Glioblastoma (GBM) er den mest almindelige og aggressive primære hjernesvulst hos voksne og er fortsat forbundet med dårlige resultater på trods af multimodal behandling.[1, 2] Populationsbaserede amerikanske registre rapporterer om en konsistent årlig aldersjusteret incidens tæt på , hvor diagnosen er koncentreret hos ældre voksne (medianalder år) og med en markant mandlig prædominans.[2, 3] Nutidig diagnosticering integrerer histologi med molekylære kriterier, og 2021 WHO CNS5-klassifikationen begrænser betegnelsen ”glioblastoma” til diffuse astrocytære gliomer, der er IDH-wildtype og H3-wildtype, og som udviser nekrose/mikrovaskulær proliferation og/eller specifikke molekylære ændringer såsom TERT-promotormutation, EGFR-amplifikation eller +7/−10 copy-number-ændringer.[4–6] På det molekylære niveau er GBM karakteriseret ved hyppige ændringer involverende RTK/RAS/PI3K-, TP53- og RB-signalveje, med yderligere rekurrent hændelser involverende EGFR og telomerbiologi (f.eks. hyppig TERT-promotormutation).[5, 7] Median samlet overlevelse med nuværende standardbehandling er typisk måneder, og langtidsoverlevelse er fortsat usædvanlig, hvor 5-års overlevelse generelt rapporteres som <5–6%.[1, 2, 5, 8] Tumor treating fields (TTFields) er forbundet med forbedret overlevelse, når de lægges til standardbehandling, herunder poolede hazard ratios for samlet overlevelse tæt på i metaanalytisk syntese, hvor adhærens (≥75% anvendelse) er forbundet med yderligere fordel.[9] Nye tilgange — herunder immun-checkpoint-blokade, CAR T-celler rettet mod EGFRvIII/IL13Rα2, onkolytisk viroterapi (DNX-2401) og dendritcelle-vacciner (DCVax-L) — viser tegn på aktivitet i udvalgte sammenhænge, herunder langtidsoverlevere i tidlige studier, men har endnu ikke overvundet kerneudfordringer såsom et immunsuppressivt (”koldt”) mikromiljø og intratumoral heterogenitet.[10–13]
Introduktion
Glioblastoma (GBM) karakteriseres bredt som den mest almindelige og mest aggressive maligne primære hjernesvulst hos voksne, og den udgør en væsentlig kilde til morbiditet og mortalitet blandt kræftformer i centralnervesystemet.[1, 14] Selv med multimodale behandlingsparadigmer, der inkluderer kirurgi, strålebehandling og systemisk terapi, forbliver den overordnede prognose dårlig, og varig langtidsoverlevelse er sjælden i analyser på populationsniveau og kliniske resuméer.[1, 2]
Epidemiologi
Glioblastoma pålægger befolkningen en betydelig byrde og beskrives som den mest almindelige og aggressive af hjernesvulster, hvilket tegner sig for omkring 14.2% af hjernesvulster i et citeret resumé.[1] I amerikanske registerbaserede analyser er den årlige aldersjusterede incidens konsistent tæt på personer (f.eks. 3.19/100,000 og 3.21/100,000), med en medianalder ved diagnosen omkring 64 år i flere kilder.[2, 3, 5]
Incidensen stiger stejlt med alderen og topper hos ældre voksne, hvor registerrapporter beskriver en top i alderen 75–84 år og et fald efter 85-års alderen.[3] Et andet estimat bemærker tilsvarende, at incidensen stiger efter 40-års alderen og topper mellem 75 og 84 år med 15.30 per 100,000 indbyggere.[6]
Kønsforskelle er konsistente på tværs af amerikanske datasæt, hvor incidensen for mænd overstiger incidensen for kvinder (f.eks. 3.97 mod 2.53 per 100,000), og et registerresumé rapporterer, at glioblastoma er 1.58 gange mere almindeligt hos mænd end hos kvinder (4.00 mod 2.53 per 100,000).[2, 3]
Racerelaterede/etniske mønstre rapporteres i populationsdata, herunder højere incidens blandt hvide sammenlignet med asiater og sorte i en SEER-baseret analyse (3.43 mod 1.417 mod 1.724).[15] I yderligere analyser rapporteres incidensen hos sorte, asiater/stillehavsøboere og amerikanske indianere/indfødte i Alaska som væsentligt lavere end hos ikke-spanske hvide (en fjerdedel til en halv for GBM).[16] En separat rapport bemærker tilsvarende den højeste incidens hos ikke-latinske hvide og signifikant lavere incidens hos latinske hvide og sorte.[17]
Tidsmæssige tendenser varierer efter periode, men SEER-baserede analyser har rapporteret om stigende incidens hos hvide i perioden 1992–2015 (APC=0.51%).[15] En anden analyse rapporterer om hurtigere stigninger fra 1978–1992 (APC=2.9%) med langsommere vækst i perioden 1992–2018 (APC=0.2%).[18]
Evidens for risikofaktorer i de leverede kilder identificerer eksponering for ioniserende stråling som den eneste kendte miljømæssige risikofaktor for GBM.[19] I registerbaseret overlevelsesmodellering inkluderer associationer med dødelighed af alle årsager alder, kalenderår for diagnosen, køn, modtagelse af behandling, tumorstørrelse, tumorlokalisation, resektionsgrad, median husstandsindkomst og race.[20]
Patologi og klassifikation
Gliomer er historisk blevet inddelt af WHO i grad I–IV baseret på malignitetsniveau bestemt ved histopatologiske kriterier.[5] Inden for denne ramme er GBM et højgradigt (grad IV) gliom med angiogenese, robust proliferation og en karakteristisk nekrotisk læsion beskrevet som ”pseudopalissaderende nekrose”, sammen med mikrovaskulære proliferationer, der ofte er relateret til trombose.[21]
WHO-klassifikationen har udviklet sig mod integrerede diagnoser, der inkluderer molekylær information sammen med histopatologi, og 2016-revisionen beskrives som en omstrukturering af gliom-klassifikationen med inddragelse af molekylære træk ud over det histopatologiske udseende.[2] I denne sammenhæng blev bestemmelse af IDH-mutationsstatus inkluderet som en vigtig diagnostisk komponent, hvilket resulterede i særskilte undergrupper i tidligere rammeværk.[2]
I 2021 opdaterede WHO klassifikationen af CNS-tumorer på en måde, der begrænser glioblastoma til IDH-wildtype tumorer, med det erklærede mål at forbedre forståelsen af prognose og optimal terapi samt muliggøre mere homogene kliniske forsøgspopulationer.[22] I WHO CNS5 defineres glioblastoma som et ”diffust, astrocytært gliom, der er IDH-wildtype og H3-wildtype”, og som har én eller flere af mikrovaskulær proliferation, nekrose, TERT-promotormutation, EGFR-genamplifikation eller +7/−10 kromosom-copy-number-ændringer (CNS WHO grad 4).[4] I overensstemmelse med denne redefinition beskrives IDH-mutante tumorer som ikke længere klassificeret som glioblastoma inden for WHO CNS5-rammen.[23]
Praktiske diagnostiske kategorier anvendt i nyere studier inkluderer ”histologisk GBM” (IDH-wildtype/H3-wildtype diffuse gliomer med mikrovaskulær proliferation og/eller intratumoral nekrose) og ”molekylær GBM” (IDH-wildtype/H3-wildtype diffuse gliomer, der opfylder molekylære kriterier såsom TERT-promotormutation, EGFR-amplifikation eller +7/−10).[24] Denne integrerede tilgang indebærer, at en glioblastom-diagnose kan understøttes af enten klassiske histologiske kendetegn eller ved definerende molekylære ændringer, selv når typisk histologi ikke er til stede.[4, 5]
Molekylærbiologi
Glioblastom-biologi er forankret i den centrale diskriminator IDH-status, hvor IDH1/IDH2-mutationer rapporteres i 70–80% af lavgradige gliomer og sekundær GBM, men kun i 5–10% af primær GBM.[3] IDH1-mutation er forbundet med bedre resultater og beskrives i de leverede kilder som en pålidelig objektiv molekylær markør for sekundær GBM frem for kliniske og patologiske kriterier.[3] I WHO-integrerede koncepter kan kun IDH-wildtype gliomer klassificeres som molekylær glioblastoma uanset histologisk grad, hvilket stemmer overens med WHO 2021-begrænsningen af glioblastoma til IDH-wildtype sygdom.[22, 25]
På signalvejsniveau grupperer en citeret integreret analyse genetiske læsioner i tre hovedsignalveje, herunder RTK/RAS/PI3K ændret i næsten 88% af GBM'er, TP53-signalvejen ændret i 87% af GBM'er og RB-signalering ændret i ca. 78% af GBM'er.[5] Tumor-suppressor-ændringer såsom TP53 og PTEN beskrives som almindeligt observerede, sammen med EGFR-amplifikation og aberrant RTK–RAS–PI3K-signalering.[25] I overensstemmelse med disse resuméer identificerede TCGA-sekventeringsanalyser somatiske ændringer i TP53 (78%), RB1 (87%) og RTK/RAS/PI3K-signalveje (88%), hvor disse ændringer var til stede i 74% af tumorerne.[25]
EGFR-biologi er et hyppigt kendetegn, hvor >40% af GBM'er udviser EGFR-amplifikation i ét resumé, og hvor EGFRvIII beskrives som en deletionsmutant, der producerer konstitutiv signalering, som er afgørende for tumorvækst.[26] EGFRvIII-ekspression rapporteres i 24–67% af glioblastomer og ikke i normalt væv i de leverede kilder, hvilket understøtter dens relevans som mål for immunterapi.[27]
Telomerbiologi er også fremtrædende, hvor TERT-promotormutationer rapporteres med høj hyppighed (f.eks. 76.6% i én kohorte), og sådanne mutationer beskrives som mere almindelige i primære versus sekundære GBM'er og omvendt korreleret med IDH1/2-mutationer.[7] Mekanistisk menes TERT-promotormutationer at afdække ETS-familie transkriptionsfaktor-bindingssites, hvilket opregulerer TERT-ekspression og telomeraseaktivitet i den citerede beskrivelse.[7]
MGMT-promotormetylering fremhæves som den mest prædiktive og prognostiske molekylære biomarkør i IDH-wildtype glioblastoma, hvor én gennemgang angiver, at omkring 40% af IDH-wildtype glioblastomer er metylerede.[6] En poolet analyse af fem fase III-forsøg rapporterer om en median samlet overlevelse på ca. 24 måneder hos MGMT-metylerede patienter sammenlignet med 14 måneder hos ikke-metylerede modstykker.[6] MGMT-promotormetylering beskrives også som en uafhængig prognostisk markør for samlet overlevelse, hvor mere end 90% af patienterne med længerevarende overlevelse har MGMT-promotormetylering/hypermetylering i én citeret kilde.[4] Mangel på MGMT-promotormetylering er forbundet med resistens over for temozolomid i de leverede kilder.[4]
Flere kilder beskriver glioblastom-stamlignende celler (GSCs) og niche-biologi, herunder præferentiel ophold af hjernetumor-stamlignende celler i den perivaskulære niche.[28] Øget antal endotelceller rapporteres at udvide den stamlignende fraktion, mens in vivo tømning af blodkar med anti-angiogene midler bremsede tumorvæksten og mindskede antallet af selvfornyende og multipotente celler i én citeret rapport.[28] Rumlige niche-beskrivelser skelner mellem celler, der omslutter kar (perivaskulære nicher), fra celler omkring afgrænsede nekroser (perinekrotiske nicher).[29]
Tumormikromiljøet beskrives som immunologisk ”koldt”, beriget med immunsuppressive cytokiner (herunder TGF-β, IL-6, IL-10) og immunregulerende celler (herunder Tregs, M2-makrofager, myeloid-afledte suppressorceller og tumor-associerede makrofager), der deaktiverer effektive CD8+ T-celle- og NK-celleresponser.[12] PD-L1 rapporteres som opreguleret i GBM-mikromiljøet og ser ud til at være mere associeret med den mesenkymale subtype i den citerede beskrivelse.[28]
Prognose
Glioblastoma har vedvarende dårlige resultater på trods af terapeutiske fremskridt, og langtidsoverlevelse beskrives som sjælden i kliniske resuméer af multimodal behandling.[1, 2] Medianoverlevelsen opsummeres ofte til ca. 14–15 måneder fra diagnosen i flere kilder, og én rapport angiver tilsvarende en medianoverlevelse på 15 måneder.[5, 8] Hos ubehandlede patienter rapporterer én kilde om en medianoverlevelse på kun 3 måneder, hvilket understreger sygdommens dødelighed uden effektiv behandling.[3]
Langtidsoverlevelse er fortsat usædvanlig i resuméer på populationsniveau, med udsagn om, at færre end 5% overlever 5 år efter diagnosen, og at mindre end 5% har en samlet overlevelse på 5 år eller mere i de citerede kilder.[1, 3] Registerfokuserede resuméer rapporterer tilsvarende, at på trods af trinvise forbedringer i overlevelse på kortere sigt over tid, forbliver 5-års overlevelsen relativt konstant med en overlevelsesrate på 5.8% 5 år efter diagnosen i én rapport.[2] Samtidig viser relative overlevelsesanalyser forbedring over årtier, herunder en rapporteret stigning i 1-års relativ overlevelse fra 26.18% (1975–1979) til 44.90% (2017).[18]
Prognosen er heterogen og påvirkes af patient- og sygdomskarakteristika i multivariable modeller, herunder alder som en stærk ugunstig faktor (f.eks. aldring HR 1.030 pr. år i én model).[30] I den samme analyse var sygdomsudbredelse og fjern sygdomsudbredelse forbundet med dårligere overlevelse (f.eks. henholdsvis HR 1.383 og HR 1.500).[30] Faktorer forbundet med forbedret overlevelse i den analyse inkluderede asiatisk race eller race fra stillehavsøerne (HR 0.769), gift status (HR 0.905) og unilateral tumorlokalisation (HR 0.858).[30]
Molekylære træk stratificerer også prognosen, med gentagne fund af, at IDH1-mutant sygdom er forbundet med forbedret overlevelse (f.eks. 45.6 måneder mod 13.2 måneder OS i én citeret rapport).[8] MGMT-promotormetylering fremhæves tilsvarende som en væsentlig prognostisk determinant og en prædiktor for følsomhed over for temozolomid, hvor mangel på metylering er forbundet med resistens over for temozolomid.[4]
Nuværende behandling
Nuværende standardbehandling for glioblastoma omfatter multimodal terapi, herunder resektion, strålebehandling og kemoterapi i kliniske resuméer og registerdiskussioner.[2, 27] Et vigtigt benchmark fra standardbehandlingen i temozolomid-æraen er en median samlet overlevelse på 14.6 måneder rapporteret for ”resektion, strålebehandling og kemoterapi” i én citeret kilde (Stupp et al., 2005).[27]
Apparatbaseret terapi med TTFields er blevet forbundet med forbedret overlevelse, når det føjes til standardbehandling i poolet evidens, hvor én metaanalyse rapporterer om signifikant længere samlet overlevelse for TTFields plus standardbehandling versus standardbehandling alene (HR 0.63; 95% CI 0.53–0.75; P<0.001).[9] I den samme syntese var en gennemsnitlig anbefalet apparatanvendelse på ≥75% forbundet med forlænget samlet overlevelse sammenlignet med <75% anvendelse (poolet HR 0.60; 95% CI 0.48–0.73; P<0.001).[9]
For at opsummere de vigtigste kvantitative benchmarks rapporteret på tværs af standardbehandling og TTFields-suppleret behandling, konsoliderer nedenstående tabel de almindelige slutpunkter og effektstørrelser beskrevet i de leverede kilder.
Nye behandlingsformer
Flere nye strategier søger at forbedre resultaterne ved glioblastoma, herunder immunterapi, manipulerede cellulære terapier, onkolytiske vira og terapeutiske vacciner, hvilket afspejler behovet for forbedrede tilgange givet den vedvarende dårlige prognose med nuværende standarder.[2, 26] Det immunsuppressive, ”kolde” mikromiljø beskrevet for GBM giver en biologisk rationel forklaring på kombinationer, der forsøger at overvinde ineffektiv antitumor-immunitet.[12]
Immun-checkpoint-inhibering har vist begrænset effekt ved recidiverende sygdom i mindst én fase III-sammenligning, da CheckMate 143 rapporterede, at nivolumab-monoterapi ikke forbedrede den samlede overlevelse sammenlignet med bevacizumab ved recidiverende glioblastoma tidligere behandlet med kemoterapi og strålebehandling.[10] I det samme citerede resumé havde nivolumab en median PFS på 1.5 måneder mod 3.5 måneder med bevacizumab, og en median OS på 9.8 måneder mod 10.0 måneder, med objektive responsrater på 8% mod 23%.[10]
Manipulerede cellulære terapier har fokuseret på tumor-associerede antigener såsom EGFRvIII, som rapporteres i 24–67% af glioblastomer og ikke i normalt væv i de citerede kilder.[27] Præklinisk arbejde beskriver også EGFRvIII som en almindelig variant, der forekommer hos ca. 30% af patienterne med glioblastoma i én citeret beskrivelse, hvilket understøtter dens igangværende anvendelse som mål for immunterapi under udvikling.[31]
Onkolytisk viroterapi har givet tegn på varig overlevelse i undergrupper, herunder rapporter om, at 20% af patienterne med recidiverende glioblastoma overlevede i mindst tre år efter en enkelt injektion af den onkolytiske adenovirus DNX-2401 i én citeret rapport.[11] En relateret rapport beskriver tilsvarende, at 20% of patienterne overlevede mere end 3 år fra behandlingen, og at mindst tre patienter viste >95% reduktion i den kontrastopladende tumor, hvilket resulterede i >3 års progressionsfri overlevelse i én arm.[32] Et andet citeret resumé rapporterer om fire patienter, der overlevede mere end 18 måneder, med to langtidsoverlevere på over 4.5 år efter DNX-2401-baseret behandling i recidiverende tilfælde.[33]
Terapeutiske vaccinationsstrategier inkluderer dendritcelle-baserede tilgange, hvor DCVax-L rapporterer om en median samlet overlevelse på 23.1 måneder (95% CI 21.2–25.4) i en intention-to-treat-population i én citeret rapport.[12] En separat evidenssyntese rapporterer, at dendritcelle-vaccination (DCV) var forbundet med længere 1-års samlet overlevelse (HR 1.936; 95% CI 1.396–2.85; p=0.001) og længere 2-års samlet overlevelse (HR 3.670; 95% CI 2.291–5.879; p=0.001), mens den også konkluderede, at effekten først viser sig efter et år fra vaccinationen.[13] Yderligere citeret forsøgsresumetekst rapporterer, at for nydiagnosticeret GBM, der modtog DCVax-L som supplement til standardbehandling, var PFS omkring 24.0 måneder og OS var 36.0 måneder, med gunstig sikkerhed og kun milde (grad I/II) bivirkninger i den rapport.[34]
Fremtidige retninger og udfordringer
Glioblastoms vedvarende dødelighed trods løbende terapeutiske fremskridt er eksplicit blevet bemærket som en motivation for behovet for forbedret forståelse af tumorbiologi i de leverede kilder.[26] WHO 2021-klassifikationsrevisionen beskrives som muliggørende mere homogene patientpopulationer til kliniske forsøg, hvilket understøtter biomarkør-drevet evaluering af nye terapier inden for bedre definerede enheder.[22]
Biologisk drevne udfordringer, der fremhæves i kilderne, inkluderer rollen af glioblastom-stamlignende celler og deres niche-afhængighed, da stamlignende celler rapporteres at opholde sig præferentielt i perivaskulære nicher og blive påvirket af endotelcelle-forekomst på måder, der kan modulere tumorvækst og selvfornyelseskapacitet.[28] Det immunologisk ”kolde” tumormikromiljø, beriget med immunsuppressive cytokiner og regulerende immunceller, udgør en yderligere barriere for effektiv immunovervågning og hjælper med at kontekstualisere den begrænsede effekt af checkpoint-inhibitorer ved recidiverende sygdom.[10, 12]
Givet disse begrænsninger er en fremadskuende implikation understøttet af det citerede materiale, at vellykkede strategier sandsynligvis vil kræve (i) præcis molekylær klassifikation for indskrivning i forsøg og prognostisk fortolkning og (ii) rationelle kombinationer designet til at adressere niche-drevet resistens og immunsuppression, frem for tillid til enkeltstoffer i bredt definerede populationer.[12, 22, 28]
Konklusioner
Glioblastoma er fortsat en høj-incidens, yderst dødelig hjernesvulst hos voksne med en amerikansk incidens tæt på pr. år, højere alder ved diagnosen og mandlig prædominans i registerdatasæt.[2, 3] WHO CNS5-rammen definerer nu glioblastoma som et IDH-wildtype, H3-wildtype diffust astrocytært gliom med grad 4-histologi og/eller definerende molekylære træk, hvilket forbedrer den diagnostiske præcision og understøtter en mere konsekvent prognostisk fortolkning.[4, 23] Molekylære determinanter såsom IDH-mutation og MGMT-promotormetylering stratificerer resultaterne, mens median samlet overlevelse typisk forbliver måneder, og 5-års overlevelse generelt er <5–6% i de citerede resuméer.[2, 4, 5, 8] TTFields udviser en evidensbaseret overlevelsesassociation (f.eks. poolet for OS), når de føjes til standardbehandling, og nye modaliteter såsom DNX-2401 og dendritcelle-vacciner viser opmuntrende tegn i undergrupper, herunder langtidsoverlevere og forlænget median OS i udvalgte rapporter.[9, 11, 12] Imidlertid understreger det immunsuppressive mikromiljø og de stamlignende cellers nichebiologi, der fremhæves i den citerede litteratur, behovet for biomarkør-drevne kombinationsstrategier for at opnå varig fordel på populationsniveau.[12, 28]
