กลิโอเบลสโตมา (GBM) เป็นเนื้องอกสมองชนิดปฐมภูมิในผู้ใหญ่ที่พบได้บ่อยที่สุดและมีความรุนแรงมากที่สุด และยังคงมีความเกี่ยวข้องกับผลลัพธ์การรักษาที่ไม่ดีแม้จะมีการรักษาแบบผสมผสานหลายวิธี (multimodality therapy) [1, 2] ข้อมูลทะเบียนประชากรในสหรัฐอเมริการายงานอุบัติการณ์ที่ปรับตามอายุในแต่ละปีที่คงที่ โดยการวินิจฉัยจะกระจุกตัวอยู่ในกลุ่มผู้สูงอายุ (อายุมัธยฐาน 64 ปี) และพบในเพศชายมากกว่าอย่างชัดเจน [2, 3] การวินิจฉัยในปัจจุบันเป็นการบูรณาการด้านจุลพยาธิวิทยาเข้ากับเกณฑ์ระดับโมเลกุล และการจำแนกประเภท WHO CNS5 ปี 2021 ได้จำกัดการใช้คำว่า “glioblastoma” เฉพาะในกลุ่ม diffuse astrocytic gliomas ที่เป็น IDH-wildtype และ H3-wildtype และมีการแสดงเนื้อตาย (necrosis)/การเพิ่มจำนวนของหลอดเลือดขนาดเล็ก (microvascular proliferation) และ/หรือมีการเปลี่ยนแปลงทางโมเลกุลที่เฉพาะเจาะจง เช่น TERT promoter mutation, EGFR amplification หรือการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาของโครโมโซมแบบ +7/−10 [4–6] ในระดับโมเลกุล GBM มีลักษณะเด่นคือการเปลี่ยนแปลงที่พบบ่อยซึ่งเกี่ยวข้องกับวงจรเส้นทางสัญญาณ RTK/RAS/PI3K, TP53 และ RB พร้อมด้วยเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นซ้ำเพิ่มเติมที่เกี่ยวข้องกับ EGFR และชีววิทยาของเทโลเมียร์ (เช่น TERT promoter mutation ที่พบบ่อย) [5, 7] อัตรารอดชีวิตโดยรวมมัธยฐานด้วยการรักษามาตรฐาน (standard-of-care) ในปัจจุบันมักอยู่ที่ 14–15 เดือน และการรอดชีวิตในระยะยาวยังคงไม่บ่อยนัก โดยอัตรารอดชีวิตที่ 5 ปีโดยทั่วไปมีรายงานอยู่ที่ <5–6% [1, 2, 5, 8] การรักษาด้วยสนามไฟฟ้าสลับสำหรับรักษามะเร็ง (Tumor treating fields หรือ TTFields) มีความเกี่ยวข้องกับอัตรารอดชีวิตที่ดีขึ้นเมื่อเพิ่มเข้าไปในการรักษามาตรฐาน รวมถึงมีอัตราส่วนอันตราย (hazard ratios) รวมสำหรับอัตรารอดชีวิตโดยรวมอยู่ที่ 0.63 ในการวิเคราะห์อภิมาน (meta-analytic synthesis) โดยความสม่ำเสมอในการใช้งาน (ใช้อย่างน้อย 75%) จะสัมพันธ์กับประโยชน์ที่เพิ่มขึ้น [9] แนวทางการรักษาที่เกิดขึ้นใหม่ ซึ่งรวมถึง immune checkpoint blockade, CAR T cells ที่พุ่งเป้าไปที่ EGFRvIII/IL13Rα2, การบำบัดด้วยไวรัสทำลายมะเร็ง (DNX-2401) และวัคซีนจากเซลล์เดนดริติก (DCVax-L) แสดงให้เห็นสัญญาณของการตอบสนองในสภาวะที่เลือก รวมถึงผู้รอดชีวิตระยะยาวในการศึกษาระยะเริ่มต้น แต่ยังไม่สามารถเอาชนะความท้าทายหลัก เช่น สภาพแวดล้อมจุลภาคแบบยับยั้งภูมิคุ้มกัน (“cold” microenvironment) และความไม่เป็นเนื้อเดียวกันภายในเนื้องอก (intratumoral heterogeneity) ได้ [10–13]
บทนำ
กลิโอเบลสโตมา (GBM) ได้รับการระบุอย่างกว้างขวางว่าเป็นเนื้องอกสมองชนิดปฐมภูมิที่ร้ายแรงและพบบ่อยที่สุดในผู้ใหญ่ และถือเป็นสาเหตุหลักของการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตในบรรดามะเร็งระบบประสาทส่วนกลาง [1, 14] แม้จะมีรูปแบบการรักษาแบบผสมผสาน (multimodality treatment) ที่รวมการผ่าตัด รังสีรักษา และการรักษาทางระบบ (systemic therapy) เข้าด้วยกัน แต่การพยากรณ์โรคโดยรวมยังคงไม่ดี และการรอดชีวิตในระยะยาวที่ยั่งยืนนั้นพบได้ยากในการวิเคราะห์ระดับประชากรและบทสรุปทางคลินิก [1, 2]
ระบาดวิทยา
กลิโอเบลสโตมาสร้างภาระด้านประชากรอย่างมีนัยสำคัญ และได้รับการอธิบายว่าเป็นเนื้องอกสมองที่พบบ่อยและรุนแรงที่สุด โดยคิดเป็นประมาณ 14.2% ของเนื้องอกสมองในบทสรุปที่มีการอ้างถึงชุดหนึ่ง [1] ในการวิเคราะห์จากฐานข้อมูลทะเบียนของสหรัฐอเมริกา อุบัติการณ์ประจำปีที่ปรับตามอายุจะคงที่อยู่ที่ประมาณ 3.19–3.21 ต่อประชากร 100,000 คน โดยมีอายุมัธยฐานเมื่อวินิจฉัยอยู่ที่ประมาณ 64 ปีจากหลายแหล่งข้อมูล [2, 3, 5]
อุบัติการณ์จะเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วตามอายุและสูงสุดในผู้สูงอายุ โดยรายงานจากทะเบียนระบุจุดสูงสุดที่อายุ 75–84 ปี และลดลงหลังจากอายุ 85 ปี [3] อีกหนึ่งการประมาณการระบุในทำนองเดียวกันว่าอุบัติการณ์เพิ่มขึ้นตั้งแต่อายุเกิน 40 ปี และสูงสุดระหว่างอายุ 75 ถึง 84 ปีที่ 15.30 ต่อประชากร 100,000 คน [6]
ความแตกต่างระหว่างเพศมีความสอดคล้องกันในชุดข้อมูลของสหรัฐอเมริกา โดยอุบัติการณ์ในเพศชายสูงกว่าเพศหญิง (เช่น 3.97 เทียบกับ 2.53 ต่อ 100,000 คน) และบทสรุปทะเบียนชุดหนึ่งรายงานว่ากลิโอเบลสโตมาพบได้บ่อยในเพศชายมากกว่าเพศหญิง 1.58 เท่า (4.00 เทียบกับ 2.53 ต่อ 100,000 คน) [2, 3]
รูปแบบด้านเชื้อชาติ/ชาติพันธุ์มีการรายงานในข้อมูลประชากร รวมถึงอุบัติการณ์ที่สูงขึ้นในกลุ่มคนผิวขาวเมื่อเทียบกับชาวเอเชียและคนผิวดำในการวิเคราะห์จากข้อมูล SEER ชุดหนึ่ง (3.43 เทียบกับ 1.417 เทียบกับ 1.724) [15] ในการวิเคราะห์เพิ่มเติม พบว่าอุบัติการณ์ในคนผิวดำ ชาวเอเชีย/ชาวเกาะแปซิฟิก และชาวอินเดียนแดง/ชาวพื้นเมืองอลาสก้า ต่ำกว่าคนผิวขาวที่ไม่ใช่ฮิสแปนิกอย่างมีนัยสำคัญ (หนึ่งในสี่ถึงครึ่งหนึ่งสำหรับ GBM) [16] อีกรายงานหนึ่งระบุในทำนองเดียวกันว่ามีอุบัติการณ์สูงสุดในคนผิวขาวที่ไม่ใช่ลาติน และอุบัติการณ์ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญในคนผิวขาวกลุ่มลาตินและคนผิวดำ [17]
แนวโน้มตามช่วงเวลาแตกต่างกันไปตามแต่ละยุคสมัย แต่การวิเคราะห์จาก SEER รายงานว่าอุบัติการณ์ในคนผิวขาวเพิ่มขึ้นในช่วงปี 1992–2015 (APC=0.51%) [15] อีกการวิเคราะห์หนึ่งรายงานการเพิ่มขึ้นที่รวดเร็วกว่าในช่วงปี 1978–1992 (APC=2.9%) พร้อมการเติบโตที่ช้าลงในช่วงปี 1992–2018 (APC=0.2%) [18]
หลักฐานปัจจัยเสี่ยงในแหล่งข้อมูลที่ให้มา ระบุว่าการได้รับรังสีไอออไนซ์เป็นเพียงปัจจัยเสี่ยงด้านสิ่งแวดล้อมเดียวที่ทราบสำหรับ GBM [19] ในแบบจำลองการรอดชีวิตจากข้อมูลทะเบียน ปัจจัยที่มีความสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ ได้แก่ อายุ, ปีปฏิทินที่วินิจฉัย, เพศ, การได้รับการรักษา, ขนาดของเนื้องอก, ตำแหน่งของเนื้องอก, ขอบเขตการผ่าตัดออก, รายได้ครัวเรือนเฉลี่ย และเชื้อชาติ [20]
พยาธิวิทยาและการจำแนกประเภท
ในอดีต กลิโอมาถูกจัดระดับโดย WHO เป็นระดับ I–IV ตามระดับความร้ายแรงที่กำหนดโดยเกณฑ์ทางจุลพยาธิวิทยา [5] ภายใต้กรอบการทำงานนี้ GBM เป็นกลิโอมาเกรดสูง (เกรด IV) ที่มีการสร้างหลอดเลือด (angiogenesis), การเพิ่มจำนวนเซลล์ที่รุนแรง และรอยโรคเนื้อตายที่มีลักษณะเฉพาะที่เรียกว่า “pseudopalissading necrosis” พร้อมกับการเพิ่มจำนวนของหลอดเลือดขนาดเล็กที่มักเกี่ยวข้องกับการเกิดลิ่มเลือด (thrombosis) [21]
การจำแนกประเภทของ WHO ได้พัฒนาไปสู่การวินิจฉัยแบบบูรณาการที่รวมข้อมูลระดับโมเลกุลเข้ากับจุลพยาธิวิทยา และการปรับปรุงในปี 2016 ได้รับการอธิบายว่าเป็นการปรับโครงสร้างการจำแนกประเภทกลิโอมาโดยการรวมลักษณะทางโมเลกุลเข้ากับลักษณะทางจุลพยาธิวิทยา [2] ในบริบทนี้ การพิจารณาสถานะการกลายพันธุ์ของ IDH ถูกรวมเป็นองค์ประกอบสำคัญในการวินิจฉัย ส่งผลให้เกิดกลุ่มย่อยที่ชัดเจนในกรอบการทำงานยุคก่อน [2]
ในปี 2021 WHO ได้ปรับปรุงการจำแนกประเภทของเนื้องอกในระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ในลักษณะที่จำกัดความหมายของกลิโอเบลสโตมาเฉพาะในกลุ่มเนื้องอกที่เป็น IDH-wildtype โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อปรับปรุงความเข้าใจเกี่ยวกับการพยากรณ์โรคและการรักษาที่เหมาะสมที่สุด และช่วยให้ประชากรในการทดลองทางคลินิกมีความเป็นเนื้อเดียวกันมากขึ้น [22] ใน WHO CNS5 กลิโอเบลสโตมาถูกกำหนดให้เป็น “diffuse, astrocytic glioma ที่เป็น IDH-wildtype และ H3-wildtype” และมีหนึ่งอย่างหรือมากกว่าจากรายการต่อไปนี้: การเพิ่มจำนวนของหลอดเลือดขนาดเล็ก (microvascular proliferation), เนื้อตาย (necrosis), TERT promoter mutation, EGFR gene amplification หรือการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาของโครโมโซมแบบ +7/−10 (CNS WHO grade 4) [4] สอดคล้องกับการกำหนดคำนิยามใหม่นี้ เนื้องอกที่เป็น IDH-mutant จึงไม่มีการจัดประเภทเป็นกลิโอเบลสโตมาภายใต้กรอบการทำงานของ WHO CNS5 อีกต่อไป [23]
หมวดหมู่การวินิจฉัยเชิงปฏิบัติที่ใช้ในการศึกษาล่าสุด ได้แก่ “histologic GBM” (diffuse gliomas ชนิด IDH-wildtype/H3-wildtype ที่มี microvascular proliferation และ/หรือ intratumoral necrosis) และ “molecular GBM” (diffuse gliomas ชนิด IDH-wildtype/H3-wildtype ที่เป็นไปตามเกณฑ์ระดับโมเลกุล เช่น TERT promoter mutation, EGFR amplification หรือ +7/−10) [24] แนวทางแบบบูรณาการนี้หมายความว่า การวินิจฉัยกลิโอเบลสโตมาสามารถสนับสนุนได้ด้วยลักษณะเด่นทางจุลพยาธิวิทยาแบบดั้งเดิม หรือโดยการระบุการเปลี่ยนแปลงทางโมเลกุลแม้จะไม่มีลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาตามแบบฉบับก็ตาม [4, 5]
อณูชีววิทยา
ชีววิทยาของกลิโอเบลสโตมาถูกยึดโยงด้วยตัวจำแนกหลักคือสถานะ IDH โดยพบการกลายพันธุ์ของ IDH1/IDH2 ใน 70–80% ของกลิโอมาเกรดต่ำและ secondary GBM แต่พบเพียง 5–10% ใน primary GBM [3] การกลายพันธุ์ของ IDH1 สัมพันธ์กับผลลัพธ์การรักษาที่ดีกว่า และถูกอธิบายว่าเป็นตัวบ่งชี้ระดับโมเลกุลที่เชื่อถือได้และเป็นรูปธรรมสำหรับ secondary GBM มากกว่าเกณฑ์ทางคลินิกและพยาธิวิทยาในแหล่งข้อมูลที่ให้มา [3] ในแนวคิดเชิงบูรณาการของ WHO เฉพาะกลิโอมาที่เป็น IDH-wildtype เท่านั้นที่สามารถจัดเป็น molecular glioblastoma ได้โดยไม่คำนึงถึงเกรดทางจุลพยาธิวิทยา ซึ่งสอดคล้องกับข้อจำกัดของ WHO 2021 ที่ระบุว่ากลิโอเบลสโตมาต้องเป็นโรคกลุ่ม IDH-wildtype [22, 25]
ในระดับเส้นทางสัญญาณ การวิเคราะห์แบบบูรณาการที่อ้างถึงได้จัดกลุ่มรอยโรคทางพันธุกรรมออกเป็นสามเส้นทางสัญญาณหลัก ได้แก่ RTK/RAS/PI3K ที่มีการเปลี่ยนแปลงในเกือบ 88% ของ GBM, เส้นทาง TP53 ที่เปลี่ยนแปลงใน 87% ของ GBM และสัญญาณ RB ที่เปลี่ยนแปลงในประมาณ 78% ของ GBM [5] การเปลี่ยนแปลงของยีนยับยั้งเนื้องอก เช่น TP53 และ PTEN ได้รับการอธิบายว่าพบได้บ่อย ร่วมกับการเพิ่มจำนวนของยีน EGFR (EGFR amplification) และการส่งสัญญาณ RTK–RAS–PI3K ที่ผิดปกติ [25] สอดคล้องกับบทสรุปเหล่านี้ การวิเคราะห์ลำดับพันธุกรรมของ TCGA พบการเปลี่ยนแปลงแบบ somatic ในเส้นทางสัญญาณ TP53 (78%), RB1 (87%) และ RTK/RAS/PI3K (88%) โดยมีการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ปรากฏใน 74% ของเนื้องอก [25]
ชีววิทยาของ EGFR เป็นลักษณะเด่นที่พบได้บ่อย โดยมากกว่า 40% ของ GBM มีการแสดงออกของ EGFR amplification ในหนึ่งบทสรุป และ EGFRvIII ถูกอธิบายว่าเป็นตัวกลายพันธุ์แบบขาดหาย (deletion mutant) ที่สร้างสัญญาณกระตุ้นอย่างต่อเนื่องซึ่งจำเป็นต่อการเติบโตของเนื้องอก [26] การแสดงออกของ EGFRvIII มีรายงานใน 24–67% ของกลิโอเบลสโตมา และไม่พบในเนื้อเยื่อปกติในแหล่งข้อมูลที่ให้มา ซึ่งสนับสนุนความเกี่ยวข้องในการเป็นเป้าหมายสำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน [27]
ชีววิทยาของเทโลเมียร์ก็มีความสำคัญเช่นกัน โดยมีการรายงาน TERT promoter mutations ในความถี่สูง (เช่น 76.6% ในกลุ่มตัวอย่างหนึ่ง) และการกลายพันธุ์ดังกล่าวถูกอธิบายว่าพบได้บ่อยใน primary GBM เมื่อเทียบกับ secondary GBM และมีความสัมพันธ์แบบผกผันกับการกลายพันธุ์ของ IDH1/2 [7] ในทางกลไก คาดว่า TERT promoter mutations จะไปเปิดเผยตำแหน่งจับของปัจจัยการถอดรหัส (transcription-factor binding sites) ในกลุ่ม ETS-family ซึ่งจะไปเพิ่มการแสดงออกของ TERT และกิจกรรมของเอนไซม์เทโลเมอเรสตามคำอธิบายที่อ้างถึง [7]
MGMT promoter methylation ได้รับการเน้นย้ำว่าเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพระดับโมเลกุลที่มีความสามารถในการทำนายและพยากรณ์โรคได้ดีที่สุดในกลิโอเบลสโตมาชนิด IDH-wildtype โดยมีหนึ่งบทวิจารณ์ระบุว่าประมาณ 40% ของกลิโอเบลสโตมาชนิด IDH-wildtype มีสภาวะ methylated [6] การวิเคราะห์รวมจากการทดลองระยะที่ III จำนวนห้าโครงการรายงานว่าอัตรารอดชีวิตโดยรวมมัธยฐานของกลุ่มผู้ป่วยที่มี MGMT-methylated อยู่ที่ประมาณ 24 เดือน เทียบกับ 14 เดือนในกลุ่ม unmethylated [6] MGMT promoter methylation ยังถูกอธิบายว่าเป็นตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคที่เป็นอิสระสำหรับอัตรารอดชีวิตโดยรวม โดยมากกว่า 90% ของผู้ป่วยที่มีชีวิตรอดในระยะยาวจะมี MGMT promoter methylation/hypermethylation ในหนึ่งแหล่งข้อมูลที่อ้างถึง [4] การขาด MGMT promoter methylation มีความสัมพันธ์กับการดื้อต่อยา temozolomide ในแหล่งข้อมูลที่ให้มา [4]
หลายแหล่งข้อมูลอธิบายถึงเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งกลิโอเบลสโตมา (GSCs) และชีววิทยาของแหล่งที่อยู่เฉพาะ (niche biology) รวมถึงการที่เซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งสมองมักอาศัยอยู่ในบริเวณรอบหลอดเลือด (perivascular niche) [28] การเพิ่มขึ้นของเซลล์บุผนังหลอดเลือด (endothelial cells) มีรายงานว่าช่วยขยายสัดส่วนของเซลล์ต้นกำเนิด ในขณะที่การลดจำนวนหลอดเลือดในสิ่งมีชีวิตด้วยสารต้านการสร้างหลอดเลือด (anti-angiogenic agents) ช่วยชะลอการเติบโตของเนื้องอกและลดจำนวนเซลล์ที่สามารถสร้างใหม่และพัฒนาเป็นเซลล์ได้หลายชนิด (multipotent cells) ในหนึ่งรายงานที่อ้างถึง [28] การอธิบายแหล่งที่อยู่เฉพาะเชิงพื้นที่สามารถแยกแยะเซลล์ที่ห่อหุ้มหลอดเลือด (perivascular niches) ออกจากเซลล์ที่อยู่รอบเนื้อตาย (perinecrotic niches) [29]
สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกถูกอธิบายว่าเป็นแบบ “cold” ทางอิมมูโนวิทยา ซึ่งอุดมไปด้วยไซโตไกน์ที่ยับยั้งภูมิคุ้มกัน (รวมถึง TGF-β, IL-6, IL-10) และเซลล์ควบคุมภูมิคุ้มกัน (รวมถึง Tregs, M2 macrophages, myeloid-derived suppressor cells และ tumor-associated macrophages) ซึ่งทำให้การตอบสนองของ CD8+ T-cell และ NK-cell ไร้ประสิทธิภาพ [12] มีรายงานว่า PD-L1 มีการแสดงออกเพิ่มขึ้นในสภาพแวดล้อมจุลภาคของ GBM และดูเหมือนจะมีความสัมพันธ์กับชนิดย่อย mesenchymal มากกว่าในคำอธิบายที่อ้างถึง [28]
การพยากรณ์โรค
กลิโอเบลสโตมามีผลลัพธ์การรักษาที่แย่อย่างต่อเนื่องแม้จะมีความก้าวหน้าทางการรักษา และการรอดชีวิตในระยะยาวถูกอธิบายว่าพบได้ยากในบทสรุปทางคลินิกของการรักษาแบบผสมผสาน [1, 2] อัตรารอดชีวิตมัธยฐานมักสรุปอยู่ที่ประมาณ 14–15 เดือนนับจากการวินิจฉัยในหลายแหล่งข้อมูล และหนึ่งรายงานระบุในทำนองเดียวกันว่าอัตรารอดชีวิตมัธยฐานคือ 15 เดือน [5, 8] ในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษา แหล่งข้อมูลหนึ่งรายงานอัตรารอดชีวิตมัธยฐานเพียง 3 เดือน ซึ่งเน้นย้ำถึงความรุนแรงของโรคหากไม่มีการรักษาที่มีประสิทธิภาพ [3]
การรอดชีวิตในระยะยาวยังคงไม่พบบ่อยในบทสรุประดับประชากร โดยมีข้อความระบุว่ามีผู้ป่วยน้อยกว่า 5% ที่รอดชีวิตเกิน 5 ปีหลังการวินิจฉัย และมีผู้ป่วยน้อยกว่า 5% ที่มีอัตรารอดชีวิตโดยรวม 5 ปีขึ้นไปในแหล่งข้อมูลที่อ้างถึง [1, 3] บทสรุปที่เน้นข้อมูลทะเบียนรายงานในทำนองเดียวกันว่า แม้จะมีการปรับปรุงอัตรารอดชีวิตระยะสั้นขึ้นทีละน้อยเมื่อเวลาผ่านไป แต่อัตรารอดชีวิตที่ 5 ปียังคงค่อนข้างคงที่ โดยมีอัตรารอดชีวิตอยู่ที่ 5.8% ที่ 5 ปีหลังการวินิจฉัยในหนึ่งรายงาน [2] ในขณะเดียวกัน การวิเคราะห์การรอดชีวิตสัมพัทธ์ (relative survival) แสดงให้เห็นการพัฒนาในช่วงหลายทศวรรษ รวมถึงการเพิ่มขึ้นของอัตรารอดชีวิตสัมพัทธ์ที่ 1 ปีจาก 26.18% (1975–1979) เป็น 44.90% (2017) [18]
การพยากรณ์โรคมีความไม่เป็นเนื้อเดียวกันและได้รับอิทธิพลจากลักษณะของผู้ป่วยและลักษณะของโรคในแบบจำลองพหุตัวแปร รวมถึงอายุที่เป็นปัจจัยลบที่สำคัญ (เช่น อายุที่เพิ่มขึ้นมี HR 1.030 ต่อปีในแบบจำลองหนึ่ง) [30] ในการวิเคราะห์เดียวกัน ขอบเขตของโรคและขอบเขตของโรคที่แพร่กระจายไปไกลมีความสัมพันธ์กับอัตรารอดชีวิตที่แย่ลง (เช่น HR 1.383 และ HR 1.500 ตามลำดับ) [30] ปัจจัยที่สัมพันธ์กับอัตรารอดชีวิตที่ดีขึ้นในการวิเคราะห์นั้น ได้แก่ เชื้อชาติเอเชียหรือชาวเกาะแปซิฟิก (HR 0.769), สถานะสมรส (HR 0.905) และตำแหน่งของเนื้องอกที่อยู่ด้านเดียว (unilateral tumor location) (HR 0.858) [30]
ลักษณะทางโมเลกุลยังช่วยแบ่งระดับการพยากรณ์โรค โดยมีการค้นพบซ้ำๆ ว่าโรคชนิด IDH1-mutant มีความสัมพันธ์กับอัตรารอดชีวิตที่ดีขึ้น (เช่น OS 45.6 เดือน เทียบกับ 13.2 เดือนในหนึ่งรายงานที่อ้างถึง) [8] MGMT promoter methylation ได้รับการเน้นย้ำในทำนองเดียวกันว่าเป็นตัวกำหนดพยากรณ์โรคที่สำคัญและเป็นตัวทำนายความไวต่อยา temozolomide โดยการขาด methylation จะสัมพันธ์กับการดื้อต่อยา temozolomide [4]
การรักษาในปัจจุบัน
มาตรฐานการรักษาปัจจุบันสำหรับกลิโอเบลสโตมาประกอบด้วยการรักษาแบบผสมผสาน ได้แก่ การผ่าตัดออก, รังสีรักษา และเคมีบำบัด ในบทสรุปทางคลินิกและการอภิปรายข้อมูลทะเบียน [2, 27] เกณฑ์มาตรฐานที่สำคัญจากมาตรฐานการรักษาในยุค temozolomide คืออัตรารอดชีวิตโดยรวมมัธยฐานที่ 14.6 เดือนสำหรับ "การผ่าตัดออก, รังสีรักษา และเคมีบำบัด" ในแหล่งข้อมูลหนึ่งที่อ้างถึง (Stupp et al., 2005) [27]
การรักษาด้วยอุปกรณ์ TTFields มีความสัมพันธ์กับอัตรารอดชีวิตที่ดีขึ้นเมื่อเพิ่มเข้าไปในการรักษามาตรฐานในหลักฐานรวม โดยมีการวิเคราะห์อภิมานหนึ่งรายงานว่าอัตรารอดชีวิตโดยรวมยาวนานขึ้นอย่างมีนัยสำคัญสำหรับกลุ่ม TTFields บวกกับการรักษามาตรฐาน เทียบกับการรักษามาตรฐานเพียงอย่างเดียว (HR 0.63; 95% CI 0.53–0.75; P<0.001) [9] ในการวิเคราะห์เดียวกัน การใช้อุปกรณ์โดยเฉลี่ยตามคำแนะนำที่ ≥75% มีความสัมพันธ์กับอัตรารอดชีวิตโดยรวมที่ยาวนานขึ้นเมื่อเทียบกับการใช้งาน <75% (pooled HR 0.60; 95% CI 0.48–0.73; P<0.001) [9]
เพื่อสรุปเกณฑ์มาตรฐานเชิงปริมาณที่สำคัญซึ่งรายงานจากการรักษามาตรฐานและการรักษาที่เสริมด้วย TTFields ตารางด้านล่างได้รวบรวมจุดยุติ (endpoints) และขนาดผลกระทบ (effect sizes) ทั่วไปที่อธิบายไว้ในแหล่งข้อมูลที่ให้มา
การรักษาที่เกิดขึ้นใหม่
กลยุทธ์ที่เกิดขึ้นใหม่หลายประการมุ่งเป้าไปที่การปรับปรุงผลลัพธ์ในกลิโอเบลสโตมา รวมถึงการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน (immunotherapy), การบำบัดด้วยเซลล์ตัดแต่งพันธุกรรม (engineered cellular therapies), ไวรัสทำลายมะเร็ง (oncolytic viruses) และวัคซีนรักษาโรค ซึ่งสะท้อนถึงความจำเป็นในการพัฒนาแนวทางใหม่ๆ เนื่องจากพยากรณ์โรคยังคงไม่ดีด้วยมาตรฐานการรักษาปัจจุบัน [2, 26] สภาพแวดล้อมจุลภาคแบบ “cold” และการยับยั้งภูมิคุ้มกันที่อธิบายไว้สำหรับ GBM ให้เหตุผลทางชีวภาพสำหรับการรักษาแบบผสมผสานที่พยายามเอาชนะภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกที่ไร้ประสิทธิภาพ [12]
Immune checkpoint inhibition แสดงให้เห็นประสิทธิภาพที่จำกัดในโรคที่กลับมาเป็นซ้ำในการเปรียบเทียบระยะที่ III อย่างน้อยหนึ่งโครงการ โดย CheckMate 143 รายงานว่าการใช้ nivolumab เป็นยาเดี่ยวไม่ได้ช่วยปรับปรุงอัตรารอดชีวิตโดยรวมเมื่อเทียบกับ bevacizumab ในกลุ่มกลิโอเบลสโตมาที่กลับมาเป็นซ้ำซึ่งเคยได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดและรังสีรักษามาก่อน [10] ในบทสรุปเดียวกัน nivolumab มีมัธยฐาน PFS 1.5 เดือน เทียบกับ 3.5 เดือนในกลุ่ม bevacizumab และมีมัธยฐาน OS 9.8 เดือน เทียบกับ 10.0 เดือน โดยมีอัตราการตอบสนองเชิงวัตถุ (objective response rates) อยู่ที่ 8% เทียบกับ 23% [10]
การบำบัดด้วยเซลล์ตัดแต่งพันธุกรรมได้พุ่งเป้าไปที่แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก เช่น EGFRvIII ซึ่งมีรายงานใน 24–67% ของกลิโอเบลสโตมา และไม่พบในเนื้อเยื่อปกติในแหล่งข้อมูลที่อ้างถึง [27] งานวิจัยก่อนคลินิกยังอธิบายว่า EGFRvIII เป็นตัวแปรที่พบบ่อยซึ่งเกิดขึ้นในผู้ป่วยกลิโอเบลสโตมาประมาณ 30% ในคำอธิบายหนึ่งที่อ้างถึง ซึ่งสนับสนุนการใช้งานอย่างต่อเนื่องในฐานะเป้าหมายการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่กำลังพัฒนา [31]
การบำบัดด้วยไวรัสทำลายมะเร็ง (Oncolytic virotherapy) ได้สร้างสัญญาณของอัตรารอดชีวิตที่ยั่งยืนในกลุ่มย่อย รวมถึงรายงานที่ระบุว่า 20% ของผู้ป่วยกลิโอเบลสโตมาที่กลับมาเป็นซ้ำรอดชีวิตมาได้อย่างน้อยสามปีหลังจากการฉีด adenovirus DNX-2401 เพียงครั้งเดียวในรายงานหนึ่งที่อ้างถึง [11] รายงานที่เกี่ยวข้องยังระบุในทำนองเดียวกันว่า 20% ของผู้ป่วยรอดชีวิตเกิน 3 ปีจากการรักษา และมีผู้ป่วยอย่างน้อยสามรายที่แสดงการลดลงของเนื้องอกส่วนที่รับสารทึบรังสี (enhancing tumor) ได้มากกว่า 95% ส่งผลให้อัตรารอดชีวิตโดยไม่มีการลุกลามของโรค (progression-free survival) ยาวนานกว่า 3 ปีในกลุ่มการรักษาหนึ่ง [32] อีกบทสรุปหนึ่งรายงานว่ามีผู้ป่วยสี่รายที่รอดชีวิตนานกว่า 18 เดือน โดยมีผู้รอดชีวิตระยะยาวสองรายที่รอดชีวิตเกิน 4.5 ปีภายหลังการรักษาด้วย DNX-2401 ในกรณีที่กลับมาเป็นซ้ำ [33]
กลยุทธ์วัคซีนรักษาโรค ได้แก่ แนวทางที่ใช้เซลล์เดนดริติกเป็นฐาน โดย DCVax-L รายงานอัตรารอดชีวิตโดยรวมมัธยฐานที่ 23.1 เดือน (95% CI 21.2–25.4) ในประชากรกลุ่มที่ตั้งใจจะรักษา (intention-to-treat population) ในหนึ่งรายงานที่อ้างถึง [12] การวิเคราะห์หลักฐานอีกชุดหนึ่งรายงานว่าการฉีดวัคซีนเซลล์เดนดริติก (DCV) สัมพันธ์กับอัตรารอดชีวิตโดยรวมที่ 1 ปีที่ยาวนานขึ้น (HR 1.936; 95% CI 1.396–2.85; p=0.001) และอัตรารอดชีวิตโดยรวมที่ 2 ปีที่ยาวนานขึ้น (HR 3.670; 95% CI 2.291–5.879; p=0.001) พร้อมสรุปว่าผลกระทบจะปรากฏขึ้นหลังจากหนึ่งปีจากการฉีดวัคซีนเท่านั้น [13] ข้อความสรุปการทดลองเพิ่มเติมระบุว่า สำหรับ GBM ที่วินิจฉัยใหม่ที่ได้รับ DCVax-L เพิ่มจากการรักษามาตรฐาน พบว่า PFS อยู่ที่ประมาณ 24.0 เดือน และ OS อยู่ที่ 36.0 เดือน พร้อมความปลอดภัยที่น่าพอใจและมีเพียงผลข้างเคียงที่ไม่รุนแรง (เกรด I/II) ในรายงานนั้น [34]
ทิศทางในอนาคตและความท้าทาย
ความรุนแรงของกลิโอเบลสโตมาที่ยังคงอยู่แม้จะมีความก้าวหน้าทางการรักษาอย่างต่อเนื่อง ได้รับการระบุอย่างชัดเจนว่าเป็นปัจจัยที่กระตุ้นความจำเป็นในการทำความเข้าใจชีววิทยาของเนื้องอกให้ดีขึ้นในแหล่งข้อมูลที่ให้มา [26] การปรับปรุงการจำแนกประเภทของ WHO ปี 2021 ได้รับการอธิบายว่าช่วยให้กลุ่มประชากรผู้ป่วยในการทดลองทางคลินิกมีความเป็นเนื้อเดียวกันมากขึ้น ซึ่งสนับสนุนการประเมินการรักษาใหม่ๆ โดยใช้ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (biomarker-driven) ภายในกลุ่มโรคที่ถูกกำหนดไว้อย่างชัดเจนขึ้น [22]
ความท้าทายที่ขับเคลื่อนด้วยชีววิทยาซึ่งเน้นย้ำในแหล่งข้อมูล ได้แก่ บทบาทของเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งกลิโอเบลสโตมาและการพึ่งพาแหล่งที่อยู่เฉพาะ (niche dependence) เนื่องจากมีรายงานว่าเซลล์ต้นกำเนิดมักอาศัยอยู่ในบริเวณรอบหลอดเลือดและได้รับอิทธิพลจากความอุดมสมบูรณ์ของเซลล์บุผนังหลอดเลือด ในลักษณะที่สามารถปรับเปลี่ยนการเติบโตของเนื้องอกและความสามารถในการสร้างเซลล์ใหม่ได้ [28] สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่เป็นแบบ “cold” ทางอิมมูโนวิทยาซึ่งอุดมไปด้วยไซโตไกน์ที่ยับยั้งภูมิคุ้มกันและเซลล์ภูมิคุ้มกันควบคุม เป็นอุปสรรคเพิ่มเติมต่อการเฝ้าระวังของภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพ และช่วยให้เห็นบริบทของประสิทธิภาพที่จำกัดของยาในกลุ่ม checkpoint inhibitor ในโรคที่กลับมาเป็นซ้ำ [10, 12]
จากข้อจำกัดเหล่านี้ นัยสำคัญที่มองไปข้างหน้าซึ่งได้รับการสนับสนุนจากเอกสารที่อ้างถึงคือ กลยุทธ์ที่ประสบความสำเร็จมีแนวโน้มที่จะต้องอาศัย (i) การจำแนกประเภทระดับโมเลกุลที่แม่นยำสำหรับการลงทะเบียนทดลองและการตีความการพยากรณ์โรค และ (ii) การรักษาแบบผสมผสานที่สมเหตุสมผลซึ่งออกแบบมาเพื่อจัดการกับการดื้อยาที่ขับเคลื่อนด้วยแหล่งที่อยู่เฉพาะและการยับยั้งภูมิคุ้มกัน แทนที่จะพึ่งพายาเดี่ยวในประชากรที่กำหนดไว้อย่างกว้างๆ [12, 22, 28]
สรุป
กลิโอเบลสโตมายังคงเป็นเนื้องอกสมองในผู้ใหญ่ที่มีอุบัติการณ์สูงและมีความรุนแรงถึงชีวิตสูง โดยอุบัติการณ์ในสหรัฐอเมริกาอยู่ที่ประมาณ 3.19–3.21 ต่อ 100,000 คนต่อปี มักวินิจฉัยในกลุ่มอายุมาก และพบในเพศชายมากกว่าในชุดข้อมูลทะเบียน [2, 3] กรอบการทำงาน WHO CNS5 ในปัจจุบันกำหนดให้กลิโอเบลสโตมาเป็น diffuse astrocytic glioma ชนิด IDH-wildtype และ H3-wildtype ที่มีพยาธิวิทยาเกรด 4 และ/หรือมีลักษณะทางโมเลกุลที่กำหนด ซึ่งช่วยปรับปรุงความแม่นยำในการวินิจฉัยและสนับสนุนการตีความการพยากรณ์โรคที่สอดคล้องกันมากขึ้น [4, 23] ปัจจัยกำหนดระดับโมเลกุล เช่น การกลายพันธุ์ของ IDH และ MGMT promoter methylation ช่วยแบ่งระดับผลลัพธ์การรักษา ในขณะที่อัตรารอดชีวิตโดยรวมมัธยฐานมักจะอยู่ที่ 14–15 เดือน และอัตรารอดชีวิตที่ 5 ปีโดยทั่วไปคือ <5–6% ในบทสรุปที่อ้างถึง [2, 4, 5, 8] การรักษาด้วย TTFields แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์กับอัตรารอดชีวิตตามหลักฐาน (เช่น อัตรารวมสำหรับ OS) เมื่อเพิ่มเข้าไปในการรักษามาตรฐาน และรูปแบบการรักษาที่เกิดขึ้นใหม่ เช่น DNX-2401 และวัคซีนเซลล์เดนดริติก แสดงสัญญาณที่น่าพอใจในกลุ่มย่อย รวมถึงผู้รอดชีวิตระยะยาวและอัตรารอดชีวิตมัธยฐานที่ขยายออกไปในรายงานบางฉบับ [9, 11, 12] อย่างไรก็ตาม สภาพแวดล้อมจุลภาคแบบยับยั้งภูมิคุ้มกันและชีววิทยาของแหล่งที่อยู่เฉพาะของเซลล์ต้นกำเนิดที่เน้นย้ำในวรรณกรรมที่อ้างถึง ตอกย้ำถึงความจำเป็นในกลยุทธ์การรักษาแบบผสมผสานที่ขับเคลื่อนด้วยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ เพื่อให้เกิดประโยชน์ที่ยั่งยืนในระดับประชากร [12, 28]
