Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primaire de l'adulte la plus fréquente et la plus agressive et reste associé à des pronostics sombres malgré une thérapie multimodale.[1, 2] Les registres basés sur la population américaine rapportent une incidence annuelle ajustée sur l'âge constante de , avec un diagnostic concentré chez les adultes plus âgés (âge médian ans) et une prédominance masculine marquée.[2, 3] Le diagnostic contemporain intègre l'histologie avec des critères moléculaires, et la classification 2021 WHO CNS5 restreint le terme « glioblastome » aux gliomes astrocytaires diffus qui sont IDH-wildtype et H3-wildtype et qui présentent une nécrose/prolifération microvasculaire et/ou des altérations moléculaires spécifiques telles que la mutation du promoteur de TERT, l'amplification de l'EGFR ou des variations du nombre de copies +7/−10.[4–6] Au niveau moléculaire, le GBM est caractérisé par des altérations fréquentes impliquant les circuits des voies RTK/RAS/PI3K, TP53 et RB, avec des événements récurrents supplémentaires impliquant l'EGFR et la biologie des télomères (par exemple, mutation fréquente du promoteur de TERT).[5, 7] La survie globale médiane avec le traitement standard-of-care actuel est généralement de mois et la survie à long terme reste rare, la survie à 5 ans étant généralement rapportée comme <5–6%.[1, 2, 5, 8] Les Tumor treating fields (TTFields) sont associés à une amélioration de la survie lorsqu'ils sont ajoutés au standard-of-care, incluant des hazard ratios groupés pour la survie globale proches de dans une synthèse méta-analytique, l'observance (utilisation ≥75%) étant associée à un bénéfice supplémentaire.[9] Les approches émergentes — incluant le blocage des points de contrôle immunitaire, les cellules CAR T ciblant EGFRvIII/IL13Rα2, la virothérapie oncolytique (DNX-2401) et les vaccins à cellules dendritiques (DCVax-L) — montrent des signaux d'activité dans des contextes sélectionnés, incluant des survivants à long terme dans les premières études, mais n'ont pas encore surmonté les défis fondamentaux tels qu'un microenvironnement immunosuppresseur (« froid ») et l'hétérogénéité intratumorale.[10–13]
Introduction
Le glioblastome (GBM) est largement caractérisé comme la tumeur cérébrale primaire maligne la plus fréquente et la plus agressive chez l'adulte, et constitue une source majeure de morbidité et de mortalité parmi les cancers du système nerveux central.[1, 14] Même avec des paradigmes de traitement multimodaux incorporant la chirurgie, la radiothérapie et la thérapie systémique, le pronostic global reste médiocre et la survie durable à long terme est rare dans les analyses au niveau de la population et les résumés cliniques.[1, 2]
Épidémiologie
Le glioblastome impose un fardeau substantiel à la population et il est décrit comme la plus fréquente et la plus agressive des tumeurs cérébrales, représentant environ 14.2% des tumeurs cérébrales dans un résumé cité.[1] Dans les analyses basées sur les registres américains, l'incidence annuelle ajustée sur l'âge est systématiquement proche de personnes (par exemple, 3.19/100,000 et 3.21/100,000), avec un âge médian au diagnostic d'environ 64 ans dans de multiples sources.[2, 3, 5]
L'incidence augmente fortement avec l'âge et culmine chez les adultes plus âgés, les rapports de registres décrivant un pic à 75–84 ans et un déclin après l'âge de 85 ans.[3] Une autre estimation note de même que l'incidence augmente au-delà de 40 ans et culmine entre 75 et 84 ans à 15.30 pour 100,000 habitants.[6]
Les différences entre les sexes sont constantes à travers les ensembles de données américains, l'incidence masculine dépassant l'incidence féminine (par exemple, 3.97 contre 2.53 pour 100,000), et un résumé de registre rapportant que le glioblastome est 1.58 fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes (4.00 contre 2.53 pour 100,000).[2, 3]
Les profils ethno-raciaux sont rapportés dans les données démographiques, incluant une incidence plus élevée chez les Blancs par rapport aux Asiatiques et aux Noirs dans une analyse basée sur le SEER (3.43 contre 1.417 contre 1.724).[15] Dans des analyses complémentaires, l'incidence chez les Noirs, les Asiatiques/Insulaires du Pacifique et les Amérindiens/Autochtones d'Alaska est rapportée comme étant nettement inférieure à celle des Blancs non hispaniques (d'un quart à la moitié pour le GBM).[16] Un rapport distinct note de même l'incidence la plus élevée chez les Blancs non latinos et une incidence significativement plus faible chez les Blancs latinos et les Noirs.[17]
Les tendances temporelles varient selon la période, mais les analyses basées sur le SEER ont rapporté une augmentation de l'incidence chez les Blancs sur la période 1992–2015 (APC=0.51%).[15] Une autre analyse rapporte des augmentations plus rapides de 1978–1992 (APC=2.9%) avec une croissance plus lente pendant 1992–2018 (APC=0.2%).[18]
Les preuves relatives aux facteurs de risque dans les sources fournies identifient l'exposition aux rayonnements ionisants comme le seul facteur de risque environnemental connu pour le GBM.[19] Dans la modélisation de la survie basée sur les registres, les associations de mortalité toutes causes confondues incluent l'âge, l'année civile du diagnostic, le sexe, la réception d'un traitement, la taille de la tumeur, l'emplacement de la tumeur, l'étendue de la résection, le revenu médian des ménages et la race.[20]
Pathologie et Classification
Les gliomes ont historiquement été classés par la WHO en grades I–IV basés sur le niveau de malignité déterminé par des critères histopathologiques.[5] Dans ce cadre, le GBM est un gliome de haut grade (grade IV) avec angiogenèse, prolifération robuste et une lésion nécrotique caractéristique décrite comme une « nécrose pseudopalissadique », parallèlement à des proliférations microvasculaires souvent liées à une thrombose.[21]
La classification WHO a évolué vers des diagnostics intégrés qui incorporent des informations moléculaires aux côtés de l'histopathologie, et la révision de 2016 est décrite comme restructurant la classification des gliomes avec l'incorporation de caractéristiques moléculaires en plus de l'apparence histopathologique.[2] Dans ce contexte, la détermination du statut de mutation IDH a été incluse comme une composante diagnostique clé, entraînant des sous-groupes distincts dans les cadres antérieurs.[2]
En 2021, la WHO a mis à jour la classification des tumeurs du CNS de manière à restreindre le glioblastome aux tumeurs IDH-wildtype, avec l'objectif déclaré d'améliorer la compréhension du pronostic et du traitement optimal et de permettre des populations d'essais cliniques plus homogènes.[22] Dans le WHO CNS5, le glioblastome est défini comme un « gliome astrocitaire diffus qui est IDH-wildtype et H3-wildtype » et qui présente un ou plusieurs des éléments suivants : prolifération microvasculaire, nécrose, mutation du promoteur de TERT, amplification du gène EGFR ou modifications du nombre de copies des chromosomes +7/−10 (grade 4 de la CNS WHO).[4] Conformément à cette redéfinition, les tumeurs IDH-mutant sont décrites comme n'étant plus classées comme glioblastome dans le cadre de la classification WHO CNS5.[23]
Les catégories diagnostiques pratiques utilisées dans les études récentes incluent le « GBM histologique » (gliomes diffus IDH-wildtype/H3-wildtype avec prolifération microvasculaire et/ou nécrose intratumorale) et le « GBM moléculaire » (gliomes diffus IDH-wildtype/H3-wildtype qui répondent à des critères moléculaires tels que la mutation du promoteur de TERT, l'amplification de l'EGFR ou +7/−10).[24] Cette approche intégrée implique qu'un diagnostic de glioblastome peut être soutenu soit par des caractéristiques histologiques classiques, soit par des altérations moléculaires définissantes, même lorsque l'histologie typique n'est pas présente.[4, 5]
Biologie Moléculaire
La biologie du glioblastome est ancrée par le discriminateur central du statut IDH, les mutations ID1/IDH2 étant rapportées dans 70–80% des gliomes de bas grade et des GBM secondaires, mais seulement dans 5–10% des GBM primaires.[3] La mutation IDH1 est associée à de meilleurs résultats et est décrite comme un marqueur moléculaire objectif fiable pour le GBM secondaire par rapport aux critères cliniques et pathologiques dans les sources fournies.[3] Dans les concepts intégrés de la WHO, seuls les gliomes IDH-wildtype peuvent être classés comme glioblastomes moléculaires quel que soit le grade histologique, s'alignant sur la restriction de 2021 de la WHO du glioblastome à la maladie IDH-wildtype.[22, 25]
Au niveau des voies de signalisation, une analyse intégrée citée regroupe les lésions génétiques en trois routes principales, comprenant RTK/RAS/PI3K altérée dans près de 88% des GBM, la voie TP53 altérée dans 87% des GBM, et la signalisation RB altérée dans environ 78% des GBM.[5] Les altérations des suppresseurs de tumeurs tels que TP53 et PTEN sont décrites comme étant couramment observées, ainsi que l'amplification de l'EGFR et une signalisation RTK–RAS–PI3K aberrante.[25] En accord avec ces résumés, les analyses de séquençage du TCGA ont identifié des altérations somatiques dans les voies de signalisation TP53 (78%), RB1 (87%) et RTK/RAS/PI3K (88%), ces altérations étant présentes dans 74% des tumeurs.[25]
La biologie de l'EGFR est une caractéristique fréquente, avec >40% des GBM présentant une amplification de l'EGFR dans un résumé et avec l'EGFRvIII décrit comme un mutant de délétion qui produit une signalisation constitutive essentielle à la croissance tumorale.[26] L'expression de l'EGFRvIII est rapportée dans 24–67% des glioblastomes et est absente des tissus normaux dans les sources fournies, soutenant sa pertinence en tant que cible d'immunothérapie.[27]
La biologie des télomères est également préminente, avec des mutations du promoteur de TERT rapportées à une fréquence élevée (par exemple, 76.6% dans une cohorte), et de telles mutations sont décrites comme étant plus fréquentes dans les GBM primaires par rapport aux secondaires et inversement corrélées aux mutations IDH1/2.[7] Sur le plan mécanistique, on pense que les mutations du promoteur de TERT démasquent des sites de liaison de facteurs de transcription de la famille ETS, augmentant l'expression de TERT et l'activité de la télomérase dans la description citée.[7]
La méthylation du promoteur de MGMT est soulignée comme le biomarqueur moléculaire le plus prédictif et pronostique dans le glioblastome IDH-wildtype, une revue affirmant qu'environ 40% des glioblastomes IDH-wildtype sont méthylés.[6] Une analyse groupée de cinq essais de phase III rapporte une survie globale médiane d'environ 24 mois chez les patients avec MGMT méthylé, contre 14 mois chez les patients non méthylés.[6] La méthylation du promoteur de MGMT est également décrite comme un marqueur pronostique indépendant pour la survie globale, plus de 90% des patients survivant à plus long terme présentant une méthylation/hyperméthylation du promoteur de MGMT dans une source citée.[4] L'absence de méthylation du promoteur de MGMT est associée à une résistance au temozolomide dans les sources fournies.[4]
De multiples sources décrivent les cellules souches du glioblastome (GSCs) et la biologie de la niche, incluant la résidence préférentielle des cellules souches de tumeurs cérébrales dans la niche périvasculaire.[28] L'augmentation des cellules endothéliales est rapportée pour élargir la fraction de type souche, tandis que la déplétion in vivo des vaisseaux sanguins par des agents anti-angiogéniques a ralenti la croissance tumorale et diminué le nombre de cellules capables d'auto-renouvellement et multipotentes dans un rapport cité.[28] Les descriptions spatiales des niches distinguent les cellules entourant les vaisseaux (niches périvasculaires) des cellules autour des nécroses circonscrites (niches périnécrotiques).[29]
Le microenvironnement tumoral est décrit comme immunologiquement « froid », enrichi en cytokines immunosuppressives (incluant le TGF-β, l'IL-6, l'IL-10) et en cellules régulatrices immunitaires (incluant les Tregs, les macrophages M2, les cellules suppressives dérivées des myéloïdes et les macrophages associés aux tumeurs) qui désactivent les réponses efficaces des cellules T CD8+ et des cellules NK.[12] Le PD-L1 est rapporté comme étant surexprimé dans le microenvironnement du GBM et semble plus associé au sous-type mésenchymateux dans la description citée.[28]
Pronostic
Le glioblastome présente des résultats cliniques persistants médiocres malgré les progrès thérapeutiques, et la survie à long terme est décrite comme rare dans les résumés cliniques des soins multimodaux.[1, 2] La survie médiane est couramment résumée à environ 14–15 mois à partir du diagnostic dans de multiples sources, et un rapport fait de même état d'une survie médiane de 15 mois.[5, 8] Chez les patients non traités, une source rapporte une survie médiane de seulement 3 mois, soulignant la létalité de la maladie sans thérapie efficace.[3]
La survie à long terme reste peu commune dans les résumés au niveau de la population, avec des déclarations selon lesquelles moins de 5% survivent 5 ans après le diagnostic et que moins de 5% présentent une survie globale de 5 ans ou plus dans les sources citées.[1, 3] Les résumés axés sur les registres rapportent de même que malgré des améliorations progressives de la survie à court terme au fil du temps, la survie à 5 ans reste relativement constante avec un taux de survie de 5.8% à 5 ans après le diagnostic dans un rapport.[2] Dans le même temps, les analyses de survie relative montrent une amélioration au fil des décennies, incluant une augmentation rapportée de la survie relative à 1 an de 26.18% (1975–1979) à 44.90% (2017).[18]
Le pronostic est hétérogène et est influencé par les caractéristiques du patient et de la maladie dans les modèles multivariés, incluant l'âge comme un facteur défavorable fort (par exemple, HR de vieillissement de 1.030 par an dans un modèle).[30] Dans la même analyse, l'étendue de la maladie et l'étendue de la maladie à distance étaient associées à une survie moins bonne (par exemple, HR 1.383 et HR 1.500, respectivement).[30] Les facteurs associés à une survie améliorée dans cette analyse comprenaient la race asiatique ou des îles du Pacifique (HR 0.769), le statut marié (HR 0.905) et la localisation tumorale unilatérale (HR 0.858).[30]
Les caractéristiques moléculaires stratifient également le pronostic, avec des résultats reproduits montrant que la maladie IDH1-mutant est associée à une survie améliorée (par exemple, 45.6 mois contre 13.2 mois d'OS dans un rapport cité).[8] La méthylation du promoteur de MGMT est également soulignée comme un déterminant pronostique majeur et un prédicteur de la sensibilité au temozolomide, l'absence de méthylation étant associée à une résistance au temozolomide.[4]
Traitement Actuel
Les standards de soins actuels pour le glioblastome incorporent une thérapie multimodale incluant la résection, la radiothérapie et la chimiothérapie dans les résumés cliniques et les discussions de registres.[2, 27] Un point de référence clé du standard-of-care de l'ère du temozolomide est une survie globale médiane de 14.6 mois rapportée pour « résection, radiothérapie et chimiothérapie » dans une source citée (Stupp et al., 2005).[27]
La thérapie basée sur des dispositifs avec les TTFields a été associée à une amélioration de la survie lorsqu'elle est ajoutée au standard-of-care dans des preuves groupées, une méta-analyse rapportant une survie globale significativement plus longue pour les TTFields plus standard-of-care par rapport au standard-of-care seul (HR 0.63 ; IC à 95% 0.53–0.75 ; P<0.001).[9] Dans la même synthèse, une utilisation moyenne recommandée de l'appareil ≥75% était associée à une survie globale prolongée par rapport à une utilisation <75% (HR groupé 0.60 ; IC à 95% 0.48–0.73 ; P<0.001).[9]
Pour résumer les principaux points de référence quantitatifs rapportés à travers les soins standards et augmentés par TTFields, le tableau ci-dessous consolide les critères d'évaluation courants et les tailles d'effet décrits dans les sources fournies.
Thérapies Émergentes
Plusieurs stratégies émergentes cherchent à améliorer les résultats dans le glioblastome, incluant l'immunothérapie, les thérapies cellulaires modifiées, les virus oncolytiques et les vaccins thérapeutiques, reflétant le besoin d'approches améliorées compte tenu du pronostic continuellement sombre avec les standards actuels.[2, 26] Le microenvironnement immunosuppresseur et « froid » décrit pour le GBM fournit une justification biologique pour des combinaisons tentant de surmonter l'immunité antitumorale inefficace.[12]
L'inhibition des points de contrôle immunitaire a montré une efficacité limitée dans la maladie récurrente dans au moins une comparaison de phase III, l'étude CheckMate 143 ayant rapporté que la monothérapie par nivolumab n'améliorait pas la survie globale par rapport au bevacizumab dans le glioblastome récurrent précédemment traité par chimiothérapie et radiothérapie.[10] Dans le même résumé cité, le nivolumab présentait une PFS médiane de 1.5 mois contre 3.5 mois avec le bevacizumab, et une OS médiane de 9.8 mois contre 10.0 mois, avec des taux de réponse objective de 8% contre 23%.[10]
Les thérapies cellulaires modifiées se sont concentrées sur des antigènes associés aux tumeurs tels que l'EGFRvIII, qui est rapporté dans 24–67% des glioblastomes et absent des tissus normaux dans les sources citées.[27] Des travaux précliniques décrivent également l'EGFRvIII comme un variant commun survenant chez environ 30% des patients atteints de glioblastome dans une description citée, soutenant son utilisation continue comme cible d'immunothérapie en développement.[31]
La virothérapie oncolytique a produit des signaux de survie durable dans certains sous-groupes, incluant des rapports selon lesquels 20% des patients atteints de glioblastome récurrent ont survécu pendant au moins trois ans après une injection unique de l'adénovirus oncolytique DNX-2401 dans un rapport cité.[11] Un rapport connexe décrit de même que 20% des patients ont survécu plus de 3 ans après le traitement et qu'au moins trois patients ont montré une réduction de >95% de la tumeur rehaussée, entraînant une survie sans progression de >3 ans dans un bras.[32] Un autre résumé cité rapporte quatre patients survivant plus de 18 mois, avec deux survivants à long terme dépassant 4.5 ans après un traitement basé sur le DNX-2401 dans des contextes récurrents.[33]
Les stratégies de vaccination thérapeutique incluent des approches basées sur les cellules dendritiques, le DCVax-L rapportant une survie globale médiane de 23.1 mois (IC à 95% 21.2–25.4) dans une population en intention de traiter dans un rapport cité.[12] Une synthèse de preuves distincte rapporte que la vaccination par cellules dendritiques (DCV) était associée à une survie globale à 1 an plus longue (HR 1.936 ; IC à 95% 1.396–2.85 ; p=0.001) et une survie globale à 2 ans plus longue (HR 3.670 ; IC à 95% 2.291–5.879 ; p=0.001), tout en concluant que l'impact n'apparaît qu'après un an après la vaccination.[13] Un texte de résumé d'essai supplémentaire rapporte que pour les GBM nouvellement diagnostiqués recevant le DCVax-L en plus du standard-of-care, la PFS était d'environ 24.0 mois et l'OS de 36.0 mois, avec une sécurité favorable et seulement des effets secondaires légers (grade I/II) dans ce rapport.[34]
Orientations Futures et Défis
La létalité persistante du glioblastome malgré les avancées thérapeutiques en cours a été explicitement notée comme motivant le besoin d'une meilleure compréhension de la biologie tumorale dans les sources fournies.[26] La révision de la classification WHO 2021 est décrite comme permettant des populations de patients plus homogènes pour les essais cliniques, ce qui soutient l'évaluation axée sur les biomarqueurs de nouvelles thérapies au sein d'entités mieux définies.[22]
Les défis liés à la biologie soulignés dans les sources incluent le rôle des cellules souches de glioblastome et leur dépendance à la niche, car les cellules de type souche résident préférentiellement dans les niches périvasculaires et sont influencées par l'abondance des cellules endothéliales de manière à moduler la croissance tumorale et la capacité d'auto-renouvellement.[28] Le microenvironnement tumoral immunologiquement « froid », enrichi en cytokines immunosuppressives et en cellules immunitaires régulatrices, constitue une barrière supplémentaire à une surveillance immunitaire efficace et aide à contextualiser l'efficacité limitée des inhibiteurs de points de contrôle dans la maladie récurrente.[10, 12]
Compte tenu de ces contraintes, une implication prospective soutenue par les documents cités est que les stratégies réussies nécessiteront probablement (i) une classification moléculaire précise pour le recrutement dans les essais et l'interprétation pronostique et (ii) des combinaisons rationnelles conçues pour traiter la résistance induite par la niche et l'immunosuppression, plutôt que de s'appuyer sur des agents uniques dans des populations largement définies.[12, 22, 28]
Conclusions
Le glioblastome reste une tumeur cérébrale de l'adulte à forte incidence et hautement létale, avec une incidence aux États-Unis proche de par an, un âge avancé au diagnostic et une prédominance masculine dans les bases de données des registres.[2, 3] Le cadre WHO CNS5 définit désormais le glioblastome comme un gliome astrocitaire diffus IDH-wildtype, H3-wildtype avec une histologie de grade 4 et/ou des caractéristiques moléculaires définissantes, améliorant la précision du diagnostic et soutenant une interprétation pronostique plus cohérente.[4, 23] Les déterminants moléculaires tels que la mutation IDH et la méthylation du promoteur de MGMT stratifient les résultats, tandis que la survie globale médiane reste typiquement de mois et la survie à 5 ans est généralement <5–6% dans les résumés cités.[2, 4, 5, 8] Les TTFields démontrent une association de survie basée sur des preuves (par exemple, groupée pour l'OS) lorsqu'ils sont ajoutés au standard-of-care, et les modalités émergentes telles que le DNX-2401 et les vaccins à cellules dendritiques montrent des signaux encourageants dans des sous-groupes, incluant des survivants à long terme et une OS médiane prolongée dans certains rapports.[9, 11, 12] Cependant, le microenvironnement immunosuppresseur et la biologie de la niche des cellules de type souche mis en évidence dans la littérature citée soulignent la nécessité de stratégies de combinaison axées sur les biomarqueurs pour obtenir un bénéfice durable au niveau de la population.[12, 28]
