Το γλοιοβλάστωμα (GBM) είναι ο συχνότερος και πιο επιθετικός πρωτοπαθής όγκος του εγκεφάλου στους ενήλικες και παραμένει συνδεδεμένο με πτωχή έκβαση παρά την πολυτροπική θεραπεία.[1, 2] Τα μητρώα πληθυσμού των ΗΠΑ αναφέρουν μια σταθερή ετήσια ηλικιακά προσαρμοσμένη επίπτωση κοντά στο , με τη διάγνωση να επικεντρώνεται σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας (διάμεση ηλικία έτη) και μια έντονη επικράτηση στους άνδρες.[2, 3] Η σύγχρονη διάγνωση ενσωματώνει την ιστολογία με μοριακά κριτήρια, και η ταξινόμηση WHO CNS5 του 2021 περιορίζει τον όρο «γλοιοβλάστωμα» σε διάχυτα αστροκυτταρικά γλοιώματα που είναι IDH-wildtype και H3-wildtype και που εμφανίζουν νέκρωση/μικροαγγειακό πολλαπλασιασμό ή/και συγκεκριμένες μοριακές αλλοιώσεις, όπως μετάλλαξη του προαγωγέα TERT, ενίσχυση του EGFR, ή μεταβολές αριθμού αντιγράφων +7/−10.[4–6] Σε μοριακό επίπεδο, το GBM χαρακτηρίζεται από συχνές αλλοιώσεις που αφορούν τα κυκλώματα των μονοπατιών RTK/RAS/PI3K, TP53, και RB, με επιπλέον υποτροπιάζοντα συμβάντα που αφορούν τον EGFR και τη βιολογία των τελομερών (π.χ., συχνή μετάλλαξη του προαγωγέα TERT).[5, 7] Η διάμεση συνολική επιβίωση με την τρέχουσα πρότυπη θεραπευτική αντιμετώπιση είναι συνήθως μήνες και η μακροχρόνια επιβίωση παραμένει ασυνήθιστη, με την 5-ετή επιβίωση να αναφέρεται γενικά ως <5–6%.[1, 2, 5, 8] Τα πεδία θεραπείας όγκου (TTFields) σχετίζονται με βελτιωμένη επιβίωση όταν προστίθενται στην πρότυπη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων συγκεντρωτικών αναλογιών κινδύνου για τη συνολική επιβίωση κοντά στο σε μετα-αναλυτική σύνθεση, με τη συμμόρφωση (≥75% χρήση) να σχετίζεται με πρόσθετο όφελος.[9] Αναδυόμενες προσεγγίσεις—συμπεριλαμβανομένου του αποκλεισμού των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού, των CAR T κυττάρων που στοχεύουν τα EGFRvIII/IL13Rα2, της ογκολυτικής ιοθεραπείας (DNX-2401), και των εμβολίων δενδριτικών κυττάρων (DCVax-L)—εμφανίζουν σήματα δραστικότητας σε επιλεγμένα περιβάλλοντα, συμπεριλαμβανομένων μακροχρόνια επιζώντων σε πρώιμες μελέτες, αλλά δεν έχουν ακόμη ξεπεράσει βασικές προκλήσεις, όπως το ανοσοκατασταλτικό («ψυχρό») μικροπεριβάλλον και η ενδοτουμορική ετερογένεια.[10–13]
Εισαγωγή
Το γλοιοβλάστωμα (GBM) χαρακτηρίζεται ευρέως ως ο πιο συχνός και πιο επιθετικός κακοήθης πρωτοπαθής όγκος του εγκεφάλου στους ενήλικες και αποτελεί κύρια πηγή νοσηρότητας και θνησιμότητας μεταξύ των καρκίνων του κεντρικού νευρικού συστήματος.[1, 14] Ακόμη και με πολυτροπικά θεραπευτικά σχήματα που ενσωματώνουν χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία και συστηματική θεραπεία, η συνολική πρόγνωση παραμένει πτωχή και η διαρκής μακροχρόνια επιβίωση είναι σπάνια σε αναλύσεις επιπέδου πληθυσμού και κλινικές συνόψεις.[1, 2]
Επιδημιολογία
Το γλοιοβλάστωμα επιβάλλει σημαντική επιβάρυνση στον πληθυσμό και περιγράφεται ως ο πιο συχνός και επιθετικός από τους όγκους του εγκεφάλου, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 14.2% των όγκων του εγκεφάλου σε μία αναφερόμενη σύνοψη.[1] Σε αναλύσεις βασισμένες σε μητρώα των ΗΠΑ, η ετήσια ηλικιακά προσαρμοσμένη επίπτωση είναι σταθερά κοντά σε άτομα (π.χ. 3.19/100,000 και 3.21/100,000), με διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση περίπου τα 64 έτη σε πολλαπλές πηγές.[2, 3, 5]
Η επίπτωση αυξάνεται απότομα με την ηλικία και κορυφώνεται σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, με αναφορές μητρώων να περιγράφουν κορύφωση στις ηλικίες 75–84 ετών και μείωση μετά την ηλικία των 85 ετών.[3] Μια άλλη εκτίμηση σημειώνει ομοίως ότι η επίπτωση αυξάνεται μετά την ηλικία των 40 ετών και κορυφώνεται μεταξύ των ηλικιών 75 και 84 ετών σε 15.30 ανά 100,000 πληθυσμού.[6]
Οι διαφορές μεταξύ των φύλων είναι σταθερές σε όλα τα σύνολα δεδομένων των ΗΠΑ, με την επίπτωση στους άνδρες να υπερβαίνει την επίπτωση στις γυναίκες (π.χ. 3.97 έναντι 2.53 ανά 100,000), και μια σύνοψη μητρώου να αναφέρει ότι το γλοιοβλάστωμα είναι 1.58 φορές πιο συχνό στους άνδρες από ό,τι στις γυναίκες (4.00 έναντι 2.53 ανά 100,000).[2, 3]
Τα πρότυπα φυλής/εθνότητας αναφέρονται σε πληθυσμιακά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένης της υψηλότερης επίπτωσης μεταξύ των Λευκών σε σύγκριση με τους Ασιάτες και τους Μαύρους σε μια ανάλυση βασισμένη στο SEER (3.43 έναντι 1.417 έναντι 1.724).[15] Σε πρόσθετες αναλύσεις, η επίπτωση σε Μαύρους, Ασιάτες/Νησιώτες του Ειρηνικού και Αμερικανούς Ινδιάνους/Ιθαγενείς της Αλάσκας αναφέρεται ως σημαντικά χαμηλότερη από ό,τι στους μη Λατινοαμερικανούς Λευκούς (ένα τέταρτο έως το ήμισυ για το GBM).[16] Μια ξεχωριστή έκθεση σημειώνει ομοίως την υψηλότερη επίπτωση στους μη Λατινοαμερικανούς Λευκούς και σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση στους Λατινοαμερικανούς Λευκούς και τους Μαύρους.[17]
Οι χρονικές τάσεις ποικίλλουν ανά περίοδο, αλλά οι αναλύσεις βασισμένες στο SEER έχουν αναφέρει αυξανόμενη επίπτωση στους Λευκούς κατά την περίοδο 1992–2015 (APC=0.51%).[15] Μια άλλη ανάλυση αναφέρει ταχύτερες αυξήσεις από το 1978–1992 (APC=2.9%) με βραδύτερη αύξηση κατά την περίοδο 1992–2018 (APC=0.2%).[18]
Τα στοιχεία για τους παράγοντες κινδύνου στις παρεχόμενες πηγές προσδιορίζουν την έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία ως τον μόνο γνωστό περιβαλλοντικό παράγοντα κινδύνου για το GBM.[19] Σε μοντελοποίηση επιβίωσης βάσει μητρώου, οι συσχετίσεις θνησιμότητας από κάθε αιτία περιλαμβάνουν την ηλικία, το ημερολογιακό έτος διάγνωσης, το φύλο, τη λήψη θεραπείας, το μέγεθος του όγκου, τη θέση του όγκου, την έκταση της εκτομής, το διάμεσο οικιακό εισόδημα και τη φυλή.[20]
Παθολογία και Ταξινόμηση
Τα γλοιώματα ιστορικά ταξινομούνταν από τον WHO σε βαθμούς I–IV με βάση το επίπεδο κακοήθειας που καθορίζεται από ιστοπαθολογικά κριτήρια.[5] Εντός αυτού του πλαισίου, το GBM είναι ένα υψηλού βαθμού (βαθμού IV) γλοίωμα με αγγειογένεση, έντονο πολλαπλασιασμό και μια χαρακτηριστική νεκρωτική βλάβη που περιγράφεται ως «ψευδοπεριγεγραμμένη νέκρωση», παράλληλα με μικροαγγειακούς πολλαπλασιασμούς που συχνά σχετίζονται με θρόμβωση.[21]
Η ταξινόμηση του WHO έχει εξελιχθεί προς ολοκληρωμένες διαγνώσεις που ενσωματώνουν μοριακές πληροφορίες παράλληλα με την ιστοπαθολογία, και η αναθεώρηση του 2016 περιγράφεται ως αναδιάρθρωση της ταξινόμησης των γλοιωμάτων με ενσωμάτωση μοριακών χαρακτηριστικών επιπλέον της ιστοπαθολογικής εμφάνισης.[2] Σε αυτό το πλαίσιο, ο προσδιορισμός της κατάστασης μετάλλαξης IDH συμπεριλήφθηκε ως βασικό διαγνωστικό συστατικό, με αποτέλεσμα διακριτές υποομάδες σε προηγούμενα πλαίσια.[2]
Το 2021, ο WHO επικαιροποίησε την ταξινόμηση των όγκων του CNS με τρόπο που περιορίζει το γλοιοβλάστωμα σε IDH-wildtype όγκους, με δεδηλωμένο στόχο τη βελτίωση της κατανόησης της πρόγνωσης και της βέλτιστης θεραπείας και τη δυνατότητα δημιουργίας πιο ομοιογενών πληθυσμών κλινικών δοκιμών.[22] Στο WHO CNS5, το γλοιοβλάστωμα ορίζεται ως ένα «διάχυτο, αστροκυτταρικό γλοίωμα που είναι IDH-wildtype και H3-wildtype» και που παρουσιάζει ένα ή περισσότερα από τα εξής: μικροαγγειακό πολλαπλασιασμό, νέκρωση, μετάλλαξη του προαγωγέα TERT, ενίσχυση του γονιδίου EGFR, ή μεταβολές αριθμού αντιγράφων χρωμοσώματος +7/−10 (CNS WHO βαθμού 4).[4] Σύμφωνα με αυτόν τον επαναπροσδιορισμό, οι IDH-mutant όγκοι περιγράφονται ως μη ταξινομούμενοι πλέον ως γλοιοβλάστωμα εντός του πλαισίου WHO CNS5.[23]
Οι πρακτικές διαγνωστικές κατηγορίες που χρησιμοποιήθηκαν σε πρόσφατες μελέτες περιλαμβάνουν το «ιστολογικό GBM» (IDH-wildtype/H3-wildtype διάχυτα γλοιώματα με μικροαγγειακό πολλαπλασιασμό ή/και ενδοτουμορική νέκρωση) και το «μοριακό GBM» (IDH-wildtype/H3-wildtype διάχυτα γλοιώματα που πληρούν μοριακά κριτήρια όπως μετάλλαξη προαγωγέα TERT, ενίσχυση EGFR, ή +7/−10).[24] Αυτή η ολοκληρωμένη προσέγγιση υποδηλώνει ότι μια διάγνωση γλοιοβλαστώματος μπορεί να υποστηριχθεί είτε από κλασικά ιστολογικά χαρακτηριστικά είτε από καθοριστικές μοριακές αλλοιώσεις, ακόμη και όταν η τυπική ιστολογία δεν είναι παρούσα.[4, 5]
Μοριακή Βιολογία
Η βιολογία του γλοιοβλαστώματος αγκυρώνεται από τον κεντρικό διαχωριστή της κατάστασης IDH, με μεταλλάξεις IDH1/IDH2 να αναφέρονται στο 70–80% των γλοιωμάτων χαμηλού βαθμού κακοήθειας και του δευτεροπαθούς GBM, αλλά μόνο στο 5–10% του πρωτοπαθούς GBM.[3] Η μετάλλαξη IDH1 σχετίζεται με καλύτερες εκβάσεις και περιγράφεται ως ένας αξιόπιστος αντικειμενικός μοριακός δείκτης για το δευτεροπαθές GBM έναντι των κλινικών και παθολογικών κριτηρίων στις παρεχόμενες πηγές.[3] Στις ενσωματωμένες έννοιες του WHO, μόνο τα IDH-wildtype γλοιώματα μπορούν να ταξινομηθούν ως μοριακό γλοιοβλάστωμα ανεξάρτητα από τον ιστολογικό βαθμό, ευθυγραμμιζόμενα με τον περιορισμό του WHO 2021 του γλοιοβλαστώματος στη νόσο IDH-wildtype.[22, 25]
Σε επίπεδο μονοπατιού, μια αναφερόμενη ολοκληρωμένη ανάλυση ομαδοποιεί τις γενετικές βλάβες σε τρεις κύριες οδούς σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των RTK/RAS/PI3K που αλλοιώνονται σε σχεδόν 88% των GBM, του μονοπατιού TP53 που αλλοιώνεται στο 87% των GBM, και της σηματοδότησης RB που αλλοιώνεται σε περίπου 78% των GBM.[5] Οι αλλοιώσεις ογκοκατασταλτικών γονιδίων όπως το TP53 και το PTEN περιγράφονται ως κοινώς παρατηρούμενες, μαζί με την ενίσχυση του EGFR και την αποκλίνουσα σηματοδότηση RTK–RAS–PI3K.[25] Σε συμφωνία με αυτές τις συνόψεις, οι αναλύσεις αλληλούχισης TCGA ταυτοποίησαν σωματικές αλλοιώσεις στα μονοπάτια σηματοδότησης TP53 (78%), RB1 (87%) και RTK/RAS/PI3K (88%), με αυτές τις αλλοιώσεις να είναι παρούσες στο 74% των όγκων.[25]
Η βιολογία του EGFR αποτελεί συχνό χαρακτηριστικό, με >40% των GBM να εμφανίζουν ενίσχυση του EGFR σε μία σύνοψη και με τον EGFRvIII να περιγράφεται ως μεταλλάκτης έλλειψης που παράγει συνεχή σηματοδότηση απαραίτητη για την ανάπτυξη του όγκου.[26] Η έκφραση του EGFRvIII αναφέρεται στο 24–67% των γλοιοβλαστωμάτων και όχι στους φυσιολογικούς ιστούς στις παρεχόμενες πηγές, υποστηρίζοντας τη συνάφειά του ως στόχο ανοσοθεραπείας.[27]
Η βιολογία των τελομερών είναι επίσης εξέχουσα, με μεταλλάξεις του προαγωγέα TERT να αναφέρονται με υψηλή συχνότητα (π.χ. 76.6% σε μία κοόρτη), και τέτοιες μεταλλάξεις περιγράφονται ως πιο συχνές στα πρωτοπαθή έναντι των δευτεροπαθών GBM και σε αντίστροφη συσχέτιση με τις μεταλλάξεις IDH1/2.[7] Μηχανιστικά, οι μεταλλάξεις του προαγωγέα TERT θεωρείται ότι αποκαλύπτουν θέσεις σύνδεσης μεταγραφικών παραγόντων της οικογένειας ETS, αυξάνοντας την έκφραση του TERT και τη δραστηριότητα της τελομεράσης στην αναφερόμενη περιγραφή.[7]
Η μεθυλίωση του προαγωγέα MGMT τονίζεται ως ο πιο προγνωστικός και προβλεπτικός μοριακός βιοδείκτης στο IDH-wildtype γλοιοβλάστωμα, με μία ανασκόπηση να αναφέρει ότι περίπου το 40% των IDH-wildtype γλοιοβλαστωμάτων είναι μεθυλιωμένα.[6] Μια συγκεντρωτική ανάλυση πέντε δοκιμών φάσης III αναφέρει διάμεση συνολική επιβίωση περίπου 24 μηνών σε ασθενείς με μεθυλιωμένο MGMT σε σύγκριση με 14 μήνες σε μη μεθυλιωμένους ομολόγους.[6] Η μεθυλίωση του προαγωγέα MGMT περιγράφεται επίσης ως ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για τη συνολική επιβίωση, με περισσότερο από το 90% των ασθενών με μακροχρόνια επιβίωση να έχουν μεθυλίωση/υπερμεθυλίωση του προαγωγέα MGMT σε μία αναφερόμενη πηγή.[4] Η έλλειψη μεθυλίωσης του προαγωγέα MGMT σχετίζεται με αντίσταση στην temozolomide στις παρεχόμενες πηγές.[4]
Πολλαπλές πηγές περιγράφουν τα βλαστοκύτταρα του γλοιοβλαστώματος (GSCs) και τη βιολογία της εξειδικευμένης θέσης (niche), συμπεριλαμβανομένης της προτιμώμενης παραμονής των βλαστοκυττάρων του εγκεφαλικού όγκου στην περιαγγειακή θέση.[28] Τα αυξημένα ενδοθηλιακά κύτταρα αναφέρεται ότι επεκτείνουν το βλαστικό κλάσμα, ενώ η in vivo εξάντληση των αιμοφόρων αγγείων από αντιαγγειογενετικούς παράγοντες επιβράδυνε την ανάπτυξη του όγκου και μείωσε τον αριθμό των αυτοανανεούμενων και πολυδύναμων κυττάρων σε μία αναφερόμενη έκθεση.[28] Οι περιγραφές χωρικής θέσης διακρίνουν τα κύτταρα που περιβάλλουν τα αγγεία (περιαγγειακές θέσεις) από τα κύτταρα γύρω από περιγεγραμμένες νεκρώσεις (περινεκρωτικές θέσεις).[29]
Το μικροπεριβάλλον του όγκου περιγράφεται ως ανοσολογικά «ψυχρό», εμπλουτισμένο με ανοσοκατασταλτικές κυτταροκίνες (συμπεριλαμβανομένων των TGF-β, IL-6, IL-10) και ανοσορυθμιστικά κύτταρα (συμπεριλαμβανομένων των Tregs, M2 μακροφάγων, μυελοειδών κατασταλτικών κυττάρων και μακροφάγων που σχετίζονται με τον όγκο) που απενεργοποιούν τις αποτελεσματικές αποκρίσεις των CD8+ T-κυττάρων και των NK-κυττάρων.[12] Το PD-L1 αναφέρεται ως υπερεκφρασμένο στο μικροπεριβάλλον του GBM και φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο με τον μεσεγχυματικό υπότυπο στην αναφερόμενη περιγραφή.[28]
Πρόγνωση
Το γλοιοβλάστωμα παρουσιάζει επίμονα πτωχές εκβάσεις παρά τις θεραπευτικές εξελίξεις, και η μακροχρόνια επιβίωση περιγράφεται ως σπάνια σε κλινικές συνόψεις της πολυτροπικής φροντίδας.[1, 2] Η διάμεση επιβίωση συνοψίζεται συνήθως σε περίπου 14–15 μήνες από τη διάγνωση σε πολλαπλές πηγές, και μία έκθεση αναφέρει ομοίως διάμεση επιβίωση 15 μηνών.[5, 8] Σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν θεραπεία, μία πηγή αναφέρει διάμεση επιβίωση μόλις 3 μηνών, τονίζοντας τη θανατηφόρα φύση της νόσου χωρίς αποτελεσματική θεραπεία.[3]
Η μακροχρόνια επιβίωση παραμένει ασυνήθιστη σε συνόψεις επιπέδου πληθυσμού, με δηλώσεις ότι λιγότερο από το 5% επιζεί 5 έτη μετά τη διάγνωση και ότι λιγότερο από το 5% έχει 5-ετή ή μεγαλύτερη συνολική επιβίωση σε αναφερόμενες πηγές.[1, 3] Συνόψεις που εστιάζουν σε μητρώα αναφέρουν ομοίως ότι παρά τις σταδιακές βελτιώσεις στην βραχυπρόθεσμη επιβίωση με την πάροδο του χρόνου, η 5-ετής επιβίωση παραμένει σχετικά σταθερή με ποσοστό επιβίωσης 5.8% στα 5 έτη μετά τη διάγνωση σε μία έκθεση.[2] Ταυτόχρονα, οι αναλύσεις σχετικής επιβίωσης δείχνουν βελτίωση κατά τη διάρκεια των δεκαετιών, συμπεριλαμβανομένης μιας αναφερόμενης αύξησης στην 1-ετή σχετική επιβίωση από 26.18% (1975–1979) σε 44.90% (2017).[18]
Η πρόγνωση είναι ετερογενής και επηρεάζεται από τα χαρακτηριστικά του ασθενούς και της νόσου σε πολυπαραγοντικά μοντέλα, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας ως ισχυρού δυσμενούς παράγοντα (π.χ., HR γήρανσης 1.030 ανά έτος σε ένα μοντέλο).[30] Στην ίδια ανάλυση, η έκταση της νόσου και η απομακρυσμένη έκταση της νόσου σχετίζονταν με χειρότερη επιβίωση (π.χ., HR 1.383 και HR 1.500, αντίστοιχα).[30] Παράγοντες που σχετίζονται με βελτιωμένη επιβίωση σε αυτή την ανάλυση περιλάμβαναν την Ασιατική φυλή ή τη φυλή των Νησιωτών του Ειρηνικού (HR 0.769), την έγγαμη κατάσταση (HR 0.905) και τη μονόπλευρη εντόπιση του όγκου (HR 0.858).[30]
Τα μοριακά χαρακτηριστικά στρωματοποιούν επίσης την πρόγνωση, με επαναλαμβανόμενα ευρήματα ότι η νόσος IDH1-mutant σχετίζεται με βελτιωμένη επιβίωση (π.χ. 45.6 μήνες έναντι 13.2 μηνών OS σε μία αναφερόμενη έκθεση).[8] Η μεθυλίωση του προαγωγέα MGMT επισημαίνεται ομοίως ως σημαντικός προγνωστικός παράγοντας και προβλεπτικός δείκτης της ευαισθησίας στην temozolomide, με την έλλειψη μεθυλίωσης να σχετίζεται με αντίσταση στην temozolomide.[4]
Τρέχουσα Θεραπεία
Τα τρέχοντα πρότυπα φροντίδας για το γλοιοβλάστωμα ενσωματώνουν πολυτροπική θεραπεία που περιλαμβάνει εκτομή, ακτινοβολία και χημειοθεραπεία σε κλινικές συνόψεις και συζητήσεις μητρώων.[2, 27] Ένα βασικό σημείο αναφοράς από το πρότυπο φροντίδας της εποχής της temozolomide είναι μια διάμεση συνολική επιβίωση 14.6 μηνών που αναφέρεται για «εκτομή, ακτινοβολία και χημειοθεραπεία» σε μία αναφερόμενη πηγή (Stupp et al., 2005).[27]
Η θεραπεία βασισμένη σε συσκευή με TTFields έχει συσχετιστεί με βελτιωμένη επιβίωση όταν προστίθεται στην πρότυπη θεραπεία σε συγκεντρωτικά στοιχεία, με μια μετα-ανάλυση να αναφέρει σημαντικά μεγαλύτερη συνολική επιβίωση για τα TTFields συν την πρότυπη θεραπεία έναντι της πρότυπης θεραπείας μόνο (HR 0.63; 95% CI 0.53–0.75; P<0.001).[9] Στην ίδια σύνθεση, η μέση συνιστώμενη χρήση της συσκευής ≥75% σχετίστηκε με παρατεταμένη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με χρήση <75% (συγκεντρωτικό HR 0.60; 95% CI 0.48–0.73; P<0.001).[9]
Για τη σύνοψη των βασικών ποσοτικών σημείων αναφοράς που αναφέρονται στην πρότυπη και την ενισχυμένη με TTFields φροντίδα, ο παρακάτω πίνακας ενοποιεί τα κοινά καταληκτικά σημεία και τα μεγέθη αποτελέσματος που περιγράφονται στις παρεχόμενες πηγές.
Αναδυόμενες Θεραπείες
Πολλαπλές αναδυόμενες στρατηγικές επιδιώκουν τη βελτίωση των εκβάσεων στο γλοιοβλάστωμα, συμπεριλαμβανομένης της ανοσοθεραπείας, των μηχανικά τροποποιημένων κυτταρικών θεραπειών, των ογκολυτικών ιών και των θεραπευτικών εμβολίων, αντανακλώντας την ανάγκη για βελτιωμένες προσεγγίσεις δεδομένης της επίμονα πτωχής πρόγνωσης με τα τρέχοντα πρότυπα.[2, 26] Το ανοσοκατασταλτικό, «ψυχρό» μικροπεριβάλλον που περιγράφεται για το GBM παρέχει μια βιολογική λογική για συνδυασμούς που επιχειρούν να ξεπεράσουν την αναποτελεσματική αντικαρκινική ανοσία.[12]
Η αναστολή των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού έχει δείξει περιορισμένη αποτελεσματικότητα στην υποτροπιάζουσα νόσο σε τουλάχιστον μία σύγκριση φάσης III, καθώς η CheckMate 143 ανέφερε ότι η μονοθεραπεία με nivolumab δεν βελτίωσε τη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με το bevacizumab στο υποτροπιάζον γλοιοβλάστωμα που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία.[10] Στην ίδια αναφερόμενη σύνοψη, το nivolumab είχε διάμεση PFS 1.5 μηνών έναντι 3.5 μηνών με το bevacizumab, και διάμεση OS 9.8 μηνών έναντι 10.0 μηνών, με ποσοστά αντικειμενικής απόκρισης 8% έναντι 23%.[10]
Οι μηχανικά τροποποιημένες κυτταρικές θεραπείες έχουν επικεντρωθεί σε αντιγόνα που σχετίζονται με τον όγκο, όπως ο EGFRvIII, ο οποίος αναφέρεται στο 24–67% των γλοιοβλαστωμάτων και όχι στους φυσιολογικούς ιστούς στις αναφερόμενες πηγές.[27] Προκλινικές εργασίες περιγράφουν επίσης τον EGFRvIII ως μια κοινή παραλλαγή που εμφανίζεται σε περίπου 30% των ασθενών με γλοιοβλάστωμα σε μία αναφερόμενη περιγραφή, υποστηρίζοντας τη συνεχιζόμενη χρήση του ως στόχο ανοσοθεραπείας υπό ανάπτυξη.[31]
Η ογκολυτική ιοθεραπεία έχει παράγει σήματα διαρκούς επιβίωσης σε υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων αναφορών ότι το 20% των ασθενών με υποτροπιάζον γλοιοβλάστωμα επέζησε για τουλάχιστον τρία χρόνια μετά από μία μόνο έγχυση του ογκολυτικού αδενοϊού DNX-2401 σε μία αναφερόμενη έκθεση.[11] Μια σχετική έκθεση περιγράφει ομοίως ότι το 20% των ασθενών επέζησε περισσότερο από 3 χρόνια από τη θεραπεία και ότι τουλάχιστον τρεις ασθενείς εμφάνισαν >95% μείωση του ενισχυόμενου όγκου με αποτέλεσμα >3 χρόνια επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ένα σκέλος.[32] Μια άλλη αναφερόμενη σύνοψη αναφέρει τέσσερις ασθενείς που επέζησαν περισσότερο από 18 μήνες με δύο μακροχρόνια επιζώντες να υπερβαίνουν τα 4.5 έτη μετά από θεραπεία βασισμένη στο DNX-2401 σε περιβάλλοντα υποτροπής.[33]
Οι στρατηγικές θεραπευτικού εμβολιασμού περιλαμβάνουν προσεγγίσεις βασισμένες σε δενδριτικά κύτταρα, με το DCVax-L να αναφέρει διάμεση συνολική επιβίωση 23.1 μηνών (95% CI 21.2–25.4) σε έναν πληθυσμό πρόθεσης θεραπείας σε μία αναφερόμενη έκθεση.[12] Μια ξεχωριστή σύνθεση στοιχείων αναφέρει ότι ο εμβολιασμός με δενδριτικά κύτταρα (DCV) σχετίστηκε με μεγαλύτερη 1-ετή συνολική επιβίωση (HR 1.936; 95% CI 1.396–2.85; p=0.001) και μεγαλύτερη 2-ετή συνολική επιβίωση (HR 3.670; 95% CI 2.291–5.879; p=0.001), ενώ καταλήγει επίσης στο συμπέρασμα ότι ο αντίκτυπος εμφανίζεται μόνο μετά από ένα έτος από τον εμβολιασμό.[13] Πρόσθετο κείμενο σύνοψης δοκιμής αναφέρει ότι για το νεοδιαγνωσθέν GBM που έλαβε DCVax-L επιπλέον της πρότυπης θεραπείας, η PFS ήταν περίπου 24.0 μήνες και η OS ήταν 36.0 μήνες, με ευνοϊκή ασφάλεια και μόνο ήπιες (βαθμού I/II) παρενέργειες σε εκείνη την έκθεση.[34]
Μελλοντικές Κατευθύνσεις και Προκλήσεις
Η επίμονη θανατηφόρα φύση του γλοιοβλαστώματος παρά τις συνεχιζόμενες θεραπευτικές εξελίξεις έχει σημειωθεί ρητά ως κίνητρο για την ανάγκη βελτιωμένης κατανόησης της βιολογίας του όγκου στις παρεχόμενες πηγές.[26] Η αναθεώρηση της ταξινόμησης του WHO 2021 περιγράφεται ως παράγοντας που επιτρέπει τη δημιουργία πιο ομοιογενών πληθυσμών ασθενών για κλινικές δοκιμές, γεγονός που υποστηρίζει την καθοδηγούμενη από βιοδείκτες αξιολόγηση νέων θεραπειών εντός καλύτερα καθορισμένων οντοτήτων.[22]
Οι προκλήσεις που βασίζονται στη βιολογία και τονίζονται στις πηγές περιλαμβάνουν τον ρόλο των βλαστοκυττάρων του γλοιοβλαστώματος και την εξάρτησή τους από την εξειδικευμένη θέση τους (niche), καθώς τα βλαστοκύτταρα αναφέρεται ότι διαμένουν κατά προτίμηση σε περιαγγειακές θέσεις και επηρεάζονται από την αφθονία των ενδοθηλιακών κυττάρων με τρόπους που μπορούν να ρυθμίσουν την ανάπτυξη του όγκου και την ικανότητα αυτοανανέωσης.[28] Το ανοσολογικά «ψυχρό» μικροπεριβάλλον του όγκου, εμπλουτισμένο με ανοσοκατασταλτικές κυτταροκίνες και ρυθμιστικά κύτταρα του ανοσοποιητικού, παρέχει ένα πρόσθετο εμπόδιο στην αποτελεσματική ανοσοεπιτήρηση και βοηθά στη συγκειμενοποίηση της περιορισμένης αποτελεσματικότητας των αναστολέων των σημείων ελέγχου στην υποτροπιάζουσα νόσο.[10, 12]
Δεδομένων αυτών των περιορισμών, μια μελλοντική προοπτική που υποστηρίζεται από το αναφερόμενο υλικό είναι ότι οι επιτυχημένες στρατηγικές είναι πιθανό να απαιτούν (i) ακριβή μοριακή ταξινόμηση για την ένταξη σε δοκιμές και την προγνωστική ερμηνεία και (ii) ορθολογικούς συνδυασμούς σχεδιασμένους να αντιμετωπίζουν την αντίσταση που καθοδηγείται από την εξειδικευμένη θέση (niche) και την ανοσοκαταστολή, αντί για την εξάρτηση από μεμονωμένους παράγοντες σε ευρέως καθορισμένους πληθυσμούς.[12, 22, 28]
Συμπεράσματα
Το γλοιοβλάστωμα παραμένει ένας υψηλής επίπτωσης, εξαιρετικά θανατηφόρος όγκος του εγκεφάλου των ενηλίκων με επίπτωση στις ΗΠΑ κοντά σε ανά έτος, μεγαλύτερη ηλικία κατά τη διάγνωση και επικράτηση των ανδρών στα σύνολα δεδομένων των μητρώων.[2, 3] Το πλαίσιο WHO CNS5 ορίζει τώρα το γλοιοβλάστωμα ως ένα IDH-wildtype, H3-wildtype διάχυτο αστροκυτταρικό γλοίωμα με ιστολογία βαθμού 4 ή/και καθοριστικά μοριακά χαρακτηριστικά, βελτιώνοντας τη διαγνωστική ακρίβεια και υποστηρίζοντας μια πιο συνεπή προγνωστική ερμηνεία.[4, 23] Μοριακοί καθοριστικοί παράγοντες όπως η μετάλλαξη IDH και η μεθυλίωση του προαγωγέα MGMT στρωματοποιούν τις εκβάσεις, ενώ η διάμεση συνολική επιβίωση παραμένει τυπικά μήνες και η 5-ετή επιβίωση είναι γενικά <5–6% στις αναφερόμενες συνόψεις.[2, 4, 5, 8] Τα TTFields επιδεικνύουν μια τεκμηριωμένη συσχέτιση επιβίωσης (π.χ. συγκεντρωτική για την OS) όταν προστίθενται στην πρότυπη θεραπεία, και αναδυόμενες μέθοδοι όπως το DNX-2401 και τα εμβόλια δενδριτικών κυττάρων δείχνουν ενθαρρυντικά σήματα σε υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων μακροχρόνια επιζώντων και παρατεταμένης διάμεσης OS σε επιλεγμένες αναφορές.[9, 11, 12] Ωστόσο, το ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον και η βιολογία της θέσης (niche) των βλαστοκυττάρων που επισημαίνονται στην αναφερόμενη βιβλιογραφία υπογραμμίζουν την ανάγκη για στρατηγικές συνδυασμού καθοδηγούμενες από βιοδείκτες για την επίτευξη διαρκούς οφέλους σε επίπεδο πληθυσμού.[12, 28]
