El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral primario en adultos más común y agresivo, y sigue estando asociado a resultados desfavorables a pesar de la terapia multimodal. [1, 2] Los registros de EE. UU. basados en la población notifican una incidencia anual ajustada por edad constante cercana a , con un diagnóstico concentrado en adultos mayores (mediana de edad de años) y un marcado predominio masculino. [2, 3] El diagnóstico contemporáneo integra la histología con criterios moleculares, y la clasificación 2021 WHO CNS5 restringe el término “glioblastoma” a los gliomas astrocíticos difusos que son IDH-wildtype y H3-wildtype y que muestran necrosis/proliferación microvascular y/o alteraciones moleculares específicas como la mutación del promotor de TERT, la amplificación de EGFR o cambios en el número de copias +7/−10. [4–6] A nivel molecular, el GBM se caracteriza por alteraciones frecuentes que afectan a los circuitos de las vías RTK/RAS/PI3K, TP53 y RB, con eventos recurrentes adicionales que involucran a EGFR y la biología de los telómeros (por ejemplo, la frecuente mutación del promotor de TERT). [5, 7] La mediana de supervivencia global con la terapia estándar actual suele ser de meses y la supervivencia a largo plazo sigue siendo poco común, con una supervivencia a 5 años notificada generalmente como <5–6%. [1, 2, 5, 8] Los campos de tratamiento de tumores (TTFields) se asocian con una mejor supervivencia cuando se añaden al estándar de tratamiento, incluidos hazard ratios combinados para la supervivencia global cercanos a en síntesis metaanalíticas, con una adherencia (uso ≥75%) asociada a un beneficio adicional. [9] Los enfoques emergentes —que incluyen el bloqueo de puntos de control inmunitario, las células CAR T dirigidas a EGFRvIII/IL13Rα2, la viroterapia oncolítica (DNX-2401) y las vacunas de células dendríticas (DCVax-L)— muestran señales de actividad en entornos seleccionados, incluidos supervivientes a largo plazo en estudios tempranos, pero aún no han superado desafíos fundamentales como el microambiente inmunosupresor (“frío”) y la heterogeneidad intratumoral. [10–13]
Introducción
El glioblastoma (GBM) se caracteriza ampliamente como el tumor cerebral primario maligno más común y agresivo en adultos, y constituye una fuente importante de morbilidad y mortalidad entre los cánceres del sistema nervioso central. [1, 14] Incluso con paradigmas de tratamiento multimodales que incorporan cirugía, radioterapia y terapia sistémica, el pronóstico general sigue siendo precario y la supervivencia duradera a largo plazo es rara en los análisis a nivel poblacional y los resúmenes clínicos. [1, 2]
Epidemiología
El glioblastoma impone una carga poblacional sustancial y se describe como el más común y agresivo de los tumores cerebrales, representando aproximadamente el 14.2% de los tumores cerebrales en un resumen citado. [1] En los análisis basados en registros de EE. UU., la incidencia anual ajustada por edad se sitúa de forma constante cerca de personas (por ejemplo, 3.19/100,000 y 3.21/100,000), con una mediana de edad al diagnóstico de alrededor de 64 años en múltiples fuentes. [2, 3, 5]
La incidencia aumenta de forma pronunciada con la edad y alcanza su punto máximo en los adultos mayores; los informes de los registros describen un pico entre los 75–84 años y un descenso después de los 85 años. [3] Otra estimación señala de forma similar que la incidencia aumenta a partir de los 40 años y alcanza su punto máximo entre los 75 y 84 años con 15.30 por cada 100,000 habitantes. [6]
Las diferencias por sexo son consistentes en todos los conjuntos de datos de EE. UU., con una incidencia masculina que supera a la femenina (por ejemplo, 3.97 frente a 2.53 por 100,000), y un resumen de registro que informa que el glioblastoma es 1.58 veces más común en hombres que en mujeres (4.00 frente a 2.53 por 100,000). [2, 3]
Los patrones de raza/etnia se notifican en los datos de población, incluida una mayor incidencia entre los blancos en comparación con los asiáticos y los negros en un análisis basado en SEER (3.43 frente a 1.417 frente a 1.724). [15] En análisis adicionales, la incidencia en negros, asiáticos/isleños del Pacífico e indios americanos/nativos de Alaska se notifica como sustancialmente menor que en los blancos no hispanos (de una cuarta parte a la mitad para el GBM). [16] Un informe separado señala igualmente la incidencia más alta en blancos no latinos y una incidencia significativamente menor en blancos latinos y negros. [17]
Las tendencias temporales varían según el periodo, pero los análisis basados en SEER han notificado una incidencia creciente en blancos durante 1992–2015 (APC=0.51%). [15] Otro análisis informa de aumentos más rápidos entre 1978–1992 (APC=2.9%) con un crecimiento más lento durante 1992–2018 (APC=0.2%). [18]
La evidencia de factores de riesgo en las fuentes proporcionadas identifica la exposición a la radiación ionizante como el único factor de riesgo ambiental conocido para el GBM. [19] En la modelización de la supervivencia basada en registros, las asociaciones de mortalidad por todas las causas incluyen la edad, el año calendario del diagnóstico, el sexo, la recepción del tratamiento, el tamaño del tumor, la ubicación del tumor, la extensión de la resección, la mediana de los ingresos del hogar y la raza. [20]
Patología y Clasificación
Históricamente, los gliomas han sido graduados por la WHO en grados I–IV según el nivel de malignidad determinado por criterios histopatológicos. [5] Dentro de este marco, el GBM es un glioma de alto grado (grado IV) con angiogénesis, proliferación robusta y una lesión necrótica característica descrita como “necrosis en pseudoempalizada”, junto con proliferaciones microvasculares a menudo relacionadas con trombosis. [21]
La clasificación de la WHO ha evolucionado hacia diagnósticos integrados que incorporan información molecular junto con la histopatología, y se describe que la revisión de 2016 reestructuró la clasificación de los gliomas con la incorporación de características moleculares además de la apariencia histopatológica. [2] En este contexto, la determinación del estado de mutación de IDH se incluyó como un componente diagnóstico clave, lo que dio lugar a subgrupos distintos en marcos anteriores. [2]
En 2021, la WHO actualizó la clasificación de los tumores del CNS de manera que restringe el glioblastoma a los tumores IDH-wildtype, con el objetivo declarado de mejorar la comprensión del pronóstico y la terapia óptima, y permitir poblaciones de ensayos clínicos más homogéneas. [22] En la WHO CNS5, el glioblastoma se define como un “glioma astrocítico difuso que es IDH-wildtype y H3-wildtype” y que presenta uno o más de los siguientes elementos: proliferación microvascular, necrosis, mutación del promotor de TERT, amplificación del gen EGFR o cambios en el número de copias cromosómicas +7/−10 (grado 4 de la CNS WHO). [4] En consonancia con esta redefinición, se describe que los tumores con mutación en IDH ya no se clasifican como glioblastoma dentro del marco de la WHO CNS5. [23]
Las categorías diagnósticas prácticas utilizadas en estudios recientes incluyen el “GBM histológico” (gliomas difusos IDH-wildtype/H3-wildtype con proliferación microvascular y/o necrosis intratumoral) y el “GBM molecular” (gliomas difusos IDH-wildtype/H3-wildtype que cumplen criterios moleculares como la mutación del promotor de TERT, la amplificación de EGFR o +7/−10). [24] Este enfoque integrado implica que el diagnóstico de glioblastoma puede sustentarse tanto en las características histológicas clásicas como en alteraciones moleculares definitorias, incluso cuando la histología típica no está presente. [4, 5]
Biología Molecular
La biología del glioblastoma se basa en el discriminador central del estado de IDH; se notifican mutaciones en IDH1/IDH2 en el 70–80% de los gliomas de bajo grado y GBM secundarios, pero solo en el 5–10% de los GBM primarios. [3] La mutación IDH1 se asocia con mejores resultados y se describe como un marcador molecular objetivo fiable para el GBM secundario por encima de los criterios clínicos y patológicos en las fuentes proporcionadas. [3] En los conceptos integrados de la WHO, solo los gliomas IDH-wildtype pueden clasificarse como glioblastoma molecular, independientemente del grado histológico, alineándose con la restricción de la WHO 2021 del glioblastoma a la enfermedad IDH-wildtype. [22, 25]
A nivel de vías, un análisis integrado citado agrupa las lesiones genéticas en tres rutas de señalización principales, que incluyen RTK/RAS/PI3K alterada en casi el 88% de los GBM, la vía TP53 alterada en el 87% de los GBM y la señalización de RB alterada en aproximadamente el 78% de los GBM. [5] Se describe que se observan comúnmente alteraciones de supresores tumorales como TP53 y PTEN, junto con la amplificación de EGFR y la señalización aberrante de RTK–RAS–PI3K. [25] En consonancia con estos resúmenes, los análisis de secuenciación del TCGA identificaron alteraciones somáticas en las vías de señalización de TP53 (78%), RB1 (87%) y RTK/RAS/PI3K (88%), con estas alteraciones presentes en el 74% de los tumores. [25]
La biología de EGFR es un sello distintivo frecuente, con >40% de los GBM que exhiben amplificación de EGFR en un resumen y con EGFRvIII descrito como un mutante de deleción que produce una señalización constitutiva esencial para el crecimiento tumoral. [26] La expresión de EGFRvIII se notifica en el 24–67% de los glioblastomas y no en los tejidos normales en las fuentes proporcionadas, lo que respalda su relevancia como diana de inmunoterapia. [27]
La biología de los telómeros también es prominente, con mutaciones en el promotor de TERT notificadas con alta frecuencia (por ejemplo, 76.6% en una cohorte), y se describe que tales mutaciones son más comunes en los GBM primarios frente a los secundarios y están inversamente correlacionadas con las mutaciones de IDH1/2. [7] Mecánicamente, se cree que las mutaciones del promotor de TERT desenmascaran los sitios de unión de los factores de transcripción de la familia ETS, regulando positivamente la expresión de TERT y la actividad de la telomerasa en la descripción citada. [7]
La metilación del promotor de MGMT se destaca como el biomarcador molecular más predictivo y pronóstico en el glioblastoma IDH-wildtype; una revisión afirma que aproximadamente el 40% de los glioblastomas IDH-wildtype están metilados. [6] Un análisis combinado de cinco ensayos de fase III informa de una mediana de supervivencia global de aproximadamente 24 meses en pacientes con MGMT metilado, en comparación con 14 meses en sus homólogos no metilados. [6] La metilación del promotor de MGMT también se describe como un marcador pronóstico independiente para la supervivencia global, con más del 90% de los pacientes supervivientes a largo plazo que presentan metilación/hipermetilación del promotor de MGMT en una fuente citada. [4] La falta de metilación del promotor de MGMT se asocia con la resistencia a temozolomide en las fuentes proporcionadas. [4]
Múltiples fuentes describen las células de tipo stem del glioblastoma (GSC) y la biología del nicho, incluida la residencia preferencial de las células de tipo stem de tumores cerebrales en el nicho perivascular. [28] Se informa que el aumento de células endoteliales expande la fracción de tipo stem, mientras que la depleción de vasos sanguíneos in vivo mediante agentes antiangiogénicos ralentizó el crecimiento tumoral y disminuyó el recuento de células autorrenovables y multipotentes en un informe citado. [28] Las descripciones espaciales del nicho distinguen las células que envuelven los vasos (nichos perivasculares) de las células alrededor de necrosis circunscritas (nichos perinecróticos). [29]
El microambiente tumoral se describe como inmunológicamente “frío”, enriquecido con citocinas inmunosupresoras (incluidas TGF-β, IL-6, IL-10) y células reguladoras inmunitarias (incluidas Tregs, macrófagos M2, células supresoras de origen mieloide y macrófagos asociados a tumores) que inhabilitan las respuestas efectivas de las células T CD8+ y las células NK. [12] Se informa que PD-L1 está regulado positivamente en el microambiente del GBM y parece estar más asociado con el subtipo mesenquimal en la descripción citada. [28]
Pronóstico
El glioblastoma presenta resultados persistentemente desfavorables a pesar de los avances terapéuticos, y la supervivencia a largo plazo se describe como rara en los resúmenes clínicos de atención multimodal. [1, 2] La mediana de supervivencia se resume comúnmente en aproximadamente 14–15 meses desde el diagnóstico en múltiples fuentes, y un informe establece de manera similar una mediana de supervivencia de 15 meses. [5, 8] En pacientes no tratados, una fuente informa de una mediana de supervivencia de solo 3 meses, enfatizando la letalidad de la enfermedad sin una terapia efectiva. [3]
La supervivencia a largo plazo sigue siendo poco común en los resúmenes a nivel poblacional, con afirmaciones de que menos del 5% sobrevive 5 años después del diagnóstico y que menos del 5% tiene una supervivencia global de 5 años o más en las fuentes citadas. [1, 3] Los resúmenes centrados en registros informan de manera similar que, a pesar de las mejoras incrementales en la supervivencia a corto plazo a lo largo del tiempo, la supervivencia a 5 años permanece relativamente constante con una tasa de supervivencia del 5.8% a los 5 años del diagnóstico en un informe. [2] Al mismo tiempo, los análisis de supervivencia relativa muestran una mejoría a lo largo de las décadas, incluido un aumento notificado en la supervivencia relativa a 1 año del 26.18% (1975–1979) al 44.90% (2017). [18]
El pronóstico es heterogéneo y está influenciado por las características del paciente y de la enfermedad en modelos multivariables, incluida la edad como un factor adverso fuerte (por ejemplo, HR de envejecimiento de 1.030 por año en un modelo). [30] En el mismo análisis, la extensión de la enfermedad y la extensión de la enfermedad a distancia se asociaron con una peor supervivencia (por ejemplo, HR 1.383 y HR 1.500, respectivamente). [30] Los factores asociados con una mejor supervivencia en ese análisis incluyeron la raza asiática o de las islas del Pacífico (HR 0.769), el estado civil de casado (HR 0.905) y la ubicación unilateral del tumor (HR 0.858). [30]
Las características moleculares también estratifican el pronóstico, con hallazgos replicados de que la enfermedad con mutación en IDH1 se asocia con una mejor supervivencia (por ejemplo, 45.6 meses frente a 13.2 meses de OS en un informe citado). [8] La metilación del promotor de MGMT se destaca de igual modo como un determinante pronóstico importante y un predictor de la sensibilidad a temozolomide, con la falta de metilación asociada a la resistencia a temozolomide. [4]
Tratamiento Actual
Los estándares de tratamiento actuales para el glioblastoma incorporan una terapia multimodal que incluye resección, radiación y quimioterapia en resúmenes clínicos y discusiones de registros. [2, 27] Un punto de referencia clave del estándar de tratamiento de la era de temozolomide es una mediana de supervivencia global de 14.6 meses notificada para “resección, radiación y quimioterapia” en una fuente citada (Stupp et al., 2005). [27]
La terapia basada en dispositivos con TTFields se ha asociado con una mejor supervivencia cuando se añade al estándar de tratamiento en evidencia combinada; un metaanálisis informó de una supervivencia global significativamente más larga para TTFields más el estándar de tratamiento frente al estándar de tratamiento solo (HR 0.63; IC del 95%: 0.53–0.75; P<0.001). [9] En la misma síntesis, un uso promedio recomendado del dispositivo ≥75% se asoció con una supervivencia global prolongada en comparación con un uso <75% (HR combinado 0.60; IC del 95%: 0.48–0.73; P<0.001). [9]
Para resumir los puntos de referencia cuantitativos clave notificados en la atención estándar y la aumentada con TTFields, la siguiente tabla consolida los criterios de valoración comunes y los tamaños del efecto descritos en las fuentes proporcionadas.
Terapias Emergentes
Múltiples estrategias emergentes buscan mejorar los resultados en el glioblastoma, incluyendo la inmunoterapia, las terapias celulares de ingeniería, los virus oncolíticos y las vacunas terapéuticas, lo que refleja la necesidad de enfoques mejorados dado el pronóstico persistentemente desfavorable con los estándares actuales. [2, 26] El microambiente inmunosupresor y “frío” descrito para el GBM proporciona un fundamento biológico para las combinaciones que intentan superar la inmunidad antitumoral ineficaz. [12]
La inhibición de los puntos de control inmunitario ha mostrado una eficacia limitada en la enfermedad recurrente en al menos una comparativa de fase III, ya que el estudio CheckMate 143 informó que la monoterapia con nivolumab no mejoró la supervivencia global en comparación con bevacizumab en el glioblastoma recurrente tratado previamente con quimioterapia y radioterapia. [10] En el mismo resumen citado, nivolumab tuvo una mediana de PFS de 1.5 meses frente a 3.5 meses con bevacizumab, y una mediana de OS de 9.8 meses frente a 10.0 meses, con tasas de respuesta objetiva del 8% frente al 23%. [10]
Las terapias celulares de ingeniería se han centrado en antígenos asociados a tumores como EGFRvIII, que se notifica en el 24–67% de los glioblastomas y no en los tejidos normales en las fuentes citadas. [27] El trabajo preclínico también describe a EGFRvIII como una variante común que ocurre en aproximadamente el 30% de los pacientes con glioblastoma en una descripción citada, lo que respalda su uso continuo como diana de inmunoterapia en desarrollo. [31]
La viroterapia oncolítica ha producido señales de supervivencia duradera en subgrupos, incluidos informes de que el 20% de los pacientes con glioblastoma recurrente sobrevivieron durante al menos tres años tras una única inyección del adenovirus oncolítico DNX-2401 en un informe citado. [11] Un informe relacionado describe de manera similar que el 20% de los pacientes sobrevivieron más de 3 años desde el tratamiento y que al menos tres pacientes mostraron una reducción >95% en el realce tumoral, lo que resultó en una PFS de >3 años en un brazo. [32] Otro resumen citado informa de cuatro pacientes que sobrevivieron más de 18 meses, con dos supervivientes a largo plazo que superaron los 4.5 años tras el tratamiento basado en DNX-2401 en entornos recurrentes. [33]
Las estrategias de vacunación terapéutica incluyen enfoques basados en células dendríticas; DCVax-L notificó una mediana de supervivencia global de 23.1 meses (IC del 95%: 21.2–25.4) en una población por intención de tratar en un informe citado. [12] Una síntesis de evidencia separada informa que la vacunación con células dendríticas (DCV) se asoció con una supervivencia global a 1 año más larga (HR 1.936; IC del 95%: 1.396–2.85; p=0.001) y una supervivencia global a 2 años más larga (HR 3.670; IC del 95%: 2.291–5.879; p=0.001), al tiempo que concluye que el impacto surge solo después de un año de la vacunación. [13] El texto del resumen de un ensayo adicional citado informa que para el GBM recién diagnosticado que recibió DCVax-L además del estándar de tratamiento, la PFS fue de alrededor de 24.0 meses y la OS fue de 36.0 meses, con una seguridad favorable y solo efectos secundarios leves (grado I/II) en ese informe. [34]
Direcciones Futuras y Desafíos
La letalidad persistente del glioblastoma a pesar de los avances terapéuticos en curso se ha señalado explícitamente como el motivo de la necesidad de una mejor comprensión de la biología tumoral en las fuentes proporcionadas. [26] Se describe que la revisión de la clasificación de la WHO 2021 permite poblaciones de pacientes más homogéneas para los ensayos clínicos, lo que respalda la evaluación impulsada por biomarcadores de terapias novedosas dentro de entidades mejor definidas. [22]
Los desafíos impulsados por la biología enfatizados en las fuentes incluyen el papel de las células de tipo stem del glioblastoma y su dependencia del nicho, ya que se informa que las células de tipo stem residen preferentemente en nichos perivasculares y están influenciadas por la abundancia de células endoteliales de formas que pueden modular el crecimiento tumoral y la capacidad de autorrenovación. [28] El microambiente tumoral inmunológicamente “frío”, enriquecido con citocinas inmunosupresoras y células inmunitarias reguladoras, proporciona una barrera adicional para la vigilancia inmunitaria eficaz y ayuda a contextualizar la eficacia limitada de los inhibidores de puntos de control en la enfermedad recurrente. [10, 12]
Dadas estas limitaciones, una implicación prospectiva respaldada por los materiales citados es que es probable que las estrategias exitosas requieran (i) una clasificación molecular precisa para el reclutamiento en ensayos y la interpretación del pronóstico y (ii) combinaciones racionales diseñadas para abordar la resistencia impulsada por el nicho y la supresión inmunitaria, en lugar de la dependencia de agentes únicos en poblaciones ampliamente definidas. [12, 22, 28]
Conclusiones
El glioblastoma sigue siendo un tumor cerebral en adultos de alta incidencia y altamente letal, con una incidencia en EE. UU. cercana a por año, edad avanzada al diagnóstico y predominio masculino en los conjuntos de datos de los registros. [2, 3] El marco WHO CNS5 define ahora el glioblastoma como un glioma astrocítico difuso IDH-wildtype y H3-wildtype con histología de grado 4 y/o características moleculares definitorias, lo que mejora la precisión diagnóstica y respalda una interpretación pronóstica más consistente. [4, 23] Los determinantes moleculares como la mutación de IDH y la metilación del promotor de MGMT estratifican los resultados, mientras que la mediana de supervivencia global suele ser de meses y la supervivencia a 5 años es generalmente <5–6% en los resúmenes citados. [2, 4, 5, 8] Los TTFields demuestran una asociación de supervivencia basada en la evidencia (por ejemplo, combinada para OS) cuando se añaden al estándar de tratamiento, y las modalidades emergentes como DNX-2401 y las vacunas de células dendríticas muestran señales alentadoras en subgrupos, incluidos supervivientes a largo plazo y una mediana de OS extendida en informes selectos. [9, 11, 12] Sin embargo, el microambiente inmunosupresor y la biología del nicho de las células de tipo stem destacados en la literatura citada subrayan la necesidad de estrategias combinadas impulsadas por biomarcadores para lograr un beneficio duradero a nivel poblacional. [12, 28]
