摘要
在多种精神疾病中，越来越多的证据表明，肠道微生物群失调通过免疫激活、屏障功能障碍、神经内分泌应激信号传导、迷走神经传入以及微生物源性代谢物（尤其是短链脂肪酸和色氨酸-犬尿氨酸代谢物）与精神疾病相关联 [1–4]。在重度抑郁症（MDD）中，一个反复出现的信号是产丁酸细菌的丰度降低和 SCFA 缺乏，伴随内毒素相关的免疫激活和 HPA 轴的参与 [5–8]。在焦虑症中，证据更倾向于支持应激诱导的通透性和炎症-代谢物途径，而不是单一的分类学特征，其益生菌试验结果具有异质性且 FMT 临床证据有限 [9, 10]。在精神分裂症和首发精神病（FEP）中，经常描述微生物多样性的降低以及与症状严重程度的相关性，但分类群水平的发现具有可变性；转化型 FMT 工作支持其对谷氨酸-谷氨酰胺-GABA 代谢和行为的影响 [11, 12]。在自闭症谱系障碍（ASD）中，多篇综述反复强调伴有屏障功能障碍（“肠漏”）的失调、细胞因子介导的 BBB 效应以及改变的 SCFA 和犬尿氨酸途径代谢物，小型试验/开放标签研究表明 FMT/MTT 和某些益生菌可能会改善胃肠道症状和部分行为结局 [13–17]。双相情感障碍研究多次报告 Faecalibacterium 减少，并表明微生物群状态与情绪严重程度之间存在联系，早期证据表明益生菌相关症状有所改善，且基于 FMT 的转化模型可影响焦虑样行为和社会性 [18–21]。
基于这些综合分析，我们提出了七个可证伪的假说，涵盖 SCFA/丁酸功能、免疫驱动的犬尿氨酸偏倚、迷走神经依赖性、疾病特异性微生物功能模块（例如社交焦虑中的天冬氨酸降解）以及昼夜节律-微生物群相互作用 [5, 6, 22–25]。
引言
微生物群-肠-脑轴（MGBA）表示通过整合的神经（ENS/ANS）、内分泌（HPA 轴）、免疫和代谢途径实现的肠道生态系统与中枢神经系统之间的双向交流 [1, 2, 26]。从机制上讲，肠道来源的信号可以通过调节边缘系统兴奋性和情绪处理的迷走神经传入到达大脑，为微生物对行为的影响提供直接的神经途径 [1, 25]。同时，免疫信号将外周细胞因子和炎症介质活性与 BBB 通透性和小胶质细胞激活结合起来，从而将肠道信号扩展到与多种精神表型相关的 CNS 炎症微环境中 [3, 4]。
微生物代谢物和前体途径为从肠道生态学到神经化学提供了一条额外的跨诊断途径。SCFA 可以影响肠道中的血清素能信号传导，并调节迷走神经活性和血清素转运蛋白（SERT）的表达，支持发酵产物与情感状态调节之间的功能联系 [7, 27]。色氨酸代谢将微生物群与宿主血清素和犬尿氨酸途径连接起来，尤其是在炎症条件下，为免疫激活与情绪/精神病相关的神经活性代谢物之间提供了合理的桥梁 [8, 9]。与这种多途径模型一致，以多样性降低和短链脂肪酸产生菌减少为特征的失调模式被描述为可预测所研究队列和综述级总结中抑郁和焦虑症状严重程度的增加 [28]。
方法
本综述遵循 PRISMA 指导的工作流程，在主要精神疾病和核心机制领域（例如 SCFA、色氨酸-犬尿氨酸、HPA 轴、迷走神经信号传导、神经炎症、FMT 和心理生物制剂）采用了结构化的多检索发现策略 [1, 8, 12]。检索策略实施为十项学术检索，每项检索最多 50 条结果（目标约为 500 条检索到的记录），随后进行两轮筛选过程，优先考虑肠-脑轴焦点、精神病学相关性、人类/转化证据和实质性研究类型；这产出了结果概述中总结的工作流程计数（检索到 500 条；初筛后 448 条；高质量来源 281 条；提取了 105 篇全文）[3, 28]。
筛选决策旨在解决该领域中已知的异质性来源，包括可能导致相互矛盾的微生物群发现的方法学和人群差异，以及对测序方法和生物标志物定义进行标准化的需求 [3, 7]。证据综合优先考虑 (i) 一致的功能主题（例如 SCFA 容量、通透性/炎症、犬尿氨酸偏倚）以及 (ii) 更高质量的人类证据（系统综述/荟萃分析、RCT 和大型观察性队列），同时保留直接为因果假设提供信息的关键转化动物发现 [28–30]。
肠脑通讯的核心机制
多种途径合理地介导了精神疾病中微生物群对大脑的影响，所审查的来源强调，免疫调节、神经通讯（特别是通过迷走神经）、微生物代谢物产生以及神经递质合成/代谢是协同作用的，而不是孤立起作用的 [1]。重要的是，许多研究并未直接测试途径功能，因此机制推断通常依赖于免疫学、内分泌学、代谢组学和行为终点之间的收敛模式 [29]。
机制概述
下表总结了核心 MGBA 途径，并说明了提取的全文中所代表的各种疾病如何对其提供支持。
迷走神经信号传导
迷走神经被反复描述为关键的肠-脑通讯途径，迷走神经传入途径将肠道的微生物信号传递到边缘区域并调节情绪处理 [1, 36]。转化证据表明，横膈膜下迷走神经切断术可以消除微生物群诱导的行为和神经发生效应，这表明迷走神经的完整性可能是某些微生物群驱动的精神表型所必需的 [23]。SCFA 还可以调节迷走神经活性和 SERT 表达，将发酵产物与合理地扩展到焦虑和抑郁结局的神经化学信号途径联系起来 [27]。
免疫激活与神经炎症
在各种疾病中，一个反复出现的模式是失调与免疫激活的结合，这是通过增加的通透性和微生物产物识别（例如通过 Toll 样受体的 LPS）实现的，这可以驱动促炎因子分泌和全身炎症 [5, 25]。促炎细胞因子可以穿过 BBB 迁移并刺激小胶质细胞驱动的神经炎症反应，为情绪、焦虑和神经发育症状提供机制底物 [4]。在以 ASD 为重点的综合分析中，IL-6 和 TNF-α 被明确描述为可损害 BBB 完整性并干扰与行为症状相关的神经信号的介质 [14]。
内分泌应激信号传导
肠道微生物群与调节 HPA 轴反应性有关，与具有微生物群的动物相比，无菌小鼠对束缚应激表现出更高的 ACTH 和皮质酮反应 [32]。抑郁症综述强调了 HPA 轴的激活以及皮质醇对肠道完整性和微生物群的影响，同时伴有内毒素驱动的免疫信号传导，支持了 MDD 中的双向应激-肠-免疫循环 [7, 8]。更广泛地说，应激激素可以溶解紧密连接并增加屏障通透性，从而可能放大与焦虑和应激相关疾病相关的内毒素易位和炎症信号传导 [10]。
微生物代谢物与神经递质前体
多种来源强调代谢物信号传导是核心 MGBA 途径，包括 SCFA、色氨酸和其他中间产物，以及微生物产生多巴胺、去甲肾上腺素、GABA、血清素和组胺等神经递质的能力 [10, 37]。SCFA 可以刺激肠道中血清素的释放并影响 BBB 完整性，为发酵能力与中枢神经化学调节之间提供机制桥梁 [7, 34]。色氨酸代谢被反复强调为将微生物群连接到血清素和犬尿氨酸途径，特别是在炎症下，这与免疫激活驱动与抑郁和精神病相关的神经活性代谢物转变的模型一致 [8, 9]。
肠道和 BBB 通透性
肠道失调和炎症可产生“肠漏”表型，其中对肠道内容物（包括革兰氏阴性 LPS）的遏制减弱，引发全身和中枢炎症反应，同时选择耐受免疫压力的分类群 [38]。在以 ASD 为重点的综合分析中，明确暗示了肠道通透性增加，“肠漏”允许细菌代谢物穿过肠道屏障并进入体循环作为潜在的神经活性信号 [13]。同时，免疫-BBB 偶联被描述为受细胞因子和炎症介质的动态调节，这增强了外周炎症可以改变 CNS 免疫音调和行为的合理性 [3]。
各疾病证据
在各种病症中，最具可重复性的证据往往是功能性的（例如，产丁酸能力降低、通透性/炎症增加、犬尿氨酸偏倚），而不是单一的分类学“指纹”，并且许多来源明确报告了由于混杂和方法学变异而导致的相互矛盾的人类发现 [7, 12, 32]。
重度抑郁症
MDD 综合分析一致报告了失调模式，通常包括放线菌门增加以及有时梭杆菌门增加，同时产丁酸细菌的丰度减少以及诸如 Faecalibacterium 等分类群减少（一些研究还注意到 Eggerthella 增加）[5, 7]。然而，多样性指标并未显示出普遍的一致性，综述指出跨研究的 α 和 β 多样性没有共识，这与高跨队列异质性一致 [7]。
从机制上讲，MDD 证据反复强调通过受损的肠道屏障完整性和下游免疫激活发生的内毒素/LPS 易位，伴随相关的 HPA 轴参与以及皮质醇对肠道完整性和微生物群的联动影响 [7, 8]。SCFA 被强调与血清素能信号传导相关（例如刺激肠道中血清素的释放），并且在抑郁症中经常缺乏，补充剂被描述为能够改善抑郁症状 [6, 7]。色氨酸代谢也是核心，向犬尿氨酸分支的炎症相关转变被描述为导致促炎和神经毒性代谢物的积累，从而加剧大脑中的神经炎症 [8, 24]。
干预证据对作为辅助治疗的益生菌最为有力，荟萃分析综合表明抑郁症状有适度改善，特别是在与标准抗抑郁治疗一起使用时，并且一些试验报告了生化变化，例如益生菌组中犬尿氨酸/色氨酸比率降低 [8, 39]。转化因果支持包括接受来自 MDD 患者的 FMT 的无菌小鼠实验，该实验诱导了抑郁样表型，以及移植健康微生物群可减少动物模型中抑郁和焦虑样行为的补充证据 [30, 40]。尽管有这些信号，药物混杂因素仍然很大，抗抑郁药暴露被描述为施加了多种改变，使得在服药的抑郁患者中很难预测细菌群落模式 [7]。
焦虑症
在纳入的焦虑相关证据中，菌群失调模式包括严重焦虑症状个体的丁酸产生菌减少，以及焦虑相关背景下罗氏菌属（Roseburia intestinalis）和长双歧杆菌等物种的减少，但各个队列间尚未建立一致的分类学特征。[32, 41, 42]小鼠实验性抗生素扰动提供了机制支持，表明肠道紊乱可诱发焦虑样行为，同时伴有变形菌门（特别是产酸克雷伯菌）增加、粪便及血液LPS增加，以及包括罗伊氏乳杆菌在内的乳杆菌减少。[31]
焦虑症的机制解释强调应激诱导的肠道通透性和内毒素移动增加，从而导致低度炎症，同时伴随细胞因子驱动的IDO/TDO激活，以及色氨酸代谢向犬尿氨酸途径分流，并减少向血清素及下游NAS/褪黑素的转化。[9]其他因果推断方法包括双向孟德尔随机化分析，其确定了与焦虑症具有推定因果关系的细菌属，并提示了涉及色氨酸、氨基酸和皮质醇的代谢物依赖性机制。[43]
人类干预证据不一：对照益生菌试验通常报告与安慰剂无差异，尽管某些分析报告了焦虑缓解，且系统性来源得出结论认为，将微生物组调节转化为常规焦虑症治疗建议为时尚早。[10]在此处提供的聚焦焦虑的综述证据中，没有临床研究检验焦虑症中的粪便微生物群移植，这在益生菌/益生元和饮食之外留下了明确的干预因果关系检验空白。[10]
广泛性焦虑障碍
本数据集中提供的GAD特异性证据仅限于一项横断面便利样本研究，该研究采用自评GAD-7评分而非精神科医生确诊，从而限制了推论和通用性。[44]在该研究中，与无/低焦虑组相比，焦虑组的粪杆菌属和双歧杆菌属（以及放线菌门）的相对丰度较低，而梭菌属和拟杆菌属的丰度较高。[44]提出的机制包括SCFA相关途径以及通过屏障完整性改变实现的免疫激活，但该研究未测量血液中的SCFAs，且未在所有分析中对多重比较进行校正，这凸显了为何证据强度最好被视为无定论。[44]
社交焦虑障碍
SAD证据正在出现且目前有限。一项人类宏基因组鸟枪法病例对照研究报告了β多样性差异，并确定了SAD中厌氧片球菌属和戈登氏菌属的属水平富集，而对照组中富集了副萨特菌属（包括排泄物副萨特菌）。[22]同一研究报告了描述通过天冬氨酸氨基转移酶（AspAT）的天冬氨酸降解能力的微生物功能模块（“天冬氨酸降解 I”）的丰度更高，这引发了一种可能性，即在SAD中功能宏基因组信号可能比纯分类群标记物更稳健。[22]
在机理上，SAD功能发现与色氨酸-犬尿氨酸途径明确相关，其中犬尿酸（KYNA）被描述为一种由慢性应激以及包括SAD在内的精神疾病升高的神经活性物质。[22]一项人源化小鼠FMT研究支持了转化因果关系，该研究显示接受SAD微生物群的小鼠对社交恐惧的敏感性增高，但对其他受试行为无影响，且该表型与免疫和催产素相关变化（例如BNST中IL-17A反应降低和Oxt神经元减少）相结合。[45]关键局限性包括样本量小、单时间点设计、三分之二的SAD患者暴露于精神药物，以及人类研究中经FDR校正后缺乏症状-微生物组关联。[22]
精神分裂症
精神分裂症研究经常报告与健康对照相比样本内多样性和丰富度降低，并且在各项研究中，肠道微生物组特征与临床指标之间的相关性最一致地表现在总体症状严重程度和阴性症状严重程度方面。[11, 12]尽管如此，各个队列间的分类群水平方向性变化很大，综述将这种变异性归因于地区和方法学差异，同时也强调乳杆菌升高可能是精神分裂症及高危人群中最一致的发现之一。[12, 35]单个队列的发现包括普拉梭菌的耗竭以及其他分类群的富集，这说明了在没有标准化流程和严密混杂控制的情况下，将单一分类群概括为生物标志物的难度。[46]
提出的机制包括穿过BBB的细菌代谢副产物、肠道通透性增加和免疫刺激，以及色氨酸代谢、HPA轴效应和迷走神经途径，这反映了一个多途径模型而非单一因果链。[12]转化证据支持神经化学相关性：接受精神分裂症微生物群FMT的无菌小鼠在海马体中表现出较低的谷氨酸以及较高的谷氨酰胺和GABA，并表现出与谷氨酸能低功能模型一致的精神分裂症相关行为。[11]代谢和表观遗传途径也得到了强调，包括与认知相关的酪氨酸合成模块（多巴胺前体途径）以及作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可调节宿主表观遗传学的丁酸。[46, 47]
干预证据不一。一项随机安慰剂对照益生菌试验（鼠李糖乳杆菌加乳双歧杆菌 Bb12）在14周内未改变PANSS评分，尽管排便困难有所改善，而另一项研究报告称短双歧杆菌 A-1改善了PANSS以及焦虑/抑郁评分，同时伴有细胞因子变化（包括TNF-α降低）。[35]主要局限性包括横断面人类设计和沉重的药物混杂，包括明确的担忧，即在FMT模型中观察到的微生物组效应可能反映了“服药后的微生物组”而非疾病状态的微生物组，以及人类因果推断所需的前瞻性研究的缺乏。[11, 35]
首发精神病
在精神病和FEP相关证据中，综述强调精神病患者与对照组之间肠道微生物组的显着差异，包括报告的β多样性改变，同时也承认各项研究中缺乏关于特定分类群的一致发现。[48]一项综合研究报告了毛螺菌科、拟杆菌属和乳杆菌属与症状严重程度域之间的相关性，并指出FEP队列可能表现出变形菌门（属水平）和乳杆菌科（科水平）的增加。[33, 48]
在机理上，精神病综述强调涉及迷走神经的神经免疫和神经内分泌途径，其通讯由源自微生物的分子（包括可能穿过肠道和血脑屏障的SCFAs和色氨酸代谢物）介导。[48]色氨酸代谢再次成为核心，基于FMT的“精神分裂症”小鼠表现出增强的Kyn-Kyna活性和降低的血清素分支活性，这支持了肠道生态与神经活性代谢物偏好之间的联系。[48]
干预证据仍然是初步的。一项随机对照试验报告称，包含乳杆菌和两歧双歧杆菌（伴有维生素D）的益生菌补充剂降低了CRP并改善了总体和总PANSS评分，尽管驱动获益的活性成分尚不清楚。[48]综述同时警告称，许多MGBA研究仍然基于动物模型，并且从啮齿动物FMT研究中进行外推可能会夸大微生物组在人类疾病中的作用，这再次强调了对更大、对照更好的早期精神病队列的需求。[48]
孤独症谱系障碍
ASD综述通常将细菌多样性降低和门比例改变（例如某些队列中拟杆菌门与厚壁菌门比例降低）报告为反复出现的菌群失调主题，同时某些研究还指出特定梭菌群的升高。[15, 16]尽管如此，综合研究强调，与ASD相关的确切微生物组成仍未确定，在门、属、种和多样性水平上存在相互矛盾的发现。[49]
在机理上，聚焦ASD的文献强调肠道通透性增加（“肠漏”），允许细菌代谢物和诸如LPS等内毒素进入体循环，下游促炎介质（包括IL-6和TNF-α）能够损害BBB完整性并引发与行为症状相关的神经炎症级联反应。[13, 14]代谢物水平的证据包括关于SCFA浓度改变的报告（包括某些综合研究中总SCFA降低）以及犬尿氨酸途径向诸如黄尿酸和喹啉酸等代谢物的转变，并伴有血清素/褪黑素途径产物的减少。[15, 16]
干预证据包括小型/开放标签研究和有限的对照试验，表明微生物群移植和某些益生菌干预可以改善胃肠道症状，有时还能改善ASD相关的行为评分。例如，据报告8周的FMT治疗改善了18名儿童中16人的胃肠道和ASD相关症状，其他综合研究指出家长印象测量中的持续胃肠道改善和行为改善，同时也强调了观察到的不良反应以及需要更大规模的研究来阐明长期安全性和耐受性。[13, 15, 17]一项关于植物乳杆菌WCSF1的随机安慰剂对照试验报告称，其改善了肠道症状并改善了行为评分，然而其他研究报告在孤独症严重程度或炎症标志物方面没有显着差异，这说明了异质性以及对大样本、多中心RCT的需求。[50, 51]
双相障碍
双相障碍证据多次强调BD队列中粪杆菌代表性降低，并将粪杆菌确定为BD个体与对照之间的区分特征，这支持了丁酸相关菌群减少在BD病理生理学中的合理作用。[18, 37]还报告了情绪症状严重程度关联，包括至少一个数据集中MADRS评分与粪杆菌丰度之间的负相关。[19]
机制综合研究强调肠道炎症和涉及LPS泄漏进入循环以及中枢/全身炎症免疫反应的肠漏信号传导，并描述了肠道微生物群产生的炎性因子和神经活性物质可以穿过BBB、激活HPA轴并破坏大脑功能。[20, 38]转化模型表明，BD供体微生物群可以诱导受体小鼠的焦虑样行为和社会交往能力下降，这与微生物组介导的行为调节的因果合理性一致，尽管这并未证明人类的方向性。[21]
临床干预证据仍然属于初步阶段。一篇综述级别的引文报告称，一项为期8周的益生菌补充剂改善了I型双相障碍（BD）患者的抑郁和躁狂严重程度，且一项为期3个月的益生菌治疗改善了情绪稳定期BD参与者的注意力和执行功能，而其他研究则报告称，在喹硫平治疗期间抑郁症状的改善与直肠真杆菌（Eubacterium rectale）和双歧杆菌（Bifidobacteria）的增加相一致，这使得微生物群的变化是具有因果关系还是由药物驱动的这一问题仍然悬而未决。[20, 52] 存在的空白包括横断面研究设计以及无法控制药物使用或标准化饮食，这支持了进行纵向、发作分层试验以及对代谢产物输出进行机制测量的必要性。[18, 37]
强迫症（OCD）
提取的文本库中针对强迫症（OCD）的证据有限，但与更广泛的“丁酸产生菌耗竭”主题一致：一项研究被描述为发现强迫症患者的α多样性较低，且三种具有抗炎作用的丁酸产生属（振菌属 [Oscillospira]、臭杆菌属 [Odoribacter]、厌氧醋菌属 [Anaerostipes]）的相对丰度较低，另有讨论提出低臭杆菌（一种丁酸产生菌）可能会增加炎症并可能与强迫症的发作有关。[9, 53]
创伤后应激障碍（PTSD）
在所提供的以创伤后应激障碍（PTSD）为重点的来源中，肠道微生物群被探讨为应激和创伤相关免疫及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调的合理介质，并描述了外周促炎细胞因子增强和低皮质醇会使个体在创伤后易于发展为PTSD，而应激则被描述为改变肠道微生物群和屏障功能的主要因素。[54] 然而，该来源明确指出，截至其发表时，肠道微生物群在PTSD发展中的作用从未被研究过，并警告称因果关系仍然难以确定，无菌研究结果必须谨慎地转化为人类健康与疾病。[54]
注意缺陷多动障碍（ADHD）
此处使用的提取证据集中尚未确立ADHD特异性微生物组特征，但跨疾病强调的核心肠脑轴（MGBA）通路——神经递质和神经活性中间体的微生物产生、免疫-血脑屏障（BBB）-小胶质细胞偶联以及HPA轴调节——为在未来以ADHD为重点的工作中研究注意力和执行功能域提供了合理的机制基质。[3, 10, 25] 与认知域对微生物组干预敏感性的合理性一致，据报道，益处补充在一项小型情绪稳定期双相障碍研究中增强了注意力和执行功能，这支持了即使在诊断类别不同时，认知终点作为微生物组反应性测量指标的可行性。[20]
其他疾病
应激相关的心境障碍综合研究强调，长期的昼夜节律紊乱、睡眠丢失和抑郁会改变本土肠道细菌的组成（例如，减少乳杆菌科 [Lactobacillaceae] 并增加肠球菌属 [Enterococci] 和毛螺菌科 [Lachnospiraceae] 等分类群），由于混杂因素的影响，人类的研究结果往往相互矛盾。[25, 32] 提取文本中的阈下和复发性抑郁症状证据突出了代谢物水平的信号，包括成功针对复发性艰难梭菌（C. difficile）感染进行粪便微生物群移植（FMT）后，精神健康相关的SF-36领域得到改善，同时伴随着循环丁酸及相关短链/羧酸的增加，以及尿液3-吲哚硫酸酯与复发性抑郁症状的关联，这支持了一种假设，即微生物短链脂肪酸（SCFA）和吲哚/色氨酸代谢通路即使在正式的重度抑郁症（MDD）队列之外也可能具有临床相关性。[55, 56]
跨领域主题
在各种疾病中，一个反复出现的跨诊断主题是，功能特征（丁酸产生能力降低、SCFA输出改变、渗透性/炎症、犬尿氨酸偏好）似乎比特定的分类群列表更具可重复性，这与更广泛的观察结果一致，即在α/β多样性上通常“没有共识”，且研究结果随方法学和人群差异而变化。[7] 这种功能收敛性与多条证据一致，这些证据将肠道菌群失调与通透性增加、内毒素易位及随后的免疫激活联系起来，其中细胞因子介导的血脑屏障（BBB）通透性和小胶质细胞激活效应被描述为肠脑通讯的延续。[3, 7]
第二个跨领域主题是免疫-代谢物偶联的核心地位，其中应激相关的通透性和细胞因子可以驱动吲哚胺2,3-双加氧酶/色氨酸2,3-双加氧酶（IDO/TDO）激活并将色氨酸代谢转向犬尿氨酸，而疾病特异性后果可能有所不同（例如，抑郁症中的神经毒性代谢物；精神分裂症中的犬尿酸（KYNA）/N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）相关调节；孤独症谱系障碍 [ASD] 中改变的犬尿氨酸代谢物）。[9, 16, 24, 35] 第三个主题是因果不对称性：虽然FMT和无菌模型为抑郁症和精神病相关表型提供了支持性的因果信号，但文献来源警告称，从动物模型向人类疾病的转化可能会夸大效应，且许多人类研究仍然是横断面的。[30, 35, 48]
最后，干预异质性是一个普遍存在的主题。对照益处试验在焦虑和精神益生菌研究中经常表现出混合的疗效，综述强调许多研究效能不足、具有异质性且持续时间有限，这推动了以生物标志物为指导和以机制为锚定的试验设计。[1, 10, 28]
合理的假设
下面的假设旨在具有可测试性和可证伪性，并且每个假设都立足于从提取的全文中获得收敛的机制和/或干预信号。
H1
H1提出，肠道来源的丁酸/SCFA信号传导减少会因果性地增加抑郁和焦虑症状的严重程度，并且恢复SCFA输出将减轻MDD和共病焦虑表型中的症状。[5, 6] 这一假设在机制上得到了以下证据的支持：将肠道菌群失调与脂多糖（LPS）易位和炎症联系起来的证据，以及增加促炎细胞因子并将色氨酸代谢转向犬尿氨酸的应激相关通透性通路，此外还有试验证据表明，补充益生菌可以降低抑郁和焦虑评分，并伴随着有利的应激/炎症生物标志物变化。[5, 9, 57] 一个关键的告诫是，焦虑领域的许多对照益生菌试验未显示出与安慰剂的差异，且多样性/分类群发现在抑郁症队列中仍然不一致，这意味着基于SCFA的干预措施应根据基线炎症、SCFA输出以及诸如药物暴露等混杂因素进行分层。[7, 10]
H2
H2提出，社交焦虑障碍（SAD）中增加的微生物天冬氨酸降解能力（AspAT；“天冬氨酸降解I”）驱动下游色氨酸-犬尿氨酸失衡（包括KYNA升高），从而导致社交恐惧，并且调节这一微生物功能将减轻SAD的严重程度并使犬尿氨酸通路生物标志物标准化。[22] 支持来自于在SAD中观察到的功能和分类差异，以及因果性的FMT转小鼠证据，该证据显示在SAD微生物群转移后社交恐惧敏感性增强，并伴随免疫和催产素相关的变化，尽管人类研究样本量小且在错误发现率（FDR）校正后缺乏症状关联，这削弱了对因果关系的信心。[22, 45]
H3
H3提出，微生物组对精神症状的影响取决于完整的迷走神经信号传导，并预测在迷走神经功能和张力得到保留的个体中，增强SCFA的干预措施具有更大的抗抑郁/抗焦虑效果。[1, 23] 迷走神经切断术实验消除了微生物群诱导的行为/神经发生效应，以及SCFA调节迷走神经活动和5-羟色胺转运体（SERT）表达的证据为此提供了支持，尽管并未提供对迷走神经调节的直接人体测试，且许多研究并未直接测试通路功能。[23, 27, 29]
H4
H4提出，免疫驱动的犬尿氨酸通路偏好是抑郁症、社交焦虑和精神分裂症/首发精神病（FEP）共同的统一机制，使得肠道关联的免疫激活将色氨酸代谢转向犬尿氨酸/KYNA并产生症状后果，而减少肠道驱动的免疫激活的干预措施将使犬尿氨酸标志物标准化并改善临床结局。[9, 24, 48] 支持证据包括抑郁症特异性描述的犬尿氨酸支路神经毒性代谢物蓄积、与益生菌相关的犬尿氨酸/色氨酸比率降低、KYNA在SAD和精神分裂症中的相关性，以及犬尿酸盐与精神分裂症模型中NMDAR功能减退的机制联系，而需要注意的局限性包括分类群发现的异质性和精神分裂症研究中的横断面局限性。[7, 22, 24, 35, 39]
H5
H5提出，减少的丁酸相关分类群（特别是费茅菌属 [Faecalibacterium] 相关功能）会增加血脑屏障（BBB）通透性和神经炎症，从而加重精神分裂症谱系障碍患者的阴性症状和认知功能，而恢复丁酸产生能力将改善阴性症状和认知终点。[12] 丁酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的作用以及显示出伴有精神分裂症相关行为的改变的海马谷氨酸-谷氨酰胺-GABA谱的精神分裂症FMT证据支持了其机制上的合理性，而一个重要的告诫是，精神分裂症节选文本中并未直接提供BBB通透性测量指标，且药物混杂因素依然很大。[11, 47]
H6
H6提出，微生物组靶向疗法带来的孤独症谱系障碍（ASD）行为改善是由减少破坏BBB的LPS/TLR驱动的炎症以及由SCFA依赖的屏障完整性标准化和色氨酸代谢平衡从犬尿氨酸代谢物向5-羟色胺/褪黑素通路转移所介导的。[14–16] 这得到了ASD中“肠漏”描述、细胞因子介导的BBB破坏机制以及多项关于FMT/微生物群移植（MTT）相关胃肠道症状改善伴随行为改善的报告的支持，而相反的证据则包括不一致的ASD微生物特征、关于益生菌对孤独症严重程度或炎症标志物呈无效效果的报告，以及需要更大规模试验的FMT安全性/耐受性问题。[13–15, 17, 49, 50]
H7
H7提出，昼夜节律紊乱和睡眠丢失会驱动微生物群失调，进而增加HPA轴高反应性和炎症激活，并且将生物钟调节与微生物组调节相结合在应激相关心境障碍中将优于单独的微生物组调节。[25, 32] 支持来自于以下证据：昼夜节律/睡眠紊乱会改变微生物群组成，无菌应激反应显示出增强的促肾上腺皮质激素（ACTH）/皮质酮动力学，且益生菌可以降低应激模型中的HPA高反应性，而关键的局限性包括综述中强调的缺乏准确的睡眠质量测试以及干预方法和结局的异质性。[10, 25, 32, 58]
当前证据基础的局限性
在各种疾病中，不一致的α/β多样性结果和多变的分类群发现仍然是转化的主要障碍，明确的声明指出在抑郁症中没有明显的关于多样性的共识，且由于混杂因素和方法学差异，人类的研究结果往往相互矛盾。[7, 32] 药物效应是一个核心混杂因素，包括与抗抑郁药和抗精神病药相关的微生物组改变，这使关于疾病状态特征和因果方向性的推断变得复杂。[7, 11] 许多精神分裂症研究是横断面的而非前瞻性的，这使得因果关系无法实现，类似的横断面局限性也限制了SAD和广泛性焦虑障碍（GAD）的证据基础。[22, 35, 44]
干预性试验的统计效能往往不足且具有异质性，方法学质量参差不齐，且持续时间较短，可能无法捕捉到长期效应，因此评审人员明确呼吁采用标准化的测序方法和生物标志物测定来提高可重复性。[1, 3, 28] 特别是针对FMT，有证据表明其在某些领域（包括焦虑症）的人体研究中十分有限，而关于ASD的综合研究则强调了安全性/耐受性的不确定性以及供体/方案的变异性，这进一步证实了为什么需要标准化、特征明确的微生物群产品和严格的监测。[10, 17, 32]
未来方向
各项疾病研究中一个重复出现的建议是开展标准化、纵向且机制深入的研究，将微生物组组成与测得的功能输出（SCFA、色氨酸/犬尿氨酸代谢物）、通透性标志物、免疫表型和症状域结局相结合，而不是仅仅依赖横断面的分类群关联。[3, 8, 59] 特定疾病的需求包括：更大规模的SAD队列，并进行纵向症状追踪和功能宏基因组学以验证与AspAT相关的信号；早发性精神病/FEP研究，以便在更接近疾病发作时进行靶向干预；以及采用多中心、大样本随机设计的ASD试验，以阐明微生物群导向疗法的疗效和长期安全性。[22, 33, 51]
鉴于益生菌效应在各项试验中并不一致，且可能取决于基线微生物组状态和通路激活情况，干预开发的推进将受益于基于生物标志物的分层（例如基线炎症、犬尿氨酸/色氨酸比值或功能性SCFA缺乏）。[8, 10, 39] 最后，机制测试应明确量化通路功能（迷走神经、免疫、内分泌、代谢物），因为大多数研究并未直接测试每条通路，这目前限制了证伪竞争性因果模型的能力。[29]
结论
在MDD、焦虑症、精神分裂症/FEP、ASD和双相情感障碍中，提取的证据支持多通路MGBA模型，在该模型中，菌群失调、SCFA/丁酸相关能力降低、屏障功能障碍、免疫激活、应激轴调节以及色氨酸-犬尿氨酸转变相互作用，从而影响精神症状，尽管在分类群水平上存在显著异质性，且受到药物和研究设计差异的强混杂影响。[5, 7, 9, 11, 49] 转化型FMT和无菌动物模型为微生物驱动的行为和神经化学变化提供了重要的因果支持，而人类干预证据对于菌株和背景依赖性益生菌/精神生物制剂以及特定ASD或胃肠道相关背景下的FMT/MTT最具暗示性（但并非决定性）。[8, 11, 17, 30, 32] 这里提出的假设优先考虑功能优先、通路锚定的靶标——SCFA/丁酸、犬尿氨酸偏倚、迷走神经依赖性、屏障-免疫信号传导以及昼夜节律-微生物组偶联——作为下一代生物标志物指导的临床试验的可执行且可证伪的方向。[6, 23, 25, 39]
