Glioblastoma (GBM) er den vanligste og mest aggressive primære hjernesvulsten hos voksne, og er fortsatt forbundet med dårlige utfall til tross for multimodal behandling.[1, 2] Populasjonsbaserte registre i USA rapporterer en konsistent årlig aldersjustert insidens nær , med diagnoser konsentrert hos eldre voksne (medianalder år) og en tydelig mannlig predominans.[2, 3] Samtidsdiagnostikk integrerer histologi med molekylære kriterier, og 2021 WHO CNS5-klassifiseringen begrenser begrepet «glioblastoma» til diffuse astrocytiske gliomer som er IDH-wildtype og H3-wildtype, og som viser nekrose/mikrovaskulær proliferasjon og/eller spesifikke molekylære endringer som TERT-promotermutasjon, EGFR-amplifikasjon eller +7/−10 kopitallendringer.[4–6] På molekylært nivå er GBM karakterisert ved hyppige endringer som involverer RTK/RAS/PI3K-, TP53- og RB-signalveier, med ytterligere tilbakevendende hendelser som involverer EGFR og telomerbiologi (f.eks. hyppig TERT-promotermutasjon).[5, 7] Median totaloverlevelse med nåværende standardbehandling er vanligvis måneder, og langtidsoverlevelse er fortsatt uvanlig, med 5-års overlevelse generelt rapportert som <5–6%.[1, 2, 5, 8] Tumor treating fields (TTFields) er assosiert med forbedret overlevelse når det legges til standardbehandling, inkludert samlede hazard ratios for totaloverlevelse nær i metaanalytisk syntese, der etterlevelse (≥75% bruk) er assosiert med ytterligere fordeler.[9] Nye tilnærminger—inkludert immun-checkpoint-blokade, CAR T-celler rettet mot EGFRvIII/IL13Rα2, onkolytisk viroterapi (DNX-2401) og dendrittcellesvaksiner (DCVax-L)—viser tegn til aktivitet i utvalgte settinger, inkludert langtidsoverlevere i tidlige studier, men har ennå ikke overvunnet kjerneutfordringer som et immunsuppressivt («kaldt») mikromiljø og intratumoral heterogenitet.[10–13]
Introduksjon
Glioblastoma (GBM) karakteriseres i stor grad som den vanligste og mest aggressive maligne primære hjernesvulsten hos voksne, og utgjør en betydelig kilde til morbiditet og mortalitet blant kreftformer i sentralnervesystemet.[1, 14] Selv med multimodale behandlingsparadigmer som inkluderer kirurgi, radioterapi og systemisk terapi, forblir den generelle prognosen dårlig, og varig langtidsoverlevelse er sjelden i populasjonsanalyser og kliniske oppsummeringer.[1, 2]
Epidemiologi
Glioblastoma utgjør en betydelig populasjonsbyrde og beskrives som den vanligste og mest aggressive av hjernesvulstene, og står for omtrent 14.2% av hjernesvulstene i en sitert oppsummering.[1] I registerbaserte analyser fra USA er den årlige aldersjusterte insidensen konsistent nær personer (f.eks. 3.19/100,000 og 3.21/100,000), med en medianalder ved diagnose rundt 64 år i flere kilder.[2, 3, 5]
Insidensen øker kraftig med alder og topper seg hos eldre voksne, der registerrapporter beskriver en topp ved 75–84 år og en nedgang etter 85 år.[3] Et annet estimat bemerker tilsvarende at insidensen øker etter fylte 40 år og når en topp mellom 75 og 84 år på 15.30 per 100,000 innbyggere.[6]
Kjønnsforskjeller er konsistente på tvers av datasett fra USA, der insidensen hos menn overstiger insidensen hos kvinner (f.eks. 3.97 mot 2.53 per 100,000), og en registeroppsummering rapporterer at glioblastoma er 1.58 ganger vanligere hos menn enn hos kvinner (4.00 mot 2.53 per 100,000).[2, 3]
Mønstre for rase/etnisitet rapporteres i populasjonsdata, inkludert høyere insidens blant hvite sammenlignet med asiatere og svarte i en SEER-basert analyse (3.43 mot 1.417 mot 1.724).[15] I ytterligere analyser rapporteres insidensen hos svarte, asiatere/stillehavsøyboere og amerikanske urfolk/alaskaurfolk som vesentlig lavere enn hos ikke-hispaniske hvite (en fjerdedel til en halvdel for GBM).[16] En separat rapport bemerker tilsvarende høyest insidens hos ikke-latinske hvite og signifikant lavere insidens hos latinske hvite og svarte.[17]
Temporale trender varierer etter periode, men SEER-baserte analyser har rapportert økende insidens hos hvite over perioden 1992–2015 (APC=0.51%).[15] En annen analyse rapporterer raskere økninger fra 1978–1992 (APC=2.9%) med langsommere vekst i perioden 1992–2018 (APC=0.2%).[18]
Bevis for risikofaktorer i de gitte kildene identifiserer eksponering for ioniserende stråling som den eneste kjente miljømessige risikofaktoren for GBM.[19] I registerbasert overlevelsesmodellering inkluderer assosiasjoner med totaldødelighet alder, kalenderår for diagnose, kjønn, mottatt behandling, tumorstørrelse, tumorlokalisering, omfang av reseksjon, median husholdningsinntekt og rase.[20]
Patologi og klassifisering
Gliomer har historisk blitt gradert av WHO i gradene I–IV basert på malignitetsnivå bestemt av histopatologiske kriterier.[5] Innenfor dette rammeverket er GBM et høygradig (grad IV) gliom med angiogenese, robust proliferasjon og en karakteristisk nekrotisk lesjon beskrevet som «pseudopalissaderende nekrose», sammen med mikrovaskulære proliferasjoner ofte relatert til trombose.[21]
WHO-klassifiseringen har utviklet seg mot integrerte diagnoser som inkorporerer molekylær informasjon sammen med histopatologi, og 2016-revisjonen beskrives som en omstrukturering av gliomklassifiseringen med inkorporering av molekylære egenskaper i tillegg til histopatologisk utseende.[2] I denne sammenhengen ble bestemmelse av IDH-mutasjonsstatus inkludert som en viktig diagnostisk komponent, noe som resulterte i distinkte undergrupper i tidligere rammeverk.[2]
I 2021 oppdaterte WHO klassifiseringen av CNS-tumorer på en måte som begrenser glioblastoma til IDH-wildtype-tumorer, med det uttalte målet om å forbedre forståelsen av prognose og optimal terapi, samt muliggjøre mer homogene populasjoner i kliniske studier.[22] I WHO CNS5 er glioblastoma definert som et «diffust, astrocytisk gliom som er IDH-wildtype og H3-wildtype» og som har én eller flere av mikrovaskulær proliferasjon, nekrose, TERT-promotermutasjon, EGFR-genamplifikasjon eller +7/−10 kromosomkopitallendringer (CNS WHO grad 4).[4] I samsvar med denne redefineringen beskrives IDH-mutante tumorer som at de ikke lenger klassifiseres som glioblastoma innenfor WHO CNS5-rammeverket.[23]
Praktiske diagnostiske kategorier brukt i nyere studier inkluderer «histologisk GBM» (IDH-wildtype/H3-wildtype diffuse gliomer med mikrovaskulær proliferasjon og/eller intratumoral nekrose) og «molekylær GBM» (IDH-wildtype/H3-wildtype diffuse gliomer som oppfyller molekylære kriterier som TERT-promotermutasjon, EGFR-amplifikasjon eller +7/−10).[24] Denne integrerte tilnærmingen innebærer at en glioblastoma-diagnose kan støttes av enten klassiske histologiske kjennetegn eller av definerende molekylære endringer, selv når typisk histologi ikke er til stede.[4, 5]
Molekylærbiologi
Glioblastoma-biologi er forankret i den sentrale diskriminatoren IDH-status, der IDH1/IDH2-mutasjoner er rapportert i 70–80% av lavgradige gliomer og sekundære GBM, men bare i 5–10% av primære GBM.[3] IDH1-mutasjon er assosiert med bedre utfall og beskrives i de gitte kildene som en pålitelig objektiv molekylær markør for sekundær GBM over kliniske og patologiske kriterier.[3] I WHO-integrerte konsepter kan bare IDH-wildtype-gliomer klassifiseres som molekylær glioblastoma uavhengig av histologisk grad, noe som samsvarer med WHO 2021-begrensningen av glioblastoma til IDH-wildtype-sykdom.[22, 25]
På signalveinivå grupperer en sitert integrert analyse genetiske lesjoner i tre hovedveier, inkludert RTK/RAS/PI3K endret i nesten 88% av GBM-tilfeller, TP53-veien endret i 87% av GBM-tilfeller, og RB-signalering endret i omtrent 78% av GBM-tilfeller.[5] Endringer i tumorsuppressorer som TP53 og PTEN beskrives som ofte observert, sammen med EGFR-amplifikasjon og aberrant RTK–RAS–PI3K-signalering.[25] I samsvar med disse oppsummeringene identifiserte TCGA-sekvenseringsanalyser somatiske endringer i TP53 (78%), RB1 (87%) og RTK/RAS/PI3K-signalveier (88%), der disse endringene var til stede i 74% av tumorene.[25]
EGFR-biologi er et hyppig kjennetegn, der >40% av GBM-tilfeller utviser EGFR-amplifikasjon i én oppsummering, og med EGFRvIII beskrevet som en delysjonsmutant som produserer konstitutiv signalering som er essensiell for tumorvekst.[26] EGFRvIII-ekspresjon er rapportert i 24–67% av glioblastomer og ikke i normalt vev i de gitte kildene, noe som støtter dens relevans som et mål for immunterapi.[27]
Telomerbiologi er også fremtredende, med TERT-promotermutasjoner rapportert ved høy frekvens (f.eks. 76.6% i én kohort), og slike mutasjoner beskrives som vanligere i primære versus sekundære GBM-tilfeller og er inverst korrelert med IDH1/2-mutasjoner.[7] Mekanistisk antas TERT-promotermutasjoner å avdekke bindingsseter for transkripsjonsfaktorer i ETS-familien, noe som oppregulerer TERT-ekspresjon og telomeraseaktivitet i den siterte beskrivelsen.[7]
MGMT-promotermetylering fremheves som den viktigste prediktive og prognostiske molekylære biomarkøren i IDH-wildtype glioblastoma, der én oversikt oppgir at omtrent 40% av IDH-wildtype glioblastomer er metylerte.[6] En samleanalyse av fem fase III-studier rapporterer en median totaloverlevelse på omtrent 24 måneder hos MGMT-metylerte pasienter sammenlignet med 14 måneder hos ikke-metylerte motparter.[6] MGMT-promotermetylering beskrives også som en uavhengig prognostisk markør for totaloverlevelse, der mer enn 90% av pasientene med lengre overlevelse hadde MGMT-promotermetylering/hypermetylering i én sitert kilde.[4] Mangel på MGMT-promotermetylering er assosiert med resistens mot temozolomide i de gitte kildene.[4]
Flere kilder beskriver glioblastoma-stamlignende celler (GSCs) og nisjebiologi, inkludert preferensiell tilstedeværelse av stamlignende hjernesvulstceller i den perivaskulære nisjen.[28] Økt antall endotelceller rapporteres å utvide den stamlignende fraksjonen, mens in vivo-depresjon av blodkar ved hjelp av anti-angiogene midler bremset tumorvekst og reduserte antallet selvfornyende og multipotente celler i en sitert rapport.[28] Romlige nisjebeskrivelser skiller mellom celler som omslutter kar (perivaskulære nisjer) og celler rundt avgrensede nekroser (perinekrotiske nisjer).[29]
Tumormikromiljøet beskrives som immunologisk «kaldt», beriket med immunsuppressive cytokiner (inkludert TGF-β, IL-6, IL-10) og immunregulatoriske celler (inkludert Tregs, M2-makrofager, myeloid-deriverte suppressorceller og tumor-assosierte makrofager) som deaktiverer effektive CD8+ T-celle- og NK-celleresponser.[12] PD-L1 rapporteres som oppregulert i mikromiljøet til GBM og ser ut til å være mer assosiert med den mesenkymale subtypen i den siterte beskrivelsen.[28]
Prognose
Glioblastoma har vedvarende dårlige utfall til tross for terapeutiske fremskritt, og langtidsoverlevelse beskrives som sjelden i kliniske oppsummeringer av multimodal behandling.[1, 2] Median overlevelse oppsummeres vanligvis til omtrent 14–15 måneder fra diagnosetidspunktet i flere kilder, og én rapport oppgir tilsvarende en median overlevelse på 15 måneder.[5, 8] Hos ubehandlede pasienter rapporterer én kilde en median overlevelse på bare 3 måneder, noe som understreker sykdommens dødelighet uten effektiv terapi.[3]
Langtidsoverlevelse er fortsatt uvanlig i populasjonsoppsummeringer, med uttalelser om at færre enn 5% overlever 5 år etter diagnose, og at mindre enn 5% har 5-årig eller lengre totaloverlevelse i siterte kilder.[1, 3] Registerfokuserte oppsummeringer rapporterer tilsvarende at til tross for inkrementelle forbedringer i kortere overlevelse over tid, forblir 5-års overlevelse relativt konstant med en overlevelsesrate på 5.8% 5 år etter diagnose i én rapport.[2] Samtidig viser analyser av relativ overlevelse forbedring over tiår, inkludert en rapportert økning i 1-års relativ overlevelse fra 26.18% (1975–1979) til 44.90% (2017).[18]
Prognosen er heterogen og påvirkes av pasient- og sykdomskarakteristikker i multivariable modeller, inkludert alder som en sterk ugunstig faktor (f.eks. aldring HR 1.030 per år i én modell).[30] I den samme analysen var sykdommens omfang og fjernspredning assosiert med dårligere overlevelse (f.eks. HR 1.383 og HR 1.500).[30] Faktorer assosiert med forbedret overlevelse i den analysen inkluderte asiatisk eller stillehavsøyboer-etnisitet (HR 0.769), sivilstand som gift (HR 0.905) og unilateral tumorlokalisering (HR 0.858).[30]
Molekylære egenskaper stratifiserer også prognosen, med replikerte funn om at IDH1-mutant sykdom er assosiert med forbedret overlevelse (f.eks. 45.6 måneder mot 13.2 måneder OS i en sitert rapport).[8] MGMT-promotermetylering fremheves på samme måte som en viktig prognostisk determinant og en prediktor for temozolomide-sensitivitet, der manglende metylering er assosiert med resistens mot temozolomide.[4]
Nåværende behandling
Nåværende standardbehandling for glioblastoma inkorporerer multimodal terapi inkludert reseksjon, stråling og kjemoterapi i kliniske oppsummeringer og registerdiskusjoner.[2, 27] Et sentralt referansepunkt fra standardbehandlingen i temozolomide-æraen er en median totaloverlevelse på 14.6 måneder rapportert for «reseksjon, stråling og kjemoterapi» i en sitert kilde (Stupp et al., 2005).[27]
Apparatbasert terapi med TTFields har blitt assosiert med forbedret overlevelse når det legges til standardbehandling i samlet evidens, der én metaanalyse rapporterte signifikant lengre totaloverlevelse for TTFields pluss standardbehandling versus kun standardbehandling (HR 0.63; 95% CI 0.53–0.75; P<0.001).[9] I den samme syntesen var et gjennomsnittlig anbefalt apparatbruk på ≥75% assosiert med forlenget totaloverlevelse sammenlignet med <75% bruk (samlet HR 0.60; 95% CI 0.48–0.73; P<0.001).[9]
For å oppsummere sentrale kvantitative referansepunkter rapportert på tvers av standardbehandling og behandling supplert med TTFields, konsoliderer tabellen nedenfor vanlige endepunkter og effektstørrelser beskrevet i de gitte kildene.
Nye behandlingsformer
Flere fremvoksende strategier søker å forbedre utfallene ved glioblastoma, inkludert immunterapi, konstruerte celleterapier, onkolytiske virus og terapeutiske vaksiner, noe som gjenspeiler behovet for forbedrede tilnærminger gitt den vedvarende dårlige prognosen med dagens standarder.[2, 26] Det immunsuppressive, «kalde» mikromiljøet som beskrives for GBM, gir en biologisk begrunnelse for kombinasjoner som forsøker å overvinne ineffektiv antitumorimmunitet.[12]
Immun-checkpoint-inhibering har vist begrenset effekt ved residiverende sykdom i minst én fase III-sammenligning, da CheckMate 143 rapporterte at nivolumab monoterapi ikke forbedret totaloverlevelsen sammenlignet med bevacizumab ved residiverende glioblastoma som tidligere var behandlet med kjemoterapi og radioterapi.[10] I den samme siterte oppsummeringen hadde nivolumab median PFS på 1.5 måneder mot 3.5 måneder med bevacizumab, og median OS på 9.8 måneder mot 10.0 måneder, med objektive responsrater på 8% mot 23%.[10]
Konstruerte celleterapier har fokusert på tumor-assosierte antigener som EGFRvIII, som er rapportert i 24–67% av glioblastomer og ikke i normalt vev i de siterte kildene.[27] Preklinisk arbeid beskriver også EGFRvIII som en vanlig variant som forekommer hos omtrent 30% av pasienter med glioblastoma i én sitert beskrivelse, noe som støtter dens pågående bruk som et mål for immunterapi under utvikling.[31]
Onkolytisk viroterapi har gitt signaler om varig overlevelse i undergrupper, inkludert rapporter om at 20% av pasientene med residiverende glioblastoma overlevde i minst tre år etter en enkelt injeksjon av det onkolytiske adenoviruset DNX-2401 i en sitert rapport.[11] En relatert rapport beskriver tilsvarende at 20% av pasientene overlevde mer enn 3 år fra behandling, og at minst tre pasienter viste >95% reduksjon i kontrastoppladende tumor, noe som resulterte i >3 års progresjonsfri overlevelse i én arm.[32] En annen sitert oppsummering rapporterer om fire pasienter som overlevde mer enn 18 måneder, med to langtidsoverlevere som passerte 4.5 år etter DNX-2401-basert behandling i residiverende settinger.[33]
Terapeutiske vaksinasjonsstrategier inkluderer dendrittcelle-baserte tilnærminger, der DCVax-L rapporterte en median totaloverlevelse på 23.1 måneder (95% CI 21.2–25.4) i en intention-to-treat-populasjon i en sitert rapport.[12] En separat evidenssyntese rapporterer at dendrittcellevaksinering (DCV) var assosiert med lengre 1-års totaloverlevelse (HR 1.936; 95% CI 1.396–2.85; p=0.001) og lengre 2-års totaloverlevelse (HR 3.670; 95% CI 2.291–5.879; p=0.001), samtidig som det konkluderes med at effekten først viser seg etter ett år fra vaksinering.[13] Ytterligere sitert studiesummary-tekst rapporterer at for nydiagnostisert GBM som mottok DCVax-L i tillegg til standardbehandling, var PFS rundt 24.0 måneder og OS var 36.0 måneder, med gunstig sikkerhet og bare milde (grad I/II) bivirkninger i den rapporten.[34]
Fremtidige retninger og utfordringer
Den vedvarende dødeligheten av glioblastoma til tross for pågående terapeutiske fremskritt har blitt eksplisitt bemerket som en motivasjon for behovet for forbedret forståelse av tumorbiologi i de gitte kildene.[26] Revisjonen av WHO 2021-klassifiseringen beskrives som å muliggjøre mer homogene pasientpopulasjoner for kliniske studier, noe som støtter biomarkør-drevet evaluering av nye terapier innenfor bedre definerte enheter.[22]
Biologi-drevne utfordringer som fremheves i kildene inkluderer rollen til glioblastoma-stamlignende celler og deres nisjeavhengighet, ettersom stamlignende celler rapporteres å fortrinnsvis oppholde seg i perivaskulære nisjer og påvirkes av overflod av endotelceller på måter som kan modulere tumorvekst og selvfornyelseskapasitet.[28] Det immunologisk «kalde» tumormikromiljøet beriket med immunsuppressive cytokiner og regulatoriske immunceller utgjør en ytterligere barriere for effektiv immunovervåking og bidrar til å kontekstualisere den begrensede effekten av checkpoint-inhibitorer ved residiverende sykdom.[10, 12]
Gitt disse begrensningene, er en fremtidsrettet implikasjon støttet av det siterte materialet at vellykkede strategier sannsynligvis vil kreve (i) presis molekylær klassifisering for studieinnrullering og prognostisk tolkning, og (ii) rasjonelle kombinasjoner designet for å adressere nisje-drevet resistens og immunsuppresjon, snarere enn avhengighet av enkeltsubstanser i bredt definerte populasjoner.[12, 22, 28]
Konklusjoner
Glioblastoma forblir en høyinsidens, svært dødelig hjernesvulst hos voksne med en insidens i USA nær per år, høy alder ved diagnose og mannlig predominans i registerdatasett.[2, 3] WHO CNS5-rammeverket definerer nå glioblastoma som et IDH-wildtype, H3-wildtype diffust astrocytisk gliom med grad 4-histologi og/eller definerende molekylære egenskaper, noe som forbedrer diagnostisk presisjon og støtter mer konsistent prognostisk tolkning.[4, 23] Molekylære determinanter som IDH-mutasjon og MGMT-promotermetylering stratifiserer utfall, mens median totaloverlevelse typisk forblir måneder og 5-års overlevelse generelt er <5–6% i siterte oppsummeringer.[2, 4, 5, 8] TTFields viser en evidensbasert overlevelsesassosiasjon (f.eks. samlet for OS) når det legges til standardbehandling, og nye modaliteter som DNX-2401 og dendrittcellesvaksiner viser oppmuntrende signaler i undergrupper, inkludert langtidsoverlevere og utvidet median OS i utvalgte rapporter.[9, 11, 12] Imidlertid understreker det immunsuppressive mikromiljøet og stamlignende cellers nisjebiologi som er fremhevet i den siterte litteraturen, behovet for biomarkør-drevne kombinasjonsstrategier for å oppnå varig nytte på populasjonsnivå.[12, 28]
