การรักษาเสถียรภาพของไอโซเมอร์และการควบคุมความชื้นในการผลิตยาเตรียมชนิดรับประทานรูปแบบของแข็งแบบอัตราส่วนคงที่

บทคัดย่อ

ผลิตภัณฑ์ยาเตรียมชนิดแข็งสำหรับรับประทานที่มีอัตราส่วนคงที่ (Fixed-ratio solid oral formulations) มีความเสี่ยงโดยธรรมชาติที่จะเกิดความผันแปรระหว่างหน่วย (unit-to-unit variability) เนื่องจากความเข้มข้นที่แยกตัวออกจากกันหลังการผสมจะเปลี่ยนเป็นข้อผิดพลาดของอัตราส่วนในระดับหน่วยการใช้ยาโดยตรง [1, 2] หลักฐานสนับสนุนระบุว่าความล้มเหลวของความสม่ำเสมอของตัวยาสำคัญ (content uniformity - CU) สามารถเกิดขึ้นได้จากทั้งการผสมที่ไม่เพียงพอ และการแยกตัว (segregation) ของส่วนผสมที่เคยยอมรับได้ในระหว่างการจัดการหรือการตอกเม็ดในขั้นตอนถัดไป ซึ่งหมายความว่าความสม่ำเสมอ "ที่ดี ณ ขั้นตอนการผสม" (good at-blender uniformity) นั้นไม่เพียงพอที่จะรับประกันอัตราส่วนของขนาดยาที่ส่งมอบได้ [1, 2] กลไกการแยกตัวหลายประการเกี่ยวข้องกับส่วนผสมแบบไบนารี (binary mixtures) รวมถึงการร่อนแยก (sifting) การไหลแบบฟลูอิไดเซชันหรือการพัดพาด้วยอากาศ (air-driven fluidization/entrainment) การแยกตัวแบบกลิ้ง (rolling segregation) และการไหลแบบกรวยจากการระบายออกจากฮอปเปอร์ (hopper-discharge-driven funnel flow) ซึ่งแต่ละกลไกสามารถเกิดขึ้นได้เมื่ออนุภาคมีความแตกต่างกันในด้านขนาดหรือคุณสมบัติทางกายภาพอื่นๆ และได้รับอนุญาตให้เคลื่อนที่สัมพันธ์กัน [1, 2] หลักฐานยังระบุเพิ่มเติมว่า การเพิ่มแรงยึดเหนี่ยวระหว่างอนุภาค (interparticle cohesivity) ผ่านชั้นของเหลวบางๆ เป็นกลยุทธ์การป้องกันการแยกตัวที่เป็นมาตรฐาน และสามารถลดดัชนีการแยกตัวได้อย่างมีนัยสำคัญ (เช่น การลดลงของค่าสัมประสิทธิ์ความแปรปรวนจาก 0.46 เป็น 0.29 ในการศึกษาหนึ่ง) โดยไม่มีผลเสียต่อความสามารถในการไหลมากนัก [3]

ภายใต้กรอบการทำงานนี้ การทำแกรนูลแบบเปียกด้วยเครื่องฟลูอิไดซ์เบด (Fluid-bed wet granulation) ถูกนำเสนอในฐานะเส้นทางที่มีพื้นฐานทางกลไกในการเปลี่ยนผงผสมที่มีโอกาสแยกตัวได้ง่ายให้กลายเป็นแกรนูลที่ทนทานต่อการแยกตัว เนื่องจากสารละลายตัวประสาน (binder solution) จะถูกฉีดพ่นลงบนผงยา และแกรนูลจะก่อตัวขึ้นจากการเกาะติดของละอองของเหลวกับอนุภาค ในขณะที่การอบแห้งเกิดขึ้นพร้อมกันในการดำเนินการหน่วยเดียวกัน [4] นอกจากนี้ ข้อมูลหลักฐานยังถือว่าความชื้นเป็นตัวแปรสถานะที่วิกฤต: การรับความชื้นจะเปลี่ยนคุณสมบัติทางกายภาพและความสามารถในการแปรรูปของผงยา (รวมถึงการผสมและการอบแห้ง) การเพิ่มขึ้นของค่า RH สามารถเพิ่มแรงยึดเหนี่ยวและกระตุ้นการรวมกลุ่ม (agglomeration) และการเปียกสามารถทำให้ความแม่นยำในการจ่ายยาลดลงและทำให้เกิดความท้าทายในการจัดการในขั้นตอนถัดไป [5, 6] ดังนั้น การผลิตระบบที่มีอัตราส่วนคงที่และไวต่อความชื้นอย่างมีประสิทธิภาพจึงได้รับการสนับสนุนโดยการสร้างโปรไฟล์ความชื้นเชิงปริมาณ (เปรียบเสมือน “ลายนิ้วมือ”) แนวคิดความสมดุลของความชื้นที่ชัดเจน (ความชื้นที่ถูกกำจัดออกเทียบกับความชื้นที่สะสม) และกลยุทธ์การควบคุมแบบป้อนกลับ เช่น การควบคุมความชื้นแบบไดนามิก (dynamic moisture control) โดยใช้การวัดด้วยอินฟราเรดย่านใกล้แบบอินไลน์ (in-line near-infrared measurements) ซึ่งสามารถลดความผันแปรระหว่างรุ่นการผลิตได้ [7, 8]

บทนำ

ปัญหาการผลิตที่ระบุในบทความนี้คือการรักษาสัดส่วนส่วนประกอบที่คงที่ในตำรับยาชนิดแข็งแบบไบนารี (หรือที่มีส่วนประกอบน้อยชนิด) ตลอดลำดับขั้นตอนการจัดการผงยา การเคลื่อนย้าย และการเปลี่ยนสภาพเป็นหน่วยการใช้ยา ภายใต้สภาวะที่ความชื้นสามารถเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติของวัสดุได้ [1, 5] วรรณกรรมด้าน CU ที่อ้างถึงได้ระบุสาเหตุหลักสองประการในกระบวนการผลิตที่ทำให้ CU ล้มเหลว ได้แก่ (i) การผสมที่ต่ำกว่าเกณฑ์มาตรฐานและไม่สามารถบรรลุความสม่ำเสมอของส่วนผสมในฐานะผลิตภัณฑ์ระหว่างกลาง และ (ii) การแยกตัวของวัสดุที่เคยผสมกันได้ดีในระหว่างการจัดการหรือการตอกเม็ดในขั้นตอนต่อมา ซึ่งกระตุ้นให้เกิดความต้องการกลยุทธ์การควบคุมแบบครบวงจร (end-to-end) มากกว่าการควบคุมเฉพาะหน่วยการดำเนินงานใดหน่วยหนึ่ง [1] นอกจากนี้ วรรณกรรมวิทยาศาสตร์ด้านความชื้นที่อ้างถึงยังระบุว่า วัสดุที่ดูดซับหรือดูดซับความชื้นสามารถเกิดการเปลี่ยนแปลงในคุณสมบัติทางกายภาพและลักษณะเฉพาะของผลิตภัณฑ์ได้ (เช่น ความสามารถในการไหล ความสามารถในการตอกอัด การติดสาก/การติดหน้าตอก) และการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากความชื้นเหล่านี้ส่งผลต่อความสามารถในการแปรรูปในขั้นตอนการผลิตทั่วไป รวมถึงการผสม การเคลือบ และการอบแห้ง [5] เนื่องจากการรับความชื้นสามารถเพิ่มแรงยึดเหนี่ยวที่ค่า RH สูงและส่งเสริมการก่อตัวของกลุ่มก้อน ดังนั้นการจัดการความชื้นจึงไม่ใช่เพียงพารามิเตอร์เพื่อความสะดวกสบาย แต่เป็นปัจจัยกำหนดว่าผงยาจะยังคงไหลได้อย่างอิสระ หรือมีความผันแปรในแนวโน้มที่จะเกาะกลุ่มหรือติดขัด [5]

สมมติฐานทางเทคนิคที่พัฒนาขึ้นในที่นี้คือสมมติฐานการควบคุมการผลิต: ตำรับยาที่มีอัตราส่วนคงที่ต้องการทั้ง (a) สถานะวัสดุที่ทนทานต่อการแยกตัว และ (b) การควบคุมสถานะความชื้นในระหว่างกระบวนการผลิต เนื่องจากการแยกตัวและการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติที่เกิดจากความชื้นได้รับการบันทึกว่าเป็นเส้นทางที่นำไปสู่ความไม่แม่นยำในการจ่ายยาและความล้มเหลวในขั้นตอนปลายน้ำ [1, 6] ข้อมูลหลักฐานที่ใช้ในขั้นตอนการทำงานนี้มุ่งเน้นไปที่สามประเด็น ได้แก่ กลไกความล้มเหลวของการแยกตัว/CU, การทำแกรนูลด้วยฟลูอิไดซ์เบดในฐานะการเปลี่ยนสภาพเพื่อเพิ่มความสม่ำเสมอ และแนวคิดการวัด/การควบคุมความชื้น ดังนั้นรายงานจึงมุ่งเน้นไปที่ข้อโต้แย้งด้านวิศวกรรมและระบบคุณภาพที่สนับสนุนโดยแหล่งข้อมูลเหล่านี้ตามลำดับ [1, 4, 7]

ส่วนที่ 1

การส่งมอบอัตราส่วนที่คงที่ในแต่ละหน่วยการใช้ยานั้น ในทางปฏิบัติถือเป็นปัญหาด้าน CU เนื่องจากความเบี่ยงเบนใดๆ ของปริมาณส่วนประกอบหนึ่งเมื่อเทียบกับอีกส่วนประกอบหนึ่งจะกลายเป็นความเบี่ยงเบนของอัตราส่วนในระดับหน่วยทันที [1, 9] การทบทวนด้าน CU ระบุอย่างชัดเจนว่าการแยกตัวหลังการผสมเป็นสาเหตุหลักของ CU ที่ล้มเหลวระหว่างการจัดการหรือการตอกเม็ด ซึ่งหมายความว่าข้อกำหนด "อัตราส่วนที่แม่นยำ" ไม่สามารถบรรลุได้ด้วยการตรวจสอบคุณสมบัติการทำงานของเครื่องผสม (blender performance qualification) เพียงอย่างเดียว [1] ตรรกะเดียวกันนี้ได้รับการสนับสนุนโดยคำแนะนำด้านการแยกตัวเชิงประยุกต์ที่ระบุว่า ผลิตภัณฑ์อาจมีความสม่ำเสมอของส่วนผสมที่สมบูรณ์แบบที่เครื่องผสม แต่ยังคงสามารถส่งมอบผลิตภัณฑ์ที่ไม่ได้มาตรฐานได้หากละเลยการแยกตัวในขั้นตอนปลายน้ำ ซึ่งเชื่อมโยงการรับประกันอัตราส่วนกับเส้นทางการจัดการทั้งหมดมากกว่าการมุ่งเน้นเพียงขั้นตอนการผสมเพียงขั้นตอนเดียว [2]

ในระบบที่มีอัตราส่วนคงที่ ความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้นเมื่อมีส่วนประกอบหนึ่งอยู่ในปริมาณความเจือจางต่ำหรือทำหน้าที่เป็น "ส่วนประกอบรอง" (minor component) เนื่องจากความคลาดเคลื่อนของมวลในเชิงสัมบูรณ์เพียงเล็กน้อยจะสอดคล้องกับการเปลี่ยนแปลงเชิงสัมพันธ์ขนาดใหญ่ในปริมาณที่ส่งมอบของส่วนประกอบนั้น และรวมถึงอัตราส่วนของส่วนประกอบด้วย [1] ในเชิงประจักษ์ การศึกษาเกี่ยวกับวิธีการผสมที่อ้างถึงในที่นี้รายงานว่า การผสมตามลำดับด้วยมือ (manual ordered blending) ล้มเหลวในการบรรลุ CU ตามเกณฑ์มาตรฐานแม้ว่าจะผสมเป็นเวลา 32 นาที ในขณะที่การผสมแบบเรขาคณิต (geometric blending) สามารถผลิตส่วนผสมที่เป็นเนื้อเดียวกันที่ความเจือจางต่ำได้เมื่อดำเนินการเป็นระยะเวลานานขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่ากลยุทธ์การผสมและระดับความเจือจางมีอันตรกิริยาต่อกันอย่างมากในผลลัพธ์ของ CU [9] การศึกษาเดียวกันนี้เชื่อมโยงส่วนผสมที่ไม่เป็นเนื้อเดียวกันกับความคลาดเคลื่อนของปริมาณ API และความล้มเหลวของผลิตภัณฑ์ ซึ่งสามารถสรุปได้เป็นความล้มเหลวของอัตราส่วนในผลิตภัณฑ์ที่มีส่วนประกอบหลายชนิดที่แต่ละส่วนประกอบต้องถูกส่งมอบในสัดส่วนที่ควบคุม [9]

ผลกระทบต่อการผลิตที่เป็นไปตามหลักฐานข้างต้นคือ: เนื่องจากความล้มเหลวของ CU สามารถเกิดได้จากทั้งการผสมที่ไม่เพียงพอและการแยกตัวหลังการผสม กลยุทธ์การป้องกันอัตราส่วนต้องรวมเอา (i) วิธีการผสมเริ่มต้นที่เหมาะสมกับระดับความเจือจางต่ำ และ (ii) กลยุทธ์การยับยั้งการแยกตัวในขั้นตอนปลายน้ำเพื่อป้องกันความคลาดเคลื่อนระหว่างการเคลื่อนย้าย การจัดเก็บ การป้อน และการบดอัด [1, 9]

ส่วนที่ 2

การผสมแบบแห้ง (Dry blending) ล้มเหลวอย่างที่คาดการณ์ได้เมื่ออันตรกิริยาระหว่างวัสดุและอุปกรณ์ช่วยให้เกิดการเคลื่อนที่สัมพัทธ์ของส่วนประกอบหลังการผสม เนื่องจากการแยกตัวจะเกิดขึ้นเมื่ออนุภาคมีความแตกต่างกันในด้านขนาด ความหนาแน่น รูปร่าง หรือคุณสมบัติพื้นผิว และได้รับอนุญาตให้เคลื่อนที่สัมพัทธ์กันหลังการผสม [2] การทบทวนด้าน CU เน้นย้ำว่า แม้ว่าจะมีกลไกการแยกตัวอยู่มากมายในทางวิศวกรรม แต่โดยปกติแล้วจะมีเพียงกลุ่มย่อยเท่านั้นที่เกี่ยวข้องกับการจัดการยาที่เป็นของแข็ง โดยเฉพาะการร่อนแยก (sifting) การไหลแบบฟลูอิไดเซชันหรือการพัดพาด้วยอากาศ (fluidization/entrainment) และการแยกตัวแบบกลิ้ง (rolling segregation) ซึ่งเป็นชุดของรูปแบบความล้มเหลวที่มุ่งเน้นสำหรับการประเมินในการออกแบบกระบวนการสำหรับส่วนผสมที่ความวิกฤตของอัตราส่วนสูง [1] การทบทวนเดียวกันนี้ยังระบุเงื่อนไขเชิงปริมาณสำหรับการร่อนแยกในส่วนผสมแบบไบนารี ว่ามีอัตราส่วนขนาดอนุภาคอย่างน้อย 1.3:1 พร้อมกับข้อกำหนด เช่น ขนาดอนุภาคเฉลี่ยที่ใหญ่เพียงพอและลักษณะที่ไหลได้อิสระ ซึ่งหมายความว่าความไม่เข้ากันของการกระจายขนาดอนุภาค (PSD) สามารถสร้างเส้นทางเชิงกลไกไปสู่การแยกตัวออกจากการผสมได้ แม้ว่าการผสมเริ่มต้นจะเพียงพอก็ตาม [1]

อุปกรณ์ปลายน้ำสามารถเพิ่มการแยกตัวได้แม้ว่าเครื่องผสมจะผลิตส่วนผสมระหว่างกลางที่มีความสม่ำเสมอเป็นที่น่าพอใจ เนื่องจากรูปแบบการระบายออกจากฮอปเปอร์และระบอบการไหล (flow regime) เป็นตัวกำหนดว่าผงยาจะแยกชั้นและแยกออกจากกันอย่างไรในระหว่างการป้อน [1] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การไหลแบบกรวย (funnel flow) ถูกอธิบายว่าเป็นปรากฏการณ์ที่ไม่พึงปรารถนาซึ่งนำไปสู่การแยกตัวของอนุภาคในฮอปเปอร์ที่มีผนังตื้นหรือขรุขระเกินกว่าที่อนุภาคจะสไลด์ได้ง่าย ซึ่งเชื่อมโยงความเสี่ยงของอัตราส่วนกับการออกแบบอุปกรณ์ป้อน/ฮอปเปอร์และสภาวะการทำงานมากกว่าการผสมเพียงอย่างเดียว [1] หลักฐานยังระบุด้วยว่าการสั่นสะเทือนสามารถทำให้เกิดความไม่เป็นเนื้อเดียวกันแบบแยกชั้น ดังที่แสดงให้เห็นโดยการสุ่มตัวอย่างส่วนผสมที่ถูกสั่นสะเทือนจากตำแหน่งบน กลาง และล่าง และการเกาะติดกับพื้นผิวโลหะอาจเป็นปัจจัยที่ทำให้เกิดความไม่เป็นเนื้อเดียวกันในระบบดังกล่าว [10]

การบรรเทาปัญหาประเภทที่สองที่มีหลักฐานในชุดข้อมูลคือการปรับเปลี่ยนอันตรกิริยาระหว่างอนุภาคเพื่อลดแนวโน้มในการแยกตัวระหว่างการจัดการ [3] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การเพิ่มแรงยึดเหนี่ยวของอนุภาคโดยการเคลือบด้วยชั้นของเหลวบางๆ ถูกอธิบายว่าเป็นวิธีลดการแยกตัวที่เป็นมาตรฐาน และการศึกษาเดียวกันรายงานว่าค่าสัมประสิทธิ์ความแปรปรวนลดลงจาก 0.46 เป็น 0.29 (ลดดัชนีการแยกตัวลงเกือบ 37%) หลังจากการเคลือบ ในขณะที่การเปรียบเทียบมุมแห่งการพัก (angle of repose) แสดงให้เห็นว่าความสามารถในการไหลลดลงเพียงเล็กน้อยเท่านั้น [3] หลักฐานนี้สนับสนุนหลักการออกแบบทั่วไปที่ว่า "การทำให้เปียกในระดับจุลภาค" (micro-wetting) และการยึดเกาะที่ถูกควบคุมสามารถนำมาใช้เพื่อสร้างกลุ่มอนุภาคที่มีความเสถียรมากขึ้นโดยไม่จำเป็นต้องสูญเสียความสามารถในการผลิต ซึ่งสอดคล้องกับกลยุทธ์การสร้างเสถียรภาพโดยการทำแกรนูลเพื่อการปกป้องอัตราส่วน [3]

ส่วนที่ 3

การทำแกรนูลแบบเปียกด้วยเครื่องฟลูอิไดซ์เบด (Fluid-bed wet granulation) ถูกกำหนดตำแหน่งในแหล่งข้อมูลที่ได้รับว่าเป็นกลยุทธ์ที่ต้องการเมื่อวัตถุประสงค์คือเพื่อเอาชนะปัญหา CU และเพื่อผลิตส่วนผสมที่เป็นเนื้อเดียวกันและทนทานต่อการแยกตัว เนื่องจากเกิดพันธะ API–excipient ที่แข็งแรงจากการรวมกลุ่ม [4] แหล่งข้อมูลอธิบายกลไกหลักของฟลูอิไดซ์เบดว่า: สารละลายตัวประสานจะถูกฉีดพ่นเหนือชั้นผง (ตรงข้ามกับการไหลของอากาศ) แกรนูลจะก่อตัวขึ้นจากการเกาะติดของละอองของเหลวกับอนุภาคของแข็ง และการอบแห้งจะเกิดขึ้นพร้อมกันในระหว่างกระบวนการทำแกรนูล ทำให้เกิดวิถีการเปียก-การรวมกลุ่ม-การอบแห้งที่เชื่อมโยงกันภายในเครื่องเดียว [4] ในการประเมินเชิงเปรียบเทียบที่อ้างถึงในหลักฐาน ทั้งการทำแกรนูลแบบฟลูอิไดซ์เบดและเทคนิคทางเลือกอื่นให้ผลลัพธ์ที่เป็นที่น่าพอใจ แต่ได้รับผลลัพธ์ที่ดีกว่าด้วยการทำแกรนูลแบบฟลูอิไดซ์เบด และความแตกต่างของคุณลักษณะแกรนูลถูกเสนอแนะว่าเป็นเหตุผลของผลลัพธ์ CU ที่แตกต่างกันในแต่ละเทคนิค [4]

ชุดหลักฐานเดียวกันนี้สนับสนุนมุมมองที่เน้นความชื้นเป็นศูนย์กลางของการควบคุมการทำแกรนูลแบบฟลูอิไดซ์เบด เนื่องจากความชื้นเป็นทั้งปัจจัยนำเข้า (สารประสานที่ฉีดพ่น) และผลผลิต (การระเหยผ่านอากาศขาเข้า) และเนื่องจากปริมาณความชื้นมีอิทธิพลต่อจลนพลศาสตร์การเติบโตของคุณภาพแกรนูล [7, 11] กระบวนการทำแกรนูลแบบเปียกด้วยฟลูอิไดซ์เบดถูกอธิบายอย่างชัดเจนว่าประกอบด้วยขั้นตอนการผสมแบบแห้ง การทำแกรนูลแบบเปียก และขั้นตอนการอบแห้ง ซึ่งตอกย้ำว่าการป้องกันอัตราส่วนต้องได้รับการประเมินตลอดกระบวนการหลายขั้นตอนมากกว่าเพียงแค่ที่การผสมเพียงอย่างเดียว [7] ภายในกระบวนการหลายขั้นตอนนี้ การสร้างโปรไฟล์ความชื้นตลอดกระบวนการถูกอธิบายว่าเป็น "ลายนิ้วมือ" ที่เป็นประโยชน์สำหรับการพัฒนากระบวนการและการแก้ไขปัญหา และการทำนายความสมดุลของความชื้นถูกอธิบายในรูปของพารามิเตอร์สองประการ ได้แก่ ความชื้นที่ถูกกำจัดออกและความชื้นที่สะสมในแกรนูลเปียก [7]

การควบคุมความชื้นยังมีความจำเป็นจากความสัมพันธ์ระหว่างความชื้นและคุณสมบัติของวัสดุที่ได้รับการบันทึกไว้ในชุดหลักฐาน [5, 6] วัสดุที่ดูดซับหรือดูดซับความชื้นสามารถเกิดการเปลี่ยนแปลงในคุณสมบัติทางกายภาพและลักษณะเฉพาะของผลิตภัณฑ์ (รวมถึงความสามารถในการไหลและการติดสาก/การติดหน้าตอก) และการเปลี่ยนแปลงในความสามารถในการแปรรูปตลอดการดำเนินงาน เช่น การผสม การเคลือบ และการอบแห้ง ซึ่งหมายความว่าการเบี่ยงเบนของความชื้นสามารถแปลเป็นทั้งแนวโน้มการแยกตัวและความไม่เสถียรของกระบวนการในสภาพแวดล้อมที่มีความชื้นสูงหรือความชื้นแปรปรวน [5] ที่ค่า RH สูง มีรายงานว่าแรงยึดเหนี่ยวที่เพิ่มขึ้นจะนำไปสู่การก่อตัวของกลุ่มก้อน และการรับความชื้นมีรายงานว่าทำให้ของแข็งเปียกและส่งผลต่อคุณสมบัติการไหลของผง ความสามารถในการตอกอัด ความแม่นยำในการจ่ายยา และความแข็ง ซึ่งทั้งหมดนี้กระตุ้นให้เกิดการควบคุม RH ที่เข้มงวดและการติดตามสถานะความชื้นเพื่อเป็นแนวทางป้องกัน CU [5, 6] เพื่อให้สอดคล้องกับความเสี่ยงเหล่านี้ การทบทวนที่อ้างถึงระบุว่าอาจต้องดำเนินมาตรการต่างๆ เช่น การควบคุม RH และการใช้สารดูดซับ (adsorbents) สารหล่อลื่น (lubricants) และสารช่วยไหล (glidants) เพื่อให้แน่ใจว่ากระบวนการจะราบรื่นขึ้น ซึ่งสนับสนุนแนวทางแบบเครื่องมือที่ใช้งานได้จริงมากกว่าการพึ่งพาการควบคุมเพียงอย่างเดียว [6]

ภายในการทำแกรนูลเอง แหล่งข้อมูลระบุว่าปริมาณความชื้นมี "ผลกระทบอย่างมาก" ต่อพลศาสตร์ของการทำแกรนูล: ความชื้นสูงทำให้เกิดการเติบโตของอนุภาคอย่างรวดเร็ว ในขณะที่ความชื้นต่ำทำให้เกิดการเติบโตช้าหรือแทบไม่มีการเติบโตเลยเนื่องจากอัตราการรวมตัว (coalescence) ต่ำ ซึ่งหมายความว่าต้องรักษาระดับการทำงาน (operating window) อย่างต่อเนื่องเพื่อให้ได้ขนาดแกรนูลและความเป็นเนื้อเดียวกันภายในตามเป้าหมาย [11] ปริมาณความชื้นคงเหลือในผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายยังถูกอธิบายว่ามีอิทธิพลโดยตรงต่อคุณสมบัติของแกรนูล ขั้นตอนหลังการทำแกรนูล (เช่น การตอกเม็ด) และความคงตัวของผลิตภัณฑ์ในระหว่างการเก็บรักษา ซึ่งเชื่อมโยงการควบคุมความชื้นในกระบวนการผลิตเข้ากับทั้งความสามารถในการผลิตและการจัดการความเสี่ยงด้านอายุการเก็บรักษา [12] รูปแบบหนึ่งของกระบวนการ คือ การทำแกรนูลแบบฟลูอิไดซ์เบดแบบพ่นเป็นจังหวะ (pulsed spray fluidized bed granulation) ถูกอธิบายว่ามีการใช้การป้อนของเหลวแบบเป็นช่วงเพื่ออนุญาตให้มีการอบแห้งและการทำให้เปียกสลับกัน ซึ่งช่วยให้ควบคุมปริมาณความชื้นของแกรนูลได้ดีขึ้นและลดความเสี่ยงของการยุบตัวของชั้นอนุภาค (bed collapse) ซึ่งสอดคล้องกับแนวคิดกว้างๆ ที่ว่าการควบคุมวิถีความชื้นสามารถสร้างเสถียรภาพให้กับผลลัพธ์ของกระบวนการได้ [11]

กลไกการควบคุมเพิ่มเติมที่มีหลักฐานในแหล่งข้อมูลคือการวัดความชื้นและการควบคุมอัตโนมัติโดยใช้เทคโนโลยีการวิเคราะห์ระหว่างกระบวนการ (PAT) [8] การศึกษาหนึ่งได้กำหนดกลยุทธ์การควบคุมความชื้นแบบไดนามิก (DMC) และการควบคุมความชื้นแบบคงที่ (SMC) โดยอาศัยค่าความชื้นจากอินฟราเรดย่านใกล้แบบอินไลน์และอัลกอริทึมการควบคุม และผลการควบคุมความชื้นที่เสถียรและความผันแปรระหว่างรุ่นการผลิตที่ต่ำรายงานว่า DMC ดีกว่าวิธีการทำแกรนูลอื่นๆ ที่ได้รับการประเมินอย่างมีนัยสำคัญ [8] เมื่อรวมกับแนวคิดของการสร้างโปรไฟล์ความชื้นเพื่อเป็นลายนิ้วมือของกระบวนการ สิ่งนี้สนับสนุนการออกแบบฟลูอิไดซ์เบดให้เป็น "สิ่งแวดล้อมจำลอง" (microenvironment) ที่มีการควบคุม ซึ่งมีการวัดการกระจายและการกำจัดน้ำ และนำไปสู่จุดสิ้นสุดที่ทำซ้ำได้ซึ่งเข้ากันได้กับเป้าหมายความสม่ำเสมอของเนื้อยาในระดับที่วิกฤต [7, 8]

ส่วนที่ 4

การทวนสอบในระดับรุ่นการผลิตสำหรับผลิตภัณฑ์ที่มีอัตราส่วนคงที่ได้รับการสนับสนุนจากชุดหลักฐาน โดยผ่านประเด็นหลักของการควบคุมเชิงวิเคราะห์สองประการ: (i) การทวนสอบความทนทานของ CU ต่อการแยกตัวระหว่างการจัดการ และ (ii) การทวนสอบสถานะความชื้นและพฤติกรรมของความชื้นซึ่งเป็นปัจจัยกำหนดความสามารถในการผลิตและความคงตัว [1, 12] การระบุสาเหตุของความล้มเหลวของ CU ในการทบทวนเรื่อง CU บ่งบอกว่าการทวนสอบต้องพิจารณาทั้งความเพียงพอของการผสมและความอ่อนไหวต่อการแยกตัวระหว่างการจัดการหรือการตอกเม็ด ดังนั้นกลยุทธ์การปล่อยผ่าน (release) และการตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการ (process validation) ต้องรวมถึงการสุ่มตัวอย่าง/การตรวจสอบที่ไวต่อการไล่ระดับความเข้มข้นที่เกิดจากการแยกตัว มากกว่าการพึ่งพาเพียงชุดตัวอย่าง "เมื่อสิ้นสุดการผสม" (end-of-blend) เพียงชุดเดียว [1] เพื่อให้สอดคล้องกับสิ่งนี้ การสุ่มตัวอย่างจากการศึกษาการสั่นสะเทือนจากตำแหน่งบน กลาง และล่าง หลังการสั่นสะเทือนเป็นตัวอย่างของแนวคิดการทดสอบแบบท้าทาย (challenge-test) ที่มีการใช้การสุ่มตัวอย่างตามตำแหน่งเพื่อตรวจหาการแยกชั้น ซึ่งสามารถนำมาปรับใช้เป็นการทดสอบความเครียด (stress test) สำหรับความทนทานของอัตราส่วนในส่วนผสมแห้งหรือผลิตภัณฑ์ระหว่างกลางก่อนการทำแกรนูล [10]

การทวนสอบความชื้นนั้นมีความจำเป็นเนื่องจากผลกระทบที่ได้รับการบันทึกไว้ของความชื้นต่อคุณสมบัติของผงยาและประสิทธิภาพปลายน้ำ [5, 6] เนื่องจากปริมาณความชื้นคงเหลือในผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายส่งผลโดยตรงต่อคุณสมบัติของแกรนูล กระบวนการหลังการทำแกรนูล และความคงตัวในการจัดเก็บ ปริมาณความชื้นจึงกลายเป็นคุณลักษณะที่เกี่ยวข้องกับการปล่อยผ่านผลิตภัณฑ์ มากกว่าเป็นเพียงมาตรวัดเพื่อความสะดวกในระหว่างกระบวนการ [12] ในการแปรรูปด้วยฟลูอิไดซ์เบดโดยเฉพาะ การสร้างโปรไฟล์ความชื้นถูกอธิบายว่าเป็นลายนิ้วมือที่มีประโยชน์สำหรับการพัฒนาและการแก้ไขปัญหา ซึ่งสนับสนุนแนวคิดที่ว่าการรักษาวิถีความชื้นที่สม่ำเสมอสามารถเป็นส่วนหนึ่งของกลยุทธ์การควบคุมเพื่อให้ได้คุณลักษณะของแกรนูลที่สม่ำเสมอในทุกรุ่นการผลิต [7]

ข้อมูลหลักฐานยังเน้นย้ำว่าวิธีการวัดเองต้องได้รับการออกแบบมาเพื่อควบคุมความชื้นเริ่มต้นเป็นตัวแปรเมื่อประเมินการดูดความชื้นหรือพฤติกรรมการรับความชื้น [13] แหล่งข้อมูลหนึ่งระบุว่าวิธี Ph. Eur. ไม่ได้กำหนดขั้นตอนการเตรียมตัวอย่างก่อน (pretreatment) และการศึกษาสามารถเริ่มต้นด้วยความชื้นบางส่วนที่มีอยู่แล้ว เนื่องจากการชั่งน้ำหนักเริ่มต้นเกิดขึ้นในสภาพแวดล้อมห้องปฏิบัติการ (มักจะอยู่ที่ประมาณ 60% RH) ในขณะที่วิธีที่เสนอใหม่ประกอบด้วยขั้นตอนการเตรียมตัวอย่างก่อนเพื่อให้แน่ใจว่าผลลัพธ์จะไม่ขึ้นกับความชื้นเริ่มต้นของวัสดุ [13] สำหรับตำรับยาที่มีความไวสูง สิ่งนี้สนับสนุนปรัชญาการควบคุมคุณภาพที่ "สถานะความชื้นเริ่มต้น" จะถูกปฏิบัติเหมือนเป็นสภาวะเริ่มต้นที่ถูกควบคุมสำหรับทั้งวัสดุขาเข้าและผลิตภัณฑ์ระหว่างกลางในกระบวนการ เนื่องจากความชื้นเริ่มต้นที่ไม่ถูกควบคุมสามารถทำให้ผลลัพธ์ของกระบวนการและการตีความข้อมูลการดูดซับความชื้น (moisture-sorption) ที่ใช้สำหรับการตั้งค่าการควบคุม RH และการอบแห้งเกิดความสับสน [13]

ตรรกะการทวนสอบแบบครบวงจรที่กระชับซึ่งได้รับการสนับสนุนโดยการอ้างอิงมีดังนี้:

1. ทวนสอบความเสี่ยงของการแยกตัวภายใต้ความเครียดจากการจัดการที่เป็นตัวแทน (เช่น การระบาย การสั่นสะเทือน การเคลื่อนย้าย) เนื่องจากความล้มเหลวของ CU สามารถเป็นผลมาจากการแยกตัวหลังจากสถานะที่เคยผสมกันได้ดี และเนื่องจากการแยกชั้นตามตำแหน่งได้รับการพิสูจน์แล้วหลังจากการสั่นสะเทือนด้วยการสุ่มตัวอย่างหลายตำแหน่ง [1, 10]
2. ทวนสอบวิถีความชื้นและความชื้นที่จุดสิ้นสุด เนื่องจากความชื้นที่รับเข้ามาส่งผลต่อการไหล ความสามารถในการตอกอัด ความแม่นยำในการจ่ายยา และแนวโน้มการรวมตัว และเนื่องจากความชื้นคงเหลือมีอิทธิพลต่อกระบวนการปลายน้ำและความคงตัว [5, 6, 12]
3. ในกรณีที่พฤติกรรมความชื้นถูกกำหนดคุณลักษณะเพื่อตั้งค่าการควบคุม ให้ใช้การเตรียมตัวอย่างก่อนที่กำหนดไว้เพื่อให้ผลลัพธ์เป็นอิสระจากความชื้นเริ่มต้น ซึ่งสอดคล้องกับการวิพากษ์วิจารณ์ของแหล่งหลักฐานเกี่ยวกับวิธีการที่ไม่ได้กำหนดขั้นตอนการเตรียมตัวอย่างก่อน [13]

บทวิจารณ์

การบูรณาการหลักฐานข้ามด้านการแยกตัว การทำแกรนูล และการควบคุมความชื้น บ่งชี้ถึงระบบคุณภาพที่สอดคล้องกันสำหรับตำรับยาที่มีอัตราส่วนคงที่ ซึ่งสร้างขึ้นจากการจัดการความเสี่ยงที่เชื่อมโยงกันสองประการ: (i) การแยกส่วนประกอบเนื่องจากการเคลื่อนที่ของอนุภาคและการแยกตัวที่เกิดจากอุปกรณ์ และ (ii) การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากความชื้นในแรงยึดเหนี่ยวของผงยา การไหล และพลศาสตร์ของการก่อตัวของแกรนูล [2, 5] คำแถลงในการทบทวนเรื่อง CU ที่ว่าความล้มเหลวของ CU สามารถเกิดได้จากทั้งการผสมที่ต่ำกว่าเกณฑ์มาตรฐานและการแยกตัวในระหว่างการจัดการ/การตอกเม็ด หมายความว่ากระบวนการต้องได้รับการออกแบบให้ "ทนทานต่อการแยกตัว" มิฉะนั้นจะต้องเปลี่ยนสภาพเป็นสถานะวัสดุที่มีความเสถียรมากขึ้น (เช่น แกรนูล) ก่อนที่การเคลื่อนย้ายที่มีโอกาสแยกตัวได้ง่ายที่สุดจะเกิดขึ้น [1, 4] ในบริบทนี้ การทำแกรนูลด้วยฟลูอิไดซ์เบดได้รับการสนับสนุนในฐานะการเปลี่ยนสภาพการผลิตที่ได้รับเลือกเพื่อเอาชนะปัญหา CU และสร้างส่วนผสมที่ทนทานต่อการแยกตัวผ่านการรวมกลุ่ม พร้อมกับทำการอบแห้งภายในกระบวนการไปพร้อมกัน ซึ่งเป็นเส้นทางที่เป็นไปได้ในการสร้างเสถียรภาพของส่วนประกอบในระดับแกรนูลในแบบที่การผสมแบบแห้งเพียงอย่างเดียวอาจไม่สามารถรักษาไว้ได้ตลอดการจัดการ [4]

ความชื้นเป็นตัวแปรวิกฤตที่ส่งผลในหลายด้าน เนื่องจากส่งผลต่อทั้งแนวโน้มการแยกตัว (ผ่านแรงยึดเหนี่ยวและการรวมกลุ่ม) และจลนพลศาสตร์และจุดสิ้นสุดของการทำแกรนูล (ผ่านการรวมตัวและความชื้นคงเหลือ) [5, 11] หลักฐานที่ว่า RH สูงช่วยเพิ่มแรงยึดเหนี่ยวและอาจทำให้เกิดการก่อตัวของกลุ่มก้อน ให้เหตุผลสำหรับการควบคุมสภาพแวดล้อมที่เข้มงวดในส่วนเครื่องจักร (machine park) ในขณะที่หลักฐานที่ว่าการรับความชื้นส่งผลต่อความแม่นยำในการจ่ายยาและความท้าทายในการจัดการในขั้นตอนปลายน้ำ ให้เหตุผลสำหรับการปฏิบัติในการควบคุม RH ในฐานะส่วนหนึ่งของกลยุทธ์ CU มากกว่าที่จะเป็นเพียงข้อกำหนดของสถานที่ผลิตเท่านั้น [5, 6] แหล่งข้อมูลเดียวกันนี้สนับสนุนการใช้สารช่วยในตำรับ/กระบวนการที่นำไปใช้ได้จริง—การควบคุม RH ร่วมกับสารดูดซับ สารหล่อลื่น และสารช่วยไหล—เพื่อปรับปรุงความทนทานของกระบวนการเมื่อความสามารถในการดูดความชื้นและการเปียกเป็นข้อกังวล [6]

ความสมดุลของความชื้นและการกำหนดคุณลักษณะของกระบวนการ

มุมมองด้านความสมดุลของความชื้นที่นำเสนอสำหรับการทำแกรนูลแบบเปียกด้วยฟลูอิไดซ์เบด (ความชื้นที่สะสมเทียบกับที่ถูกกำจัดออก) และมุมมองของการสร้างโปรไฟล์ความชื้นในฐานะลายนิ้วมือของกระบวนการ ร่วมกันสนับสนุนการสร้างชุดข้อมูลคุณลักษณะของกระบวนการที่วิถีความชื้นเป็นตัวอธิบายหลักของ "สถานะกระบวนการ" [7] เมื่อรวมกับกลยุทธ์ DMC ที่ใช้ NIR แบบอินไลน์ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการควบคุมความชื้นที่เสถียรและความผันแปรระหว่างรุ่นการผลิตที่ต่ำ องค์ประกอบเหล่านี้จะก่อตัวเป็นกรอบการทำงานแบบวงจรปิด (closed-loop framework) เพื่อลดความผันแปรในการเติบโตของแกรนูลที่ขึ้นกับความชื้นและจุดสิ้นสุดของความชื้นคงเหลือ ซึ่งทั้งสองอย่างนี้เชื่อมโยงกับคุณสมบัติของแกรนูลและความคงตัวปลายน้ำตามหลักฐานที่ปรากฏ [8, 11, 12] แนวทางการพ่นแบบเป็นจังหวะช่วยเพิ่มกลไกที่สามารถตีความได้โดยการจัดโครงสร้างรอบการทำให้เปียก/การอบแห้งเพื่อควบคุมความชื้นของแกรนูลได้ดีขึ้น และลดความเสี่ยงของการยุบตัวของชั้นอนุภาค ซึ่งช่วยให้กระบวนการอยู่ภายในกรอบการทำงานของความชื้น [11]

การบรรเทาการแยกตัว

ประการสุดท้าย หลักฐานการบรรเทาการแยกตัวด้วยการเคลือบของเหลวบางๆ ทำหน้าที่เป็นสะพานเชื่อมระหว่างกระบวนการ "การผสมแบบแห้ง" และ "การทำแกรนูล": การเพิ่มแรงยึดเหนี่ยวผ่านการสร้างชั้นของเหลวที่ถูกควบคุมถูกอธิบายว่าเป็นวิธีทั่วไปในการลดการแยกตัว และแสดงให้เห็นว่าสามารถลดดัชนีการแยกตัวลงได้ในขณะที่ส่งผลกระทบต่อความสามารถในการไหลเพียงเล็กน้อยในชุดข้อมูลหนึ่ง ซึ่งสอดคล้องกับแนวคิดกว้างๆ ที่ว่าการทำให้เปียกในระดับจุลภาคที่ถูกควบคุมสามารถสร้างการรวมตัวของอนุภาคหลายชนิดที่เสถียรยิ่งขึ้น [3] เมื่อมองเป็นระบบ สิ่งที่ค้นพบเหล่านี้สนับสนุนกลยุทธ์การป้องกันอัตราส่วนที่ (a) ลดโอกาสในการเคลื่อนที่สัมพันธ์ของอนุภาคผ่านการสร้างแกรนูล และ (b) รักษาสถานะความชื้นที่ถูกควบคุมเพื่อให้แกรนูลที่ผลิตได้มีความสม่ำเสมอและเสถียรในทุกรุ่นการผลิต [4, 8]

บทสรุป

ชุดหลักฐานสนับสนุนข้อโต้แย้งทางวิศวกรรมว่าผลิตภัณฑ์ผงยาที่มีอัตราส่วนคงที่นั้นมีความเสี่ยงต่อข้อผิดพลาดของอัตราส่วนระหว่างหน่วย เนื่องจากความล้มเหลวของ CU เกิดขึ้นจากทั้งการผสมที่ไม่เพียงพอและการแยกตัวของส่วนผสมที่เคยเป็นเนื้อเดียวกันระหว่างการจัดการหรือการบดอัด [1, 2] หลักฐานเดียวกันนี้ระบุถึงชุดกลไกการแยกตัวที่เกี่ยวข้องในทางปฏิบัติ (การร่อนแยก การไหลแบบฟลูอิไดเซชันหรือการพัดพาด้วยอากาศ การแยกตัวแบบกลิ้ง) และเน้นความเสี่ยงเฉพาะที่เกิดจากอุปกรณ์ เช่น การไหลแบบกรวยในฮอปเปอร์ และการแยกชั้นภายใต้การสั่นสะเทือนและการยึดเกาะ ซึ่งทั้งหมดนี้สามารถนำไปใช้สร้างการประเมินความเสี่ยงที่เป็นเป้าหมายและการทดสอบแบบท้าทายสำหรับส่วนผสมที่มีอัตราส่วนวิกฤต [1, 10] การทำแกรนูลแบบเปียกด้วยฟลูอิไดซ์เบดได้รับการสนับสนุนในฐานะเส้นทางการสร้างเสถียรภาพ เนื่องจากการฉีดพ่นสารประสานกระตุ้นให้เกิดการเกาะติดของละอองของเหลวและการรวมกลุ่มในขณะที่การอบแห้งเกิดขึ้นพร้อมกัน และหลักฐานเชิงเปรียบเทียบชี้ให้เห็นว่าการทำแกรนูลแบบฟลูอิไดซ์เบดสามารถให้ผลลัพธ์ CU ที่ดีกว่าแนวทางเลือกอื่นๆ ในกรณีที่มีการประเมินอย่างน้อยหนึ่งกรณี [4] เนื่องจากการรับความชื้นเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติของผงยา สามารถเพิ่มแรงยึดเหนี่ยวที่ค่า RH สูง และลดความแม่นยำในการจ่ายยา กลยุทธ์การควบคุมที่มีศูนย์กลางอยู่ที่ความชื้น—ซึ่งรวมถึงการควบคุม RH การสร้างโปรไฟล์ความชื้น แนวคิดความสมดุลของความชื้นที่ชัดเจน และการควบคุมความชื้นแบบไดนามิกด้วย NIR แบบอินไลน์—จึงปรากฏเป็นแนวทางที่สอดคล้องกันเพื่อลดความผันแปรและปกป้องความสม่ำเสมอในกระบวนการผลิตที่ไวต่อความชื้น [5–8]

ข้อจำกัดและงานในอนาคต

ขอบเขตของหลักฐานที่มีอยู่ในขั้นตอนการทำงานนี้มีความเข้มแข็งที่สุดในด้านกลไกการแยกตัว กลศาสตร์การทำแกรนูลด้วยฟลูอิไดซ์เบด และการวัด/การควบคุมความชื้น ดังนั้นคำแนะนำจึงมุ่งเน้นไปที่การจัดการความเสี่ยงของ CU และการควบคุมสถานะความชื้นเป็นหลัก มากกว่าที่จะเป็นเหตุผลทางคลินิกของผลิตภัณฑ์ใดผลิตภัณฑ์หนึ่งหรือการออกแบบวิธีการทดสอบทางโครมาโตกราฟีที่เฉพาะเจาะจง [1, 4, 8] งานด้านเทคนิคในอนาคตที่ได้รับการสนับสนุนโดยตรงจากแหล่งข้อมูลที่อ้างถึง ได้แก่ การขยายการควบคุมความชื้นที่ใช้ PAT (เช่น DMC โดยใช้ NIR แบบอินไลน์และอัลกอริทึมการควบคุม) ไปยังตำรับยาและระบอบการทำงานเพิ่มเติม เพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพการควบคุมความชื้นและความสามารถในการทำซ้ำระหว่างรุ่นการผลิตให้ดียิ่งขึ้น [8] งานในอนาคตเพิ่มเติมที่ได้รับการสนับสนุนจากหลักฐานประกอบด้วยการกำหนด "ลายนิ้วมือ" วิถีความชื้นอย่างเป็นทางการสำหรับการพัฒนาและการแก้ไขปัญหา และการใช้แบบจำลองความชื้นที่ถูกกำจัด/สะสมที่ชัดเจนเพื่อเป็นแนวทางในการศึกษาการขยายขนาด (scale-up) และความทนทานในการทำแกรนูลแบบเปียกด้วยฟลูอิไดซ์เบด [7] ประการสุดท้าย เนื่องจากความชื้นคงเหลือมีอิทธิพลต่อกระบวนการปลายน้ำและความคงตัวในการเก็บรักษา การเชื่อมโยงจุดสิ้นสุดของความชื้นคงเหลือกับพฤติกรรมการตอกเม็ดปลายน้ำและผลลัพธ์ความคงตัวอย่างเป็นระบบจึงเป็นส่วนขยายที่เหมาะสมของกลยุทธ์การควบคุมที่เน้นความชื้นเป็นศูนย์กลางที่อธิบายไว้ในที่นี้ [12]