บทสรุปผู้บริหาร
หลักฐานที่ปรากฏเพิ่มมากขึ้นชี้ให้เห็นถึงความเกี่ยวข้องของแกนลำไส้และสมอง (gut-brain axis)—ซึ่งเป็นเครือข่ายการสื่อสารแบบสองทิศทางที่ซับซ้อนระหว่างจุลชีพในลำไส้และระบบประสาทส่วนกลาง—ในพยาธิสรีรวิทยาของโรคสมาธิสั้น (ADHD)[1–4] การทบทวนนี้เป็นการสังเคราะห์ผลการศึกษาในปัจจุบันเกี่ยวกับบทบาทของไมโครไบโอมในลำไส้ต่อ ADHD โดยครอบคลุมถึงกลไกทางชีวภาพ หลักฐานจากการสังเกตและการแทรกแซง รวมถึงนัยสำคัญทางคลินิก
ในเชิงกลไก จุลชีพในลำไส้ถูกเสนอว่ามีอิทธิพลต่อ ADHD ผ่านทางเดินต่างๆ หลายทาง รวมถึงการผลิตสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ต่อประสาท เช่น กรดไขมันสายสั้น (SCFAs), การควบคุมระบบสารสื่อประสาท (dopamine, serotonin), การควบคุมแกน hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis และการส่งสัญญาณผ่านเส้นประสาท vagus[5–20] ภาวะจุลชีพเสียสมดุล (dysbiosis)—ความไม่สมดุลของชุมชนจุลชีพในลำไส้—มีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของการรั่วซึมของลำไส้ (intestinal permeability) ซึ่งนำไปสู่การอักเสบทั่วร่างกายและการอักเสบของระบบประสาท (neuroinflammation) ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องใน ADHD เช่นกัน[4, 10, 17, 21–27]
การศึกษาเชิงสังเกตรายงานความแตกต่างของจุลชีพในลำไส้ของบุคคลที่มีภาวะ ADHD เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีพัฒนาการทางระบบประสาทปกติอย่างสม่ำเสมอ แม้ว่าผลการศึกษาจะมีความหลากหลาย (heterogeneous) อยู่บ่อยครั้ง[4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30] รูปแบบทั่วไปที่พบ ได้แก่ ความหลากหลายของจุลชีพที่เปลี่ยนแปลงไปและการเปลี่ยนแปลงของความหนาแน่นของอนุกรมวิธานของแบคทีเรียเฉพาะเจาะจง เช่น ระดับแบคทีเรียต้านการอักเสบอย่าง Faecalibacterium ที่ลดลง และรายงานที่ขัดแย้งกันในสกุลต่างๆ เช่น Bifidobacterium[4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32] การศึกษาพรีคลินิกโดยใช้การปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระ (FMT) จากผู้บริจาคที่เป็นมนุษย์ที่มีภาวะ ADHD ไปยังสัตว์ที่ปลอดเชื้อ (germ-free) ได้แสดงให้เห็นถึงความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุระหว่างไมโครไบโอมและฟีโนไทป์ทางพฤติกรรมและชีวประสาทที่คล้ายกับ ADHD[3, 4, 33, 34] การแทรกแซงที่มุ่งเป้าไปที่ไมโครไบโอมในลำไส้ ซึ่งรวมถึงโพรไบโอติก, พรีไบโอติก, ซินไบโอติก และรูปแบบการรับประทานอาหารเฉพาะ ให้ผลลัพธ์ที่น่ามีความหวังแต่ยังไม่สม่ำเสมอในการปรับเปลี่ยนอาการ ADHD[20, 35–37] การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCTs) บางโครงการแสดงให้เห็นการปรับปรุงของอาการ คุณภาพชีวิต หรือหน้าที่ด้านพุทธิปัญญา โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับสายพันธุ์โพรไบโอติกเฉพาะ เช่น Lactobacillus rhamnosus GG และ Bifidobacterium bifidum[4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40]
ในทางคลินิก การค้นพบเหล่านี้เปิดช่องทางที่เป็นไปได้สำหรับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (biomarkers) ใหม่ๆ (เช่น fecal SCFAs, อนุกรมวิธานของจุลชีพเฉพาะ) และการรักษาเสริม[17, 22, 24, 27, 29, 41–48] อย่างไรก็ตาม สาขานี้ยังถูกจำกัดด้วยข้อจำกัดต่างๆ เช่น ขนาดกลุ่มตัวอย่างที่น้อย ความหลากหลายทางระเบียบวิธีวิจัย และการขาดความเข้าใจในกลไกเชิงสาเหตุ[4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51] งานวิจัยในอนาคตจำเป็นต้องมีการศึกษาแบบติดตามผลระยะยาวในวงกว้าง การศึกษาแบบ multi-omic และ RCTs ที่มีอำนาจการทดสอบเพียงพอเพื่อตรวจสอบความถูกต้องของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ สร้างความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุ และพิจารณาประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการแทรกแซงที่มุ่งเป้าไปที่ไมโครไบโอมสำหรับ ADHD[2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53]
บทนำ
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) เป็นความผิดปกติทางพัฒนาการของระบบประสาทที่พบบ่อย โดยมีลักษณะของรูปแบบการขาดสมาธิ (inattention), ความซนเกินปกติ (hyperactivity) และการขาดการยับยั้งชั่งใจ (impulsivity) ที่ดำเนินไปอย่างต่อเนื่อง ซึ่งรบกวนการทำงานและพัฒนาการ แม้ว่าสมุฏฐานของโรคจะเป็นแบบพหุปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม แต่งานวิจัยที่เกิดขึ้นใหม่ได้ให้ความสำคัญกับ microbiota-gut-brain axis ในฐานะปัจจัยที่มีส่วนเกี่ยวข้องที่เป็นไปได้[1–4, 13, 38, 54] แกนนี้เป็นระบบการสื่อสารแบบสองทิศทางที่ซับซ้อน ซึ่งเชื่อมโยงไมโครไบโอมในลำไส้เข้ากับระบบประสาทส่วนกลางผ่านทางเดินของระบบประสาท ต่อมไร้ท่อ และระบบภูมิคุ้มกัน[6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56]
จุลชีพในลำไส้ ซึ่งเป็นชุมชนจุลินทรีย์ขนาดใหญ่ที่อาศัยอยู่ในทางเดินอาหาร สามารถผลิตโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทได้หลากหลาย รวมถึงสารสื่อประสาทและสารตั้งต้น, กรดไขมันสายสั้น (SCFAs) และสารเมแทบอไลต์อื่นๆ ที่สามารถมีอิทธิพลต่อการทำงานของสมองและพฤติกรรม[1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62] การเปลี่ยนแปลงในองค์ประกอบและหน้าที่ของระบบนิเวศจุลชีพนี้ หรือที่เรียกว่าภาวะ dysbiosis มีความเกี่ยวข้องกับสภาวะทางจิตเวชและระบบประสาทต่างๆ[10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63] เหตุผลในการศึกษาแกนนี้ใน ADHD ได้รับการสนับสนุนจากการสังเกตพบโปรไฟล์ของจุลชีพในลำไส้ที่เปลี่ยนแปลงไปในบุคคลที่ได้รับผลกระทบ และกลไกทางชีวภาพที่เป็นไปได้ซึ่งจุลชีพเหล่านี้สามารถมีอิทธิพลต่อพัฒนาการของระบบประสาท, การอักเสบ และระบบสารสื่อประสาทที่ทราบกันว่ามีการทำงานผิดปกติใน ADHD[42, 58] การทำความเข้าใจความสัมพันธ์นี้ถือเป็นความหวังในการพัฒนาตัวบ่งชี้การวินิจฉัยและกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่ รวมถึงการแทรกแซงอย่างโพรไบโอติก, พรีไบโอติก และการปรับเปลี่ยนการรับประทานอาหารที่ออกแบบมาเพื่อควบคุมไมโครไบโอมในลำไส้ และส่งผลในการปรับปรุงอาการ ADHD ให้ดีขึ้น[6, 22, 27, 28, 35]
กลไกที่เชื่อมโยงจุลชีพในลำไส้กับ ADHD
กรดไขมันสายสั้น (acetate, propionate, butyrate) และการส่งสัญญาณพลังงาน/โดปามีน
กรดไขมันสายสั้น (SCFAs) โดยหลักคือ acetate, propionate และ butyrate เป็นสารเมแทบอไลต์หลักที่เกิดจากการหมักใยอาหารโดยแบคทีเรียในลำไส้ใหญ่[7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65] โมเลกุลเหล่านี้ไม่เพียงแต่เป็นแหล่งพลังงานหลักสำหรับเซลล์ลำไส้ แต่ยังทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สำคัญภายใน gut-brain axis[17, 43, 65, 66] SCFAs สามารถผ่านแนวกั้นระหว่างเลือดและสมอง (BBB) และออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทและต้านการอักเสบได้[9, 11, 47] หน้าที่ของพวกมันรวมถึงการรักษาความสมบูรณ์ของแนวกั้นลำไส้และสมอง, การควบคุมการเจริญเติบโตของไมโครเกลีย (microglial maturation) และการควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน[6, 12, 16, 31, 47, 48, 67] ในแบบจำลองสัตว์ พบว่า SCFAs มีผลต่อเมแทบอลิซึมของพลังงานในไมโทคอนเดรีย[7]
หลายการศึกษาได้เชื่อมโยงระดับ SCFA กับอาการ ADHD โดยตรง พบว่าความเข้มข้นของ acetic acid, propionic acid และ butyric acid ในอุจจาระลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเด็กที่มีภาวะ ADHD[29, 31, 48, 64] และในบางกรณี ระดับเหล่านี้จะยิ่งต่ำลงในเด็กที่ได้รับยาเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ใช้ยา[41, 43, 66] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง propionic acid แสดงความสัมพันธ์เชิงลบอย่างมากกับความรุนแรงของการขาดสมาธิ, การซนเกินปกติ และอาการร่วม[29, 41, 43, 45, 66] ในเชิงกลไก propionic acid อาจควบคุมการสังเคราะห์ dopamine โดยส่งอิทธิพลต่อเอนไซม์สำคัญอย่าง tyrosine hydroxylase[41, 43, 45, 66] และยังสามารถปรับเปลี่ยนสารสื่อประสาทอื่นๆ เช่น serotonin[41, 43, 45] สิ่งนี้บ่งชี้ว่าการขาดการผลิต SCFA เนื่องมาจากภาวะ gut dysbiosis อาจส่งผลต่อความไม่สมดุลของสารสื่อประสาทที่พบใน ADHD[24, 41, 43]
วิถี Tryptophan/kynurenine และ Serotonergic
จุลชีพในลำไส้มีบทบาทสำคัญในเมแทบอลิซึมของ tryptophan ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของสารสื่อประสาท serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT)[6, 14, 15, 19, 42] ส่วนสำคัญของ serotonin ในร่างกายผลิตขึ้นในลำไส้โดยเซลล์ enterochromaffin ซึ่งเป็นกระบวนการที่ได้รับอิทธิพลจากไมโครไบโอม[22, 24, 25, 62] แม้ว่าตัว serotonin เองจะไม่สามารถผ่านแนวกั้นระหว่างเลือดและสมองได้โดยง่าย แต่ tryptophan ซึ่งเป็นสารตั้งต้นสามารถผ่านได้ ทำให้ความพร้อมใช้งานของมันมีความสำคัญต่อการสังเคราะห์ serotonin ในส่วนกลาง[6, 14] แบคทีเรียบางชนิด เช่น Clostridium perfringens สามารถควบคุมการสังเคราะห์ serotonin ได้โดยตรงผ่านการแสดงออกของเอนไซม์จำกัดอัตราการเกิดปฏิกริยาอย่าง tryptophan hydroxylase-1[7]
นอกเหนือจากการผลิต serotonin แล้ว ประมาณ 90% ของ tryptophan จะถูกสลายผ่านวิถี kynurenine ซึ่งเป็นกระบวนการที่ได้รับอิทธิพลจากจุลชีพในลำไส้เช่นกัน[9, 11, 13] วิถีนี้ผลิตสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ต่อประสาทหลายชนิด เช่น kynurenic acid (KA) และ quinolinic acid ซึ่งสามารถส่งผลต่อการส่งสัญญาณประสาทและการอักเสบของระบบประสาท[7, 13, 20] ภาวะ Dysbiosis สามารถเปลี่ยนสมดุลของวิถีนี้ ซึ่งอาจส่งผลต่ออาการทางระบบประสาทและพฤติกรรมของ ADHD[68] งานวิจัยล่าสุดในกลุ่มตัวอย่างแรกเกิดได้เชื่อมโยงสารเมแทบอไลต์ของจุลชีพที่ได้จาก tryptophan คือ indole-3-lactic acid (ILA) เข้ากับทั้งระดับ Bifidobacterium ในทารกแรกเกิดและการพัฒนาของ ADHD ในภายหลัง ซึ่งบ่งชี้ถึงความเชื่อมโยงเชิงกลไกที่เฉพาะเจาะจงในช่วงการพัฒนาของระบบประสาทในระยะเริ่มแรก[32, 69]
สารตั้งต้น Catecholamine (phenylalanine/tyrosine) และการสังเคราะห์ Dopamine
พยาธิสรีรวิทยาหลักของ ADHD มีความเชื่อมโยงอย่างมากกับการทำงานที่ผิดปกติของสารสื่อประสาท catecholamine โดยเฉพาะ dopamine และ norepinephrine[22] จุลชีพในลำไส้สามารถมีอิทธิพลต่อระบบเหล่านี้โดยการเมแทบอไลซ์กรดอะมิโนที่เป็นสารตั้งต้น เช่น phenylalanine และ tyrosine[57, 61, 70] Phenylalanine เป็นกรดอะมิโนจำเป็นที่สามารถเปลี่ยนเป็น tyrosine ซึ่งเป็นสารตั้งต้นโดยตรงสำหรับ dopamine[13, 42, 71] แบคทีเรียบางชนิด โดยเฉพาะสายพันธุ์ในสกุล Bifidobacterium มีเอนไซม์ cyclohexadienyl dehydratase (CDT) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ phenylalanine[13, 16, 18, 19, 72, 73] การศึกษาพบว่าการเพิ่มขึ้นของความหนาแน่นของ Bifidobacterium ในกลุ่มตัวอย่าง ADHD บางกลุ่มมีความสัมพันธ์กับความสามารถของจุลชีพที่คาดการณ์ไว้ที่สูงขึ้นในการผลิตสารตั้งต้นของ dopamine นี้[45, 70, 72] ศักยภาพที่เพิ่มขึ้นในการสังเคราะห์ phenylalanine ในลำไส้นี้ถูกเชื่อมโยงกับการตอบสนองต่อการคาดการณ์รางวัล (reward anticipation) ที่เปลี่ยนแปลงไปในสมอง ซึ่งเป็นลักษณะสำคัญทางระบบประสาทของ ADHD[61, 70, 72]
การเปลี่ยนแปลงทางชีวประสาทที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงทางพฤติกรรม
การเปลี่ยนแปลงทางพฤติกรรมเหล่านี้เกิดขึ้นร่วมกับการเปลี่ยนแปลงทางชีวประสาท ตัวอย่างเช่น หนูที่ได้รับการปลูกถ่ายจุลชีพจากผู้ป่วย ADHD แสดงให้เห็นถึงความบกพร่องของโครงสร้างในส่วนสมอง เช่น hippocampus และการเชื่อมต่อเชิงหน้าที่ในสภาวะพัก (resting-state functional connectivity) ระหว่างพื้นที่สมองลดลง [3, 34] การศึกษาเหล่านี้ให้หลักฐานพรีคลินิกที่ชัดเจนว่าจุลชีพในลำไส้ที่เปลี่ยนแปลงไปสามารถเป็นปัจจัยเชิงสาเหตุในการพัฒนาฟีโนไทป์ของสมองและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับ ADHD [3, 34]
ผลการศึกษาทาง Metabolomic และ Multi-Omic
การรวมข้อมูลไมโครไบโอมเข้ากับข้อมูลทางชีวภาพประเภทอื่น เช่น metabolomics (การศึกษาสารโมเลกุลขนาดเล็ก) ช่วยให้เห็นภาพการทำงานของแกนลำไส้และสมองที่ชัดเจนขึ้น หลายการศึกษาได้เชื่อมโยงการเปลี่ยนแปลงของจุลชีพใน ADHD เข้ากับการเปลี่ยนแปลงของสารเมแทบอไลต์
- ระดับ SCFA: การค้นพบที่ปรากฏซ้ำคือการเปลี่ยนแปลงของระดับ SCFA โดยบางการศึกษารายงานว่าค่า SCFAs ในอุจจาระหรือพลาสมาลดลงในบุคคลที่มีภาวะ ADHD [31, 46, 48, 64] โดยเฉพาะระดับ propionic acid มีความสัมพันธ์เชิงลบกับความรุนแรงของอาการ [29, 41, 43, 66] ซึ่งบ่งชี้ว่าอาจเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีศักยภาพ [41, 43, 45, 66]
- วิถีสารสื่อประสาท: การลดลงของระดับ Bifidobacterium ในเด็กที่มีภาวะ ADHD มีความสัมพันธ์กับการทำงานที่ผิดปกติของสารเมแทบอไลต์ที่เกี่ยวข้องกับวิถีสารตั้งต้นของสารสื่อประสาท รวมถึง dopamine, serotonin และ glutamate [23, 26, 42]
- Nicotinamide: ระดับ nicotinamide ที่ลดลง ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ NAD+ ที่มีความสำคัญต่อพลังงานของเซลล์และสุขภาพของเซลล์ประสาท ถูกตรวจพบในบุคคลที่มีภาวะ ADHD [33, 71, 94, 95]
- Indole-3-Lactic Acid (ILA): การศึกษาในกลุ่มตัวอย่างแรกเกิดแบบไปข้างหน้าพบว่า ILA ในจุดเลือดของทารกแรกเกิดเป็นตัวกลางเชื่อมโยงระหว่างความหนาแน่นของ Bifidobacterium ที่สูงในทารกแรกเกิดและความเสี่ยงต่อ ADHD ที่เพิ่มขึ้นเมื่ออายุ 10 ปี [32, 69]
การค้นพบเหล่านี้เน้นย้ำว่า ไม่ใช่เพียงแค่การมีอยู่ของแบคทีเรียบางชนิดเท่านั้น แต่ผลลัพธ์เชิงหน้าที่ของพวกมันต่างหากที่น่าจะมีความสำคัญต่อความเชื่อมโยงของแกนลำไส้และสมองใน ADHD
การแทรกแซง
โพรไบโอติก
โพรไบโอติกคือจุลินทรีย์ที่มีชีวิต ซึ่งเมื่อได้รับในปริมาณที่เพียงพอ จะส่งผลดีต่อสุขภาพ การทดลองแบบ RCTs หลายโครงการได้ตรวจสอบผลของสายพันธุ์โพรไบโอติกเฉพาะต่ออาการ ADHD โดยให้ผลลัพธ์ที่หลากหลาย [8, 12, 20, 36, 37, 108]
- Lactobacillus rhamnosus GG (LGG): นี่เป็นหนึ่งในสายพันธุ์ที่มีการศึกษามากที่สุด การติดตามผลระยะยาวของ RCT ในทารกพบว่าการเสริม LGG ในช่วงต้นของชีวิตมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในการพัฒนาเป็น ADHD หรือ Asperger syndrome เมื่ออายุ 13 ปี; โดยไม่มีเด็กในกลุ่มโพรไบโอติกคนใดได้รับการวินิจฉัย เมื่อเทียบกับ 17.1% ในกลุ่มยาหลอก [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102] อย่างไรก็ตาม RCT อีกโครงการหนึ่งในเด็กและวัยรุ่นที่มีภาวะ ADHD พบว่าการเสริม LGG เป็นเวลาสามเดือนช่วยปรับปรุงคุณภาพชีวิตตามการรายงานของผู้ป่วยเอง และลดไซโทไกน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบบางชนิด แต่ไม่ได้เปลี่ยนแปลงอาการหลักของ ADHD อย่างมีนัยสำคัญตามการประเมินโดยผู้ปกครองหรือครู [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79]
- Bifidobacterium bifidum Bf-688: การทดลองแบบ open-label ของสายพันธุ์นี้รายงานว่ามีการปรับปรุงอาการขาดสมาธิและอาการซนเกินปกติในเด็กที่มีภาวะ ADHD [29, 31, 54, 109] การปรับปรุงทางคลินิกเหล่านี้เกิดขึ้นพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงขององค์ประกอบจุลชีพในลำไส้ เช่น การลดลงของอัตราส่วน Firmicutes-to-Bacteroidetes [38, 54, 110]
- สูตรผสมหลายสายพันธุ์ (Multi-Strain Formulations): บางการศึกษาได้ใช้การผสมผสานของโพรไบโอติกหลายสายพันธุ์ RCT หนึ่งพบว่าโพรไบโอติกหลายสายพันธุ์ช่วยลดคะแนนประเมินอาการ ADHD อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอก [27] การทดลองอีกโครงการในนักศึกษาระดับวิทยาลัยรายงานว่าอาหารเสริมหลายสายพันธุ์ช่วยลดอาการซนเกินปกติ [76] อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์อภิมาน (meta-analysis) ของการทดลองเจ็ดโครงการสรุปว่า โดยรวมแล้วไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในประสิทธิภาพการรักษาระหว่างโพรไบโอติกและยาหลอกสำหรับอาการ ADHD โดยรวม [108]
หลักฐานสำหรับโพรไบโอติกนั้นน่ามีความหวังแต่ยังไม่สม่ำเสมอ ซึ่งน่าจะเกิดจากความแตกต่างของสายพันธุ์ที่ใช้ ปริมาณ ระยะเวลาในการรักษา และลักษณะของประชากรที่ศึกษา [7, 108]
พรีไบโอติกและซินไบโอติก
พรีไบโอติกคือสารที่เป็นอาหารของจุลินทรีย์ในร่างกายเจ้าบ้าน ซึ่งส่งผลดีต่อสุขภาพ ในขณะที่ซินไบโอติกคือการรวมกันของโพรไบโอติกและพรีไบโอติก มีการศึกษาจำนวนน้อยที่ประเมินสิ่งเหล่านี้ใน ADHD
- RCT หนึ่งของสูตรซินไบโอติก (Synbiotic 2000 Forte) ในเด็กและผู้ใหญ่พบว่าไม่มีผลอย่างมีนัยสำคัญต่ออาการหลักของ ADHD เมื่อเทียบกับยาหลอก [7, 20, 37, 48] แม้ว่าจะมีแนวโน้มในการลดอาการออทิสติก [7, 20] และการปรับปรุงในการควบคุมอารมณ์ในกลุ่มย่อยของผู้ใหญ่ [6, 16]
- การแทรกแซงนี้ถูกเสนอว่าออกฤทธิ์โดยการเพิ่มระดับ SCFA โดยเฉพาะ butyrate [22, 24, 27, 44, 112]
หลักฐานสำหรับพรีไบโอติกและซินไบโอติกในปัจจุบันมีจำกัดมากและจำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม [36, 37]
การปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระ (Fecal Microbiota Transplantation)
การปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระ (FMT) เกี่ยวข้องกับการถ่ายโอนสารจากอุจจาระของผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีไปยังผู้รับเพื่อฟื้นฟูสมดุลของจุลชีพที่ดี [46]
- หลักฐานสำหรับ FMT ใน ADHD ยังอยู่ในขั้นเริ่มต้นอย่างมากและส่วนใหญ่ประกอบด้วยรายงานกรณีศึกษา [28, 29] รายงานฉบับหนึ่งระบุถึงหญิงวัย 22 ปีที่มีภาวะ ADHD ร่วมกับอาการวิตกกังวล มีอาการดีขึ้นหลังจากได้รับ FMT เพื่อรักษาการติดเชื้อ Clostridioides difficile ที่เกิดขึ้นซ้ำ [4, 6, 15, 28, 29, 48]
- แม้ว่าการศึกษาในสัตว์พรีคลินิกจะบ่งชี้ว่า FMT สามารถย้อนกลับพฤติกรรมที่คล้าย ADHD และทำให้วิถีสารสื่อประสาทเป็นปกติได้ แต่ปัจจุบันยังไม่มี RCTs ที่ประเมิน FMT สำหรับ ADHD ในมนุษย์ โดยเฉพาะในเด็ก ซึ่งเรื่องความปลอดภัยเป็นข้อควรพิจารณาที่สำคัญ [15, 31, 46, 48]
รูปแบบการบริโภคอาหาร
มีการสำรวจการแทรกแซงทางอาหารต่างๆ ใน ADHD [44, 56, 77, 109, 113]
- การรับประทานอาหารแบบคัดออก (Elimination Diets): อาหารที่กำจัดอาหารบางประเภทออกไป เช่น สีผสมอาหารสังเคราะห์และสารกันบูด (เช่น Feingold Diet) หรืออาหารที่มีแอนติเจนต่ำ (oligoantigenic diets) ได้รับการแสดงในการทดลองทางคลินิกบางโครงการว่าสามารถลดอาการ ADHD ได้ [24, 25, 27]
- กรดไขมันโอเมก้า-3: การเสริมด้วยกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อนโอเมก้า-3 (PUFAs) มีความเกี่ยวข้องกับการปรับปรุงอาการ ADHD ใน RCTs และการทบทวนอย่างเป็นระบบหลายฉบับ [9, 13, 14, 17, 18, 102]
- รูปแบบอาหารทั่วไป: อาหารที่มีอาหารแปรรูปสูงมีความเกี่ยวข้องกับโปรไฟล์จุลชีพที่เชื่อมโยงกับคะแนน ADHD ที่สูงขึ้น รวมถึงความหลากหลายของ alpha diversity ที่ลดลงและแบคทีเรียที่มีประโยชน์น้อยลง [78, 80] ในทางกลับกัน อาหารที่อุดมด้วยใยอาหารซึ่งสามารถเพิ่มการผลิต SCFA ได้รับการเสนอว่าเป็นแนวทางที่เป็นประโยชน์ [9, 13, 17, 19, 100, 101]
นัยสำคัญทางคลินิก
ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีศักยภาพ (Candidate Biomarkers)
ลักษณะของจุลชีพและเมแทบอลิซึมหลายประการได้ปรากฏขึ้นในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เป็นไปได้สำหรับ ADHD แม้ว่าจะยังไม่มีการรับรองสำหรับการใช้ทางคลินิก
- อนุกรมวิธานของจุลชีพ: Faecalibacterium ได้รับการรายงานอย่างสม่ำเสมอว่าลดลงใน ADHD และถูกเสนอให้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีศักยภาพ [8, 35]
- สารเมแทบอไลต์: ระดับ SCFA ในอุจจาระ โดยเฉพาะ propionic acid แสดงให้เห็นถึงความหวังในการเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงหน้าที่เนื่องจากความสัมพันธ์เชิงลบกับความรุนแรงของอาการ ADHD [29, 41, 43, 45, 48, 66]
ศักยภาพของจิตเวชศาสตร์แม่นยำ (Precision-Psychiatry)
ความหลากหลายในทั้งอาการของ ADHD และโปรไฟล์ไมโครไบโอมในลำไส้บ่งชี้ว่าแนวทาง "แบบเดียวใช้ได้กับทุกคน" อาจไม่มีประสิทธิภาพ การแบ่งกลุ่มผู้ป่วยตามองค์ประกอบของไมโครไบโอม, โปรไฟล์เมแทบอลิซึม หรือตัวบ่งชี้การอักเสบ อาจนำไปสู่การรักษาเฉพาะบุคคลที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น [16, 68]
ข้อควรพิจารณาสำหรับการใช้ยากระตุ้นและปฏิสัมพันธ์กับจุลชีพ
หลักฐานที่ปรากฏใหม่บ่งชี้ว่ายากระตุ้นประสาท (psychostimulant) เช่น methylphenidate อาจส่งผลกระทบต่อจุลชีพในลำไส้และการผลิต SCFA ได้ด้วยตัวมันเอง [45] สิ่งนี้ทำให้เกิดคำถามเกี่ยวกับผลกระทบระยะยาวของยาเหล่านี้ต่อสุขภาพลำไส้ และชี้ให้เห็นว่าการติดตามและสนับสนุนสุขภาพลำไส้อาจเป็นองค์ประกอบที่มีค่าของการจัดการ ADHD ที่ครอบคลุม [41, 43, 45, 118]
ข้อควรพิจารณาด้านความปลอดภัย
แม้ว่าการแทรกแซงทางอาหาร, โพรไบโอติก และพรีไบโอติกจะถือว่าปลอดภัยโดยทั่วไป แต่การนำไปใช้ในประชากรทางคลินิกจำเป็นต้องมีความระมัดระวัง ตัวอย่างเช่น การรับประทานอาหารแบบคัดออกจะต้องได้รับการติดตามอย่างใกล้ชิดเพื่อหลีกเลี่ยงการขาดสารอาหาร [119] สำหรับการแทรกแซงที่รุกล้ำมากขึ้น เช่น FMT ความปลอดภัยเป็นเรื่องที่สำคัญที่สุด โดยเฉพาะในประชากรเด็ก และในปัจจุบันยังไม่มีระเบียบปฏิบัติที่กำหนดไว้สำหรับการนำไปใช้ใน ADHD [15, 46, 47, 51]
ข้อจำกัดและช่องว่างของความรู้
แม้จะมีการค้นพบที่น่ามีความหวัง แต่งานวิจัยเกี่ยวกับแกนลำไส้และสมองใน ADHD ยังเต็มไปด้วยข้อจำกัดและช่องว่างของความรู้ที่สำคัญ ข้อจำกัดหลัก ได้แก่:
- ความหลากหลายของการศึกษา (Study heterogeneity) [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44]
- ขนาดกลุ่มตัวอย่างน้อย [2, 8, 23, 33, 42]
- ปัจจัยกวน (Confounders) เช่น อาหาร, ยา, พันธุกรรม หรือไลฟ์สไตล์ [8, 37]
- ความท้าทายในการสร้างความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุ [1, 40, 99, 107]
ทิศทางในอนาคต
การวิจัยในอนาคตควรมุ่งเน้นไปที่สาขาต่อไปนี้:
- การศึกษาแบบติดตามระยะยาวและ multi-omic เพื่อทำความเข้าใจพัฒนาการของไมโครไบโอมในลำไส้ตั้งแต่ทารกและความเชื่อมโยงกับ ADHD [5, 8, 43]
- RCTs ที่มีอำนาจการทดสอบเพียงพอเพื่อประเมินการแทรกแซงที่มุ่งเป้าไปที่ไมโครไบโอมอย่างเข้มงวด [6, 12, 22]
- งานวิจัยเชิงแปลผลทางกลไกเพื่อทำความเข้าใจความเชื่อมโยงทางชีวภาพระหว่างจุลชีพและชีวประสาทที่เกี่ยวข้องกับ ADHD [1, 42, 59]
บทสรุป
การศึกษาแกนลำไส้และสมองถือเป็นพรมแดนที่น่ามีความหวังในการวิจัย ADHD แม้ว่าหลักฐานจะยังอยู่ในขั้นเริ่มต้น แต่ชุดข้อมูลที่เพิ่มขึ้นชี้ให้เห็นถึงสภาพแวดล้อมของจุลชีพในลำไส้ที่เปลี่ยนแปลงไปในบุคคลที่มีภาวะ ADHD งานวิจัยและการทดลองทางคลินิกในอนาคตเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อตอบสนองต่อข้อจำกัดที่มีอยู่และขับเคลื่อนสาขานี้ไปสู่การบำบัดด้วยไมโครไบโอมเฉพาะบุคคลสำหรับการจัดการ ADHD
