Tiivistelmä
Kiinteäsuhteiset oraaliset kiinteät formulaatiot ovat luonnostaan alttiita yksikkökohtaiselle vaihtelulle, koska komponenttien erottuminen sekoituksen jälkeen muuttuu suoraan suhdevirheeksi annosyksikkötasolla. [1, 2] Toimitettu näyttöperusta korostaa, että epäonnistunut sisällön tasaisuus (CU) voi johtua sekä riittämättömästä sekoituksesta että aluksi hyväksyttävän sekoitteen segregaatiosta jatkokäsittelyn tai puristuksen aikana, mikä tarkoittaa, että ”hyvä sekoittimessa” tasaisuus ei riitä varmistamaan toimitettuja annossuhteita. [1, 2] Useat segregaatiomekanismit ovat merkityksellisiä binäärisille seoksille, mukaan lukien seulonta, ilman ohjaama fluidisaatio/kulkeutuminen, pyörimissegregaatio ja suppilon purkauksen aiheuttama suppilovirtaus, joista jokainen voi käynnistyä, kun hiukkaset eroavat kooltaan tai muilta fysikaalisilta ominaisuuksiltaan ja niiden annetaan liikkua suhteessa toisiinsa. [1, 2] Todisteet osoittavat edelleen, että hiukkasten välisen kohesiivisuuden lisääminen ohuen nestekerroksen avulla on tyypillinen segregaation vastainen strategia ja voi vähentää segregaatioindeksiä merkittävästi (esim. variaatiokertoimen aleneminen 0.46:sta 0.29:ään yhdessä tutkimuksessa) ilman suurta virtauskyvyn heikentymistä. [3]
Tässä viitekehyksessä fluid-bed -märkägranulaatio esitetään mekanistisesti perusteltuna reittinä muuttaa potentiaalisesti segregaatioon altis jauheseos segregaatiota kestäviksi rakeiksi, koska sideaineliuos suihkutetaan jauheen päälle ja rakeet muodostuvat pisaroiden tarttumisesta hiukkasiin samalla kun kuivaus tapahtuu samanaikaisesti samassa yksikköoperaatiossa. [4] Lisäksi näyttöperusta käsittelee kosteutta kriittisenä tilamuuttujana: kosteuden imeytyminen muuttaa jauheen fysikaalisia ominaisuuksia ja prosessoitavuutta (mukaan lukien sekoitus ja kuivaus), lisääntynyt RH voi lisätä kohesiivisuutta ja edistää agglomerointia, ja kastelu voi heikentää annostelutarkkuutta ja aiheuttaa jatkokäsittelyn haasteita. [5, 6] Näin ollen kosteusherkkien, kiinteäsuhteisten järjestelmien vankkaa valmistusta tuetaan kvantitatiivisella kosteusprofiloinnilla (”sormenjälkenä”), eksplisiittisellä kosteustasapainoajattelulla (poistettu versus kertynyt kosteus) ja takaisinkytkentäohjausstrategioilla, kuten dynaamisella kosteudenhallinnalla käyttäen in-line -lähi-infrapunamittauksia, jotka voivat vähentää eräkohtaista vaihtelua. [7, 8]
Johdanto
Tässä artikkelissa käsiteltävä valmistusongelma on kiinteän komponenttisuhteen suojaaminen binäärisessä (tai vähäkomponenttisessa) kiinteässä formulaatiossa jauheen käsittelyn, siirron ja annosyksiköiksi muuntamisen koko ketjussa, olosuhteissa joissa kosteus voi muuttaa materiaalin ominaisuuksia. [1, 5] Viitattu CU-kirjallisuus jakaa CU-epäonnistumisen kaksi laajaa prosessointisyytä: (i) suboptimaalinen sekoitus ja kyvyttömyys saavuttaa sekoituksen tasaisuus välituotteena, ja (ii) aluksi hyvin sekoitetun materiaalin segregaatio myöhemmän käsittelyn tai puristuksen aikana, mikä suoraan motivoi end-to-end -ohjausstrategioita yksikköoperaatiokohtaisten strategioiden sijaan. [1] Erillisesti viitattu kosteustieteen kirjallisuus osoittaa, että materiaalit, jotka imevät/adsorboivat kosteutta, voivat kokea muutoksia fysikaalisissa ominaisuuksissa ja tuotteen ominaisuuksissa (esim. virtauskyky, puristettavuus, tarttuminen/poimiminen), ja että nämä kosteuden aiheuttamat muutokset vaikuttavat prosessoitavuuteen yleisissä valmistusvaiheissa, mukaan lukien sekoitus, päällystys ja kuivaus. [5] Koska kosteuden imeytyminen voi lisätä kohesiivisuutta korkealla RH:lla ja edistää agglomeraattien muodostumista, kosteuden hallinta ei ole pelkästään mukavuusparametri, vaan se määrää, pysyvätkö jauheet vapaasti virtaavina vai muuttuvatko niiden taipumukset agglomeroida tai tarttua. [5]
Tässä kehitetty tekninen teesi on siten valmistuksen ohjausteoria: kiinteäsuhteiset formulaatiot edellyttävät sekä (a) segregaatiota kestäviä materiaalitiloja että (b) kosteustilan hallintaa prosessoinnin aikana, koska sekä segregaatio että kosteuden aiheuttamat ominaisuusmuutokset ovat dokumentoituja reittejä annostelutarkkuuden heikkenemiseen ja jatkokäsittelyn virheisiin. [1, 6] Tässä työnkulussa käytetty näyttöperusta keskittyy kolmeen alueeseen – segregaatio/CU-epäonnistumismekanismit, fluid-bed-granulointi tasaisuutta parantavana muunnoksena ja kosteuden mittaus-/hallintakonseptit – joten raportti keskittyy vastaavasti näiden lähteiden tukemaan insinööri- ja laatujärjestelmäargumenttiin. [1, 4, 7]
Osio 1
Kiinteän suhteen toimittaminen jokaisessa annosyksikössä on käytännössä CU-ongelma, koska mikä tahansa poikkeama yhden komponentin pitoisuudessa suhteessa toiseen muuttuu suhdepoikkeamaksi yksikkötasolla. [1, 9] CU-katsaus käsittelee sekoituksen jälkeistä segregaatiota nimenomaisesti pääasiallisena syynä epäonnistuneeseen CU:hun käsittelyn tai puristuksen aikana, mikä tarkoittaa, että ”tarkka suhde” -vaatimusta ei voida täyttää pelkästään sekoittimen suorituskyvyn validoinnilla. [1] Samaa logiikkaa vahvistaa sovellettu segregaatio-ohjeistus, jonka mukaan sekoittimessa voi olla täydellinen sekoitustasaisuus ja silti lähettää spesifikaatioiden ulkopuolista tuotetta, jos segregaatio jatkovaiheissa jätetään huomiotta, mikä yhdistää suhdetakuun koko käsittelyketjuun eikä vain yhteen sekoitusvaiheeseen. [2]
Kiinteäsuhteisissa järjestelmissä riski korostuu, kun yksi komponentti on läsnä alhaisella laimennuksella tai käyttäytyy ”pienempänä komponenttina”, koska pieni absoluuttinen massamuutos vastaa suurta suhteellista muutosta kyseisen komponentin annostellussa määrässä ja siten komponenttisuhteessa. [1] Empiirisesti tässä mainittu sekoitusmenetelmätutkimus raportoi, että manuaalinen järjestetty sekoitus ei saavuttanut kompendiaalista CU:ta 32 minuutin sekoituksesta huolimatta, kun taas geometrinen sekoitus pystyi tuottamaan homogeenisia seoksia alhaisella laimennuksella pidempään prosessoitaessa, mikä osoittaa, että sekoitusstrategia ja laimennustaso vaikuttavat voimakkaasti CU-tuloksiin. [9] Sama tutkimus yhdistää epähomogeeniset seokset API-pitoisuuden epäjohdonmukaisuuteen ja tuotevirheisiin, mikä yleistyy suhdevirheeksi missä tahansa monikomponenttisessa tuotteessa, jossa jokainen komponentti on annosteltava kontrolloidussa suhteessa. [9]
Edellä esitetystä näytöstä seuraa valmistuksellinen johtopäätös: koska CU-epäonnistumiset voivat johtua sekä riittämättömästä sekoituksesta että sekoituksen jälkeisestä segregaatiosta, suhteen suojelustrategian on yhdistettävä (i) alkuperäinen sekoitusmenetelmä, joka soveltuu alhaiseen laimennukseen, ja (ii) jatkokäsittelyn segregaation estämisstrategia, jotta vältetään kulkeutuminen siirron, varastoinnin, syötön ja tiivistyksen aikana. [1, 9]
Osio 2
Kuivasekoitus epäonnistuu ennustettavasti, kun materiaalin ja laitteiston vuorovaikutukset mahdollistavat komponenttien suhteellisen liikkeen sekoituksen jälkeen, koska segregaatio tapahtuu, kun hiukkaset eroavat kooltaan, tiheydeltään, muodoltaan tai pintaominaisuuksiltaan ja niiden annetaan liikkua suhteessa toisiinsa sekoituksen jälkeen. [2] CU-katsaus korostaa, että vaikka suunnittelussa on olemassa monia segregaatiomekanismeja, vain alajoukko on tyypillisesti merkityksellinen farmaseuttisten kiinteiden aineiden käsittelyssä, erityisesti seulonta, fluidisaatio/kulkeutuminen ja pyörimissegregaatio, mikä tarjoaa kohdennetun joukon vikamoodia arvioitavaksi suhdekriittisten seosten prosessisuunnittelussa. [1] Sama katsaus määrittelee myös kvantitatiivisen ehdon seulonnalle binäärisessä seoksessa – hiukkaskokosuhde vähintään 1.3:1 – sekä vaatimukset, kuten riittävän suuren keskimääräisen hiukkaskoon ja vapaasti virtaavan luonteen, mikä tarkoittaa, että hiukkaskokojakauman (PSD) epäsopivuus voi luoda mekanistisen reitin seoksen erottumiseen, vaikka alkuperäinen sekoitus olisi riittävä. [1]
Jatkokäsittelylaitteet voivat vahvistaa segregaatiota, vaikka sekoitin tuottaisi hyväksyttävää välitason tasaisuutta, koska suppilon purkaus ja virtausjärjestelmä määräävät, miten jauheet kerrostuvat ja erottuvat syötön aikana. [1] Erityisesti suppilovirtaus kuvataan epätoivottavana ilmiönä, joka johtaa hiukkasten segregaatioon suppiloissa, joiden seinät ovat liian matalat tai karkeat helppoa hiukkasliukumista varten, mikä yhdistää suhteeseen liittyvän riskin syöttölaitteen/suppilon suunnitteluun ja käyttöolosuhteisiin pikemminkin kuin pelkkään sekoitukseen. [1] Todisteet osoittavat myös, että tärinä voi aiheuttaa kerroksittaisen epähomogeenisuuden, kuten on osoitettu ottamalla näytteitä täristetystä seoksesta ylä-, keski- ja ala-alueilta, ja että tarttuminen metallipinnoille voi olla epähomogeenisuuden aiheuttaja tällaisissa järjestelmissä. [10]
| Segregaatiomekanismi | Käytännön hallintavipu |
|---|---|
| Seulonta | Hallitse hiukkaskokosuhdetta ja varmista riittävä keskimääräinen hiukkaskoko |
| Ilman ohjaama fluidisaatio/kulkeutuminen | Optimoi ilmavirta ja minimoi hiukkasten välinen suhteellinen liike |
| Pyörimissegregaatio | Hallitse pyörimisnopeuksia ja -kulmia sekoittimissa ja käsittelylaitteissa |
| Suppilon purkauksen aiheuttama suppilovirtaus | Suunnittele suppilon seinät uudelleen varmistaaksesi tasaisen purkauksen ilman kerrostumista |
Toinen tietokannassa todistettu lieventämistapa on hiukkasten välisten vuorovaikutusten muokkaaminen seoksen erottumistaipumuksen vähentämiseksi käsittelyn aikana. [3] Erityisesti hiukkasten kohesiivisuuden lisäämistä ohuella nestekerroksella pinnoittamalla kuvataan tyypillisenä segregaatiota vähentävänä menetelmänä, ja sama tutkimus raportoi variaatiokertoimen alenemisen 0.46:sta 0.29:ään (lähes 37 %:n vähennys segregaatioindeksissä) pinnoituksen jälkeen, kun taas lepokulman vertailut osoittavat merkityksettömän virtauskyvyn heikkenemisen. [3] Tämä näyttö tukee yleistä suunnitteluperiaatetta, jonka mukaan ”mikrokastelua” ja kontrolloitua tarttumista voidaan käyttää vakaampien kokonaisuuksien luomiseen tinkimättä välttämättä valmistettavuudesta, mikä käsitteellisesti vastaa granulaatiopohjaisia stabilointistrategioita suhdesuojauksen osalta. [3]
Osio 3
Fluid-bed -märkägranulaatio esitetään toimitetuissa lähteissä ensisijaisena strategiana, kun tavoitteena on ratkaista CU-ongelmat ja tuottaa homogeenisia, segregaatiota kestäviä seoksia, koska voimakkaat API-apuaine-sidokset muodostuvat agglomeraation kautta. [4] Lähteissä kuvataan fluid-bed-mekanismin ydin: sideaineliuos suihkutetaan jauhekerroksen päälle (ilmavirtaa vastapäätä), rakeet muodostuvat nestepisaroiden tarttumisesta kiinteisiin hiukkasiin, ja kuivaus tapahtuu samanaikaisesti granulointiprosessin aikana, luoden kytketyn kastelu–agglomeraatio–kuivaus -trajektorian yhdessä laitteessa. [4] Näyttöperustassa mainitussa vertailevassa arvioinnissa sekä fluid-bed-granulaatio että vaihtoehtoinen tekniikka tuottivat hyväksyttäviä tuloksia, mutta parempia tuloksia saatiin fluid-bed-granulaatiolla, ja rakeiden ominaisuuksien eroja ehdotettiin syyksi erilaisiin CU-tuloksiin eri tekniikoiden välillä. [4]
Sama näyttöperusta tukee kosteuskeskeistä näkemystä fluid-bed-granuloinnin hallinnasta, koska kosteus on sekä syöte (suihkutettu sideaine) että tuotos (haihdutus tuloilman kautta) ja koska kosteuspitoisuus vaikuttaa rakeiden kasvu kinetiikkaan ja laatuominaisuuksiin. [7, 11] Fluid-bed-märkägranulointiprosessi kuvataan eksplisiittisesti koostuvan kuivasekoituksesta, märkägranuloinnista ja kuivausvaiheista, mikä vahvistaa, että suhteen suojaus on arvioitava monivaiheisessa prosessissa eikä vain sekoituksen yhteydessä. [7] Tässä monivaiheisessa prosessissa kosteusprofilointia koko prosessin ajan kuvataan ”sormenjälkenä”, joka on hyödyllinen prosessin kehityksessä ja vianmäärityksessä, ja kosteustasapainon ennustamista kuvataan kahden parametrin avulla: poistettu kosteus ja märkiin rakeisiin kertynyt kosteus. [7]
Kosteudenhallinta on perusteltua myös näyttöperustassa dokumentoiduilla kosteuden ja materiaalin ominaisuuksien suhteilla. [5, 6] Materiaalit, jotka absorboivat/adsorboivat kosteutta, voivat kokea muutoksia fysikaalisissa ominaisuuksissa ja tuotteen ominaisuuksissa (mukaan lukien virtauskyky ja tarttuminen/poimiminen) sekä prosessoitavuudessa eri toiminnoissa, kuten sekoituksessa, päällystyksessä ja kuivauksessa, mikä tarkoittaa, että kosteuden poikkeama voi johtaa sekä segregaatiotaipumukseen että prosessihäiriöihin korkean kosteuden tai kosteudeltaan vaihtelevissa ympäristöissä. [5] Korkealla RH:lla lisääntynyt kohesiivisuus raportoidaan johtavan agglomeraattien muodostumiseen, ja kosteuden imeytymisen raportoidaan kastelevan kiinteitä aineita ja vaikuttavan jauheiden virtausominaisuuksiin, tiivistettävyyteen, annostelutarkkuuteen ja kovuuteen, mikä kaikki yhdessä motivoi tiukkaa RH-hallintaa ja kosteustilan seurantaa CU-suojaavina toimenpiteinä. [5, 6] Näiden riskien mukaisesti viitattu katsaus toteaa, että toimenpiteitä, kuten RH:n hallinta ja adsorbenttien, voiteluaineiden ja liukasteiden käyttö, voidaan toteuttaa tasaisempien prosessien varmistamiseksi, mikä tukee käytännöllistä työkalupakkilähestymistapaa sen sijaan, että turvauduttaisiin yhteen säätönuppiin. [6]
Granuloinnin sisällä lähteet osoittavat, että kosteuspitoisuudella on ”syvällinen vaikutus” granulointidynamiikkaan: korkea kosteus tuottaa nopeaa hiukkaskasvua, kun taas alhainen kosteus tuottaa hidasta tai lähes olematonta kasvua alhaisen koalesenssinopeuden vuoksi, mikä tarkoittaa, että toimintaikkunaa on aktiivisesti ylläpidettävä halutun raekoon ja sisäisen homogeenisuuden saavuttamiseksi. [11] Lopputuotteen jäännöskosteuspitoisuuden kuvataan myös vaikuttavan suoraan rakeiden ominaisuuksiin, myöhempiin granuloinnin jälkeisiin vaiheisiin (esim. tablettien valmistus) ja tuotteen säilyvyyteen varastoinnin aikana, mikä yhdistää prosessin aikaisen kosteudenhallinnan sekä valmistettavuuteen että säilyvyysriskien hallintaan. [12] Prosessi variantti, pulssisuihkuinen leijukerrosgranulointi, kuvataan käyttävän keskeytettyä nestesyöttöä ajoittaisen kuivauksen ja uudelleenkostutuksen mahdollistamiseksi, mikä tarjoaa paremman hallinnan rakeiden kosteuspitoisuudelle ja vähentää kerroksen romahtamisen riskiä, mikä on yhdenmukainen laajemman teeman kanssa, että kosteustrajektorien hallinta voi stabiloida prosessin tuloksia. [11]
Lisäohjausvipu, josta lähteissä on näyttöä, on kosteuden mittaus ja automaattinen ohjaus prosessianalyyttisen teknologian (PAT) avulla. [8] Yksi tutkimus vakiinnutti dynaamisen kosteudenhallinnan (DMC) ja staattisen kosteudenhallinnan (SMC) strategiat perustuen in-line -lähi-infrapunakosteusarvoihin ja ohjausalgoritmiin, ja raportoitu vakaa kosteudenhallinnan suorituskyky ja alhainen eräkohtainen vaihtelu osoittivat, että DMC oli merkittävästi parempi kuin muut arvioidut granulointimenetelmät. [8] Yhdessä kosteusprofiloinnin käsitteen kanssa prosessisormenjälkenä tämä tukee fluid-bed-laitteen suunnittelua hallituksi ”mikroympäristöksi”, jossa veden jakautumista ja poistoa mitataan ja ohjataan kohti toistettavaa päätepistettä, joka on yhteensopiva suhdekriittisten sisällön tasaisuustavoitteiden kanssa. [7, 8]
| Kosteudenhallintakonsepti | Valmistustoiminto |
|---|---|
| Kvantitatiivinen kosteusprofilointi | Prosessin kehitys ja vianmääritys |
| Dynaaminen kosteudenhallinta PAT:n avulla | Eräkohtaisen vaihtelun stabilointi |
| Kosteustasapainoajattelu | Kosteuden poiston ja kertymisen ennustaminen |
Osio 4
Erätason varmennusta kiinteäsuhteisille tuotteille tuetaan näyttöperustassa ensisijaisesti kahdella analyyttisellä hallintateemalla: (i) CU-robustisuuden varmentaminen segregaatiota vastaan käsittelyn aikana ja (ii) kosteustilan ja kosteuskäyttäytymisen varmentaminen valmistettavuuden ja vakauden määrittäjänä. [1, 12] CU-katsauksen esitys CU-epäonnistumisen syistä tarkoittaa, että varmennuksen on otettava huomioon sekä sekoituksen riittävyys että segregaatioalttius käsittelyn tai puristuksen aikana, joten vapautus- ja prosessivarmennusstrategioiden on sisällettävä näytteenotto/seuranta, joka on herkkä segregaation aiheuttamille gradienteille sen sijaan, että luotettaisiin pelkästään yhteen ”sekoituksen jälkeiseen” näytekertaan. [1] Tämän mukaisesti tärinätutkimuksen näytteenotto ylä-, keski- ja ala-alueilta tärinän jälkeen tarjoaa esimerkin haastekoetestistä, jossa sijainnista riippuvaista näytteenottoa käytetään kerrostumisen havaitsemiseen, ja jota voidaan mukauttaa stressitestiksi suhteen robustisuudelle kuivaseoksessa tai välituotteessa ennen granulointia. [10]
Kosteuden varmentaminen on perusteltua kosteuden dokumentoiduilla vaikutuksilla jauheominaisuuksiin ja jatkokäsittelyn suorituskykyyn. [5, 6] Koska lopputuotteen jäännöskosteuspitoisuus vaikuttaa suoraan rakeiden ominaisuuksiin, granuloinnin jälkeisiin prosesseihin ja varastointivakauteen, kosteuspitoisuudesta tulee julkaisuun liittyvä ominaisuus pikemminkin kuin pelkästään prosessin sisäinen mukavuusmittari. [12] Erityisesti fluid-bed-prosessoinnissa kosteusprofilointia kuvataan hyödylliseksi ”sormenjäljeksi” kehityksessä ja vianmäärityksessä, mikä tukee ajatusta, että tasaisen kosteustrajektorian ylläpitäminen voi olla osa ohjausstrategiaa yhtenäisten rakeiden ominaisuuksien saavuttamiseksi eri erissä. [7]
Näyttöperusta korostaa myös, että mittausmenetelmien on itsessään oltava suunniteltuja hallitsemaan alkuperäistä kosteutta muuttujana arvioitaessa hygroskooppisuutta tai kosteuden imeytymiskäyttäytymistä. [13] Eräs lähde huomauttaa, että Ph. Eur. -menetelmä ei määrää näytteen esikäsittelyä ja että tutkimukset voivat alkaa jo olemassa olevalla kosteudella, koska alkuperäinen punnitus tapahtuu laboratorioympäristössä (usein noin 60 % RH), kun taas ehdotettu menetelmä sisältää esikäsittelyvaiheen tulosten varmistamiseksi riippumattomiksi materiaalin alkuperäisestä kosteudesta. [13] Erittäin herkille formulaatioille tämä tukee laadunvalvontafilosofiaa, jossa ”alkukosteustilaa” käsitellään kontrolloituna lähtökohtana sekä saapuville materiaaleille että prosessin välituotteille, koska kontrolloimaton alkukosteus voi sekoittaa sekä prosessin tuloksia että kosteusadsorptiodatan tulkintaa, jota käytetään RH:n ja kuivausohjauksien asettamiseen. [13]
Tiivis end-to-end-varmennuslogiikka, jota viittaukset tukevat, on seuraava:
- Varmista segregaatioriski edustavissa käsittelystressissä (esim. purkaus, tärinä, siirto), koska CU-epäonnistuminen voi johtua segregaatiosta aluksi hyvin sekoitetun tilan jälkeen ja koska sijainnista riippuvaa kerrostumista on osoitettu tärinän jälkeen usean näytteenottopaikan avulla. [1, 10]
- Varmista kosteustrajektoria ja päätepisteen kosteus, koska kosteuden imeytyminen vaikuttaa virtaukseen, tiivistettävyyteen, annostelutarkkuuteen ja agglomeraatiotaipumukseen, ja koska jäännöskosteus vaikuttaa jatkokäsittelyyn ja stabiilisuuteen. [5, 6, 12]
- Kun kosteuskäyttäytymistä karakterisoidaan ohjausasetuksia varten, käytä määriteltyä esikäsittelyä tulosten tekemiseksi riippumattomiksi alkuperäisestä kosteudesta, mikä on yhdenmukaista näyttöperustan kritiikin kanssa menetelmistä, jotka eivät määrää esikäsittelyä. [13]
Keskustelu
Yhdistämällä todisteita segregaatiosta, granulaatiosta ja kosteudenhallinnasta saadaan aikaan yhtenäinen laatujärjestelmä kiinteäsuhteisille formulaatioille, joka perustuu kahden kytketyn riskin hallintaan: (i) komponenttien erottuminen hiukkasliikkeen ja laitteiston aiheuttaman segregaation vuoksi ja (ii) kosteuden aiheuttamat muutokset jauheen koheesiossa, virtauksessa ja rakeiden muodostumisen dynamiikassa. [2, 5] CU-katsauksen toteamus, että CU-epäonnistumiset voivat johtua sekä suboptimaalisesta sekoituksesta että segregaatiosta käsittelyn/puristuksen aikana, tarkoittaa, että prosessi on suunniteltava ”segregaatiota sietäväksi” tai muutettava vakaampaan materiaalitilaan (esim. rakeiksi) ennen kuin segregaatioon alttiimmat siirrot tapahtuvat. [1, 4] Tässä yhteydessä fluid-bed-granulaatiota tuetaan valmistusmuunnoksena, joka on valittu voittamaan CU-ongelmat ja tuottamaan segregaatiota kestäviä seoksia agglomeraation kautta, samalla kun se kuivataan prosessin aikana, mikä tarjoaa uskottavan reitin koostumuksen stabiloimiseksi raekoolla tavalla, jota pelkkä kuivasekoitus ei välttämättä ylläpidä käsittelyn ajan. [4]
Kosteus on läpileikkaava kriittinen muuttuja, koska se vaikuttaa sekä segregaatiotaipumukseen (koheesion ja agglomeraation kautta) että granulointikinetiikkaan ja päätepisteisiin (koalesenssin ja jäännöskosteuden kautta). [5, 11] Todisteet siitä, että korkea RH lisää kohesiivisuutta ja voi aiheuttaa agglomeraattien muodostumista, tarjoavat perustelun tiukalle ympäristöhallinnalle laitteiden ”konepuistossa”, kun taas todisteet siitä, että kosteuden imeytyminen vaikuttaa annostelutarkkuuteen ja jatkokäsittelyn haasteisiin, tarjoavat perustelun RH-hallinnan käsittelemiselle osana CU-strategiaa eikä pelkästään laitoksen vaatimuksena. [5, 6] Samaiset lähteet tukevat käytännönläheisten formulaatio-/prosessiapuaineiden – RH-hallinta sekä adsorbentit, voiteluaineet ja liukasteet – käyttöä prosessin robustisuuden parantamiseksi, kun hygroskooppisuus ja kosteutuminen ovat huolenaiheita. [6]
Kosteustasapaino ja prosessin karakterisointi
Fluid-bed -märkägranulointiin tarjottu kosteustasapainon näkökulma (kertynyt versus poistettu kosteus) ja kosteusprofiloinnin näkemys prosessin sormenjälkenä tukevat yhdessä prosessin karakterisointipaketin rakentamista, jossa kosteustrajektoria on "prosessitilan" ensisijainen kuvaaja. [7] Yhdistettynä in-line NIR-pohjaisiin DMC-strategioihin, jotka osoittavat vakaata kosteudenhallintaa ja alhaista eräkohtaista vaihtelua, nämä elementit muodostavat suljetun silmukan kehyksen kosteudesta riippuvaisen raekasvun ja jäännöskosteuden päätepisteiden vaihtelun vähentämiseksi, molemmat linkittyvät näytössä rakeiden ominaisuuksiin ja jatkokäsittelyn stabiilisuuteen. [8, 11, 12] Pulssisuihkutustapa tarjoaa lisämekanistisesti tulkittavan vivun jäsentämällä kastelu-/kuivaussykliä paremmin rakeiden kosteuden hallitsemiseksi ja kerroksen romahtamisen riskin vähentämiseksi, mikä auttaa pitämään prosessin sen kosteustoimintaikkunassa. [11]
Segregaation lieventäminen
Lopuksi, ohuen nestepäällysteen segregaation lieventämiseen liittyvät todisteet luovat sillan "kuivaseoksen" ja "granuloidun" paradigmojen välille: koheesion lisääminen kontrolloidun nestekerrostuksen avulla kuvataan tyypillisenä menetelmänä segregaation vähentämiseksi ja sen osoitetaan vähentävän segregaatioindeksiä vaikuttaen vain vähäisesti virtauskykyyn yhdessä aineistossa, mikä on linjassa laajemman teeman kanssa, että kontrolloitu mikrokastelu voi luoda vakaampia monihiukkaskokoonpanoja. [3] Järjestelmänä tarkasteltuna nämä löydökset tukevat suhdesuojauksen strategiaa, joka (a) vähentää mahdollisuuksia hiukkasten suhteelliseen liikkeeseen rakeiden muodostumisen kautta ja (b) ylläpitää kontrolloitua kosteustilaa niin, että tuotetut rakeet ovat yhtenäisiä ja stabiileja eri erissä. [4, 8]
Johtopäätös
Toimitettu näyttöperusta tukee insinööriargumenttia, jonka mukaan kiinteäsuhteiset jauhetuotteet ovat alttiina yksikkökohtaiselle suhdevirheelle, koska CU-epäonnistumiset johtuvat sekä riittämättömästä sekoituksesta että aluksi tasaisten seosten segregaatiosta käsittelyn tai puristuksen aikana. [1, 2] Samat todisteet tunnistavat rajallisen joukon käytännössä merkityksellisiä segregaatiomekanismeja (seulonta, fluidisaatio/kulkeutuminen, pyörimissegregaatio) ja korostavat tiettyjä laitteistoista johtuvia riskejä, kuten suppilovirtausta suppiloissa ja kerrostumista tärinän ja tarttumisen vaikutuksesta, joita kaikkia voidaan käyttää kohdennettujen riskinarviointien ja haastekokeiden rakentamiseen suhdekriittisille seoksille. [1, 10] Fluid-bed -märkägranulaatiota tuetaan stabilointimenetelmänä, koska sideaineen suihkutus indusoi pisaroiden tarttumista ja agglomeraatiota samalla kun kuivaus tapahtuu samanaikaisesti, ja vertaileva näyttö viittaa siihen, että fluid-bed-granulaatio voi tuottaa parempia CU-tuloksia kuin vaihtoehtoiset lähestymistavat ainakin yhdessä arvioidussa tapauksessa. [4] Koska kosteuden imeytyminen muuttaa jauheominaisuuksia, voi lisätä kohesiivisuutta korkealla RH:lla ja voi heikentää annostelutarkkuutta, kosteuskeskeinen hallintastrategia – yhdistämällä RH-hallinnan, kosteusprofiloinnin, eksplisiittisen kosteustasapainoajattelun ja in-line NIR-ohjatun dynaamisen kosteudenhallinnan – nousee esiin yhtenäisenä lähestymistapana vähentää vaihtelua ja suojata tasaisuutta kosteusherkillä valmistusreiteillä. [5–8]
Rajoitukset ja tuleva työ
Tässä työnkulussa saatavilla oleva todistusaineisto on vahvin segregaatiomekanismien, fluid-bed-granuloinnin mekaniikan ja kosteuden mittauksen/hallinnan osalta, joten suositukset keskittyvät vastaavasti CU-riskien hallintaan ja kosteustilan hallintaan ennemmin kuin minkään yksittäisen tuotteen kliiniseen perusteluun tai tiettyyn kromatografiseen analyysimenetelmäsuunnitteluun. [1, 4, 8] Tuleva tekninen työ, jota mainitut lähteet suoraan tukevat, sisältää PAT-pohjaisen kosteudenhallinnan (esim. DMC käyttäen in-line NIR:ää ja ohjausalgoritmeja) laajentamisen muihin formulaatioihin ja toimintatiloihin kosteudenhallinnan suorituskyvyn ja eräkohtaisen toistettavuuden parantamiseksi entisestään. [8] Lisää tulevaa työtä, jota näyttö tukee, sisältää kosteustrajektorian "sormenjälkien" formalisoinnin kehitystä ja vianmääritystä varten, ja eksplisiittisten poistetun/kertyneen kosteuden mallien käyttämisen ohjaamaan skaalausta ja robustisuustutkimuksia fluid-bed-märkägranuloinnissa. [7] Lopuksi, ottaen huomioon, että jäännöskosteus vaikuttaa jatkokäsittelyyn ja varastointivakauteen, jäännöskosteuden päätepisteiden systemaattinen linkittäminen jatkokäsittelyn tablettien valmistuskäyttäytymiseen ja stabiilisuustuloksiin on perusteltu laajennus tässä kuvatusta kosteuskeskeisestä ohjausstrategiasta. [12]
