A glioblastoma (GBM) a leggyakoribb és legagresszívabb felnőttkori primer agydaganat, amely a multimodális terápia ellenére továbbra is kedvezőtlen kimenetellel társul.[1, 2] Az amerikai populációs regiszterek folyamatosan éves, életkorral korrigált incidenciáról számolnak be, ahol a diagnózis az idősebb felnőttekre koncentrálódik (medián életkor év), kifejezett férfi dominancia mellett.[2, 3] A modern diagnosztika integrálja a szövettant a molekuláris kritériumokkal, és a 2021-es WHO CNS5 osztályozás a „glioblastoma” kifejezést azokra a diffúz asztrocitás gliómákra korlátozza, amelyek IDH-wildtype és H3-wildtype típusúak, valamint nekrózist/mikrovaszkuláris proliferációt és/vagy specifikus molekuláris elváltozásokat, például TERT-promoter mutációt, EGFR-amplifikációt vagy +7/−10 kópiaszám-változást mutatnak.[4–6] Molekuláris szinten a GBM-et az RTK/RAS/PI3K, TP53 és RB útvonalakat érintő gyakori elváltozások jellemzik, további visszatérő eseményekkel az EGFR és a telomer biológia területén (pl. gyakori TERT-promoter mutáció).[5, 7] A jelenlegi standard ellátás melletti medián teljes túlélés jellemzően hónap, és a hosszú távú túlélés továbbra is ritka, az 5 éves túlélést általában <5–6%-nak jelentik.[1, 2, 5, 8] A tumor kezelő terek (TTFields) alkalmazása a standard ellátáshoz adva javuló túléléssel társul, beleértve a teljes túlélésre vonatkozó, körüli összesített relatív hazárdot a metaanalízis szintézisekben, ahol az adherencia (≥75%-os használat) további előnyökkel jár.[9] Az új megközelítések – köztük az immun-ellenőrzőpont gátlás, az EGFRvIII/IL13Rα2-t célzó CAR T-sejtek, az onkolitikus vírusterápia (DNX-2401) és a dendritikus sejt vakcinák (DCVax-L) – aktivitási jeleket mutatnak bizonyos környezetekben, beleértve a korai vizsgálatok hosszú távú túlélőit is, de még nem küszöbölték ki az olyan alapvető kihívásokat, mint az immunszuppresszív („hideg”) mikrokörnyezet és az intratumorális heterogenitás.[10–13]
Bevezetés
A glioblastoma (GBM) széles körben a leggyakoribb és legagresszívabb malignus primer agydaganatként ismert felnőtteknél, és a központi idegrendszeri daganatok körében a morbiditás és mortalitás jelentős forrását képezi.[1, 14] Még a sebészi beavatkozást, radioterápiát és szisztémás terápiát magában foglaló multimodális kezelési paradigmák mellett is kedvezőtlen marad az általános prognózis, és a tartós, hosszú távú túlélés ritka a populációs szintű elemzésekben és klinikai összefoglalókban.[1, 2]
Epidemiológia
A glioblastoma jelentős populációs terhet jelent, és az agydaganatok közül a leggyakoribbként és legagresszívebbként írják le, egy idézett összefoglaló szerint az agydaganatok körülbelül 14.2%-át teszi ki.[1] Az amerikai regisztereken alapuló elemzésekben az éves, életkorral korrigált incidencia folyamatosan fő közelében van (pl. 3.19/100,000 és 3.21/100,000), a diagnóziskori medián életkor pedig több forrás szerint 64 év körül mozog.[2, 3, 5]
Az incidencia az életkorral meredeken emelkedik, és az idősebb felnőtteknél éri el a csúcsot; a regiszterek jelentései szerint a csúcspont a 75–84 éves korosztálynál van, majd 85 éves kor után csökken.[3] Egy másik becslés hasonlóan megjegyzi, hogy az incidencia 40 éves kor felett növekszik, és 75 és 84 éves kor között éri el a csúcsát, 15.30/100,000 lakos értékkel.[6]
A nemek közötti különbségek konzisztensek az amerikai adatkészletekben: a férfiak incidenciája meghaladja a nőkét (pl. 3.97 vs 2.53/100,000), és egy regiszter-összefoglaló szerint a glioblastoma 1.58-szor gyakoribb a férfiaknál, mint a nőknél (4.00 vs 2.53/100,000).[2, 3]
A populációs adatok rassz/etnikai mintázatokat is mutatnak, beleértve a fehérek magasabb incidenciáját az ázsiaiakhoz és feketékhez képest egy SEER-alapú elemzésben (3.43 vs 1.417 vs 1.724).[15] További elemzésekben a feketék, ázsiaiak/csendes-óceáni szigetlakók és amerikai indiánok/alaszkai őslakosok incidenciája lényegesen alacsonyabb, mint a nem spanyol ajkú fehéreké (a GBM esetében egynegyed-egyheted).[16] Egy külön jelentés hasonlóan a legmagasabb incidenciát a nem latino fehéreknél, és jelentősen alacsonyabb incidenciát a latino fehéreknél és feketéknél jegyez meg.[17]
Az időbeli trendek időszakonként változnak, de a SEER-alapú elemzések az incidencia növekedéséről számoltak be a fehérek körében 1992–2015 között (APC=0.51%).[15] Egy másik elemzés gyorsabb növekedést mutat 1978–1992 között (APC=2.9%), lassabb növekedéssel 1992–2018 között (APC=0.2%).[18]
A megadott forrásokban szereplő kockázati tényezők az ionizáló sugárzást jelölik meg a GBM egyetlen ismert környezeti kockázati tényezőjeként.[19] A regiszter-alapú túlélési modellekben az összhalálozással összefüggő tényezők közé tartozik az életkor, a diagnózis naptári éve, a nem, a kezelés igénybevétele, a tumor mérete, a tumor helye, a reszekció mértéke, a medián háztartási jövedelem és a rassz.[20]
Patológia és osztályozás
A gliómákat a WHO történelmileg I–IV. fokozatba (grade) sorolta a szövettani kritériumok alapján meghatározott rosszindulatúsági szint szerint.[5] Ezen a keretrendszeren belül a GBM egy magas fokozatú (grade IV) glióma angiogenezissel, erőteljes proliferációval és egy jellemző nekrotikus lézióval, amelyet „pszeudopaliszád nekrózisként” írnak le, gyakran trombózishoz kapcsolódó mikrovaszkuláris proliferációkkal együtt.[21]
A WHO-osztályozás az integrált diagnózisok irányába fejlődött, amelyek a kórszövettan mellett molekuláris információkat is tartalmaznak; a 2016-os revíziót úgy írják le, mint amely szerkezetátalakította a gliómák osztályozását, a szövettani megjelenés mellett molekuláris jellemzőket is beépítve.[2] Ebben az összefüggésben az IDH-mutációs státusz meghatározása kulcsfontosságú diagnosztikai elemként szerepelt, ami korábbi keretrendszerekben külön alcsoportokat eredményezett.[2]
2021-ben a WHO frissítette a CNS-tumorok osztályozását oly módon, hogy a glioblastomát az IDH-wildtype tumorokra korlátozza, azzal a kimondott céllal, hogy javítsa a prognózis és az optimális terápia megértését, valamint homogénebb klinikai vizsgálati populációkat tegyen lehetővé.[22] A WHO CNS5-ben a glioblastomát úgy határozzák meg, mint egy „diffúz, asztrocitás gliómát, amely IDH-wildtype és H3-wildtype”, és amelynél jelen van egy vagy több a következők közül: mikrovaszkuláris proliferáció, nekrózis, TERT-promoter mutáció, EGFR génamplifikáció vagy +7/−10 kromoszóma kópiaszám-változás (CNS WHO grade 4).[4] Ezzel az újradefiniálással összhangban az IDH-mutáns tumorokat a WHO CNS5 keretrendszerében már nem osztályozzák glioblastomaként.[23]
A legutóbbi vizsgálatokban használt gyakorlati diagnosztikai kategóriák közé tartozik a „hisztológiai GBM” (IDH-wildtype/H3-wildtype diffúz gliómák mikrovaszkuláris proliferációval és/vagy intratumorális nekrózissal) és a „molekuláris GBM” (IDH-wildtype/H3-wildtype diffúz gliómák, amelyek megfelelnek a molekuláris kritériumoknak, mint például a TERT-promoter mutáció, EGFR-amplifikáció vagy +7/−10).[24] Ez az integrált megközelítés azt jelenti, hogy a glioblastoma diagnózisát alátámaszthatják a klasszikus szövettani jellemzők vagy a meghatározó molekuláris elváltozások is, még akkor is, ha a tipikus szövettan nincs jelen.[4, 5]
Molekuláris biológia
A glioblastoma biológiáját az IDH-státusz központi megkülönböztető ereje határozza meg: IDH1/IDH2 mutációkat az alacsony fokozatú gliómák és szekunder GBM-ek 70–80%-ában jelentenek, de a primer GBM-eknek csak 5–10%-ában fordulnak elő.[3] Az IDH1 mutáció jobb kimenetellel társul, és a megadott forrásokban a szekunder GBM megbízható objektív molekuláris markereként írják le a klinikai és patológiai kritériumokkal szemben.[3] A WHO-integrált koncepciókban csak az IDH-wildtype gliómák osztályozhatók molekuláris glioblastomaként a szövettani fokozattól függetlenül, összhangban a WHO 2021-es korlátozásával, amely a glioblastomát az IDH-wildtype betegségre szűkíti.[22, 25]
Az útvonalak szintjén egy idézett integrált elemzés a genetikai léziókat három fő jelátviteli útvonalba csoportosítja: az RTK/RAS/PI3K a GBM-ek csaknem 88%-ában, a TP53 útvonal 87%-ában, az RB jelátvitel pedig körülbelül 78%-ában módosult.[5] A tumorszuppresszor elváltozások, mint például a TP53 és a PTEN, gyakran megfigyelhetők az EGFR-amplifikációval és az aberráns RTK–RAS–PI3K jelátvitellel együtt.[25] Ezen összefoglalókkal összhangban a TCGA szekvenálási elemzések szomatikus elváltozásokat azonosítottak a TP53 (78%), RB1 (87%) és RTK/RAS/PI3K jelátviteli útvonalakban (88%), és ezek az elváltozások a tumorok 74%-ában jelen voltak.[25]
Az EGFR-biológia gyakori jellemző, egy összefoglaló szerint a GBM-ek >40%-a mutat EGFR-amplifikációt, az EGFRvIII-at pedig olyan deléciós mutánsként írják le, amely a tumornövekedéshez elengedhetetlen konstitutív jelátvitelt produkál.[26] Az EGFRvIII expresszióját a glioblastomák 24–67%-ában jelentik, a normál szövetekben pedig nem fordul elő a megadott források szerint, ami alátámasztja relevanciáját immunterápiás célpontként.[27]
A telomer biológia szintén jelentős, a TERT-promoter mutációkat magas gyakorisággal jelentik (pl. 76.6% egy kohorszban), és az ilyen mutációkat gyakoribbnak írják le a primer, mint a szekunder GBM-ekben, továbbá inverz korrelációt mutatnak az IDH1/2 mutációkkal.[7] Mechanisztikusan a TERT-promoter mutációk feltételezhetően feltárják az ETS-család transzkripciós faktor kötőhelyeit, növelve a TERT expresszióját és a telomeráz aktivitást az idézett leírásban.[7]
Az MGMT-promoter metilációt az IDH-wildtype glioblastoma legfontosabb prediktív és prognosztikai molekuláris biomarkereként hangsúlyozzák, egy áttekintés szerint az IDH-wildtype glioblastomák nagyjából 40%-a metilált.[6] Öt fázis III vizsgálat összesített elemzése körülbelül 24 hónapos medián teljes túlélésről számol be az MGMT-metilált betegeknél, szemben a nem metilált csoport 14 hónapos túlélésével.[6] Az MGMT-promoter metilációt a teljes túlélés független prognosztikai markereként is leírják, egy idézett forrás szerint a hosszú távú túlélők több mint 90%-ánál jelen van MGMT-promoter metiláció/hipermetiláció.[4] Az MGMT-promoter metiláció hiánya a temozolomid-rezisztenciával társul a megadott forrásokban.[4]
Számos forrás leírja a glioblastoma őssejtszerű sejteket (GSC) és a niche-biológiát, beleértve az agydaganat őssejtszerű sejtek preferenciális tartózkodását a perivaszkuláris niche-ben.[28] A jelentések szerint a megnövekedett endothelsejtek tágítják az őssejtszerű frakciót, míg az in vivo vérér-depletio antiangiogén szerekkel lassította a tumornövekedést és csökkentette az önmegújító és multipotens sejtek számát egy idézett jelentésben.[28] A térbeli niche-leírások megkülönböztetik az ereket körülölelő sejteket (perivaszkuláris niche-ek) a körülírt nekrózisok körüli sejtektől (perinecroticus niche-ek).[29]
A tumor mikrokörnyezetét immunológiailag „hidegnek” írják le, amely gazdag immunszuppresszív citokinekben (beleértve a TGF-β, IL-6, IL-10 molekulákat) és immunregulációs sejtekben (beleértve a Treg-eket, M2 makrofágokat, mieloid eredetű szupresszor sejteket és tumor-asszociált makrofágokat), amelyek gátolják a hatékony CD8+ T-sejt és NK-sejt válaszokat.[12] A jelentések szerint a PD-L1 upregulált a GBM mikrokörnyezetében, és az idézett leírásban inkább a mezenchimális altípussal mutat összefüggést.[28]
Prognózis
A glioblastoma a terápiás fejlődés ellenére tartósan kedvezőtlen kimenetelű, és a hosszú távú túlélést ritkaként írják le a multimodális ellátás klinikai összefoglalóiban.[1, 2] A medián túlélést több forrásban is általában körülbelül 14–15 hónapban adják meg a diagnózistól számítva, és egy jelentés hasonlóan 15 hónapos medián túlélést állapít meg.[5, 8] Kezeletlen betegeknél egy forrás mindössze 3 hónapos medián túlélésről számol be, hangsúlyozva a betegség halálos kimenetelét hatékony terápia nélkül.[3]
A hosszú távú túlélés továbbra is ritka a populációs szintű összefoglalókban: az idézett források szerint kevesebb mint 5% él túl 5 évet a diagnózis után, és kevesebb mint 5%-nál érhető el az 5 éves vagy annál hosszabb teljes túlélés.[1, 3] A regiszter-fókuszú összefoglalók hasonlóan arról számolnak be, hogy a rövidebb távú túlélés időbeli fokozatos javulása ellenére az 5 éves túlélés viszonylag állandó marad, egy jelentésben a diagnózis után 5 évvel 5.8%-os túlélési arány szerepel.[2] Ugyanakkor a relatív túlélési elemzések javulást mutatnak az évtizedek során, beleértve az 1 éves relatív túlélés jelentett növekedését 26.18%-ról (1975–1979) 44.90%-ra (2017).[18]
A prognózis heterogén, és multivariáns modellekben a beteg és a betegség jellemzői befolyásolják, beleértve az életkort, mint erős kedvezőtlen tényezőt (pl. az öregedés HR-je 1.030 évente egy modellben).[30] Ugyanebben az elemzésben a betegség kiterjedtsége és a távoli kiterjedtség rosszabb túléléssel társult (pl. HR 1.383, illetve HR 1.500).[30] Az elemzésben a javuló túléléssel összefüggő tényezők közé tartozott az ázsiai vagy csendes-óceáni szigetlakó rassz (HR 0.769), a házas családi állapot (HR 0.905) és az unilaterális tumorlokalizáció (HR 0.858).[30]
A molekuláris jellemzők szintén rétegzik a prognózist: reprodukált eredmények szerint az IDH1-mutáns betegség javuló túléléssel társul (pl. 45.6 hónap vs 13.2 hónap OS egy idézett jelentésben).[8] Az MGMT-promoter metilációt hasonlóan jelentős prognosztikai meghatározóként és a temozolomid-érzékenység prediktoraként emelik ki, ahol a metiláció hiánya temozolomid-rezisztenciával társul.[4]
Jelenlegi kezelés
A glioblastoma jelenlegi standard ellátása multimodális terápiát foglal magában, beleértve a reszekciót, a radioterápiát és a kemoterápiát a klinikai összefoglalók és regiszter-megbeszélések alapján.[2, 27] A temozolomid-korszak standard ellátásának egyik kulcsfontosságú viszonyítási pontja a 14.6 hónapos medián teljes túlélés, amelyet a „reszekció, radioterápia és kemoterápia” esetében jelentettek egy idézett forrásban (Stupp et al., 2005).[27]
Az eszközalapú TTFields terápiát összesített bizonyítékok alapján a standard ellátáshoz adva javuló túléléssel hozták összefüggésbe; egy metaanalízis szignifikánsan hosszabb teljes túlélést jelentett a TTFields plusz standard ellátás esetén a csak standard ellátáshoz képest (HR 0.63; 95% CI 0.53–0.75; P<0.001).[9] Ugyanebben a szintézisben az átlagos ajánlott eszközhasználat ≥75%-a hosszabb teljes túléléssel társult a <75%-os használathoz képest (összesített HR 0.60; 95% CI 0.48–0.73; P<0.001).[9]
A standard és a TTFields-szel kiegészített ellátás során jelentett kulcsfontosságú kvantitatív viszonyítási pontok összefoglalására az alábbi táblázat egyesíti a megadott forrásokban leírt gyakori végpontokat és hatásmértékeket.
Új terápiás lehetőségek
Számos új stratégia törekszik a glioblastoma kimenetelének javítására, beleértve az immunterápiát, a módosított sejtterápiákat, az onkolitikus vírusokat és a terápiás vakcinákat, tükrözve a jobb megközelítések iránti igényt a jelenlegi standardok melletti tartósan kedvezőtlen prognózis miatt.[2, 26] A GBM esetében leírt immunszuppresszív, „hideg” mikrokörnyezet biológiai alapul szolgál az olyan kombinációknak, amelyek megkísérlik leküzdeni a hatástalan daganatellenes immunitást.[12]
Az immun-ellenőrzőpont gátlás korlátozott hatékonyságot mutatott recidiváló betegségben legalább egy fázis III összehasonlításban: a CheckMate 143 jelentése szerint a nivolumab monoterápia nem javította a teljes túlélést a bevacizumabhoz képest olyan recidiváló glioblastomában, amelyet korábban kemoterápiával és radioterápiával kezeltek.[10] Ugyanebben az idézett összefoglalóban a nivolumab medián PFS-értéke 1.5 hónap volt a bevacizumab 3.5 hónapjával szemben, a medián OS pedig 9.8 hónap vs 10.0 hónap, 8% vs 23%-os objektív válaszarány mellett.[10]
A módosított sejtterápiák olyan tumor-asszociált antigénekre összpontosítottak, mint az EGFRvIII, amelyet a glioblastomák 24–67%-ában jelentenek, és a normál szövetekben nincs jelen az idézett források szerint.[27] Preklinikai munkák az EGFRvIII-at gyakori variánsként is leírják, amely a glioblastomás betegek körülbelül 30%-ánál fordul elő egy idézett leírásban, támogatva annak folyamatos alkalmazását fejlesztés alatt álló immunterápiás célpontként.[31]
Az onkolitikus vírusterápia a tartós túlélés jeleit mutatta bizonyos alcsoportokban: egy idézett jelentés szerint a recidiváló glioblastomában szenvedő betegek 20%-a legalább három évig életben maradt a DNX-2401 onkolitikus adenovírus egyszeri injekciója után.[11] Egy kapcsolódó jelentés hasonlóan leírja, hogy a betegek 20%-a több mint 3 évvel a kezelés után is élt, és legalább három betegnél >95%-os csökkenést mutattak a halmozó tumorban, ami >3 éves progressziómentes túlélést eredményezett az egyik karon.[32] Egy másik idézett összefoglaló négy olyan betegről számol be, akik több mint 18 hónapig éltek, két hosszú távú túlélővel, akik meghaladták a 4.5 évet a recidiváló környezetben alkalmazott DNX-2401-alapú kezelést követően.[33]
A terápiás vakcinációs stratégiák közé tartoznak a dendritikus sejt alapú megközelítések; a DCVax-L 23.1 hónapos medián teljes túlélést (95% CI 21.2–25.4) jelentett egy intention-to-treat populációban az egyik idézett jelentés szerint.[12] Egy külön bizonyíték-szintézis arról számol be, hogy a dendritikus sejt vakcináció (DCV) hosszabb 1 éves teljes túléléssel (HR 1.936; 95% CI 1.396–2.85; p=0.001) és hosszabb 2 éves teljes túléléssel (HR 3.670; 95% CI 2.291–5.879; p=0.001) társult, miközben azt is megállapította, hogy a hatás csak egy évvel a vakcináció után jelentkezik.[13] További idézett vizsgálati összefoglaló szöveg szerint az újonnan diagnosztizált GBM-ben szenvedőknél, akik a standard ellátás mellett DCVax-L-t kaptak, a PFS 24.0 hónap, az OS pedig 36.0 hónap körül volt, kedvező biztonságosság és csak enyhe (grade I/II) mellékhatások mellett.[34]
Jövőbeni irányok és kihívások
A glioblastoma tartós letalitása a folyamatos terápiás előrelépések ellenére kifejezetten hangsúlyozza a tumorbiológia jobb megértésének szükségességét a megadott forrásokban.[26] A WHO 2021-es osztályozási revízióját úgy írják le, mint amely homogénebb betegpopulációkat tesz lehetővé a klinikai vizsgálatokhoz, ami támogatja az új terápiák biomarker-vezérelt értékelését a jobban meghatározott entitásokon belül.[22]
A forrásokban hangsúlyozott biológiai alapú kihívások közé tartozik a glioblastoma őssejtszerű sejtek szerepe és niche-függőségük, mivel a jelentések szerint az őssejtszerű sejtek preferenciálisan a perivaszkuláris niche-ekben tartózkodnak, és az endothelsejtek bősége olyan módon befolyásolja őket, ami modulálhatja a tumornövekedést és az önmegújító képességet.[28] Az immunszuppresszív citokinekben és regulációs immunsejtekben gazdag, immunológiailag „hideg” tumor mikrokörnyezet további gátat szab a hatékony immunfelügyeletnek, és segít kontextusba helyezni a checkpoint-gátlók korlátozott hatékonyságát recidiváló betegségben.[10, 12]
Ezen korlátok fényében az idézett anyagok által alátámasztott jövőbemutató következtetés az, hogy a sikeres stratégiákhoz valószínűleg (i) pontos molekuláris osztályozásra van szükség a vizsgálati beválogatáshoz és a prognosztikai értelmezéshez, valamint (ii) racionális kombinációkra, amelyeket a niche-vezérelt rezisztencia és az immunszuppresszió kezelésére terveztek, ahelyett, hogy egyedi szerekre támaszkodnának tágabban meghatározott populációkban.[12, 22, 28]
Következtetések
A glioblastoma továbbra is magas incidenciájú, rendkívül letális felnőttkori agydaganat, amelynek amerikai incidenciája éves szinten fő közelében van, a regiszterek adataiban pedig idősebb diagnosztikai életkor és férfi dominancia mutatkozik.[2, 3] A WHO CNS5 keretrendszer mostantól a glioblastomát IDH-wildtype, H3-wildtype diffúz asztrocitás gliómának határozza meg grade-4 szövettannal és/vagy meghatározó molekuláris jellemzőkkel, javítva a diagnosztikai precizitást és támogatva a konzisztensebb prognosztikai értelmezést.[4, 23] Az olyan molekuláris meghatározók, mint az IDH-mutáció és az MGMT-promoter metiláció, rétegzik a kimeneteleket, miközben a medián teljes túlélés jellemzően hónap marad, és az 5 éves túlélés általában <5–6% az idézett összefoglalókban.[2, 4, 5, 8] A TTFields bizonyítékokon alapuló túlélési összefüggést mutat (pl. összesített az OS-re vonatkozóan), ha a standard ellátáshoz adják, az olyan új modalitások pedig, mint a DNX-2401 és a dendritikus sejt vakcinák, biztató jeleket mutatnak bizonyos alcsoportokban, beleértve a hosszú távú túlélőket és a meghosszabbodott medián OS-t egyes jelentésekben.[9, 11, 12] Azonban az idézett szakirodalomban kiemelt immunszuppresszív mikrokörnyezet és az őssejtszerű niche-biológia aláhúzza a biomarker-vezérelt, kombinációs stratégiák szükségességét a tartós populációs szintű előnyök elérése érdekében.[12, 28]
