Shrnutí
Nové důkazy stále více naznačují zapojení osy střevo-mozek – komplexní obousměrné komunikační sítě mezi střevní mikrobiotou a centrálním nervovým systémem – do patofyziologie poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)[1–4]. Tento přehled shrnuje aktuální poznatky o roli střevního mikrobiomu u ADHD, zahrnující biologické mechanismy, observační a intervenční důkazy a klinické dopady.
Mechanisticky se předpokládá, že střevní mikroby ovlivňují ADHD několika cestami, včetně produkce neuroaktivních metabolitů, jako jsou mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFAs), modulace neurotransmiterových systémů (dopamin, serotonin), regulace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) a signalizace prostřednictvím bloudivého nervu[5–20]. Dysbióza – nerovnováha ve střevní mikrobiální komunitě – je spojena se zvýšenou střevní propustností, vedoucí k systémovému zánětu a neurozánětu, které jsou rovněž spojovány s ADHD[4, 10, 17, 21–27].
Observační studie konzistentně uvádějí rozdíly ve střevní mikrobiotě jedinců s ADHD ve srovnání s neurotypickými kontrolami, ačkoli zjištění jsou často heterogenní[4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]. Běžné vzorce zahrnují změněnou mikrobiální diverzitu a změny v hojnosti specifických bakteriálních taxonů, jako jsou snížené hladiny protizánětlivých bakterií jako Faecalibacterium a protichůdné zprávy o rodech jako Bifidobacterium[4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]. Preklinické studie využívající transplantaci fekální mikrobioty (FMT) od lidských dárců s ADHD do bezmikrobních zvířat prokázaly kauzální souvislost mezi mikrobiomem a behaviorálními a neurobiologickými fenotypy podobnými ADHD[3, 4, 33, 34]. Intervence zaměřené na střevní mikrobiom, včetně probiotik, prebiotik, synbiotik a specifických dietních vzorců, přinesly slibné, ale nekonzistentní výsledky v modulaci symptomů ADHD[20, 35–37]. Některé randomizované kontrolované studie (RCTs) ukazují zlepšení symptomů, kvality života nebo neurokognitivních funkcí, zejména u specifických probiotických kmenů, jako jsou Lactobacillus rhamnosus GG a Bifidobacterium bifidum[4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40].
Klinicky tato zjištění otevírají potenciální cesty pro nové biomarkery (např. fekální SCFAs, specifické mikrobiální taxony) a doplňkové terapie[17, 22, 24, 27, 29, 41–48]. Nicméně, obor je omezen limity, jako jsou malé velikosti vzorků, metodologická heterogenita a nedostatek porozumění kauzálním mechanismům[4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]. Budoucí výzkum vyžaduje rozsáhlé, longitudinální, multi-omické studie a dobře koncipované RCTs k validaci biomarkerů, stanovení kauzality a určení účinnosti a bezpečnosti intervencí zaměřených na mikrobiom pro ADHD[2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53].
Úvod
Porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) je běžná neurovývojová porucha charakterizovaná přetrvávajícími vzorci nepozornosti, hyperaktivity a impulzivity, které narušují fungování a vývoj. Zatímco její etiologie je multifaktoriální, zahrnující genetické a environmentální faktory, nově se objevující výzkum se zaměřil na osu mikrobiota-střevo-mozek jako potenciální přispěvatel[1–4, 13, 38, 54]. Tato osa představuje komplexní, obousměrný komunikační systém propojující střevní mikrobiom s centrálním nervovým systémem prostřednictvím nervových, endokrinních a imunitních drah[6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56].
Střevní mikrobiota, rozsáhlé společenství mikroorganismů sídlících v gastrointestinálním traktu, může produkovat širokou škálu neuroaktivních molekul, včetně neurotransmiterů a jejich prekursorů, mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFAs) a dalších metabolitů, které mohou ovlivňovat mozkové funkce a chování[1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]. Změny ve složení a funkci tohoto mikrobiálního ekosystému, stav známý jako dysbióza, byly spojeny s různými neuropsychiatrickými stavy[10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]. Důvod pro studium této osy u ADHD je podpořen pozorováními změněných střevních mikrobiálních profilů u postižených jedinců a věrohodnými biologickými mechanismy, jimiž by tyto mikroby mohly ovlivňovat neurovývoj, zánět a neurotransmiterové systémy, o nichž je známo, že jsou u ADHD dysregulovány[42, 58]. Pochopení tohoto vztahu slibuje vývoj nových diagnostických markerů a terapeutických strategií, včetně intervencí jako jsou probiotika, prebiotika a dietní modifikace určené k modulaci střevního mikrobiomu a následnému zlepšení symptomů ADHD[6, 22, 27, 28, 35].
Mechanismy spojující střevní mikrobiotu s ADHD
Mastné kyseliny s krátkým řetězcem (acetát, propionát, butyrát) a energetická/dopaminergní signalizace
Mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFAs), především acetát, propionát a butyrát, jsou hlavními metabolity produkovanými bakteriální fermentací dietní vlákniny v tlustém střevě[7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]. Tyto molekuly jsou nejen klíčovým zdrojem energie pro střevní buňky, ale také fungují jako zásadní signální molekuly v rámci osy střevo-mozek[17, 43, 65, 66]. SCFAs mohou překonat hematoencefalickou bariéru a vykazovat neuroaktivní a protizánětlivé účinky[9, 11, 47]. Jejich funkce zahrnují udržování integrity střevní a hematoencefalické bariéry, regulaci zrání mikroglie a modulaci imunitních odpovědí[6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]. Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že SCFAs ovlivňují mitochondriální energetický metabolismus[7].
Několik studií přímo spojilo hladiny SCFAs se symptomy ADHD. Fekální koncentrace kyseliny octové, propionové a máselné byly zjištěny jako významně nižší u dětí s ADHD[29, 31, 48, 64], a v některých případech jsou tyto hladiny ještě nižší u medikovaných dětí ve srovnání s nemedikovanými vrstevníky[41, 43, 66]. Zejména kyselina propionová vykázala silnou negativní korelaci se závažností nepozornosti, hyperaktivity a kombinovaných symptomů[29, 41, 43, 45, 66]. Mechanisticky může kyselina propionová regulovat syntézu dopaminu ovlivňováním klíčových enzymů, jako je tyrosin hydroxyláza[41, 43, 45, 66], a může také modulovat jiné neurotransmitery, jako je serotonin[41, 43, 45]. To naznačuje, že nedostatky v produkci SCFAs způsobené střevní dysbiózou by mohly přispívat k nerovnováze neurotransmiterů pozorované u ADHD[24, 41, 43].
Tryptofan/kynurenin a serotoninergní dráhy
Střevní mikrobiota hraje významnou roli v metabolismu tryptofanu, který je prekursorem neurotransmiteru serotoninu (5-hydroxytryptamin, 5-HT)[6, 14, 15, 19, 42]. Podstatná část tělesného serotoninu je produkována ve střevě enterochromafinními buňkami, což je proces ovlivňovaný mikrobiomem[22, 24, 25, 62]. Zatímco samotný serotonin snadno nepřekračuje hematoencefalickou bariéru, jeho prekurzor tryptofan ano, což činí jeho dostupnost klíčovou pro centrální syntézu serotoninu[6, 14]. Některé bakterie, jako například Clostridium perfringens, mohou přímo modulovat syntézu serotoninu exprimováním enzymu omezujícího rychlost reakce, tryptofan hydroxylázy-1[7].
Kromě produkce serotoninu je přibližně 90 % tryptofanu katabolizováno kynureninovou dráhou, procesem rovněž ovlivňovaným střevním mikrobiomem[9, 11, 13]. Tato dráha produkuje několik neuroaktivních metabolitů, jako je kyselina kynurenová (KA) a kyselina chinolinová, které mohou ovlivňovat neurotransmisi a neurozánět[7, 13, 20]. Dysbióza může narušit rovnováhu této dráhy, potenciálně přispívající k neurologickým a behaviorálním symptomům ADHD[68]. Nedávný výzkum v kohortě novorozenců spojil mikrobiální metabolit odvozený od tryptofanu, kyselinu indol-3-mléčnou (ILA), s neonatálními hladinami Bifidobacterium i s pozdějším rozvojem ADHD, což naznačuje specifickou mechanistickou souvislost během raného neurovývoje[32, 69].
Prekurzory katecholaminů (fenylalanin/tyrosin) a syntéza dopaminu
Jádro patofyziologie ADHD je silně spojeno s dysregulací katecholaminových neurotransmiterů, zejména dopaminu a noradrenalinu[22]. Střevní mikrobiota může ovlivňovat tyto systémy metabolizací aminokyselinových prekurzorů, jako jsou fenylalanin a tyrosin[57, 61, 70]. Fenylalanin je esenciální aminokyselina, která může být přeměněna na tyrosin, což je přímý prekurzor dopaminu[13, 42, 71]. Některé bakterie, zejména druhy v rámci rodu Bifidobacterium, disponují enzymem cyklohexadienyl dehydratázou (CDT), která se podílí na syntéze fenylalaninu[13, 16, 18, 19, 72, 73]. Studie zjistily, že zvýšená hojnost Bifidobacterium v některých kohortách ADHD je spojena s vyšší předpokládanou mikrobiální schopností produkovat tento prekurzor dopaminu[45, 70, 72]. Tento zvýšený potenciál pro syntézu fenylalaninu ve střevě byl spojen se změněnými reakcemi na očekávání odměny v mozku, klíčový neurologický znak ADHD[61, 70, 72].
Neurobiologické změny spojené s behaviorálními změnami
Tyto behaviorální změny byly doprovázeny neurobiologickými alteracemi. Například myši kolonizované mikrobiotou ADHD vykazovaly narušenou strukturální integritu v mozkových oblastech, jako je hippocampus, a sníženou funkční konektivitu v klidovém stavu mezi mozkovými oblastmi [3, 34]. Tyto studie poskytují silné preklinické důkazy, že změněná střevní mikrobiota může být kauzálním faktorem ve vývoji mozkových a behaviorálních fenotypů relevantních pro ADHD [3, 34].
Metabolomická a multi-omická zjištění
Integrace dat o mikrobiomu s jinými typy biologických dat, jako je metabolomika (studium malých molekul), poskytuje funkčnější pohled na osu střevo-mozek. Několik studií spojilo mikrobiální změny u ADHD s alteracemi v metabolitech.
- Hladiny SCFAs: Opakujícím se zjištěním je alterace hladin SCFAs, přičemž některé studie uvádějí nižší fekální nebo plazmatické SCFAs u jedinců s ADHD [31, 46, 48, 64]. Hladiny kyseliny propionové, zejména, byly negativně korelovány se závažností symptomů [29, 41, 43, 66], což naznačuje, že by mohla být potenciálním biomarkerem [41, 43, 45, 66].
- Neurotransmiterové dráhy: Snížené hladiny Bifidobacterium u dětí s ADHD korelovaly s dysregulací metabolitů zapojených do drah prekurzorů neurotransmiterů, včetně těch pro dopamin, serotonin a glutamát [23, 26, 42].
- Nikotinamid: Snížené hladiny nikotinamidu, prekurzoru NAD+, který je klíčový pro buněčnou energii a neuronální zdraví, byly zjištěny u jedinců s ADHD [33, 71, 94, 95].
- Kyselina indol-3-mléčná (ILA): Prospektivní kohortová studie novorozenců identifikovala ILA v neonatálních krevních skvrnách jako mediátor spojení mezi vyšší hojností neonatálního Bifidobacterium a zvýšeným rizikem ADHD ve věku 10 let [32, 69].
Tato zjištění zdůrazňují, že v souvislosti s osou střevo-mozek u ADHD je pravděpodobně kritická nejen přítomnost určitých bakterií, ale i jejich funkční výstup.
Intervence
Probiotika
Probiotika jsou živé mikroorganismy, které při podávání v adekvátních množstvích přinášejí zdravotní prospěch. Několik RCTs zkoumalo účinky specifických probiotických kmenů na symptomy ADHD s různými výsledky [8, 12, 20, 36, 37, 108].
- Lactobacillus rhamnosus GG (LGG): Jedná se o jeden z nejvíce studovaných kmenů. Dlouhodobé sledování infantního RCT zjistilo, že suplementace LGG v raném věku byla spojena s významně nižším rizikem rozvoje ADHD nebo Aspergerova syndromu do věku 13 let; žádné děti v probiotické skupině neobdržely diagnózu ve srovnání se 17,1 % ve skupině s placebem [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]. Jiné RCT u dětí a adolescentů s ADHD však zjistilo, že tříměsíční suplementace LGG zlepšila subjektivně hlášenou kvalitu života a snížila některé prozánětlivé cytokiny, ale významně nezměnila základní symptomy ADHD podle hodnocení rodičů nebo učitelů [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79].
- Bifidobacterium bifidum Bf-688: Otevřené studie tohoto kmene zaznamenaly zlepšení symptomů nepozornosti a hyperaktivity u dětí s ADHD [29, 31, 54, 109]. Tato klinická zlepšení byla doprovázena změnami ve složení střevní mikrobioty, jako je snížení poměru Firmicutes ku Bacteroidetes [38, 54, 110].
- Vícekmenové formulace: Některé studie použily kombinace různých probiotických kmenů. Jedno RCT zjistilo, že vícekmenové probiotikum významně snížilo skóre na hodnotící škále ADHD ve srovnání s placebem [27]. Jiná studie u vysokoškolských studentů uvedla, že vícekmenový doplněk snížil hyperaktivitu [76]. Metaanalýza sedmi studií však dospěla k závěru, že celkově nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v terapeutické účinnosti mezi probiotiky a placeby pro celkové symptomy ADHD [108].
Důkazy pro probiotika jsou slibné, ale nekonzistentní, pravděpodobně kvůli rozdílům v použitých kmenech, dávkování, délce léčby a charakteristikách studovaných populací [7, 108].
Prebiotika a Synbiotika
Prebiotika jsou substráty, které jsou selektivně využívány hostitelskými mikroorganismy a přinášejí zdravotní prospěch, zatímco synbiotika jsou kombinací probiotik a prebiotik. Méně studií hodnotilo tyto látky u ADHD.
- Jedno RCT synbiotické formule (Synbiotic 2000 Forte) u dětí a dospělých nenašlo žádný významný účinek na základní symptomy ADHD ve srovnání s placebem [7, 20, 37, 48], ačkoli se objevil trend ke snížení autistických symptomů [7, 20] a zlepšení emoční regulace u podskupiny dospělých [6, 16].
- Bylo navrženo, že tato intervence působí zvýšením hladin SCFAs, zejména butyrátu [22, 24, 27, 44, 112].
Důkazy pro prebiotika a synbiotika jsou v současné době velmi omezené a vyžadují další výzkum [36, 37].
Transplantace fekální mikrobioty
Transplantace fekální mikrobioty (FMT) zahrnuje přenos fekální hmoty od zdravého dárce k příjemci za účelem obnovení zdravé mikrobiální rovnováhy [46].
- Důkazy pro FMT u ADHD jsou extrémně předběžné a skládají se převážně z kazuistik [28, 29]. Jedna zpráva popsala 22letou ženu, jejíž komorbidní symptomy ADHD a úzkosti se zlepšily po podání FMT pro rekurentní infekci Clostridioides difficile [4, 6, 15, 28, 29, 48].
- Zatímco preklinické studie na zvířatech naznačují, že FMT může zvrátit chování podobné ADHD a normalizovat neurotransmiterové dráhy, v současné době neexistují žádné RCTs hodnotící FMT pro ADHD u lidí, zejména u dětí, kde je bezpečnost hlavním hlediskem [15, 31, 46, 48].
Dietní vzorce
Různé dietní intervence byly zkoumány u ADHD [44, 56, 77, 109, 113].
- Eliminační diety: Diety, které eliminují určité potraviny, jako jsou umělá potravinářská barviva a konzervační látky (např. Feingoldova dieta), nebo oligoantigenní diety (diety s omezeným počtem potravin), prokázaly v některých klinických studiích snížení symptomů ADHD [24, 25, 27].
- Omega-3 mastné kyseliny: Suplementace omega-3 polynenasycenými mastnými kyselinami (PUFAs) byla spojena se zlepšením symptomů ADHD v mnoha RCTs a systematických přehledech [9, 13, 14, 17, 18, 102].
- Obecné dietní vzorce: Diety bohaté na zpracované potraviny byly spojeny s profilem mikrobioty spojeným s vyššími skóre ADHD, včetně snížené alfa diverzity a méně prospěšných bakterií [78, 80]. Naopak, diety bohaté na vlákninu, které mohou zvýšit produkci SCFAs, jsou navrhovány jako potenciálně prospěšný přístup [9, 13, 17, 19, 100, 101].
Klinické implikace
Kandidátní biomarkery
Několik mikrobiálních a metabolických znaků se objevilo jako potenciální biomarkery pro ADHD, ačkoli žádný z nich ještě není validován pro klinické použití.
- Mikrobiální taxony: Faecalibacterium bylo konzistentně hlášeno jako snížené u ADHD a bylo navrženo jako potenciální biomarker [8, 35].
- Metabolity: Fekální hladiny SCFAs, zejména kyselina propionová, slibují jako funkční biomarkery díky jejich negativní korelaci se závažností symptomů ADHD [29, 41, 43, 45, 48, 66].
Potenciál pro precizní psychiatrii
Heterogenita v prezentaci ADHD i profilech střevního mikrobiomu naznačuje, že přístup „jedna velikost pro všechny“ nemusí být účinný. Stratifikace pacientů na základě jejich složení mikrobiomu, metabolických profilů nebo zánětlivých markerů by mohla vést k personalizovanějším a účinnějším léčebným postupům [16, 68].
Úvahy pro stimulantní terapii a interakce s mikrobiotou
Nově se objevující důkazy naznačují, že psychostimulantní léky, jako je methylfenidát, mohou samy ovlivňovat střevní mikrobiotu a produkci SCFAs [45]. To vyvolává otázky ohledně dlouhodobých účinků těchto léků na zdraví střev a naznačuje, že monitorování a podpora zdraví střev by mohly být cennou součástí komplexní léčby ADHD [41, 43, 45, 118].
Bezpečnostní úvahy
Zatímco dietní intervence, probiotika a prebiotika jsou obecně považovány za bezpečné, jejich použití v klinických populacích vyžaduje opatrnost. Eliminační diety, například, musí být pečlivě monitorovány, aby se předešlo nutričním nedostatkům [119]. U invazivnějších intervencí, jako je FMT, je bezpečnost prvořadým zájmem, zejména u pediatrických populací, a v současné době neexistují žádné zavedené protokoly pro její použití u ADHD [15, 46, 47, 51].
Omezení a mezery ve znalostech
Navzdory slibným zjištěním je výzkum osy střevo-mozek u ADHD zatížen omezeními a významnými mezerami ve znalostech. Klíčová omezení zahrnují:
- Heterogenita studií [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44].
- Malé velikosti vzorků [2, 8, 23, 33, 42].
- Zavádějící faktory, jako je strava, medikace, genetika nebo životní styl [8, 37].
- Výzvy při stanovování kauzality [1, 40, 99, 107].
Budoucí směřování
Budoucí výzkum by se měl zaměřit na následující oblasti:
- Longitudinální a multi-omické kohorty pro pochopení vývoje střevního mikrobiomu od kojeneckého věku a jeho souvislosti s ADHD [5, 8, 43].
- Dobře koncipované RCTs k rigoróznímu hodnocení intervencí zaměřených na mikrobiom [6, 12, 22].
- Mechanistická translační práce k pochopení biologické vazby mezi mikroby a neurobiologií související s ADHD [1, 42, 59].
Závěr
Studium osy střevo-mozek představuje slibnou hranici ve výzkumu ADHD. Ačkoli jsou důkazy stále předběžné, rostoucí množství dat naznačuje změněné střevní mikrobiální prostředí u jedinců s ADHD. Budoucí výzkum a klinické studie jsou nezbytné k řešení stávajících omezení a posunu oboru směrem k personalizovaným terapiím založeným na mikrobiomu pro léčbu ADHD.
