膠芽腫（GBM）は、成人において最も頻度が高く、かつ侵襲性の高い原発性脳腫瘍であり、多角的治療が行われているにもかかわらず、依然として転帰不良である。[1, 2] 米国の集団ベースの登録データによると、年齢調整後の年間罹患率は一貫して 付近であり、診断は高齢者（中央値 歳）に集中し、顕著な男性優位性が認められる。[2, 3] 現代の診断では組織学と分子学的基準を統合しており、2021年のWHO CNS5分類では、「膠芽腫」という用語を、IDH-wildtypeおよびH3-wildtypeであり、かつ壊死／微小血管増生および／またはTERTプロモーター変異、EGFR増幅、+7/−10コピー数変化などの特定の分子学的改変を示すびまん性星細胞系腫瘍に限定している。[4–6] 分子レベルでは、GBMはRTK/RAS/PI3K、TP53、RB経路回路に関与する頻繁な改変を特徴とし、さらにEGFRやテロメア生物学に関与する再発的なイベント（例：頻繁なTERTプロモーター変異）を伴う。[5, 7] 現在の標準治療による全生存期間の中央値は通常 か月であり、長期生存は依然として稀で、5年生存率は一般に <5–6%と報告されている。[1, 2, 5, 8] 腫瘍治療電場療法（TTFields）は、標準治療に併用することで生存期間の改善と関連しており、メタ解析の統合では全生存期間のプールされたハザード比が 付近であり、アドヒアランス（使用率 ≥75%）がさらなるベネフィットと関連している。[9] 免疫チェックポイント阻害、EGFRvIII/IL13Rα2を標的としたCAR T細胞、腫瘍溶解性ウイルス療法（DNX-2401）、樹状細胞ワクチン（DCVax-L）などの新たなアプローチは、初期研究における長期生存者を含め、特定の条件下で活性の兆候を示しているが、免疫抑制的な（「コールド」な）微小環境や腫瘍内異質性といった核心的な課題をまだ克服するには至っていない。[10–13]
はじめに
膠芽腫（GBM）は、成人における最も一般的で最も悪性度の高い原発性脳腫瘍として広く特徴付けられており、中枢神経系癌における罹患率および死亡率の主要な原因となっている。[1, 14] 手術、放射線療法、全身療法を組み込んだ多角的治療パラダイムをもってしても、全般的な予後は依然として不良であり、集団レベルの解析や臨床のまとめにおいて、持続的な長期生存は稀である。[1, 2]
疫学
膠芽腫は相当な社会的負担をもたらしており、脳腫瘍の中で最も一般的かつ侵襲的であると説明され、ある引用された要約では脳腫瘍の約 14.2%を占めている。[1] 米国の登録ベースの解析では、年齢調整後の年間罹患率は一貫して 人付近（例：3.19/100,000および3.21/100,000）であり、複数の情報源において診断時の年齢中央値は約 64 歳である。[2, 3, 5]
罹患率は年齢とともに急激に上昇し、高齢者でピークに達する。登録報告によると、ピークは 75–84 歳で、85 歳以降は減少するとされている。[3] 別の推定でも同様に、罹患率は 40 歳を超えると上昇し、75 歳から 84 歳の間に人口 100,000 人あたり 15.30 でピークに達すると指摘されている。[6]
性差は米国のデータセット間で一貫しており、男性の罹患率が女性の罹患率を上回っている（例：100,000 人あたり 3.97 対 2.53）。ある登録データの要約では、膠芽腫は女性よりも男性で 1.58 倍多い（100,000 人あたり 4.00 対 2.53）と報告されている。[2, 3]
人種／民族のパターンは集団データで報告されており、ある SEER ベースの解析では、白人の罹患率がアジア人や黒人と比較して高かった（3.43 対 1.417 対 1.724）。[15] さらなる解析において、黒人、アジア人／太平洋諸島系、およびアメリカインディアン／アラスカ先住民の罹患率は、非ヒスパニック系白人よりも大幅に低い（GBM では 4 分の 1 から 2 分の 1）と報告されている。[16] 別の報告でも同様に、非ラティーノ系白人で罹患率が最も高く、ラティーノ系白人と黒人では有意に低いと記されている。[17]
時間的傾向は期間によって異なるが、SEER ベースの解析では 1992–2015 年にかけて白人の罹患率の上昇が報告されている（APC=0.51%）。[15] 別の解析では、1978–1992 年にはより急速な増加（APC=2.9%）が見られ、1992–2018 年には緩やかな成長（APC=0.2%）であったと報告されている。[18]
提供された資料におけるリスク因子の証拠では、電離放射線への曝露が GBM の唯一既知の環境リスク因子として特定されている。[19] 登録ベースの生存モデリングにおいて、全死因死亡率との関連因子には、年齢、診断年、性別、治療の有無、腫瘍の大きさ、腫瘍の部位、切除範囲、世帯年収中央値、および人種が含まれる。[20]
病理と分類
神経膠腫は歴史的に、組織病理学的基準によって決定される悪性度に基づいて、WHO によってグレード I–IV に分類されてきた。[5] この枠組みにおいて、GBM は血管新生、活発な増殖、および「偽柵状壊死（pseudopalissading necrosis）」と表現される特徴的な壊死病変を伴い、血栓症に関連することが多い微小血管増生を併せ持つ高グレード（グレード IV）の神経膠腫である。[21]
WHO 分類は、組織病理学とともに分子情報を組み込んだ統合診断へと進化しており、2016 年の改訂では、組織病理学的外観に加えて分子学的特徴を組み込むことで神経膠腫の分類が再構築されたと説明されている。[2] この文脈において、IDH 変異状態の特定が主要な診断要素として含まれ、以前の枠組みにおける明確なサブグループ化がもたらされた。[2]
2021 年、WHO は、予後の理解と最適な治療の向上、およびより均質な臨床試験集団を可能にすることを目的として、膠芽腫を IDH-wildtype の腫瘍に限定する形で CNS 腫瘍の分類を更新した。[22] WHO CNS5 において、膠芽腫は「IDH-wildtype かつ H3-wildtype であるびまん性星細胞系腫瘍」と定義され、微小血管増生、壊死、TERT プロモーター変異、EGFR 遺伝子増幅、または +7/−10 染色体コピー数変化のうち 1 つ以上を有するもの（CNS WHO グレード 4）とされている。[4] この再定義に伴い、WHO CNS5 の枠組みでは IDH 変異型の腫瘍はもはや膠芽腫とは分類されないと説明されている。[23]
近年の研究で用いられている実用的な診断カテゴリーには、「組織学的 GBM」（微小血管増生および／または腫瘍内壊死を伴う IDH-wildtype/H3-wildtype びまん性神経膠腫）と「分子学的 GBM」（TERT プロモーター変異、EGFR 増幅、または +7/−10 などの分子学的基準を満たす IDH-wildtype/H3-wildtype びまん性神経膠腫）がある。[24] この統合的なアプローチは、典型的な組織像が見られない場合でも、古典的な組織学的特徴または定義された分子学的改変のいずれかによって膠芽腫の診断が裏付けられ得ることを示唆している。[4, 5]
分子生物学
膠芽腫の生物学は、IDH 状態という中心的な判別指標に立脚しており、IDH1/IDH2 変異は低グレード神経膠腫および二次性 GBM の 70–80% で報告されているが、原発性 GBM ではわずか 5–10% である。[3] IDH1 変異はより良好な転帰と関連しており、提供された資料では、臨床および病理学的基準を上回る二次性 GBM の信頼できる客観的な分子マーカーとして説明されている。[3] WHO の統合された概念では、組織学的グレードに関わらず、IDH-wildtype の神経膠腫のみが分子学的膠芽腫として分類可能であり、これは膠芽腫を IDH-wildtype 疾患に限定した WHO 2021 の規定と一致している。[22, 25]
経路レベルでは、引用された統合解析により、遺伝子病変が 3 つの主要なシグナル伝達経路にグループ化されている。これには、GBM の約 88% で改変が認められる RTK/RAS/PI3K、87% で改変が認められる TP53 経路、および約 78% で改変が認められる RB シグナル伝達が含まれる。[5] TP53 や PTEN などの腫瘍抑制因子の改変は、EGFR 増幅や異常な RTK–RAS–PI3K シグナル伝達とともに一般的によく観察されると説明されている。[25] これらの要約と一致して、TCGA のシーケンシング解析では、TP53（78%）、RB1（87%）、および RTK/RAS/PI3K シグナル伝達経路（88%）における体細胞改変が特定されており、これらの改変は腫瘍の 74% に存在していた。[25]
EGFR 生物学は頻繁に見られる特徴であり、ある要約では GBM の 40% 以上が EGFR 増幅を示し、EGFRvIII は腫瘍の増殖に不可欠な構成的シグナルを生成する欠失変異体として説明されている。[26] 提供された資料によると、EGFRvIII の発現は膠芽腫の 24–67% で報告されており、正常組織では認められないため、免疫療法の標的としての妥当性を裏付けている。[27]
テロメア生物学も顕著であり、TERT プロモーター変異が高頻度で報告されており（例：あるコホートでは 76.6%）、このような変異は二次性 GBM よりも原発性 GBM で一般的であり、IDH1/2 変異と負の相関があることが説明されている。[7] 機序的には、TERT プロモーター変異は ETS ファミリー転写因子の結合部位を露呈させ、TERT 発現とテロメラーゼ活性を上昇させると考えられている。[7]
MGMT プロモーターメチル化は、IDH-wildtype 膠芽腫において最も予測的かつ予後に関連する分子バイオマーカーとして強調されており、あるレビューでは IDH-wildtype 膠芽腫の約 40% がメチル化されていると述べている。[6] 5 つの第 III 相試験のプール解析では、全生存期間の中央値が、MGMT メチル化患者で約 24 か月であるのに対し、非メチル化患者では 14 か月であったと報告されている。[6] MGMT プロモーターメチル化は、全生存期間の独立した予後因子としても説明されており、ある引用文献では、長期生存患者の 90% 以上が MGMT プロモーターメチル化／過剰メチル化を有していた。[4] MGMT プロモーターメチル化の欠如は、提供された資料において temozolomide に対する耐性と関連付けられている。[4]
複数の情報源が膠芽腫幹細胞様細胞（GSC）とニッチ生物学について記述しており、脳腫瘍幹細胞様細胞が血管周囲ニッチに優先的に居住することなどが含まれる。[28] 内皮細胞の増加は幹細胞様画分を拡大させると報告されているが、一方、血管新生抑制剤による生体内血管枯渇は、ある引用報告において腫瘍増殖を遅らせ、自己複製および多能性細胞の数を減少させた。[28] 空間的なニッチの記述では、血管を包む細胞（血管周囲ニッチ）と、限局的な壊死の周囲の細胞（壊死周辺ニッチ）を区別している。[29]
腫瘍微小環境は免疫学的に「コールド」であると説明され、免疫抑制性サイトカイン（TGF-β、IL-6、IL-10 を含む）および免疫制御細胞（Treg、M2 マクロファージ、骨髄由来抑制細胞、および腫瘍関連マクロファージを含む）が豊富で、有効な CD8+ T 細胞および NK 細胞反応を無効化している。[12] PD-L1 は GBM 微小環境で発現が上昇していると報告されており、引用された記述によれば、間葉系サブタイプにより関連しているようである。[28]
予後
膠芽腫は、治療法の進歩にもかかわらず持続的に転帰が不良であり、多角的ケアの臨床要約において長期生存は稀であると説明されている。[1, 2] 生存期間の中央値は、複数の情報源で診断から約 14–15 か月と要約されており、ある報告でも同様に生存期間中央値は 15 か月と述べている。[5, 8] 未治療の患者では、ある情報源で生存期間中央値がわずか 3 か月と報告されており、有効な治療がない場合のこの疾患の致死性が強調されている。[3]
集団レベルの要約において長期生存は依然として稀であり、診断後 5 年生存するのは 5% 未満である、あるいは 5 年以上の全生存が得られるのは 5% 未満である、といった記述が引用されている。[1, 3] 登録データに焦点を当てた要約でも同様に、短期間の生存期間は時間の経過とともに徐々に改善しているものの、5 年生存率は比較的一定しており、ある報告では診断後 5 年時点の生存率は 5.8% であった。[2] 同時に、相対生存率の解析では、1 年相対生存率が 26.18%（1975–1979 年）から 44.90%（2017 年）に上昇したことが報告されるなど、数十年にわたる改善が示されている。[18]
予後は異質であり、多変量モデルにおける患者および疾患の特徴に影響される。これには、強力な悪化因子としての年齢が含まれる（例：あるモデルでは加齢による HR は 1 年あたり 1.030）。[30] 同解析において、病変の範囲および遠隔進展は、より短い生存期間と関連していた（例：それぞれ HR 1.383 および HR 1.500）。[30] その解析で生存期間の改善と関連していた因子には、アジア人または太平洋諸島系（HR 0.769）、既婚（HR 0.905）、および片側性の腫瘍部位（HR 0.858）が含まれていた。[30]
分子学的特徴も予後を層別化しており、IDH1 変異疾患は生存期間の改善と関連しているという所見が繰り返し得られている（例：ある引用報告では OS が 45.6 か月 対 13.2 か月）。[8] MGMT プロモーターメチル化も同様に、主要な予後決定因子であり temozolomide 感受性の予測因子として強調されており、メチル化の欠如は temozolomide への耐性と関連している。[4]
現在の治療
膠芽腫に対する現在の標準治療は、臨床要約および登録データの議論において、切除、放射線、および化学療法を含む多角的療法を組み込んでいる。[2, 27] temozolomide 時代の標準治療における重要なベンチマークは、ある引用文献（Stupp et al., 2005）において「切除、放射線、および化学療法」で報告された 14.6 か月という全生存期間中央値である。[27]
デバイスを用いた療法である TTFields は、統合されたエビデンスにおいて標準治療に併用することで生存期間の改善と関連しており、あるメタ解析では TTFields ＋ 標準治療が標準治療単独と比較して有意に長い全生存期間を報告している（HR 0.63; 95% CI 0.53–0.75; P<0.001）。[9] 同様の統合解析において、推奨されるデバイス使用率の平均が 75% 以上であった場合、75% 未満の使用と比較して全生存期間の延長と関連していた（プールされた HR 0.60; 95% CI 0.48–0.73; P<0.001）。[9]
標準治療および TTFields 併用療法で報告された主要な定量的ベンチマークを要約するため、以下の表に提供された資料で記述されている一般的なエンドポイントと効果量を統合する。
新たな治療法
免疫療法、操作された細胞療法、腫瘍溶解性ウイルス、および治療用ワクチンを含む複数の新たな戦略が、膠芽腫の転帰改善を目指している。これは、現在の標準治療では予後が持続的に不良であることを背景に、改善されたアプローチが必要であることを反映している。[2, 26] GBM について説明されている免疫抑制的な「コールド」な微小環境は、効果のない抗腫瘍免疫を克服しようとする組み合わせの生物学的根拠となっている。[12]
免疫チェックポイント阻害は、少なくとも 1 つの第 III 相比較試験において再発疾患に対する有効性が限定的であることが示されている。CheckMate 143 では、nivolumab 単剤療法は、過去に化学療法と放射線療法を受けた再発膠芽腫において bevacizumab と比較して全生存期間を改善しなかったことが報告された。[10] 同引用要約において、PFS 中央値は nivolumab の 1.5 か月に対し bevacizumab は 3.5 か月であり、OS 中央値は 9.8 か月 対 10.0 か月、客観的奏効率は 8% 対 23% であった。[10]
操作された細胞療法は、EGFRvIII などの腫瘍関連抗原に焦点を当ててきた。EGFRvIII は、引用資料によれば膠芽腫の 24–67% で報告されており、正常組織には認められない。[27] 非臨床研究でも、EGFRvIII は膠芽腫患者の約 30% に発生する一般的な変異体として説明されており、開発中の免疫療法の標的としての継続的な活用を裏付けている。[31]
腫瘍溶解性ウイルス療法は、サブセットにおいて持続的な生存の兆候を示しており、ある引用報告では、再発膠芽腫患者の 20% が腫瘍溶解性アデノウイルス DNX-2401 の単回注入後に少なくとも 3 年間生存したことが報告されている。[11] 関連する報告でも同様に、20% の患者が治療から 3 年以上生存し、少なくとも 3 人の患者が造影される腫瘍の 95% 以上の減少を示し、1 つの群で 3 年以上の無増悪生存期間をもたらしたと述べられている。[32] 別の引用要約では、再発設定での DNX-2401 ベースの治療後に、4 人の患者が 18 か月以上生存し、うち 2 人の長期生存者は 4.5 年を超えたと報告されている。[33]
治療用ワクチン戦略には樹状細胞ベースのアプローチが含まれ、ある引用報告では、DCVax-L が ITT 集団において 23.1 か月（95% CI 21.2–25.4）の全生存期間中央値を報告している。[12] 別のエビデンス統合報告では、樹状細胞ワクチン（DCV）が 1 年全生存期間の延長（HR 1.936; 95% CI 1.396–2.85; p=0.001）および 2 年全生存期間の延長（HR 3.670; 95% CI 2.291–5.879; p=0.001）と関連していた一方で、影響はワクチン接種から 1 年経過した後にのみ現れるとも結論付けている。[13] 追加の引用試験要約テキストによると、標準治療に加えて DCVax-L を受けた新規診断 GBM では、PFS は約 24.0 か月、OS は 36.0 か月であり、安全性は良好で、その報告における副作用は軽度（グレード I/II）のみであった。[34]
今後の方向性と課題
現在進行中の治療の進歩にもかかわらず膠芽腫の致死性が持続していることは、提供された資料において、腫瘍生物学の理解を深める必要性を動機付けるものとして明示的に記されている。[26] WHO 2021 年の改訂分類は、臨床試験のためのより均質な患者集団を可能にするとされており、これは、より明確に定義された実体における新規療法のバイオマーカー主導の評価をサポートするものである。[22]
資料で強調されている生物学的な課題には、膠芽腫幹細胞様細胞の役割とそのニッチ依存性が含まれる。幹細胞様細胞は血管周囲ニッチに優先的に居住し、腫瘍の増殖や自己複製能力を調節し得る方法で内皮細胞の豊富さに影響されると報告されている。[28] 免疫抑制性サイトカインや調節性免疫細胞が豊富な免疫学的「コールド」な腫瘍微小環境は、効果的な免疫監視に対する追加の障壁となっており、再発疾患におけるチェックポイント阻害剤の限定的な有効性を文脈化するのに役立っている。[10, 12]
これらの制約を踏まえると、引用資料が支持する将来の見通しとして、成功する戦略には (i) 試験登録と予後解釈のための精密な分子分類、および (ii) 広く定義された集団における単剤療法に頼るのではなく、ニッチ由来の耐性と免疫抑制に対処するために設計された合理的な組み合わせが必要になる可能性が高いことが示唆される。[12, 22, 28]
結論
膠芽腫は依然として、年間罹患率が米国の人口付近で、診断時の高齢化と登録データセットにおける男性優位性を特徴とする、罹患率が高く極めて致死的な成人の脳腫瘍である。[2, 3] WHO CNS5 の枠組みでは、現在、膠芽腫を IDH-wildtype かつ H3-wildtype のびまん性星細胞系腫瘍で、グレード 4 の組織像および／または定義された分子学的特徴を有するものと定義しており、診断精度を向上させ、より一貫した予後解釈を支えている。[4, 23] IDH 変異や MGMT プロモーターメチル化などの分子決定因子は転帰を層別化するが、全生存期間の中央値は依然として通常 か月であり、引用された要約において 5 年生存率は一般に <5–6% である。[2, 4, 5, 8] TTFields は、標準治療に追加された際にエビデンスに基づく生存期間との関連（例：OS のプール解析）を示しており、DNX-2401 や樹状細胞ワクチンなどの新たなモダリティは、特定の報告において長期生存者や生存期間中央値の延長など、一部のサブセットで有望な兆候を示している。[9, 11, 12] しかし、引用文献で強調されている免疫抑制的な微小環境と幹細胞様のニッチ生物学は、集団レベルで持続的なベネフィットを達成するために、バイオマーカー主導の併用戦略が必要であることを浮き彫りにしている。[12, 28]
