Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă și agresivă tumoră cerebrală primară la adulți și rămâne asociat cu rezultate clinice nefavorabile, în ciuda terapiei multimodale.[1, 2] Registrele populaționale din S.U.A. raportează o incidență anuală constantă ajustată în funcție de vârstă de aproape , cu diagnosticul concentrat la adulții vârstnici (vârsta mediană ani) și o predominanță masculină accentuată.[2, 3] Diagnosticul contemporan integrează histologia cu criteriile moleculare, iar clasificarea 2021 WHO CNS5 restricționează termenul de „glioblastom” la glioamele astrocitare difuze care sunt IDH-wildtype și H3-wildtype și care prezintă necroză/proliferare microvasculară și/sau alterări moleculare specifice, cum ar fi mutația promotorului TERT, amplificarea EGFR sau modificări ale numărului de copii +7/−10.[4–6] La nivel molecular, GBM este caracterizat prin alterări frecvente care implică circuitele căilor RTK/RAS/PI3K, TP53 și RB, cu evenimente recurente suplimentare care implică biologia EGFR și a telomerelor (de exemplu, mutația frecventă a promotorului TERT).[5, 7] Supraviețuirea mediană globală cu terapia actuală Standard-of-care este, de regulă, de luni, iar supraviețuirea pe termen lung rămâne neobișnuită, supraviețuirea la 5 ani fiind raportată în general ca fiind <5–6%.[1, 2, 5, 8] Câmpurile de tratament tumoral (TTFields) sunt asociate cu o supraviețuire îmbunătățită atunci când sunt adăugate la Standard-of-care, incluzând rate de risc (hazard ratios) combinate pentru supraviețuirea globală de aproape în sinteza meta-analitică, aderența (utilizare ≥75%) fiind asociată cu beneficii suplimentare.[9] Abordările emergente — inclusiv blocarea punctelor de control imunitar, celulele CAR T care vizează EGFRvIII/IL13Rα2, viroterapia oncolitică (DNX-2401) și vaccinurile cu celule dendritice (DCVax-L) — prezintă semnale de activitate în contexte selectate, incluzând supraviețuitori pe termen lung în studiile timpurii, dar nu au depășit încă provocările de bază, cum ar fi micromediul imunosupresiv („rece”) și eterogenitatea intratumorală.[10–13]
Introducere
Glioblastomul (GBM) este caracterizat pe scară largă ca fiind cea mai frecventă și mai agresivă tumoră cerebrală primară malignă la adulți și constituie o sursă majoră de morbiditate și mortalitate în rândul cancerelor sistemului nervos central.[1, 14] Chiar și cu paradigme de tratament multimodal care încorporează chirurgia, radioterapia și terapia sistemică, prognosticul general rămâne nefavorabil, iar supraviețuirea durabilă pe termen lung este rară în analizele la nivel populațional și în rezumatele clinice.[1, 2]
Epidemiologie
Glioblastomul impune o povară populațională substanțială și este descris ca fiind cea mai frecventă și agresivă dintre tumorile cerebrale, reprezentând aproximativ 14.2% din tumorile cerebrale într-un rezumat citat.[1] În analizele bazate pe registrele din S.U.A., incidența anuală ajustată în funcție de vârstă este constant aproape de persoane (de exemplu, 3.19/100,000 și 3.21/100,000), cu o vârstă mediană la diagnostic de aproximativ 64 ani în mai multe surse.[2, 3, 5]
Incidența crește brusc odată cu vârsta și atinge vârful la adulții vârstnici, rapoartele registrelor descriind un vârf la vârstele de 75–84 ani și o scădere după vârsta de 85 ani.[3] O altă estimare notează în mod similar că incidența crește peste vârsta de 40 ani și atinge vârful între 75 și 84 ani la 15.30 la 100,000 locuitori.[6]
Diferențele între sexe sunt constante în seturile de date din S.U.A., incidența masculină depășind incidența feminină (de exemplu, 3.97 vs 2.53 la 100,000), un rezumat al unui registru raportând că glioblastomul este de 1.58 ori mai frecvent la bărbați decât la femei (4.00 vs 2.53 la 100,000).[2, 3]
Modelele de rasă/etnie sunt raportate în datele populaționale, incluzând o incidență mai mare în rândul albilor comparativ cu asiaticii și persoanele de culoare într-o analiză bazată pe SEER (3.43 vs 1.417 vs 1.724).[15] În analize suplimentare, incidența la persoanele de culoare, asiatici/insulari din Pacific și indieni americani/nativi din Alaska este raportată ca fiind substanțial mai mică decât la albii non-hispanici (între un sfert și jumătate pentru GBM).[16] Un raport separat notează în mod similar cea mai mare incidență la albii non-latino și o incidență semnificativ mai mică la albii latino și la persoanele de culoare.[17]
Tendințele temporale variază în funcție de perioadă, dar analizele bazate pe SEER au raportat o incidență în creștere la albi în perioada 1992–2015 (APC=0.51%).[15] O altă analiză raportează creșteri mai rapide în perioada 1978–1992 (APC=2.9%), cu o creștere mai lentă în perioada 1992–2018 (APC=0.2%).[18]
Dovezile privind factorii de risc din sursele furnizate identifică expunerea la radiații ionizante ca singurul factor de risc de mediu cunoscut pentru GBM.[19] În modelarea supraviețuirii bazată pe registre, asocierile cu mortalitatea de toate cauzele includ vârsta, anul calendaristic al diagnosticului, sexul, primirea tratamentului, dimensiunea tumorii, localizarea tumorii, amploarea rezecției, venitul median al gospodăriei și rasa.[20]
Patologie și clasificare
Glioamele au fost clasificate istoric de WHO în gradele I–IV, pe baza nivelului de malignitate determinat de criteriile histopatologice.[5] În acest cadru, GBM este un gliom de grad înalt (gradul IV) cu angiogeneză, proliferare robustă și o leziune necrotică caracteristică descrisă ca „necroză cu pseudopalisade”, alături de proliferări microvasculare adesea legate de tromboză.[21]
Clasificarea WHO a evoluat către diagnostice integrate care încorporează informații moleculare alături de histopatologie, iar revizuirea din 2016 este descrisă ca restructurând clasificarea glioamelor prin încorporarea caracteristicilor moleculare în plus față de aspectul histopatologic.[2] În acest context, determinarea statusului mutației IDH a fost inclusă ca o componentă de diagnostic cheie, rezultând subgrupuri distincte în cadrele anterioare.[2]
În 2021, WHO a actualizat clasificarea tumorilor CNS într-un mod care restricționează glioblastomul la tumorile IDH-wildtype, cu scopul declarat de a îmbunătăți înțelegerea prognosticului și a terapiei optime și de a permite populații mai omogene în studiile clinice.[22] În WHO CNS5, glioblastomul este definit ca un „gliom astrocitar difuz, care este IDH-wildtype și H3-wildtype” și care prezintă una sau mai multe dintre următoarele: proliferare microvasculară, necroză, mutația promotorului TERT, amplificarea genei EGFR sau modificări ale numărului de copii cromozomiale +7/−10 (gradul 4 CNS WHO).[4] În concordanță cu această redefinire, tumorile cu IDH-mutant sunt descrise ca nemaifiind clasificate drept glioblastom în cadrul WHO CNS5.[23]
Categoriile de diagnostic practic utilizate în studiile recente includ „GBM histologic” (glioame difuze IDH-wildtype/H3-wildtype cu proliferare microvasculară și/sau necroză intratumorală) și „GBM molecular” (glioame difuze IDH-wildtype/H3-wildtype care îndeplinesc criterii moleculare precum mutația promotorului TERT, amplificarea EGFR sau +7/−10).[24] Această abordare integrată implică faptul că un diagnostic de glioblastom poate fi susținut fie de reperele histologice clasice, fie de alterări moleculare definitorii, chiar și atunci când histologia tipică nu este prezentă.[4, 5]
Biologie moleculară
Biologia glioblastomului este ancorată de discriminatorul central al statusului IDH, mutațiile IDH1/IDH2 fiind raportate în 70–80% din glioamele de grad scăzut și GBM secundar, dar numai în 5–10% din GBM primar.[3] Mutația IDH1 este asociată cu rezultate clinice mai bune și este descrisă ca un marker molecular obiectiv fiabil pentru GBM secundar față de criteriile clinice și patologice din sursele furnizate.[3] În conceptele integrate WHO, numai glioamele IDH-wildtype pot fi clasificate ca glioblastom molecular, indiferent de gradul histologic, aliniindu-se cu restricția WHO 2021 a glioblastomului la boala IDH-wildtype.[22, 25]
La nivelul căilor de semnalizare, o analiză integrată citată grupează leziunile genetice în trei rute principale, incluzând RTK/RAS/PI3K alterată în aproape 88% din GBM-uri, calea TP53 alterată în 87% din GBM-uri și semnalizarea RB alterată în aproximativ 78% din GBM-uri.[5] Alterările genelor supresoare tumorale, cum ar fi TP53 și PTEN, sunt descrise ca fiind observate frecvent, împreună cu amplificarea EGFR și semnalizarea aberantă RTK–RAS–PI3K.[25] În concordanță cu aceste rezumate, analizele de secvențiere TCGA au identificat alterări somatice în căile de semnalizare TP53 (78%), RB1 (87%) și RTK/RAS/PI3K (88%), aceste alterări fiind prezente în 74% din tumori.[25]
Biologia EGFR este un reper frecvent, cu >40% din GBM-uri prezentând amplificare EGFR într-un rezumat și cu EGFRvIII descris ca un mutant cu deleție care produce o semnalizare constitutivă esențială pentru creșterea tumorii.[26] Expresia EGFRvIII este raportată în 24–67% din glioblastoame și nu în țesuturile normale în sursele furnizate, susținând relevanța sa ca țintă de imunoterapie.[27]
Biologia telomerelor este, de asemenea, proeminentă, mutațiile promotorului TERT fiind raportate cu frecvență ridică (de exemplu, 76.6% într-o cohortă), iar astfel de mutații sunt descrise ca fiind mai frecvente în GBM primar față de cel secundar și corelate invers cu mutațiile IDH1/2.[7] Mecanistic, se consideră că mutațiile promotorului TERT demască locurile de legare ale factorilor de transcripție din familia ETS, reglând pozitiv expresia TERT și activitatea telomerazei în descrierea citată.[7]
Metilarea promotorului MGMT este subliniată ca fiind cel mai predictiv și prognostic biomarker molecular în glioblastomul IDH-wildtype, o recenzie afirmând că aproximativ 40% din glioblastoamele IDH-wildtype sunt metilate.[6] O analiză combinată a cinci studii de fază III raportează o supraviețuire mediană globală de aproximativ 24 luni la pacienții cu MGMT metilat, comparativ cu 14 luni la corespondenții nemetilați.[6] Metilarea promotorului MGMT este, de asemenea, descrisă ca un marker prognostic independent pentru supraviețuirea globală, peste 90% din pacienții supraviețuitori pe termen lung având metilare/hipermetilare a promotorului MGMT într-o sursă citată.[4] Lipsa metilării promotorului MGMT este asociată cu rezistența la temozolomidă în sursele furnizate.[4]
Mai multe surse descriu celulele de tip stem de glioblastom (GSCs) și biologia nișei, inclusiv rezidența preferențială a celulelor de tip stem tumorale cerebrale în nișa perivasculară.[28] S-a raportat că un număr crescut de celule endoteliale extinde fracția de tip stem, în timp ce depleția vaselor de sânge in vivo prin agenți anti-angiogenici a încetinit creșterea tumorii și a scăzut numărul de celule cu capacitate de auto-înnoire și multipotente într-un raport citat.[28] Descrierile spațiale ale nișelor disting celulele care înconjoară vasele (nișe perivasculare) de celulele din jurul necrozelor circumscrise (nișe perinecrotice).[29]
Micromediul tumoral este descris ca fiind imunologic „rece”, îmbogățit cu citokine imunosupresive (inclusiv TGF-β, IL-6, IL-10) și celule imunitare reglatoare (inclusiv Tregs, macrofage M2, celule supresoare derivate din mieloid și macrofage asociate tumorii) care dezactivează răspunsurile eficiente ale celulelor T CD8+ și ale celulelor NK.[12] PD-L1 este raportat ca fiind upregulat în micromediul GBM și pare mai asociat cu subtipul mezenchimal în descrierea citată.[28]
Prognostic
Glioblastomul are rezultate clinice persistent nefavorabile în ciuda progreselor terapeutice, iar supraviețuirea pe termen lung este descrisă ca fiind rară în rezumatele clinice ale îngrijirii multimodale.[1, 2] Supraviețuirea mediană este rezumată în mod obișnuit ca fiind de aproximativ 14–15 luni de la diagnostic în mai multe surse, iar un raport indică în mod similar o supraviețuire mediană de 15 luni.[5, 8] La pacienții netratați, o sursă raportează o supraviețuire mediană de numai 3 luni, subliniind letalitatea bolii fără o terapie eficientă.[3]
Supraviețuirea pe termen lung rămâne neobișnuită în rezumatele la nivel populațional, cu afirmații conform cărora mai puțin de 5% supraviețuiesc 5 ani după diagnostic și că mai puțin de 5% au o supraviețuire globală de 5 ani sau mai mult în sursele citate.[1, 3] Rezumatele axate pe registre raportează în mod similar că, în ciuda îmbunătățirilor incrementale ale supraviețuirii pe termen scurt de-a lungul timpului, supraviețuirea la 5 ani rămâne relativ constantă, cu o rată de supraviețuire de 5.8% la 5 ani după diagnostic într-un raport.[2] În același timp, analizele de supraviețuire relativă arată o îmbunătățire de-a lungul deceniilor, inclusiv o creștere raportată a supraviețuirii relative la 1 an de la 26.18% (1975–1979) la 44.90% (2017).[18]
Prognosticul este eterogen și este influențat de caracteristicile pacientului și ale bolii în modelele multivariabile, inclusiv vârsta ca factor advers puternic (de exemplu, îmbătrânirea HR 1.030 pe an într-un model).[30] În aceeași analiză, amploarea bolii și amploarea la distanță a bolii au fost asociate cu o supraviețuire mai slabă (de exemplu, HR 1.383 și, respectiv, HR 1.500).[30] Factorii asociați cu o supraviețuire îmbunătățită în acea analiză au inclus rasa asiatică sau insulară din Pacific (HR 0.769), statutul de persoană căsătorită (HR 0.905) și localizarea tumorală unilaterală (HR 0.858).[30]
Caracteristicile moleculare stratifică, de asemenea, prognosticul, cu constatări replicate conform cărora boala IDH1-mutantă este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită (de exemplu, 45.6 luni vs 13.2 luni OS într-un raport citat).[8] Metilarea promotorului MGMT este evidențiată în mod similar ca un determinant prognostic major și un predictor al sensibilității la temozolomidă, lipsa metilării fiind asociată cu rezistența la temozolomidă.[4]
Tratament actual
Standardele actuale de îngrijire pentru glioblastom încorporează terapia multimodală, inclusiv rezecția, radiațiile și chimioterapia în rezumatele clinice și discuțiile din registre.[2, 27] Un punct de referință cheie din standardul de îngrijire al erei temozolomidei este o supraviețuire globală mediană de 14.6 luni raportată pentru „rezecție, radiații și chimioterapie” într-o sursă citată (Stupp et al., 2005).[27]
Terapia bazată pe dispozitive cu TTFields a fost asociată cu o supraviețuire îmbunătățită atunci când a fost adăugată la Standard-of-care în dovezile combinate, o meta-analiză raportând o supraviețuire globală semnificativ mai lungă pentru TTFields plus Standard-of-care comparativ cu Standard-of-care singur (HR 0.63; 95% CI 0.53–0.75; P<0.001).[9] În aceeași sinteză, utilizarea medie recomandată a dispozitivului de ≥75% a fost asociată cu o supraviețuire globală prelungită comparativ cu utilizarea <75% (HR combinat 0.60; 95% CI 0.48–0.73; P<0.001).[9]
Pentru a rezuma punctele de referință cantitative cheie raportate în îngrijirea standard și cea augmentată cu TTFields, tabelul de mai jos consolidează criteriile de evaluare comune și dimensiunile efectului descrise în sursele furnizate.
Terapii emergente
Mai multe strategii emergente urmăresc îmbunătățirea rezultatelor în glioblastom, inclusiv imunoterapia, terapiile celulare inginerizate, virusurile oncolitice și vaccinurile terapeutice, reflectând nevoia de abordări îmbunătățite, având în vedere prognosticul persistent nefavorabil cu standardele actuale.[2, 26] Micromediul imunosupresiv, „rece”, descris pentru GBM oferă o justificare biologică pentru combinațiile care încearcă să depășească imunitatea antitumorală ineficientă.[12]
Inhibarea punctelor de control imunitar a arătat o eficacitate limitată în boala recurentă în cel puțin o comparație de fază III, deoarece CheckMate 143 a raportat că monoterapia cu nivolumab nu a îmbunătățit supraviețuirea globală comparativ cu bevacizumab în glioblastomul recurent tratat anterior cu chimioterapie și radioterapie.[10] În același rezumat citat, nivolumab a avut o PFS mediană de 1.5 luni față de 3.5 luni pentru bevacizumab și o OS mediană de 9.8 luni față de 10.0 luni, cu rate de răspuns obiectiv de 8% față de 23%.[10]
Terapiile celulare inginerizate s-au concentrat pe antigenele asociate tumorii, cum ar fi EGFRvIII, care este raportat în 24–67% din glioblastoame și nu în țesuturile normale în sursele citate.[27] Activitatea preclinică descrie, de asemenea, EGFRvIII ca o variantă comună care apare la aproximativ 30% din pacienții cu glioblastom într-o descriere citată, susținând utilizarea sa continuă ca țintă de imunoterapie în dezvoltare.[31]
Viroterapia oncolitică a produs semnale de supraviețuire durabilă în subseturi, incluzând rapoarte conform cărora 20% dintre pacienții cu glioblastom recurent au supraviețuit timp de cel puțin trei ani după o singură injecție cu adenovirusul oncolitic DNX-2401 într-un raport citat.[11] Un raport conex descrie în mod similar că 20% dintre pacienți au supraviețuit mai mult de 3 ani de la tratament și că cel puțin trei pacienți au prezentat o reducere de >95% a tumorii contrastante, rezultând o supraviețuire fără progresia bolii de >3 ani într-un braț de studiu.[32] Un alt rezumat citat raportează patru pacienți care au supraviețuit mai mult de 18 luni, cu doi supraviețuitori pe termen lung depășind 4.5 ani în urma tratamentului bazat pe DNX-2401 în contexte recurente.[33]
Strategiile de vaccinare terapeutică includ abordări bazate pe celule dendritice, DCVax-L raportând o supraviețuire globală mediană de 23.1 luni (95% CI 21.2–25.4) într-o populație intention-to-treat într-un raport citat.[12] O sinteză separată a dovezilor raportează că vaccinarea cu celule dendritice (DCV) a fost asociată cu o supraviețuire globală la 1 an mai lungă (HR 1.936; 95% CI 1.396–2.85; p=0.001) și o supraviețuire globală la 2 ani mai lungă (HR 3.670; 95% CI 2.291–5.879; p=0.001), concluzionând totodată că impactul apare abia după un an de la vaccinare.[13] Textul rezumatului unui studiu suplimentar citat raportează că pentru GBM nou diagnosticat care a primit DCVax-L în plus față de Standard-of-care, PFS a fost de aproximativ 24.0 luni și OS a fost de 36.0 luni, cu o siguranță favorabilă și doar efecte secundare ușoare (gradul I/II) în acel raport.[34]
Direcții viitoare și provocări
Letalitatea persistentă a glioblastomului, în ciuda progreselor terapeutice continue, a fost menționată explicit ca motivând necesitatea unei mai bune înțelegeri a biologiei tumorale în sursele furnizate.[26] Revizuirea clasificării WHO 2021 este descrisă ca permițând populații de pacienți mai omogene pentru studiile clinice, ceea ce susține evaluarea bazată pe biomarkeri a terapiilor noi în cadrul unor entități mai bine definite.[22]
Provocările determinate de biologie, subliniate în surse, includ rolul celulelor de tip stem de glioblastom și dependența lor de nișă, deoarece celulele de tip stem sunt raportate ca rezidând preferențial în nișe perivasculare și fiind influențate de abundența celulelor endoteliale în moduri care pot modula creșterea tumorii și capacitatea de auto-înnoire.[28] Micromediul tumoral imunologic „rece”, îmbogățit cu citokine imunosupresive și celule imunitare reglatoare, oferă o barieră suplimentară în calea supravegherii imunitare eficiente și ajută la contextualizarea eficacității limitate a inhibitorilor punctelor de control în boala recurentă.[10, 12]
Având în vedere aceste constrângeri, o implicație de perspectivă susținută de materialele citate este că strategiile de succes vor necesita probabil (i) o clasificare moleculară precisă pentru înrolarea în studii și interpretarea prognostică și (ii) combinații raționale concepute pentru a aborda rezistența determinată de nișă și supresia imunitară, mai degrabă decât bazarea pe agenți unici în populații definite larg.[12, 22, 28]
Concluzii
Glioblastomul rămâne o tumoră cerebrală a adultului cu incidență ridicată și extrem de letală, cu o incidență în S.U.A. de aproape pe an, vârstă înaintată la diagnostic și predominanță masculină în seturile de date ale registrelor.[2, 3] Cadrul WHO CNS5 definește acum glioblastomul ca un gliom astrocitar difuz IDH-wildtype, H3-wildtype, cu histologie de grad 4 și/sau caracteristici moleculare definitorii, îmbunătățind precizia diagnosticului și susținând o interpretare prognostică mai consecventă.[4, 23] Determinanții moleculari, cum ar fi mutația IDH și metilarea promotorului MGMT, stratifică rezultatele clinice, în timp ce supraviețuirea globală mediană rămâne de regulă de luni, iar supraviețuirea la 5 ani este în general <5–6% în rezumatele citate.[2, 4, 5, 8] TTFields demonstrează o asociere cu supraviețuirea bazată pe dovezi (de exemplu, combinată pentru OS) atunci când sunt adăugate la Standard-of-care, iar modalitățile emergente, cum ar fi DNX-2401 și vaccinurile cu celule dendritice, prezintă semnale încurajatoare în subseturi, incluzând supraviețuitori pe termen lung și OS mediană extinsă în rapoarte selectate.[9, 11, 12] Cu toate acestea, micromediul imunosupresiv și biologia nișei celulelor de tip stem evidențiate în literatura citată subliniază necesitatea unor strategii combinate, bazate pe biomarkeri, pentru a obține un beneficiu durabil la nivel populațional.[12, 28]
