执行摘要
越来越多的证据表明，肠-脑轴（肠道微生物群与中枢神经系统之间复杂的双向通讯网络）参与了注意力缺陷/多动障碍 (ADHD) 的病理生理过程[1–4]。本综述综合了关于肠道微生物群在 ADHD 中作用的最新发现，涵盖了生物学机制、观察性和干预性证据以及临床意义。
从机制上讲，肠道微生物被认为通过多种途径影响 ADHD，包括产生短链脂肪酸 (SCFAs) 等神经活性代谢物、调节神经递质系统（多巴胺、血清素）、调节下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴以及通过迷走神经进行信号传导[5–20]。菌群失调（肠道微生物群落的不平衡）与肠道通透性增加有关，导致全身性炎症和神经炎症，这些也与 ADHD 相关[4, 10, 17, 21–27]。
观察性研究一致报告了 ADHD 患者与神经发育正常对照组之间肠道微生物群的差异，尽管研究结果往往具有异质性[4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]。常见模式包括微生物多样性的改变以及特定细菌分类群丰度的变化，例如抗炎细菌（如 Faecalibacterium）水平降低，而关于 Bifidobacterium 等属的报告存在矛盾[4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]。使用来自 ADHD 人类供体的粪便微生物移植 (FMT) 至无菌动物的临床前研究已证明，微生物群与 ADHD 样行为和神经生物学表型之间存在因果联系[3, 4, 33, 34]。针对肠道微生物群的干预措施，包括益生菌、益生元、合生元和特定的饮食模式，在调节 ADHD 症状方面取得了前景广阔但结果不一的成效[20, 35–37]。一些随机对照试验 (RCTs) 显示，症状、生活质量或神经认知功能有所改善，特别是使用特定的益生菌株，如 Lactobacillus rhamnosus GG 和 Bifidobacterium bifidum[4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40]。
在临床上，这些发现为新型生物标志物（如粪便 SCFAs、特定微生物分类群）和辅助疗法开辟了潜在途径[17, 22, 24, 27, 29, 41–48]。然而，该领域受限于样本量小、方法学异质性以及对因果机制缺乏了解等局限性[4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]。未来的研究需要大规模、纵向、多组学研究和高统计效能的 RCTs，以验证生物标志物、确立因果关系，并确定针对 ADHD 的微生物群靶向干预措施的有效性和安全性[2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53]。
引言
注意力缺陷/多动障碍 (ADHD) 是一种常见的神经发育障碍，其特征是持续的注意力不集中、多动和冲动模式，干扰功能和发育。虽然其病因是多因素的，涉及遗传和环境因素，但新兴研究已关注微生物群-肠-脑轴这一潜在影响因素[1–4, 13, 38, 54]。该轴代表一个复杂的双向通讯系统，通过神经、内分泌和免疫途径将肠道微生物群与中枢神经系统联系起来[6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56]。
肠道微生物群是居住在胃肠道中的巨大微生物群落，可以产生多种神经活性分子，包括神经递质及其前体、短链脂肪酸 (SCFAs) 以及其他可以影响大脑功能和行为的代谢物[1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]。这种微生物生态系统的组成和功能发生改变（即菌群失调状态）与多种神经精神疾病有关[10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]。在 ADHD 中研究该轴的依据在于观察到受影响个体肠道微生物谱的改变，以及这些微生物可能通过影响已知在 ADHD 中失调的神经发育、炎症和神经递质系统的合理生物学机制[42, 58]。了解这种关系有望开发新型诊断标志物和治疗策略，包括旨在调节肠道微生物群并进而改善 ADHD 症状的益生菌、益生元和饮食调整等干预措施[6, 22, 27, 28, 35]。
肠道微生物群与 ADHD 联系的机制
短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）与能量/多巴胺能信号传导
短链脂肪酸 (SCFAs)，主要是乙酸、丙酸和丁酸，是大肠内细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物[7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]。这些分子不仅是肠道细胞的关键能量来源，还作为肠-脑轴中的关键信号分子发挥作用[17, 43, 65, 66]。SCFAs 可以穿过血脑屏障，并发挥神经活性和抗炎作用[9, 11, 47]。它们的功能包括维持肠道和血脑屏障的完整性、调节小胶质细胞成熟以及调节免疫反应[6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]。在动物模型中，SCFAs 已被证明会影响线粒体能量代谢[7]。
几项研究直接将 SCFA 水平与 ADHD 症状联系起来。研究发现 ADHD 儿童的粪便乙酸、丙酸和丁酸浓度显著降低[29, 31, 48, 64]，在某些情况下，接受药物治疗的儿童这些水平甚至低于未用药的同龄人[41, 43, 66]。特别是丙酸与注意力不集中、多动和混合症状的严重程度呈强负相关[29, 41, 43, 45, 66]。从机制上讲，丙酸可能通过影响酪氨酸羟化酶等关键酶来调节多巴胺的合成[41, 43, 45, 66]，还可以调节血清素等其他神经递质[41, 43, 45]。这表明，由于肠道菌群失调导致的 SCFA 产量不足可能导致在 ADHD 中观察到的神经递质失衡[24, 41, 43]。
色氨酸/犬尿氨酸和血清素能途径
肠道微生物群在色氨酸代谢中起着重要作用，色氨酸是神经递质血清素（5-羟色胺，5-HT）的前体[6, 14, 15, 19, 42]。人体大部分血清素是由肠道中的肠嗜铬细胞产生的，这一过程受到微生物群的影响[22, 24, 25, 62]。虽然血清素本身不容易穿过血脑屏障，但其前体色氨酸可以，这使得其可用性对于中枢血清素合成至关重要[6, 14]。某些细菌，如 Clostridium perfringens，可以通过表达限速酶色氨酸羟化酶-1 直接调节血清素合成[7]。
除了血清素的产生，约 90% 的色氨酸通过犬尿氨酸途径分解代谢，这一过程也受到肠道微生物群的影响[9, 11, 13]。该途径产生几种神经活性代谢物，如犬尿尿酸 (KA) 和喹啉酸，它们可以影响神经传递和神经炎症[7, 13, 20]。菌群失调会改变该途径的平衡，可能导致 ADHD 的神经和行为症状[68]。最近在一项出生队列研究中，将色氨酸衍生的微生物代谢物吲哚-3-乳酸 (ILA) 与新生儿 Bifidobacterium 水平以及后来的 ADHD 发展联系起来，表明在早期神经发育过程中存在特定的机制联系[32, 69]。
儿茶酚胺前体（苯丙氨酸/酪氨酸）与多巴胺合成
ADHD 的核心病理生理学与儿茶酚胺神经递质（特别是多巴胺和去甲肾上腺素）的失调密切相关[22]。肠道微生物群可以通过代谢苯丙氨酸和酪氨酸等氨基酸前体来影响这些系统[57, 61, 70]。苯丙氨酸是一种必需氨基酸，可以转化为酪氨酸，而酪氨酸是多巴胺的直接前体[13, 42, 71]。某些细菌，特别是 Bifidobacterium 属中的物种，拥有参与苯丙氨酸合成的环己二烯基脱水酶 (CDT)[13, 16, 18, 19, 72, 73]。研究发现，在某些 ADHD 队列中，Bifidobacterium 丰度的增加与预测的产生这种多巴胺前体的微生物能力较高有关[45, 70, 72]。肠道中苯丙氨酸合成潜力的增加与大脑中奖励预期反应的改变有关，而这是 ADHD 的关键神经特征[61, 70, 72]。
与行为变化相关的神经生物学改变
这些行为变化伴随着神经生物学改变。例如，定植了 ADHD 微生物群的小鼠在海马等脑区显示出结构完整性受损，且大脑区域间的静息态功能连接降低 [3, 34]。这些研究提供了强有力的临床前证据，表明改变的肠道微生物群可能是 ADHD 相关大脑和行为表型发展的因果因素 [3, 34]。
代谢组学和多组学发现
将微生物群数据与其他生物数据类型（如代谢组学，即对小分子的研究）相结合，可以更全面地了解肠-脑轴的功能。几项研究已将 ADHD 中的微生物变化与代谢物改变联系起来。
- SCFA 水平： 一个反复出现的发现是 SCFA 水平的改变，一些研究报告 ADHD 患者的粪便或血浆 SCFAs 较低 [31, 46, 48, 64]。特别是丙酸水平与症状严重程度呈负相关 [29, 41, 43, 66]，表明它可能是一种潜在的生物标志物 [41, 43, 45, 66]。
- 神经递质途径： ADHD 儿童中 Bifidobacterium 水平的降低与参与神经递质前体途径（包括多巴胺、血清素和谷氨酸）的代谢物失调有关 [23, 26, 42]。
- 烟酰胺： 在 ADHD 患者中发现烟酰胺（NAD+ 的前体，对细胞能量和神经元健康至关重要）水平降低 [33, 71, 94, 95]。
- 吲哚-3-乳酸 (ILA)： 一项前瞻性出生队列研究确定，新生儿血斑中的 ILA 介导了新生儿较高的 Bifidobacterium 丰度与 10 岁时 ADHD 风险增加之间的联系 [32, 69]。
这些发现强调，在 ADHD 的肠-脑轴联系中，关键的可能不仅是某些细菌的存在，还有它们的功能产出。
干预措施
益生菌
益生菌是活的微生物，当摄入足够数量时，会对健康产生益处。几项 RCTs 研究了特定益生菌株对 ADHD 症状的影响，结果不一 [8, 12, 20, 36, 37, 108]。
- Lactobacillus rhamnosus GG (LGG)： 这是研究最多的菌株之一。对一项婴儿 RCT 的长期随访发现，生命早期补充 LGG 与 13 岁时患 ADHD 或阿斯伯格综合征的风险显著降低相关；益生菌组中没有儿童确诊，而安慰剂组为 17.1% [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]。然而，另一项针对 ADHD 儿童和青少年的 RCT 发现，补充 LGG 三个月改善了自我报告的生活质量并减少了一些促炎细胞因子，但没有显著改变家长或老师评分的核心 ADHD 症状 [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79]。
- Bifidobacterium bifidum Bf-688： 该菌株的开放标签试验报告了 ADHD 儿童注意力不集中和多动症状的改善 [29, 31, 54, 109]。这些临床改善伴随着肠道微生物群组成的改变，例如厚壁菌门与拟杆菌门比例的降低 [38, 54, 110]。
- 多菌株配方： 一些研究使用了不同益生菌株的组合。一项 RCT 发现，与安慰剂相比，多菌株益生菌显著降低了 ADHD 评定量表分数 [27]。另一项针对大学生的试验报告称，多菌株补充剂减轻了多动症状 [76]。然而，对七项试验的荟萃分析得出结论，总体而言，益生菌和安慰剂在 ADHD 总症状的治疗疗效方面没有显著差异 [108]。
益生菌的证据虽然前景广阔但并不一致，这可能是由于所用菌株、剂量、治疗持续时间以及研究人群特征的差异所致 [7, 108]。
益生元和合生元
益生元是宿主微生物选择性利用的底物，产生健康益处，而合生元是益生菌和益生元的组合。在 ADHD 中评估这些的研究较少。
- 一项针对儿童和成人的合生元配方 (Synbiotic 2000 Forte) 的 RCT 发现，与安慰剂相比，对核心 ADHD 症状没有显著影响 [7, 20, 37, 48]，尽管存在自闭症症状减轻的趋势 [7, 20]，以及成年亚组情绪调节的改善 [6, 16]。
- 建议该干预措施通过增加 SCFA 水平（特别是丁酸）发挥作用 [22, 24, 27, 44, 112]。
目前关于益生元和合生元的证据非常有限，需要进一步研究 [36, 37]。
粪便微生物移植
粪便微生物移植 (FMT) 涉及将健康供体的粪便物质转移到受体，以恢复健康的微生物平衡 [46]。
- FMT 在 ADHD 中的证据非常初步，主要由个案报告组成 [28, 29]。一篇报告描述了一名 22 岁的女性，在因反复感染 Clostridioides difficile 接受 FMT 后，其共病的 ADHD 和焦虑症状得到改善 [4, 6, 15, 28, 29, 48]。
- 虽然临床前动物研究表明 FMT 可以逆转 ADHD 样行为并使神经递质途径正常化，但目前尚无评估人类（特别是安全性是主要考虑因素的儿童）FMT 治疗 ADHD 的 RCTs [15, 31, 46, 48]。
饮食模式
已经在 ADHD 中探索了各种饮食干预措施 [44, 56, 77, 109, 113]。
- 排除饮食： 在一些临床试验中，排除某些食物（如人造食用色素和防腐剂，例如 Feingold 饮食）或寡抗原饮食（少食饮食）的饮食已被证明可以减轻 ADHD 症状 [24, 25, 27]。
- Omega-3 脂肪酸： 多项 RCTs 和系统综述表明，补充 omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFAs) 与 ADHD 症状的改善有关 [9, 13, 14, 17, 18, 102]。
- 一般饮食模式： 高加工食品的饮食与微生物谱相关，该谱与较高的 ADHD 评分有关，包括 α 多样性降低和有益细菌减少 [78, 80]。相反，可以增加 SCFA 产量的富含纤维的饮食被建议作为一种潜在的有益方法 [9, 13, 17, 19, 100, 101]。
临床意义
候选生物标志物
尽管目前尚无经过临床验证的标志物，但一些微生物和代谢特征已成为 ADHD 的潜在生物标志物。
- 微生物分类群： Faecalibacterium 一直被报告在 ADHD 中减少，并已被提议作为潜在的生物标志物 [8, 35]。
- 代谢物： 粪便 SCFA 水平（特别是丙酸）因其与 ADHD 症状严重程度呈负相关而显示出作为功能性生物标志物的前景 [29, 41, 43, 45, 48, 66]。
精准精神病学的潜力
ADHD 表现和肠道微生物谱的异质性表明，“一刀切”的方法可能无效。根据患者的微生物组成、代谢谱或炎症标志物对患者进行分层，可能会带来更个性化和有效的治疗 [16, 68]。
兴奋剂治疗与微生物群相互作用的考虑
新兴证据表明，哌甲酯等精神兴奋剂药物本身可能会影响肠道微生物群和 SCFA 的产生 [45]。这引发了关于这些药物对肠道健康长期影响的问题，并表明监测和支持肠道健康可能是 ADHD 综合管理的一个重要组成部分 [41, 43, 45, 118]。
安全性考虑
虽然饮食干预、益生菌和益生元通常被认为是安全的，但它们在临床人群中的使用仍需谨慎。例如，必须仔细监测排除饮食以避免营养缺乏 [119]。对于像 FMT 这样更具侵入性的干预措施，安全性是首要考虑的问题，尤其是在儿科人群中，目前尚无在 ADHD 中使用它的成熟方案 [15, 46, 47, 51]。
局限性和知识空白
尽管有前景广阔的发现，但关于 ADHD 肠-脑轴的研究仍充满局限性和显著的知识空白。主要局限性包括：
- 研究异质性 [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44]。
- 样本量小 [2, 8, 23, 33, 42]。
- 混杂因素，如饮食、药物、遗传或生活方式 [8, 37]。
- 确立因果关系的挑战 [1, 40, 99, 107]。
未来方向
未来的研究应重点关注以下领域：
- 纵向和多组学队列，以了解肠道微生物群从婴儿时期的发育及其与 ADHD 的联系 [5, 8, 43]。
- 高统计效能的 RCTs，以严格评估微生物群靶向干预措施 [6, 12, 22]。
- 机制转化工作，以了解微生物与 ADHD 相关神经生物学之间的生物学联系 [1, 42, 59]。
结论
肠-脑轴的研究代表了 ADHD 研究中一个前景广阔的前沿。尽管证据仍是初步的，但越来越多的数据表明 ADHD 个体中肠道微生物环境发生了改变。未来的研究和临床试验对于解决现有局限性并将该领域推向基于微生物群的个性化 ADHD 管理疗法至关重要。
