů (HR 0,769), stav v manželství (HR 0,905) a unilaterální lokalizaci nádoru (HR 0,858).[30]
Molekulární rysy také stratifikují prognózu, s opakovanými nálezy, že onemocnění s mutací IDH1 je spojeno se zlepšeným přežitím (např. 45,6 měsíce vs. 13,2 měsíce OS v jedné citované zprávě).[8] Methylace promotoru MGMT je podobně zdůrazňována jako hlavní prognostický determinant a prediktor citlivosti na temozolomid, přičemž absence methylace je spojena s rezistencí na temozolomid.[4]
Současná léčba
Současné standardy péče o glioblastom zahrnují multimodální terapii včetně resekce, ozařování a chemoterapie v klinických souhrnech a diskusích v registrech.[2, 27] Klíčovým měřítkem standardu péče v éře temozolomidu je medián celkového přežití 14,6 měsíce uváděný pro „resekci, ozařování a chemoterapii“ v jednom citovaném zdroji (Stupp et al., 2005).[27]
Terapie založená na přístrojích s TTFields byla v souhrnných důkazech spojena se zlepšeným přežitím, pokud byla přidána ke standardní péči, přičemž jedna metaanalýza uvádí signifikantně delší celkové přežití pro TTFields plus standardní péči oproti samotné standardní péči (HR 0,63; 95% CI 0,53–0,75; P<0.001).[9] V téže syntéze bylo průměrné doporučené využití přístroje ≥75 % spojeno s prodlouženým celkovým přežitím ve srovnání s využitím <75 % (souhrnné HR 0,60; 95% CI 0,48–0,73; P<0.001).[9]
Pro shrnutí klíčových kvantitativních srovnávacích bodů uváděných napříč standardní a TTFields-augmentovanou péčí, níže uvedená tabulka konsoliduje běžné cílové parametry a velikosti účinků popsané v poskytnutých zdrojích.
Nové terapie
Více nově vznikajících strategií usiluje o zlepšení výsledků u glioblastomu, včetně imunoterapie, geneticky upravených buněčných terapií, onkolytických virů a terapeutických vakcín, což odráží potřebu lepších přístupů vzhledem k trvale špatné prognóze při současných standardech.[2, 26] Imunosupresivní „studené“ mikroprostředí popsané u GBM poskytuje biologické zdůvodnění pro kombinace, které se pokoušejí překonat neúčinnou protinádorovou imunitu.[12]
Inhibice imunitních kontrolních bodů vykázala omezenou účinnost u rekurentního onemocnění v nejméně jednom srovnání fáze III, kdy studie CheckMate 143 uvedla, že monoterapie nivolumabem nezlepšila celkové přežití ve srovnání s bevacizumabem u rekurentního glioblastomu dříve léčeného chemoterapií a radioterapií.[10] Ve stejném citovaném souhrnu měl nivolumab medián PFS 1,5 měsíce oproti 3,5 měsíce u bevacizumabu a medián OS 9,8 měsíce oproti 10,0 měsíce, s četností objektivních odpovědí 8 % oproti 23 %.[10]
Geneticky upravené buněčné terapie se zaměřily na nádorově asociované antigeny, jako je EGFRvIII, který je v citovaných zdrojích hlášen u 24–67 % glioblastomů a nikoli v normálních tkáních.[27] Preklinické práce také popisují EGFRvIII jako běžnou variantu vyskytující se u přibližně 30 % pacientů s glioblastomem v jednom citovaném popisu, což podporuje jeho pokračující využití jako cíle imunoterapie ve vývoji.[31]
Onkolytická viroterapie vyvolala známky trvalého přežití v podskupinách, včetně zpráv, že 20 % pacientů s rekurentním glioblastomem přežilo nejméně tři roky po jediné injekci onkolytického adenoviru DNX-2401 v jedné citované zprávě.[11] Související zpráva podobně popisuje, že 20 % pacientů přežilo více než 3 roky od léčby a že nejméně tři pacienti vykazovali >95% zmenšení enhancujícího nádoru, což vedlo k >3 letům přežití bez progrese v jednom rameni.[32] Další citovaný souhrn uvádí čtyři pacienty přežívající více než 18 měsíců se dvěma dlouhodobě přeživšími přesahujícími 4,5 roku po léčbě založené na DNX-2401 v rekurentních nastaveních.[33]
Strategie terapeutické vakcinace zahrnují přístupy založené na dendritických buňkách, přičemž vakcína DCVax-L v jedné citované zprávě uvádí medián celkového přežití 23,1 měsíce (95% CI 21,2–25,4) v populaci určené k léčbě (ITT).[12] Samostatná syntéza důkazů uvádí, že vakcinace dendritickými buňkami (DCV) byla spojena s delším jednoročním celkovým přežitím (HR 1,936; 95% CI 1,396–2,85; p=0.001) a delším dvouletým celkovým přežitím (HR 3,670; 95% CI 2,291–5,879; p=0.001), přičemž také dospěla k závěru, že dopad se projevuje až po jednom roce od vakcinace.[13] Další citovaný text souhrnu studie uvádí, že u nově diagnostikovaných GBM léčených DCVax-L navíc ke standardní péči bylo PFS kolem 24,0 měsíce a OS 36,0 měsíce, s příznivou bezpečností a pouze mírnými (stupeň I/II) vedlejšími účinky v dané zprávě.[34]
Budoucí směry a výzvy
Trvalá letalita glioblastomu navzdory probíhajícím pokrokům v léčbě byla v poskytnutých zdrojích výslovně uvedena jako motivace pro potřebu lepšího pochopení biologie nádoru.[26] Revize klasifikace WHO 2021 je popisována jako umožňující homogennější populace pacientů pro klinické studie, což podporuje biomarkerem řízené hodnocení nových terapií v rámci lépe definovaných entit.[22]
Výzvy založené na biologii zdůrazňované ve zdrojích zahrnují roli buněk podobných kmenovým buňkám glioblastomu a jejich závislost na nikách, protože buňky podobné kmenovým buňkám údajně preferenčně sídlí v perivaskulárních nikách a jsou ovlivněny hojností endoteliálních buněk způsoby, které mohou modulovat růst nádoru a kapacitu sebeobnovy.[28] Imunologicky „studené“ mikroprostředí nádoru obohacené o imunosupresivní cytokiny a regulační imunitní buňky představuje další bariéru pro účinný imunitní dohled a pomáhá vysvětlit omezenou účinnost inhibitorů kontrolních bodů u rekurentního onemocnění.[10, 12]
Vzhledem k těmto omezením je výhledovým důsledkem podporovaným citovanými materiály to, že úspěšné strategie budou pravděpodobně vyžadovat (i) přesnou molekulární klasifikaci pro nábor do studií a prognostickou interpretaci a (ii) racionální kombinace navržené k řešení rezistence řízené nikami a imunitní suprese, spíše než spoléhání se na jednotlivé látky v široce definovaných populacích.[12, 22, 28]
Závěry
Glioblastom zůstává vysoce incidentním, vysoce letálním mozkovým nádorem dospělých s incidencí v USA blízkou ročně, vyšším věkem při diagnóze a převahou mužů v datech z registrů.[2, 3] Rámec WHO CNS5 nyní definuje glioblastom jako IDH-wildtype, H3-wildtype difuzní astrocytární gliom s histologií stupně 4 a/nebo definujícími molekulárními rysy, což zlepšuje diagnostickou přesnost a podporuje konzistentnější prognostickou interpretaci.[4, 23] Molekulární determinanty, jako je mutace IDH a methylace promotoru MGMT, stratifikují výsledky, zatímco medián celkového přežití zůstává typicky měsíců a pětileté přežití je v citovaných souhrnech obecně <5–6 %.[2, 4, 5, 8] TTFields prokazují důkazy podloženou asociaci s přežitím (např. souhrnně pro OS), pokud jsou přidány ke standardní péči, a nově vznikající modality, jako je DNX-2401 a vakcíny na bázi dendritických buněk, vykazují v podskupinách povzbudivé signály, včetně dlouhodobě přeživších a prodlouženého mediánu OS ve vybraných zprávách.[9, 11, 12] Imunosupresivní mikroprostředí a biologie nik buněk podobných kmenovým buňkám zdůrazněná v citované literatuře však podtrhují potřebu biomarkerem řízených kombinačních strategií pro dosažení trvalého populačního přínosu.[12, 28]
