แกนลำไส้และสมองในภาวะ ADHD: การปรับสมดุลวิถีประสาทโดปามีนผ่านกลไกจุลชีพในลำไส้

บทสรุปสำหรับผู้บริหาร

หลักฐานที่เพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ชี้ให้เห็นถึงบทบาทของแกนลำไส้-สมอง (gut-brain axis) ซึ่งเป็นเครือข่ายการสื่อสารแบบสองทิศทางที่ซับซ้อนระหว่างจุลินทรีย์ในลำไส้และระบบประสาทส่วนกลาง ในพยาธิสรีรวิทยาของโรคสมาธิสั้น (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder หรือ ADHD) [1–4] บทความทบทวนนี้ได้สังเคราะห์ข้อมูลการค้นพบล่าสุดเกี่ยวกับบทบาทของไมโครไบโอมในลำไส้ต่อ ADHD ครอบคลุมกลไกทางชีววิทยา หลักฐานจากการสังเกตและการแทรกแซง และนัยยะทางคลินิก

ในเชิงกลไก จุลินทรีย์ในลำไส้คาดว่ามีอิทธิพลต่อ ADHD ผ่านหลายเส้นทาง รวมถึงการผลิตสารเมตาบอไลต์ที่มีฤทธิ์ต่อระบบประสาท เช่น กรดไขมันสายสั้น (SCFAs) การปรับระบบสารสื่อประสาท (โดปามีน เซโรโทนิน) การควบคุมแกน hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) และการส่งสัญญาณผ่านเส้นประสาทเวกัส [5–20] ภาวะ Dysbiosis ซึ่งคือความไม่สมดุลของชุมชนจุลินทรีย์ในลำไส้ มีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของการซึมผ่านของลำไส้ นำไปสู่การอักเสบในระบบและการอักเสบของระบบประสาท ซึ่งยังเกี่ยวข้องกับ ADHD ด้วย [4, 10, 17, 21–27]

การศึกษาเชิงสังเกตการณ์รายงานความแตกต่างของจุลินทรีย์ในลำไส้ของผู้ป่วย ADHD เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่เป็น neurotypical อย่างสม่ำเสมอ แม้ว่าผลลัพธ์มักจะมีความหลากหลาย [4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30] รูปแบบที่พบทั่วไป ได้แก่ ความหลากหลายของจุลินทรีย์ที่เปลี่ยนแปลงไป และการเปลี่ยนแปลงปริมาณของ taxa แบคทีเรียเฉพาะ เช่น ระดับที่ลดลงของแบคทีเรียต้านการอักเสบอย่าง Faecalibacterium และรายงานที่ขัดแย้งกันเกี่ยวกับสกุลต่างๆ เช่น Bifidobacterium [4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32] การศึกษาพรีคลินิกโดยใช้การปลูกถ่ายอุจจาระ (FMT) จากผู้บริจาคที่เป็น ADHD ไปยังสัตว์ที่ปราศจากเชื้อ ได้แสดงให้เห็นถึงความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุระหว่างไมโครไบโอมและพฤติกรรมคล้าย ADHD และฟีโนไทป์ทางประสาทชีววิทยา [3, 4, 33, 34] การแทรกแซงที่มุ่งเป้าไปที่ไมโครไบโอมในลำไส้ รวมถึงโปรไบโอติก พรีไบโอติก ซินไบโอติก และรูปแบบการบริโภคอาหารเฉพาะ ได้ให้ผลลัพธ์ที่เป็นไปในทางที่ดี แต่ไม่สอดคล้องกันในการปรับอาการ ADHD [20, 35–37] การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCTs) บางรายการแสดงให้เห็นการปรับปรุงอาการ คุณภาพชีวิต หรือการทำงานของระบบประสาทและสมอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับสายพันธุ์โปรไบโอติกเฉพาะ เช่น Lactobacillus rhamnosus GG และ Bifidobacterium bifidum [4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40]

ในทางคลินิก การค้นพบเหล่านี้เปิดช่องทางที่เป็นไปได้สำหรับชีวภาพบ่งชี้ใหม่ (เช่น SCFAs ในอุจจาระ, taxa จุลินทรีย์เฉพาะ) และการบำบัดเสริม [17, 22, 24, 27, 29, 41–48] อย่างไรก็ตาม สาขาวิชานี้ถูกจำกัดด้วยข้อจำกัดต่างๆ เช่น ขนาดตัวอย่างที่เล็ก ความหลากหลายของระเบียบวิธีวิจัย และการขาดความเข้าใจในกลไกเชิงสาเหตุ [4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51] การวิจัยในอนาคตจำเป็นต้องมีการศึกษาแบบ longitudinal, multi-omic ขนาดใหญ่ และ RCTs ที่มีกำลังการศึกษาเพียงพอ เพื่อตรวจสอบชีวภาพบ่งชี้ สร้างความสัมพันธ์เชิงสาเหตุ และกำหนดประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการแทรกแซงที่มุ่งเป้าไปที่ไมโครไบโอมสำหรับ ADHD [2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53]

บทนำ

โรคสมาธิสั้น (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder หรือ ADHD) เป็นโรคความผิดปกติของพัฒนาการระบบประสาทที่พบบ่อย ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือรูปแบบของความไม่ตั้งใจอยู่กับสิ่งใดสิ่งหนึ่ง สมาธิสั้น ซุกซน และหุนหันพลันแล่นที่คงอยู่และรบกวนการทำงานและพัฒนาการ แม้ว่าสาเหตุของโรคนี้จะมีหลายปัจจัยที่เกี่ยวข้อง ทั้งปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม แต่การวิจัยที่เกิดขึ้นใหม่ได้มุ่งเน้นไปที่แกนไมโครไบโอต้า-ลำไส้-สมอง (microbiota-gut-brain axis) ในฐานะปัจจัยที่อาจมีส่วนร่วม [1–4, 13, 38, 54] แกนนี้แสดงถึงระบบการสื่อสารที่ซับซ้อนแบบสองทิศทางที่เชื่อมโยงไมโครไบโอมในลำไส้กับระบบประสาทส่วนกลางผ่านเส้นทางประสาท ต่อมไร้ท่อ และภูมิคุ้มกัน [6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56]

จุลินทรีย์ในลำไส้ ซึ่งเป็นชุมชนขนาดใหญ่ของจุลินทรีย์ที่อาศัยอยู่ในระบบทางเดินอาหาร สามารถผลิตโมเลกุลที่มีฤทธิ์ต่อระบบประสาทได้หลากหลาย รวมถึงสารสื่อประสาทและสารตั้งต้น กรดไขมันสายสั้น (SCFAs) และสารเมตาบอไลต์อื่นๆ ที่สามารถส่งผลต่อการทำงานของสมองและพฤติกรรม [1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62] การเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบและการทำงานของระบบนิเวศจุลินทรีย์นี้ ซึ่งเรียกว่าภาวะ dysbiosis ได้เชื่อมโยงกับภาวะทางระบบประสาทและจิตเวชต่างๆ [10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63] เหตุผลในการศึกษาแกนนี้ใน ADHD ได้รับการสนับสนุนจากการสังเกตโปรไฟล์จุลินทรีย์ในลำไส้ที่เปลี่ยนแปลงไปในผู้ที่ได้รับผลกระทบ และกลไกทางชีววิทยาที่เป็นไปได้ซึ่งจุลินทรีย์เหล่านี้สามารถส่งผลต่อพัฒนาการของระบบประสาท การอักเสบ และระบบสารสื่อประสาทที่ทราบกันว่ามีการควบคุมที่ผิดปกติใน ADHD [42, 58] การทำความเข้าใจความสัมพันธ์นี้เป็นความหวังในการพัฒนาเครื่องหมายวินิจฉัยและกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่ รวมถึงการแทรกแซงต่างๆ เช่น โปรไบโอติก พรีไบโอติก และการปรับเปลี่ยนอาหารที่ออกแบบมาเพื่อปรับไมโครไบโอมในลำไส้ และในทางกลับกัน ปรับปรุงอาการ ADHD [6, 22, 27, 28, 35]

กลไกที่เชื่อมโยงจุลินทรีย์ในลำไส้กับ ADHD

กรดไขมันสายสั้น (อะซิเตต โพรพิโอเนต บิวทิเรต) และการส่งสัญญาณพลังงาน/โดปามีน

กรดไขมันสายสั้น (SCFAs) ส่วนใหญ่คืออะซิเตต โพรพิโอเนต และบิวทิเรต เป็นสารเมตาบอไลต์หลักที่ผลิตโดยการหมักใยอาหารโดยแบคทีเรียในลำไส้ใหญ่ [7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65] โมเลกุลเหล่านี้ไม่เพียงแต่เป็นแหล่งพลังงานสำคัญสำหรับเซลล์ลำไส้ แต่ยังทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สำคัญภายในแกนลำไส้-สมอง [17, 43, 65, 66] SCFAs สามารถข้ามกำแพงสมองและออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทและต้านการอักเสบได้ [9, 11, 47] หน้าที่ของพวกมันรวมถึงการรักษาความสมบูรณ์ของลำไส้และกำแพงสมอง การควบคุมการเจริญเติบโตของไมโครเกลีย และการปรับการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน [6, 12, 16, 31, 47, 48, 67] ในสัตว์ทดลอง SCFAs ได้แสดงให้เห็นว่าส่งผลต่อการเผาผลาญพลังงานของไมโทคอนเดรีย [7]

การศึกษาหลายชิ้นได้เชื่อมโยงระดับ SCFA กับอาการ ADHD โดยตรง พบว่าความเข้มข้นของกรดอะซิติก โพรพิโอนิก และบิวทิริกในอุจจาระลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเด็กที่เป็น ADHD [29, 31, 48, 64] และในบางกรณี ระดับเหล่านี้ยังต่ำกว่าในเด็กที่ได้รับยาเมื่อเทียบกับเพื่อนที่ไม่ได้ใช้ยา [41, 43, 66] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง กรดโพรพิโอนิกได้แสดงความสัมพันธ์เชิงลบอย่างมากกับความรุนแรงของอาการสมาธิสั้น ซุกซน และอาการรวม [29, 41, 43, 45, 66] ในเชิงกลไก กรดโพรพิโอนิกอาจควบคุมการสังเคราะห์โดปามีนโดยมีอิทธิพลต่อเอนไซม์สำคัญ เช่น tyrosine hydroxylase [41, 43, 45, 66] และยังสามารถปรับสารสื่อประสาทอื่นๆ เช่น เซโรโทนินได้ด้วย [41, 43, 45] สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการขาดการผลิต SCFA เนื่องจากการทำงานผิดปกติของจุลินทรีย์ในลำไส้อาจมีส่วนทำให้เกิดความไม่สมดุลของสารสื่อประสาทที่พบใน ADHD [24, 41, 43]

ทริปโตเฟน/ไคเนอรีน และเส้นทางเซโรโทนิน

จุลินทรีย์ในลำไส้มีบทบาทสำคัญในการเผาผลาญทริปโตเฟน ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของสารสื่อประสาทเซโรโทนิน (5-hydroxytryptamine, 5-HT) [6, 14, 15, 19, 42] เซโรโทนินส่วนใหญ่ในร่างกายผลิตขึ้นในลำไส้โดยเซลล์ enterochromaffin ซึ่งเป็นกระบวนการที่ได้รับอิทธิพลจากไมโครไบโอม [22, 24, 25, 62] แม้ว่าเซโรโทนินเองจะไม่สามารถข้ามกำแพงเลือด-สมองได้ง่าย แต่ทริปโตเฟนซึ่งเป็นสารตั้งต้นสามารถทำได้ ทำให้ความพร้อมใช้งานของทริปโตเฟนมีความสำคัญต่อการสังเคราะห์เซโรโทนินส่วนกลาง [6, 14] แบคทีเรียบางชนิด เช่น Clostridium perfringens สามารถปรับการสังเคราะห์เซโรโทนินได้โดยตรงโดยการแสดงออกเอนไซม์ควบคุมอัตรา (rate-limiting enzyme) tryptophan hydroxylase-1 [7]

นอกเหนือจากการผลิตเซโรโทนินแล้ว ประมาณ 90% ของทริปโตเฟนจะถูก catabolized ผ่านเส้นทาง kynurenine ซึ่งเป็นกระบวนการที่ได้รับอิทธิพลจากไมโครไบโอมในลำไส้ด้วย [9, 11, 13] เส้นทางนี้ผลิตสารเมตาบอไลต์ที่มีฤทธิ์ต่อระบบประสาทหลายชนิด เช่น kynurenic acid (KA) และ quinolinic acid ซึ่งสามารถส่งผลต่อการส่งสัญญาณประสาทและการอักเสบของระบบประสาท [7, 13, 20] ภาวะ Dysbiosis สามารถเปลี่ยนแปลงความสมดุลของเส้นทางนี้ ซึ่งอาจนำไปสู่อาการทางระบบประสาทและพฤติกรรมของ ADHD [68] การวิจัยล่าสุดในกลุ่มผู้ป่วยเด็กแรกเกิดเชื่อมโยงสารเมตาบอไลต์จากจุลินทรีย์ที่ได้จากทริปโตเฟน คือ indole-3-lactic acid (ILA) กับทั้งระดับ Bifidobacterium ในทารกแรกเกิด และการพัฒนา ADHD ในภายหลัง ซึ่งบ่งชี้ถึงความเชื่อมโยงเชิงกลไกเฉพาะในช่วงพัฒนาการของระบบประสาทช่วงต้น [32, 69]

สารตั้งต้นของแคทีโคลามีน (ฟีนิลอะลานีน/ไทโรซีน) และการสังเคราะห์โดปามีน

พยาธิสรีรวิทยาหลักของ ADHD มีความเชื่อมโยงอย่างมากกับความผิดปกติของการควบคุมสารสื่อประสาทประเภทแคทีโคลามีน โดยเฉพาะโดปามีนและนอร์เอพิเนฟริน [22] จุลินทรีย์ในลำไส้สามารถส่งผลต่อระบบเหล่านี้โดยการเผาผลาญสารตั้งต้นกรดอะมิโน เช่น ฟีนิลอะลานีนและไทโรซีน [57, 61, 70] ฟีนิลอะลานีนเป็นกรดอะมิโนจำเป็นที่สามารถเปลี่ยนเป็นไทโรซีน ซึ่งเป็นสารตั้งต้นโดยตรงของโดปามีน [13, 42, 71] แบคทีเรียบางชนิด โดยเฉพาะสายพันธุ์ในสกุล Bifidobacterium มีเอนไซม์ cyclohexadienyl dehydratase (CDT) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ฟีนิลอะลานีน [13, 16, 18, 19, 72, 73] การศึกษาพบว่าการมีปริมาณ Bifidobacterium เพิ่มขึ้นในบางกลุ่มผู้ป่วย ADHD มีความสัมพันธ์กับความสามารถของจุลินทรีย์ที่คาดการณ์ว่าจะผลิตสารตั้งต้นของโดปามีนนี้ได้สูงขึ้น [45, 70, 72] ศักยภาพที่เพิ่มขึ้นในการสังเคราะห์ฟีนิลอะลานีนในลำไส้นี้เชื่อมโยงกับการตอบสนองต่อการคาดการณ์รางวัลที่เปลี่ยนแปลงไปในสมอง ซึ่งเป็นลักษณะเด่นทางระบบประสาทที่สำคัญของ ADHD [61, 70, 72]

การเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทและชีววิทยาที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรม

การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมเหล่านี้เกิดขึ้นพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทและชีววิทยา ตัวอย่างเช่น หนูที่ได้รับการอาณานิคมด้วยจุลินทรีย์ของ ADHD แสดงความบกพร่องของความสมบูรณ์ของโครงสร้างในบริเวณสมอง เช่น ฮิปโปแคมปัส และการลดลงของการเชื่อมโยงการทำงานแบบ resting-state ระหว่างบริเวณสมอง [3, 34] การศึกษาเหล่านี้ให้หลักฐานพรีคลินิกที่แข็งแกร่งว่าจุลินทรีย์ในลำไส้ที่เปลี่ยนแปลงไปสามารถเป็นปัจจัยเชิงสาเหตุในการพัฒนาสมองและฟีโนไทป์พฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับ ADHD [3, 34]

ผลลัพธ์จาก Metabolomic และ Multi-Omic

การรวมข้อมูลไมโครไบโอมเข้ากับข้อมูลชีวภาพประเภทอื่นๆ เช่น เมตาบอโลมิกส์ (การศึกษาโมเลกุลขนาดเล็ก) ทำให้เห็นมุมมองเชิงหน้าที่ของแกนลำไส้-สมองได้ชัดเจนยิ่งขึ้น การศึกษาหลายชิ้นได้เชื่อมโยงการเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์ใน ADHD กับการเปลี่ยนแปลงของเมตาบอไลต์

• ระดับ SCFA: การค้นพบที่เกิดขึ้นซ้ำๆ คือการเปลี่ยนแปลงระดับ SCFA โดยบางการศึกษาได้รายงานระดับ SCFA ในอุจจาระหรือพลาสมาที่ต่ำลงในผู้ป่วย ADHD [31, 46, 48, 64] ระดับกรดโพรพิโอนิก โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีความสัมพันธ์เชิงลบกับความรุนแรงของอาการ [29, 41, 43, 66] ซึ่งบ่งชี้ว่าอาจเป็นชีวภาพบ่งชี้ที่มีศักยภาพ [41, 43, 45, 66]
• เส้นทางสารสื่อประสาท: ระดับ Bifidobacterium ที่ลดลงในเด็กที่เป็น ADHD มีความสัมพันธ์กับความผิดปกติของการควบคุมเมตาบอไลต์ที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางสารตั้งต้นของสารสื่อประสาท รวมถึงโดปามีน เซโรโทนิน และกลูตาเมต [23, 26, 42]
• นิโคตินาไมด์: พบระดับนิโคตินาไมด์ที่ลดลง ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ NAD+ ซึ่งมีความสำคัญต่อพลังงานของเซลล์และสุขภาพของเซลล์ประสาท ในผู้ป่วย ADHD [33, 71, 94, 95]
• Indole-3-Lactic Acid (ILA): การศึกษาตามรุ่นเกิดในอนาคต (prospective birth cohort study) ระบุ ILA ในคราบเลือดทารกแรกเกิดว่าเป็นตัวกลางเชื่อมโยงระหว่างปริมาณ Bifidobacterium ที่สูงขึ้นในทารกแรกเกิดกับความเสี่ยง ADHD ที่เพิ่มขึ้นเมื่ออายุ 10 ปี [32, 69]

การค้นพบเหล่านี้เน้นย้ำว่าไม่ใช่แค่การมีอยู่ของแบคทีเรียบางชนิดเท่านั้น แต่ผลผลิตเชิงหน้าที่ของพวกมันต่างหากที่มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเชื่อมโยงแกนลำไส้-สมองใน ADHD

การแทรกแซง

โปรไบโอติก

โปรไบโอติกคือจุลินทรีย์มีชีวิตที่เมื่อได้รับในปริมาณที่เพียงพอ จะให้ประโยชน์ต่อสุขภาพ RCTs หลายรายการได้ตรวจสอบผลของสายพันธุ์โปรไบโอติกเฉพาะต่ออาการ ADHD โดยให้ผลลัพธ์ที่หลากหลาย [8, 12, 20, 36, 37, 108]

• Lactobacillus rhamnosus GG (LGG): เป็นหนึ่งในสายพันธุ์ที่ได้รับการศึกษามากที่สุด การติดตามผลระยะยาวของการทดลอง RCT ในทารกพบว่าการเสริม LGG ในช่วงต้นของชีวิตมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในการพัฒนา ADHD หรือ Asperger syndrome เมื่ออายุ 13 ปี โดยไม่มีเด็กในกลุ่มโปรไบโอติกได้รับการวินิจฉัย เทียบกับ 17.1% ในกลุ่มยาหลอก [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102] อย่างไรก็ตาม การทดลอง RCT อื่นในเด็กและวัยรุ่นที่เป็น ADHD พบว่าการเสริม LGG เป็นเวลาสามเดือนช่วยปรับปรุงคุณภาพชีวิตที่รายงานด้วยตนเองและลดไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบบางชนิด แต่ไม่เปลี่ยนแปลงอาการหลักของ ADHD อย่างมีนัยสำคัญตามการประเมินโดยผู้ปกครองหรือครู [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79]
• Bifidobacterium bifidum Bf-688: การทดลองแบบเปิดฉลากของสายพันธุ์นี้ได้รายงานการปรับปรุงอาการสมาธิสั้นและซุกซนในเด็กที่เป็น ADHD [29, 31, 54, 109] การปรับปรุงทางคลินิกเหล่านี้มาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงในองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ เช่น การลดลงของอัตราส่วน Firmicutes-to-Bacteroidetes [38, 54, 110]
• สูตรผสมหลายสายพันธุ์: การศึกษาบางชิ้นใช้การรวมกันของสายพันธุ์โปรไบโอติกที่แตกต่างกัน การทดลอง RCT หนึ่งพบว่าโปรไบโอติกหลายสายพันธุ์ลดคะแนนมาตราส่วนการจัดอันดับ ADHD ได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอก [27] การทดลองอื่นในนักศึกษารายงานว่าผลิตภัณฑ์เสริมอาหารหลายสายพันธุ์ลดภาวะซุกซนได้ [76] อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์อภิมานของการทดลองเจ็ดครั้งสรุปว่า โดยรวมแล้ว ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในประสิทธิภาพการรักษาของโปรไบโอติกกับยาหลอกสำหรับอาการ ADHD โดยรวม [108]

หลักฐานสำหรับโปรไบโอติกเป็นไปในทางที่ดีแต่ไม่สอดคล้องกัน อาจเนื่องมาจากความแตกต่างในสายพันธุ์ที่ใช้ ปริมาณ ระยะเวลาของการรักษา และลักษณะของประชากรที่ศึกษา [7, 108]

พรีไบโอติกและซินไบโอติก

พรีไบโอติกคือสารตั้งต้นที่ถูกใช้โดยจุลินทรีย์เจ้าบ้านอย่างจำเพาะเจาะจง ซึ่งให้ประโยชน์ต่อสุขภาพ ในขณะที่ซินไบโอติกคือการรวมกันของโปรไบโอติกและพรีไบโอติก มีการศึกษาเหล่านี้ใน ADHD น้อยกว่า

• การทดลอง RCT หนึ่งของสูตรซินไบโอติก (Synbiotic 2000 Forte) ในเด็กและผู้ใหญ่ไม่พบผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่ออาการหลักของ ADHD เมื่อเทียบกับยาหลอก [7, 20, 37, 48] แม้ว่าจะมีแนวโน้มที่จะลดอาการออทิสติก [7, 20] และมีการปรับปรุงการควบคุมอารมณ์ในกลุ่มย่อยของผู้ใหญ่ [6, 16]
• การแทรกแซงนี้ถูกเสนอว่าออกฤทธิ์โดยการเพิ่มระดับ SCFA โดยเฉพาะบิวทิเรต [22, 24, 27, 44, 112]

ปัจจุบันหลักฐานสำหรับพรีไบโอติกและซินไบโอติกมีจำกัดมากและต้องการการศึกษาเพิ่มเติม [36, 37]

การปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระ

การปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระ (FMT) เป็นการถ่ายโอนอุจจาระจากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีไปยังผู้รับ เพื่อฟื้นฟูความสมดุลของจุลินทรีย์ที่มีสุขภาพดี [46]

• หลักฐานสำหรับ FMT ใน ADHD ยังเป็นเพียงเบื้องต้นอย่างยิ่งและส่วนใหญ่ประกอบด้วยรายงานกรณีศึกษา [28, 29] รายงานหนึ่งอธิบายผู้หญิงอายุ 22 ปีที่อาการ ADHD และวิตกกังวลร่วมกันดีขึ้นหลังจากได้รับการทำ FMT สำหรับการติดเชื้อ Clostridioides difficile ซ้ำ [4, 6, 15, 28, 29, 48]
• แม้ว่าการศึกษาในสัตว์ทดลองพรีคลินิกจะชี้ให้เห็นว่า FMT สามารถย้อนกลับพฤติกรรมคล้าย ADHD และทำให้เส้นทางสารสื่อประสาทเป็นปกติได้ แต่ปัจจุบันยังไม่มี RCTs ที่ประเมิน FMT สำหรับ ADHD ในมนุษย์ โดยเฉพาะในเด็ก ซึ่งความปลอดภัยเป็นข้อพิจารณาหลัก [15, 31, 46, 48]

รูปแบบการบริโภคอาหาร

มีการสำรวจการแทรกแซงทางอาหารต่างๆ ใน ADHD [44, 56, 77, 109, 113]

• อาหารแบบตัดออก (Elimination Diets): อาหารที่ตัดอาหารบางชนิดออก เช่น สารแต่งสีและสารกันบูดสังเคราะห์ (เช่น Feingold Diet) หรืออาหารที่มีสารก่อภูมิแพ้น้อย (oligoantigenic diets) ได้แสดงให้เห็นในการทดลองทางคลินิกบางครั้งว่าช่วยลดอาการ ADHD ได้ [24, 25, 27]
• กรดไขมันโอเมก้า-3: การเสริมกรดไขมันโอเมก้า-3 ชนิดไม่อิ่มตัวเชิงซ้อน (PUFAs) มีความสัมพันธ์กับการปรับปรุงอาการ ADHD ใน RCTs และการทบทวนอย่างเป็นระบบหลายครั้ง [9, 13, 14, 17, 18, 102]
• รูปแบบการบริโภคอาหารทั่วไป: อาหารที่มีอาหารแปรรูปสูงมีความสัมพันธ์กับโปรไฟล์จุลินทรีย์ที่เชื่อมโยงกับคะแนน ADHD ที่สูงขึ้น รวมถึงความหลากหลายอัลฟ่าที่ลดลงและแบคทีเรียที่เป็นประโยชน์น้อยลง [78, 80] ในทางกลับกัน อาหารที่อุดมด้วยใยอาหารที่สามารถเพิ่มการผลิต SCFA ถูกเสนอว่าเป็นแนวทางที่เป็นประโยชน์ได้ [9, 13, 17, 19, 100, 101]

นัยยะทางคลินิก

ชีวภาพบ่งชี้ที่คาดหวัง

คุณลักษณะของจุลินทรีย์และเมตาบอไลต์หลายประการได้ปรากฏขึ้นในฐานะชีวภาพบ่งชี้ที่มีศักยภาพสำหรับ ADHD แม้ว่าจะยังไม่มีการตรวจสอบเพื่อใช้ในทางคลินิก

• Microbial Taxa: Faecalibacterium ได้รับการรายงานอย่างสม่ำเสมอว่าลดลงใน ADHD และถูกเสนอเป็นชีวภาพบ่งชี้ที่มีศักยภาพ [8, 35]
• Metabolites: ระดับ SCFA ในอุจจาระ โดยเฉพาะกรดโพรพิโอนิก แสดงให้เห็นถึงแนวโน้มที่ดีในฐานะชีวภาพบ่งชี้เชิงหน้าที่ เนื่องจากมีความสัมพันธ์เชิงลบกับความรุนแรงของอาการ ADHD [29, 41, 43, 45, 48, 66]

ศักยภาพของจิตเวชศาสตร์แม่นยำ

ความหลากหลายทั้งในอาการ ADHD และโปรไฟล์ไมโครไบโอมในลำไส้ ชี้ให้เห็นว่าแนวทาง "หนึ่งขนาดเหมาะกับทุกคน" อาจไม่มีประสิทธิภาพ การแบ่งกลุ่มผู้ป่วยตามองค์ประกอบของไมโครไบโอม โปรไฟล์เมตาบอไลต์ หรือเครื่องหมายการอักเสบ อาจนำไปสู่การรักษาที่เป็นส่วนบุคคลและมีประสิทธิภาพมากขึ้น [16, 68]

ข้อควรพิจารณาสำหรับการบำบัดด้วยยากระตุ้นและการทำงานร่วมกันของจุลินทรีย์

หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่ชี้ให้เห็นว่ายาจิตกระตุ้น เช่น methylphenidate อาจส่งผลกระทบต่อจุลินทรีย์ในลำไส้และการผลิต SCFA ด้วยตัวมันเอง [45] สิ่งนี้ทำให้เกิดคำถามเกี่ยวกับผลกระทบระยะยาวของยาเหล่านี้ต่อสุขภาพลำไส้ และชี้ให้เห็นว่าการติดตามและสนับสนุนสุขภาพลำไส้อาจเป็นองค์ประกอบที่มีคุณค่าของการจัดการ ADHD ที่ครอบคลุม [41, 43, 45, 118]

ข้อควรพิจารณาด้านความปลอดภัย

แม้ว่าการแทรกแซงทางอาหาร โปรไบโอติก และพรีไบโอติก โดยทั่วไปถือว่าปลอดภัย แต่การใช้ในกลุ่มประชากรทางคลินิกต้องใช้ความระมัดระวัง ตัวอย่างเช่น การจำกัดอาหารจะต้องมีการติดตามอย่างรอบคอบเพื่อหลีกเลี่ยงการขาดสารอาหาร [119] สำหรับการแทรกแซงที่รุกรานมากขึ้น เช่น FMT ความปลอดภัยเป็นสิ่งสำคัญสูงสุด โดยเฉพาะในกลุ่มประชากรเด็ก และขณะนี้ยังไม่มีโปรโตคอลที่กำหนดไว้สำหรับการใช้ใน ADHD [15, 46, 47, 51]

ข้อจำกัดและช่องว่างความรู้

แม้จะมีผลการวิจัยที่มีแนวโน้มดี การวิจัยเกี่ยวกับแกนลำไส้-สมองใน ADHD ยังคงมีข้อจำกัดและช่องว่างความรู้ที่สำคัญ ข้อจำกัดหลักๆ ได้แก่:

• ความหลากหลายของการศึกษา [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44]
• ขนาดตัวอย่างที่เล็ก [2, 8, 23, 33, 42]
• ปัจจัยรบกวน เช่น อาหาร ยา พันธุกรรม หรือวิถีชีวิต [8, 37]
• ความท้าทายในการสร้างความสัมพันธ์เชิงสาเหตุ [1, 40, 99, 107]

ทิศทางการวิจัยในอนาคต

การวิจัยในอนาคตควรมุ่งเน้นไปที่ประเด็นต่อไปนี้:

• การศึกษาตามรุ่นและแบบ multi-omic ในระยะยาว เพื่อทำความเข้าใจพัฒนาการของไมโครไบโอมในลำไส้ตั้งแต่ทารกและเชื่อมโยงกับ ADHD [5, 8, 43]
• การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCTs) ที่มีกำลังการศึกษาเพียงพอ เพื่อประเมินการแทรกแซงที่มุ่งเป้าไปที่ไมโครไบโอมอย่างเข้มงวด [6, 12, 22]
• งานวิจัยเชิงกลไกแบบการแปลผล (mechanistic translational work) เพื่อทำความเข้าใจความเชื่อมโยงทางชีววิทยาของจุลินทรีย์และระบบประสาทชีววิทยาที่เกี่ยวข้องกับ ADHD [1, 42, 59]

สรุป

การศึกษาแกนลำไส้-สมองเป็นแนวหน้าที่มีแนวโน้มที่ดีในการวิจัย ADHD แม้ว่าหลักฐานยังอยู่ในขั้นเบื้องต้น แต่ข้อมูลที่เพิ่มขึ้นบ่งชี้ถึงสภาพแวดล้อมของจุลินทรีย์ในลำไส้ที่เปลี่ยนแปลงไปในผู้ป่วย ADHD การวิจัยและการทดลองทางคลินิกในอนาคตจำเป็นต้องดำเนินการเพื่อแก้ไขข้อจำกัดที่มีอยู่ และพัฒนาสาขาวิชานี้ไปสู่การบำบัดด้วยไมโครไบโอมแบบส่วนบุคคลสำหรับการจัดการ ADHD