胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见且最具侵袭性的成年人原发性脑肿瘤，尽管采用了多模态治疗，其预后仍然较差。[1, 2] 基于人群的美国登记数据显示，其经年龄调整后的年发病率稳定在 左右，诊断集中在老年人（中位年龄 岁）且男性占显著优势。[2, 3] 现代诊断结合了组织学与分子标准，2021 WHO CNS5 分类将“胶质母细胞瘤”一词限定为 IDH-wildtype 和 H3-wildtype 的弥漫性星形细胞胶质瘤，且表现出坏死/微血管增生和/或特定的分子改变，如 TERT 启动子突变、EGFR 扩增或 +7/−10 拷贝数变化。[4–6] 在分子水平上，GBM 的特征是涉及 RTK/RAS/PI3K、TP53 和 RB 通路网络的频繁改变，以及涉及 EGFR 和端粒生物学的其他复发事件（例如，频繁的 TERT 启动子突变）。[5, 7] 接受目前标准治疗的中位总生存期通常为 个月，长期生存仍属罕见，5-year 生存率通常报告为 <5–6%。[1, 2, 5, 8] 肿瘤电场治疗 (TTFields) 在加入标准治疗时与生存期的改善相关，荟萃分析汇总的总生存期风险比接近 ，且依从性（使用率 ≥75%）与额外获益相关。[9] 新兴疗法——包括免疫检查点阻断、针对 EGFRvIII/IL13Rα2 的 CAR T 细胞、溶瘤病毒疗法 (DNX-2401) 和树突状细胞疫苗 (DCVax-L)——在特定情况下显示出活性信号，包括早期研究中的长期幸存者，但尚未克服免疫抑制性（“冷”）微环境和瘤内异质性等核心挑战。[10–13]
引言
胶质母细胞瘤 (GBM) 被广泛认为是成年人中最常见且最具侵袭性的恶性原发性脑肿瘤，是中枢神经系统癌症发病率和死亡率的主要来源。[1, 14] 即使采用结合手术、放疗和全身治疗的多模态治疗范式，整体预后仍然较差，在人群水平的分析和临床总结中，持久的长期生存十分罕见。[1, 2]
流行病学
胶质母细胞瘤造成了沉重的人群负担，被描述为最常见且最具侵袭性的脑肿瘤，在引用的一份总结中占脑肿瘤的约 14.2%。[1] 在基于美国登记处的分析中，经年龄调整后的年发病率始终保持在 人左右（例如，3.19/100,000 和 3.21/100,000），多个来源显示诊断时的中位年龄约为 64 岁。[2, 3, 5]
发病率随年龄增长而急剧增加，并在老年人中达到高峰，登记报告显示在 75–84 岁达到峰值，85 岁以后开始下降。[3] 另一项估计同样指出，发病率在 40 岁以后增加，并在 75 至 84 岁之间达到峰值，每 100,000 人口中有 15.30 例。[6]
美国各数据集中的性别差异保持一致，男性发病率超过女性（例如，3.97 vs 2.53/100,000），一份登记总结报告称，男性患胶质母细胞瘤的可能性是女性的 1.58 倍（4.00 vs 2.53/100,000）。[2, 3]
人群数据中报告了种族/族裔模式，在一项基于 SEER 的分析中，白人的发病率高于亚裔和黑人（3.43 vs 1.417 vs 1.724）。[15] 在其他分析中，黑人、亚裔/太平洋岛民和美洲印第安人/阿拉斯加原住民的发病率据报告明显低于非西班牙裔白人（GBM 约为其四分之一至二分之一）。[16] 一份单独的报告同样指出，非拉美裔白人的发病率最高，而拉美裔白人和黑人的发病率显著较低。[17]
时间趋势因时期而异，但基于 SEER 的分析报告了 1992–2015 年间白人发病率的增加 (APC=0.51%)。[15] 另一项分析报告了 1978–1992 年间更快速的增长 (APC=2.9%)，而在 1992–2018 年间增长较慢 (APC=0.2%)。[18]
所提供资料中的危险因素证据确定电离辐射暴露是 GBM 唯一已知的环境危险因素。[19] 在基于登记处的生存模型中，全因死亡率关联因素包括年龄、诊断日历年、性别、接受治疗情况、肿瘤大小、肿瘤位置、切除程度、家庭收入中位数和种族。[20]
病理学与分类
历史上，胶质瘤被 WHO 根据组织病理学标准确定的恶性程度分为 I–IV 级。[5] 在这一框架内，GBM 属于高级别（IV 级）胶质瘤，具有血管生成、强健的增殖能力以及被称为“假栅栏状坏死”的特征性坏死病变，同时伴有通常与血栓相关的微血管增生。[21]
WHO 分类已演变为综合诊断，将分子信息与组织病理学相结合，2016 年的修订被描述为重构了胶质瘤分类，除了组织病理学外观外，还纳入了分子特征。[2] 在此背景下，IDH 突变状态的确定被列为关键诊断组成部分，导致早期框架中出现了截然不同的亚组。[2]
2021 年，WHO 更新了 CNS 肿瘤的分类，将胶质母细胞瘤限定为 IDH-wildtype 肿瘤，其明确目标是提高对预后和最佳治疗的理解，并使临床试验人群更加同质化。[22] 在 WHO CNS5 中，胶质母细胞瘤被定义为“IDH-wildtype 且 H3-wildtype 的弥漫性星形细胞胶质瘤”，并具有微血管增生、坏死、TERT 启动子突变、EGFR 基因扩增或 +7/−10 染色体拷贝数变化中的一项或多项（CNS WHO 4 级）。[4] 与这一重新定义相一致，在 WHO CNS5 框架内，IDH-mutant 肿瘤不再被分类为胶质母细胞瘤。[23]
近期研究中使用的实际诊断类别包括“组织学 GBM”（具有微血管增生和/或瘤内坏死的 IDH-wildtype/H3-wildtype 弥漫性胶质瘤）和“分子 GBM”（符合 TERT 启动子突变、EGFR 扩增或 +7/−10 等分子标准的 IDH-wildtype/H3-wildtype 弥漫性胶质瘤）。[24] 这种综合方法意味着，即使没有典型的组织学特征，胶质母细胞瘤的诊断也可以由经典的组织学特征或定义的分子改变提供支持。[4, 5]
分子生物学
胶质母细胞瘤生物学以 IDH 状态这一核心鉴别指标为基础，据报告，IDH1/IDH2 突变在 70–80% 的低级别胶质瘤和继发性 GBM 中出现，但在原发性 GBM 中仅占 5–10%。[3] IDH1 突变与更好的预后相关，并在所提供的资料中被描述为比临床和病理标准更可靠的继发性 GBM 客观分子标志物。[3] 在 WHO 综合概念中，无论组织学级别如何，只有 IDH-wildtype 胶质瘤才能被分类为分子胶质母细胞瘤，这与 WHO 2021 将胶质母细胞瘤限定为 IDH-wildtype 疾病的要求相一致。[22, 25]
在通路水平上，一项引用的综合分析将遗传损伤分为三个主要信号途径，包括约 88% 的 GBM 中发生改变的 RTK/RAS/PI3K、87% 的 GBM 中发生改变的 TP53 通路，以及约 78% 的 GBM 中发生改变的 RB 信号通路。[5] 抑癌基因改变（如 TP53 和 PTEN）被描述为常见现象，同时伴有 EGFR 扩增和异常的 RTK–RAS–PI3K 信号传导。[25] 与这些总结一致，TCGA 测序分析确定了 TP53 (78%)、RB1 (87%) 和 RTK/RAS/PI3K 信号通路 (88%) 中的体细胞改变，这些改变存在于 74% 的肿瘤中。[25]
EGFR 生物学是一个常见的标志，在一份总结中，超过 40% 的 GBM 表现出 EGFR 扩增，而 EGFRvIII 被描述为一种产生对肿瘤生长至关重要的组成型信号的缺失突变体。[26] 所提供的资料显示，24–67% 的胶质母细胞瘤表达 EGFRvIII，而在正常组织中不表达，这支持了其作为免疫治疗靶点的相关性。[27]
端粒生物学也很突出，据报告 TERT 启动子突变的发生频率很高（例如，在一个队列中为 76.6%），此类突变被描述为在原发性 GBM 中比继发性 GBM 中更常见，且与 IDH1/2 突变呈负相关。[7] 从机制上讲，在引用的描述中，TERT 启动子突变被认为暴露了 ETS 家族转录因子结合位点，从而上调 TERT 表达和端粒酶活性。[7]
MGMT 启动子甲基化被强调为 IDH-wildtype 胶质母细胞瘤中最具预测性和预后价值的分子生物标志物，一篇评论指出，大约 40% 的 IDH-wildtype 胶质母细胞瘤已甲基化。[6] 一项针对五项 III 期试验的汇总分析报告显示，MGMT 甲基化患者的中位总生存期约为 24 个月，而未甲基化患者为 14 个月。[6] MGMT 启动子甲基化也被描述为总生存期的独立预后标志物，在一份引用的来源中，超过 90% 的长期生存患者具有 MGMT 启动子甲基化/高甲基化。[4] 在提供的资料中，缺乏 MGMT 启动子甲基化与替莫唑胺耐药相关。[4]
多个来源描述了胶质母细胞瘤类干细胞 (GSCs) 和龛生物学，包括脑肿瘤类干细胞优先居住在血管旁龛中。[28] 据报告，内皮细胞的增加会扩大类干细胞组分，而在一份引用的报告中，通过抗血管生成药物进行体内血管清除减缓了肿瘤生长，并减少了自我更新和多能细胞的数量。[28] 空间龛的描述区分了包裹血管的细胞（血管旁龛）和界限分明的坏死周围的细胞（坏死旁龛）。[29]
肿瘤微环境被描述为免疫学上的“冷”环境，富含免疫抑制细胞因子（包括 TGF-β、IL-6、IL-10）和免疫调节细胞（包括 Tregs、M2 巨噬细胞、髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞），这些细胞会使有效的 CD8+ T 细胞和 NK 细胞反应失灵。[12] 在引用的描述中，据报告 PD-L1 在 GBM 微环境中上调，且似乎与间充质亚型更相关。[28]
预后
尽管治疗取得了进展，胶质母细胞瘤的预后持续不佳，在多模态护理的临床总结中，长期生存被描述为罕见。[1, 2] 在多个来源中，中位生存期通常被总结为诊断后约 14–15 个月，一份报告同样指出中位生存期为 15 个月。[5, 8] 对于未接受治疗的患者，一份资料报告中位生存期仅为 3 个月，强调了该疾病在没有有效治疗的情况下的致命性。[3]
在人群水平的总结中，长期生存仍然罕见，引用的资料陈述称，诊断后 5 年存活率不足 5%，且总生存期达到 5 年或以上的患者比例不足 5%。[1, 3] 以登记处为重点的总结同样报告称，尽管随着时间的推移，短期生存率有所提高，但 5-year 生存率保持相对稳定，一份报告显示诊断后 5 年的生存率为 5.8%。[2] 与此同时，相对生存率分析显示了几十年来的进步，包括报告的 1-year 相对生存率从 26.18% (1975–1979) 增加到 44.90% (2017)。[18]
预后具有异质性，受多变量模型中患者和疾病特征的影响，包括年龄作为一个强烈的负面因素（例如，在一个模型中，衰老的 HR 为每年 1.030）。[30] 在同一项分析中，疾病范围和远端受累范围与较差的生存率相关（例如，HR 分别为 1.383 和 1.500）。[30] 该分析中与生存期改善相关的因素包括亚裔或太平洋岛民种族 (HR 0.769)、已婚状态 (HR 0.905) 和单侧肿瘤位置 (HR 0.858)。[30]
分子特征也对预后进行分层，重复的研究结果表明，IDH1-mutant 疾病与生存期改善相关（例如，在一份引用的报告中，OS 为 45.6 个月 vs 13.2 个月）。[8] MGMT 启动子甲基化同样被强调为主要的预后决定因素和替莫唑胺敏感性的预测指标，缺乏甲基化与替莫唑胺耐药相关。[4]
当前治疗
在临床总结和登记讨论中，目前胶质母细胞瘤的标准治疗包含手术切除、放疗和化疗在内的多模态治疗。[2, 27] 替莫唑胺时代标准治疗的一个关键基准是一份引用的资料 (Stupp et al., 2005) 报告的“切除、放疗和化疗”的中位总生存期为 14.6 个月。[27]
汇总证据表明，基于设备的 TTFields 治疗在加入标准治疗时与生存期的改善相关，一项荟萃分析报告称，TTFields 联合标准治疗相比单纯标准治疗的总生存期显著延长 (HR 0.63; 95% CI 0.53–0.75; P<0.001)。[9] 在同一项综合分析中，平均推荐设备使用率 ≥75% 与使用率 <75% 相比，可延长总生存期 (汇总 HR 0.60; 95% CI 0.48–0.73; P<0.001)。[9]
为了总结标准治疗和 TTFields 加强治疗中报告的关键定量基准，下表整合了所提供资料中描述的常见终点和效应量。
新兴疗法
多种新兴策略正寻求改善胶质母细胞瘤的预后，包括免疫治疗、工程化细胞疗法、溶瘤病毒和治疗性疫苗，这反映了在现有标准治疗预后持续不佳的情况下对改进方法的需求。[2, 26] GBM 被描述为具有免疫抑制性、“冷”微环境，这为尝试克服无效抗肿瘤免疫的联合疗法提供了生物学依据。[12]
免疫检查点抑制在至少一项 III 期比较中显示出对复发性疾病的有限疗效，CheckMate 143 报告称，在之前接受过化疗和放疗的复发性胶质母细胞瘤中，纳武利尤单抗单药治疗与贝伐珠单抗相比并未改善总生存期。[10] 在同一引用的总结中，纳武利尤单抗的中位 PFS 为 1.5 个月，而贝伐珠单抗为 3.5 个月；中位 OS 分别为 9.8 个月和 10.0 个月，客观缓解率分别为 8% 和 23%。[10]
工程化细胞疗法专注于肿瘤相关抗原，如 EGFRvIII，引用的资料显示其在 24–67% 的胶质母细胞瘤中表达，而在正常组织中不表达。[27] 临床前工作还描述了 EGFRvIII 是一种常见的变体，发生在大约 30% 的胶质母细胞瘤患者中，支持其在研发中继续作为免疫治疗靶点。[31]
溶瘤病毒疗法在子集中产生了持久生存的信号，一份引用的报告显示，20% 的复发性胶质母细胞瘤患者在单次注射溶瘤腺病毒 DNX-2401 后存活了至少三年。[11] 一份相关报告同样描述了 20% 的患者存活超过治疗后 3 年，且在其中一个组中，至少有三名患者显示强化肿瘤缩小 >95%，从而实现了 >3 年的无进展生存期。[32] 另一份引用的总结报告称，在复发情况下，有四名患者存活超过 18 个月，其中两名长期存活者在接受基于 DNX-2401 的治疗后存活超过 4.5 年。[33]
治疗性疫苗接种策略包括基于树突状细胞的方法，DCVax-L 在一份引用的报告中显示，在意向性治疗人群中中位总生存期为 23.1 个月 (95% CI 21.2–25.4)。[12] 另一项证据综合报告称，树突状细胞疫苗 (DCV) 与更长的 1-year 总生存期 (HR 1.936; 95% CI 1.396–2.85; p=0.001) 和更长的 2-year 总生存期 (HR 3.670; 95% CI 2.291–5.879; p=0.001) 相关，同时也得出结论，其影响仅在疫苗接种一年后才显现。[13] 额外的引用试验总结文本报告称，对于在标准治疗基础上接受 DCVax-L 的新诊断 GBM，PFS 约为 24.0 个月，OS 为 36.0 个月，该报告中显示出良好的安全性，仅有轻微 (I/II 级) 副作用。[34]
未来方向与挑战
尽管目前的治疗不断进步，但胶质母细胞瘤的持续致命性已被明确指出是推动深入了解肿瘤生物学需求的原因。[26] WHO 2021 分类修订被描述为使临床试验的患者群体更加同质化，这支持了在定义更明确的实体内对新疗法进行生物标志物驱动的评估。[22]
资料中强调的生物学驱动挑战包括胶质母细胞瘤类干细胞的作用及其对龛的依赖性，据报告，类干细胞优先居住在血管旁龛中，并受内皮细胞丰度的影响，从而调节肿瘤生长和自我更新能力。[28] 富含免疫抑制细胞因子和调节性免疫细胞的免疫学“冷”肿瘤微环境为有效的免疫监视提供了额外屏障，并有助于解释复发性疾病中检查点抑制剂疗效有限的原因。[10, 12]
鉴于这些限制，引用材料支持的一个前瞻性启示是，成功的策略可能需要 (i) 用于试验入组和预后解读的精确分子分类，以及 (ii) 旨在解决龛驱动的耐药性和免疫抑制的理性联合方案，而不是依赖于在广泛定义的群体中使用单一药物。[12, 22, 28]
结论
胶质母细胞瘤仍是一种高发病率、高度致命的成年人脑肿瘤，根据登记数据集，美国每年的发病率接近 ，诊断时年龄较大且男性占优势。[2, 3] WHO CNS5 框架现在将胶质母细胞瘤定义为一种 IDH-wildtype、H3-wildtype 的弥漫性星形细胞胶质瘤，具有 4 级组织学和/或定义的分子特征，提高了诊断精度并支持更一致的预后解读。[4, 23] IDH 突变和 MGMT 启动子甲基化等分子决定因素对预后进行了分层，但在引用的总结中，中位总生存期通常仍为 个月，5-year 生存率通常 <5–6%。[2, 4, 5, 8] 当加入标准治疗时，TTFields 显示出基于证据的生存关联（例如，汇总的 OS），而 DNX-2401 和树突状细胞疫苗等新兴模式在子集中显示出令人鼓舞的信号，包括在特定报告中的长期幸存者和延长的中位 OS。[9, 11, 12] 然而，引用文献中强调的免疫抑制微环境和类干细胞龛生物学突显了需要生物标志物驱动的联合策略，以实现持久的人群水平获益。[12, 28]
