Abstrakt
Perorální pevné formulace s pevným poměrem jsou vnitřně náchylné k variabilitě mezi jednotlivými jednotkami, protože jakékoli oddělení složek po smíchání se přímo projevuje jako chyba poměru na úrovni dávkovací jednotky. [1, 2] Předložené důkazní podklady zdůrazňují, že selhání uniformy obsahu (CU) může vzniknout jak z nedostatečného míchání, tak ze segregace počátečně přijatelné směsi během následné manipulace nebo komprese, což znamená, že „dobrá“ uniformita směsi v míchacím zařízení není dostatečná k zajištění poměrů dodané dávky. [1, 2] Pro binární směsi jsou relevantní četné segregační mechanismy, včetně prosévání, fluidizace/strhávání vzduchem, valivé segregace a nálevkovitého toku vyvolaného vyprazdňováním zásobníku, přičemž každý z nich může být spuštěn, když se částice liší velikostí nebo jinými fyzikálními vlastnostmi a je jim umožněno vzájemně se pohybovat. [1, 2] Důkazy dále naznačují, že zvýšení kohezivity mezi částicemi pomocí tenké tekuté vrstvy je typickou strategií proti segregaci a může podstatně snížit index segregace (např. snížení koeficientu variace z 0,46 na 0,29 v jedné studii) bez velkého zhoršení tekutosti. [3]
V tomto rámci je mokrá granulace ve fluidní vrstvě představena jako mechanisticky podložená cesta k transformaci potenciálně k segregaci náchylné práškové směsi na granule odolné proti segregaci, protože pojivový roztok je stříkán na prášek a granule se tvoří adhezí kapiček k částicím, zatímco sušení probíhá současně v jedné operaci. [4] Kromě toho se v důkazních podkladech s vlhkostí zachází jako s kritickou stavovou proměnnou: absorpce vlhkosti mění fyzikální vlastnosti a zpracovatelnost prášku (včetně míchání a sušení), zvýšená RH může zvýšit kohezivitu a vést k aglomeraci, a smáčení může snížit přesnost dávkování a způsobit problémy při následné manipulaci. [5, 6] V souladu s tím je robustní výroba vlhkostí citlivých systémů s pevným poměrem podporována kvantitativním profilováním vlhkosti (jako „otisk prstu“), explicitním uvažováním o bilanci vlhkosti (odstraněná versus nahromaděná vlhkost) a strategiemi zpětnovazebné kontroly, jako je dynamická kontrola vlhkosti pomocí in-line měření v blízké infračervené oblasti, která může snížit variabilitu mezi šaržemi. [7, 8]
Úvod
Výrobní problém, kterým se tento článek zabývá, je ochrana pevného poměru složek v binární (nebo málo složkové) pevné formulaci napříč celou sekvencí manipulace s práškem, jeho přenosu a konverze do dávkovacích jednotek, za podmínek, kdy vlhkost může měnit vlastnosti materiálu. [1, 5] Citovaná literatura o CU definuje dvě široké výrobní příčiny selhání CU jako (i) suboptimalní míchání a neschopnost dosáhnout uniformity směsi jako meziproduktu, a (ii) segregaci původně dobře promíchaného materiálu během následné manipulace nebo komprese, což přímo motivuje k řídicím strategiím „end-to-end“ spíše než k řízení pouze jednotlivých operací. [1] Samostatně citovaná literatura o vědě o vlhkosti naznačuje, že materiály, které absorbují/adsorbují vlhkost, mohou podléhat změnám fyzikálních vlastností a charakteristik produktu (např. tekutost, stlačitelnost, lepení/nalepování) a že tyto změny vyvolané vlhkostí ovlivňují zpracovatelnost napříč běžnými výrobními kroky, včetně míchání, potahování a sušení. [5] Protože absorpce vlhkosti může zvyšovat kohezivitu při vysoké RH a podporovat tvorbu aglomerátů, řízení vlhkosti není pouhým parametrem komfortu, ale determinantem toho, zda si prášky zachovají sypkost, nebo se jejich náchylnost k aglomeraci či lepení stane proměnlivou. [5]
Technická teze zde rozvinutá je proto tezí o řízení výroby: formulace s pevným poměrem vyžadují jak (a) materiály odolné proti segregaci, tak (b) kontrolu stavu vlhkosti během zpracování, protože jak segregace, tak změny vlastností vyvolané vlhkostí jsou zdokumentovanými cestami k nepřesnosti dávkování a následným selháním. [1, 6] Důkazní základna použitá v tomto pracovním postupu je soustředěna do tří oblastí – mechanismy selhání segregace/CU, granulace ve fluidní vrstvě jako transformace zvyšující uniformitu a koncepty měření/řízení vlhkosti – takže zpráva je odpovídajícím způsobem zaměřena na inženýrský a kvalitativní systémový argument podpořený těmito zdroji. [1, 4, 7]
Oddíl 1
Dosažení pevného poměru v každé dávkovací jednotce je v praxi problém CU, protože jakákoli odchylka v obsahu jedné složky vzhledem k druhé se stává odchylkou poměru na úrovni jednotky. [1, 9] Přehled CU explicitně považuje segregaci po smíchání za hlavní příčinu selhání CU během manipulace nebo komprese, což znamená, že požadavek „přesného poměru“ nelze splnit samotnou kvalifikací výkonu míchacího zařízení. [1] Stejnou logiku posiluje aplikované vodítko pro segregaci, které uvádí, že lze dosáhnout dokonalé uniformy směsi v míchacím zařízení a přesto dodat produkt mimo specifikaci, pokud je segregace v následných krocích ignorována, což spojuje zajištění poměru s celou cestou manipulace, nikoli s jediným krokem míchání. [2]
V systémech s pevným poměrem se riziko zvyšuje, když je jedna složka přítomna v nízké koncentraci nebo se chová jako „vedlejší složka“, protože malý absolutní posun hmotnosti odpovídá velké relativní změně dodaného množství této složky a tedy poměru složek. [1] Empiricky, studie metod míchání zde citovaná uvádí, že manuální uspořádané míchání nedosáhlo kompensiální CU navzdory 32 minutám míchání, zatímco geometrické míchání mohlo produkovat homogenní směsi při nízkém ředění, když bylo zpracováváno po delší dobu, což naznačuje, že strategie míchání a úroveň ředění silně interagují ve výsledcích CU. [9] Stejná studie spojuje nehomogenní směsi s nesrovnalostmi v obsahu API a selháním produktu, což se zobecňuje na selhání poměru v jakémkoli vícesložkovém produktu, kde každá složka musí být dodána v kontrolovaném poměru. [9]
Z výše uvedených důkazů vyplývá výrobní důsledek: protože selhání CU může vzniknout jak z nedostatečného míchání, tak ze segregace po smíchání, strategie ochrany poměru musí kombinovat (i) počáteční přístup míchání vhodný pro nízké ředění a (ii) následnou strategii potlačení segregace, aby se zabránilo odchylkám během přenosu, skladování, dávkování a zhutňování. [1, 9]
Oddíl 2
Suché míchání selhává předvídatelně, když interakce materiálu a zařízení umožňují relativní pohyb složek po smíchání, protože k segregaci dochází, když se částice liší velikostí, hustotou, tvarem nebo povrchovými vlastnostmi a je jim umožněno vzájemně se pohybovat po smíchání. [2] Přehled CU zdůrazňuje, že ačkoli v inženýrství existuje mnoho segregačních mechanismů, v manipulaci s farmaceutickými pevnými látkami je typicky relevantní pouze podmnožina, konkrétně prosévání, fluidizace/strhávání a valivá segregace, což poskytuje cílenou sadu režimů selhání pro posouzení při návrhu procesu pro směsi s kritickým poměrem. [1] Stejný přehled také specifikuje kvantitativní podmínku pro prosévání v binární směsi – poměr velikosti částic alespoň 1,3:1 – spolu s požadavky, jako je dostatečně velká průměrná velikost částic a volně tekutý charakter, což znamená, že neshoda v distribuci velikosti částic (PSD) může vytvořit mechanistickou cestu k demixaci, i když je počáteční míchání adekvátní. [1]
Následné zařízení může zesílit segregaci i v případě, že míchací zařízení produkuje přijatelnou mezilehlou uniformitu, protože vyprazdňování zásobníku a režim toku určují, jak se prášky stratifikují a oddělují během podávání. [1] Konkrétně, trychtýřovitý tok je popsán jako nežádoucí jev vedoucí k segregaci částic v zásobnících s příliš mělkými nebo drsnými stěnami pro snadné klouzání částic, což spojuje riziko poměru s konstrukcí podavače/zásobníku a provozními podmínkami spíše než se samotným mícháním. [1] Důkazy také naznačují, že vibrace mohou vyvolat vrstevnatou nehomogenitu, jak bylo prokázáno odběrem vzorků vibrací promíchané směsi z horních, středních a dolních míst, a že adheze k kovovým povrchům může být hnací silou nehomogenity v takových systémech. [10]
| Mechanism segregace | Praktická páka řízení |
|---|---|
| Prosévání | Řízení poměru velikosti částic a zajištění adekvátní průměrné velikosti částic |
| Fluidizace/strhávání vzduchem | Optimalizace proudění vzduchu a minimalizace relativního pohybu mezi částicemi |
| Valivá segregace | Kontrola rychlosti otáčení a úhlů v míchacích a manipulačních zařízeních |
| Nálevkovitý tok vyvolaný vyprazdňováním zásobníku | Přepracování stěn zásobníku k zajištění plynulého vyprazdňování bez stratifikace |
Druhou třídou zmírňování, doloženou v souboru dat, je modifikace interakcí mezi částicemi s cílem snížit tendenci k demixaci během manipulace. [3] Konkrétně, zvýšení kohezivity částic potažením tenkou tekutou vrstvou je popsáno jako typická metoda snižování segregace a stejná studie uvádí snížení koeficientu variace z 0,46 na 0,29 (téměř 37% snížení indexu segregace) po potažení, zatímco srovnání úhlu sypného kužele ukazují zanedbatelné snížení tekutosti. [3] Tyto důkazy podporují obecný princip designu, že „mikro-smáčení“ a kontrolovaná adheze mohou být použity k vytvoření stabilnějších souborů, aniž by bylo nutné obětovat vyrobitelnost, což se koncepčně shoduje se strategiemi stabilizace založenými na granulaci pro ochranu poměru. [3]
Oddíl 3
Mokrá granulace ve fluidní vrstvě je v dodaných zdrojích uvedena jako preferovaná strategie, je-li cílem překonat problémy CU a vyrobit homogenní směsi odolné proti segregaci, protože aglomerací se tvoří silné vazby API–pomocná látka. [4] Zdroje popisují základní mechanismus fluidní vrstvy: pojivový roztok se stříká přes práškové lože (proti proudu vzduchu), granule se tvoří adhezí kapalných kapiček k pevným částicím a sušení probíhá současně během granulačního procesu, čímž se v jednom zařízení vytváří spojená trajektorie smáčení–aglomerace–sušení. [4] V komparativním hodnocení citovaném v důkazní základně obě metody, granulace ve fluidní vrstvě i alternativní technika, přinesly přijatelné výsledky, nicméně lepší výsledky byly získány granulací ve fluidní vrstvě a rozdíly v charakteristikách granulí byly navrženy jako důvod pro odlišné výsledky CU napříč technikami. [4]
Stejná důkazní základna podporuje pohled na řízení granulace ve fluidní vrstvě zaměřený na vlhkost, protože vlhkost je jak vstupem (rozprášené pojivo), tak výstupem (odpařování vstupním vzduchem) a protože obsah vlhkosti ovlivňuje kinetiku růstu granulí a kvalitativní atributy. [7, 11] Proces mokré granulace ve fluidní vrstvě je explicitně popsán jako sestávající z kroků suchého míchání, mokré granulace a sušení, což posiluje, že ochrana poměru musí být hodnocena napříč vícestupňovým procesem, nikoli pouze při míchání. [7] V rámci tohoto vícestupňového procesu je profilování vlhkosti v průběhu procesu popsáno jako „otisk prstu“ užitečný pro vývoj procesu a odstraňování problémů a predikce bilance vlhkosti je popsána ve smyslu dvou parametrů: odstraněné vlhkosti a vlhkosti nahromaděné v mokrých granulích. [7]
Kontrola vlhkosti je rovněž odůvodněna vztahy mezi vlhkostí a vlastnostmi materiálu, dokumentovanými v důkazní základně. [5, 6] Materiály, které absorbují/adsorbují vlhkost, mohou podléhat změnám fyzikálních vlastností a charakteristik produktu (včetně tekutosti a lepení/nalepování) a změnám zpracovatelnosti napříč operacemi, jako je míchání, potahování a sušení, což znamená, že posun vlhkosti se může projevit jak tendencí k segregaci, tak narušením procesu v prostředích s vysokou vlhkostí nebo proměnlivou vlhkostí. [5] Při vysoké RH se uvádí, že zvýšená kohezivita vede k tvorbě aglomerátů, a absorpce vlhkosti se uvádí, že smáčí pevné látky a ovlivňuje tekutost prášků, stlačitelnost, přesnost dávkování a tvrdost, což dohromady motivuje k přísné kontrole RH a monitorování stavu vlhkosti jako ochranným opatřením CU. [5, 6] V souladu s těmito riziky citovaný přehled uvádí, že mohou být přijata opatření, jako je kontrola RH a použití adsorbentů, lubrikantů a kluzných látek k zajištění hladších procesů, což podporuje praktický přístup s využitím „sady nástrojů“ namísto spoléhání se na jediný ovládací prvek. [6]
V samotné granulaci zdroje uvádějí, že obsah vlhkosti má „hluboký vliv“ na dynamiku granulace: vysoká vlhkost vede k rychlému růstu částic, zatímco nízká vlhkost vede k pomalému růstu nebo téměř žádnému růstu kvůli nízké rychlosti koalescence, což znamená provozní okno, které musí být aktivně udržováno pro dosažení cílové velikosti granulí a vnitřní homogenity. [11] Zbytkový obsah vlhkosti v konečném produktu je také popsán jako přímo ovlivňující vlastnosti granulí, následné kroky po granulaci (např. tabletování) a stabilitu produktu během skladování, což spojuje kontrolu vlhkosti během procesu s vyrobitelností i řízením rizika trvanlivosti. [12] Varianta procesu, granulace ve fluidní vrstvě s pulzním rozprašováním, je popsána jako využívající přerušované podávání kapaliny k umožnění přerušovaného sušení a opětovného smáčení, což poskytuje lepší kontrolu obsahu vlhkosti v granulích a snižuje riziko kolapsu lože, což je v souladu s širším tématem, že řízení trajektorií vlhkosti může stabilizovat výsledky procesu. [11]
Další kontrolní pákou, doloženou ve zdrojích, je měření vlhkosti a automatizované řízení pomocí procesní analytické technologie (PAT). [8] Jedna studie stanovila strategie dynamické kontroly vlhkosti (DMC) a statické kontroly vlhkosti (SMC) na základě in-line hodnot vlhkosti v blízké infračervené oblasti a řídicího algoritmu a hlášený stabilní výkon kontroly vlhkosti a nízká variabilita mezi šaržemi naznačily, že DMC byla výrazně lepší než ostatní hodnocené granulační metody. [8] Spolu s konceptem profilování vlhkosti jako otisku prstu procesu to podporuje návrh fluidní vrstvy jako řízeného „mikroprostředí“, kde je distribuce a odstraňování vody měřeno a směrováno k reprodukovatelnému koncovému bodu, který je kompatibilní s cíli uniformity obsahu kritického pro poměr. [7, 8]
| Koncept kontroly vlhkosti | Výrobní funkce |
|---|---|
| Kvantitativní profilování vlhkosti | Vývoj procesu a odstraňování problémů |
| Dynamická kontrola vlhkosti pomocí PAT | Stabilizace variability mezi šaržemi |
| Uvažování o bilanci vlhkosti | Predikce odstranění versus akumulace vlhkosti |
Oddíl 4
Verifikace na úrovni šarže pro produkty s pevným poměrem je v důkazní základně primárně podporována dvěma analyticko-kontrolními tématy: (i) ověřování robustnosti CU proti segregaci během manipulace a (ii) ověřování stavu vlhkosti a chování vlhkosti jako determinantu vyrobitelnosti a stability. [1, 12] Rámování příčin selhání CU v přehledu CU znamená, že verifikace musí zohledňovat jak dostatečnost míchání, tak náchylnost k segregaci během manipulace nebo komprese, takže strategie uvolňování a validace procesu musí zahrnovat odběr vzorků/monitorování, které je citlivé na gradienty způsobené segregací, spíše než spoléhat se pouze na jedinou sadu vzorků „na konci míchání“. [1] V souladu s tím odběr vzorků ze studie vibrací z horních, středních a dolních míst po vibraci poskytuje příklad konceptu zátěžového testu, kde se pro detekci stratifikace používá odběr vzorků závislý na umístění, což lze přizpůsobit jako zátěžový test pro robustnost poměru v suché směsi nebo meziproduktu před granulací. [10]
Verifikace vlhkosti je odůvodněna dokumentovanými účinky vlhkosti na vlastnosti prášku a následný výkon. [5, 6] Jelikož zbytkový obsah vlhkosti v konečném produktu přímo ovlivňuje vlastnosti granulí, procesy po granulaci a skladovací stabilitu, stává se obsah vlhkosti atributem relevantním pro uvolňování, spíše než čistě metrikou pohodlí během procesu. [12] Konkrétně v procesech ve fluidní vrstvě je profilování vlhkosti popsáno jako užitečný otisk prstu pro vývoj a odstraňování problémů, podporující koncept, že udržování konzistentní trajektorie vlhkosti může být součástí strategie řízení pro konzistentní atributy granulí napříč šaržemi. [7]
Důkazní základna také zdůrazňuje, že samotné metody měření musí být navrženy tak, aby kontrolovaly počáteční vlhkost jako proměnnou při hodnocení hygroskopičnosti nebo chování při absorpci vlhkosti. [13] Jeden zdroj uvádí, že metoda Ph. Eur. nepředepisuje předúpravu vzorku a že studie mohou začít s již přítomnou vlhkostí, protože počáteční vážení probíhá v laboratorním prostředí (často kolem 60 % RH), zatímco navrhovaná metoda zahrnuje krok předúpravy k zajištění nezávislosti výsledků na počáteční vlhkosti materiálu. [13] U vysoce citlivých formulací to podporuje filozofii kontroly kvality, ve které je „počáteční stav vlhkosti“ považován za kontrolovanou výchozí podmínku jak pro vstupní materiály, tak pro meziprodukty v procesu, protože nekontrolovaná počáteční vlhkost může zkreslit jak výsledky zpracování, tak interpretaci dat o sorpci vlhkosti používaných pro nastavení RH a řízení sušení. [13]
Stručná logická ověřovací logika „end-to-end“, podpořená citacemi, je následující:
- Ověřit riziko segregace za reprezentativních manipulačních namáhání (např. vyprazdňování, vibrace, přenos), protože selhání CU může vyplývat ze segregace po počátečně dobře promíchaném stavu a protože stratifikace závislá na místě byla prokázána po vibraci s vícesložkovým odběrem vzorků. [1, 10]
- Ověřit trajektorii vlhkosti a konečnou vlhkost, protože absorpce vlhkosti ovlivňuje tok, stlačitelnost, přesnost dávkování a tendenci k aglomeraci, a protože zbytková vlhkost ovlivňuje následné zpracování a stabilitu. [5, 6, 12]
- Pokud je chování vlhkosti charakterizováno pro nastavení kontroly, použít definovanou předúpravu k dosažení nezávislosti výsledků na počáteční vlhkosti, v souladu s kritikou metod, které nepředepisují předúpravu, v důkazní základně. [13]
Diskuse
Integrace důkazů napříč segregací, granulací a kontrolou vlhkosti naznačuje koherentní systém kvality pro formulace s pevným poměrem, postavený na řízení dvou spojených rizik: (i) oddělení složek v důsledku pohybu částic a segregace vyvolané zařízením a (ii) změn vlastností prášku (koheze, tok a dynamika tvorby granulí) způsobených vlhkostí. [2, 5] Prohlášení přehledu CU, že selhání CU mohou být způsobena jak suboptimalním mícháním, tak segregací během manipulace/komprese, znamená, že proces musí být navržen tak, aby byl „segregaci tolerantní“, nebo transformován do stabilnějšího stavu materiálu (např. granulí), než dojde k nejvíce k segregaci náchylným přenosům. [1, 4] V tomto kontextu je granulace ve fluidní vrstvě podporována jako výrobní transformace zvolená k překonání problémů CU a vytvoření směsí odolných proti segregaci prostřednictvím aglomerace, s paralelním sušením v rámci procesu, což poskytuje věrohodnou cestu ke stabilizaci složení na úrovni granulí způsobem, který samotné suché míchání nemusí udržet po celou dobu manipulace. [4]
Vlhkost je průřezová kritická proměnná, protože ovlivňuje jak náchylnost k segregaci (prostřednictvím koheze a aglomerace), tak kinetiku a koncové body granulace (prostřednictvím koalescence a zbytkové vlhkosti). [5, 11] Důkazy, že vysoká RH zvyšuje kohezivitu a může způsobit tvorbu aglomerátů, poskytují odůvodnění pro přísné environmentální kontroly v „parku strojů“ zařízení, zatímco důkazy, že absorpce vlhkosti ovlivňuje přesnost dávkování a následné manipulační problémy, poskytují odůvodnění pro považování kontroly RH za součást strategie CU spíše než pouze za požadavek zařízení. [5, 6] Stejné zdroje podporují použití pragmatických formulačních/procesních pomocných látek – kontrolu RH plus adsorbenty, lubrikanty a kluzné látky – pro zlepšení robustnosti procesu, když jsou obavy z hygroskopičnosti a smáčení. [6]
Bilance vlhkosti a charakterizace procesu
Perspektiva bilance vlhkosti nabízená pro mokrou granulaci ve fluidní vrstvě (akumulovaná versus odstraněná vlhkost) a pohled na profilování vlhkosti jako otisk prstu procesu dohromady podporují vytvoření balíčku pro charakterizaci procesu, kde je trajektorie vlhkosti primárním deskriptorem „stavu procesu“.[7] V kombinaci s in-line NIR-založenými DMC strategiemi, které prokazují stabilní kontrolu vlhkosti a nízkou variabilitu mezi šaržemi, tyto prvky tvoří uzavřený rámec pro snížení variability v růstu granulí závislém na vlhkosti a koncových bodech zbytkové vlhkosti, přičemž obojí je v důkazech spojeno s vlastnostmi granulí a následnou stabilitou.[8, 11, 12] Přístup pulzního rozprašování poskytuje další, mechanisticky interpretovatelnou páku strukturováním cyklů smáčení/sušení pro lepší kontrolu vlhkosti granulí a snížení rizika kolapsu lože, čímž pomáhá udržet proces v rámci jeho provozního okna vlhkosti.[11]
Zmírnění segregace
A konečně, důkazy o zmírnění segregace prostřednictvím tenkého tekutého povlaku poskytují most mezi paradigmaty „suché směsi“ a „granulátu“: zvýšení kohezivity prostřednictvím kontrolovaného vrstvení kapaliny je popsáno jako typická metoda ke snížení segregace a je prokázáno, že snižuje index segregace, zatímco v jednom datovém souboru má pouze zanedbatelný dopad na tekutost, což je v souladu s širším tématem, že kontrolované mikrosmáčení může vytvářet stabilnější vícesložkové agregáty.[3] Při pohledu na systém tyto poznatky podporují strategii ochrany poměru, která (a) snižuje příležitosti pro relativní pohyb částic prostřednictvím tvorby granulí a (b) udržuje kontrolovaný stav vlhkosti tak, aby vyrobené granule byly konzistentní a stabilní napříč šaržemi.[4, 8]
Závěr
Předložené důkazní podklady podporují inženýrský argument, že práškové produkty s pevným poměrem jsou ohroženy chybou poměru mezi jednotlivými jednotkami, protože selhání CU vznikají jak z nedostatečného míchání, tak ze segregace počátečně homogenních směsí během manipulace nebo komprese.[1, 2] Stejné důkazy identifikují omezenou sadu prakticky relevantních mechanismů segregace (prosévání, fluidizace/strhávání, valivá segregace) a zdůrazňují specifická rizika způsobená zařízením, jako je nálevkovitý tok v zásobnících a stratifikace pod vibracemi a adhezí, přičemž všechny lze použít k vybudování cílených hodnocení rizik a zátěžových testů pro směsi kritické z hlediska poměru.[1, 10] Mokrá granulace ve fluidní vrstvě je podporována jako stabilizační cesta, protože stříkání pojiva indukuje adhezi kapiček a aglomeraci, zatímco sušení probíhá současně, a srovnávací důkazy naznačují, že granulace ve fluidní vrstvě může přinést lepší výsledky CU než alternativní přístupy v alespoň jednom hodnoceném případě.[4] Protože absorpce vlhkosti mění vlastnosti prášku, může zvyšovat kohezivitu při vysoké RH a může narušovat přesnost dávkování, strategie kontroly zaměřená na vlhkost – kombinující kontrolu RH, profilování vlhkosti, explicitní uvažování o bilanci vlhkosti a in-line NIR-řízenou dynamickou kontrolu vlhkosti – se jeví jako koherentní přístup ke snížení variability a ochraně uniformity ve výrobních cestách citlivých na vlhkost.[5–8]
Omezení a budoucí práce
Důkazní rozsah dostupný v tomto pracovním postupu je nejsilnější pro mechanismy segregace, mechaniku granulace ve fluidní vrstvě a měření/řízení vlhkosti, takže doporučení jsou odpovídajícím způsobem zaměřena na řízení rizika CU a kontrolu stavu vlhkosti, spíše než na klinické zdůvodnění jakéhokoli jednotlivého produktu nebo na jakýkoli specifický design chromatografické analýzy.[1, 4, 8] Budoucí technická práce, která je přímo podpořena citovanými zdroji, zahrnuje rozšíření kontroly vlhkosti s podporou PAT (např. DMC s použitím in-line NIR a řídicích algoritmů) na další formulace a provozní režimy s cílem dále zlepšit výkon kontroly vlhkosti a reprodukovatelnost mezi šaržemi.[8] Další budoucí práce podpořená důkazy zahrnuje formalizaci „otisku prstu“ trajektorie vlhkosti pro vývoj a odstraňování problémů a použití explicitních modelů odstraněné/akumulované vlhkosti k řízení studií zvětšení měřítka a robustnosti při mokré granulaci ve fluidní vrstvě.[7] Konečně, vzhledem k tomu, že zbytková vlhkost ovlivňuje následné zpracování a skladovací stabilitu, je systematické propojení koncových bodů zbytkové vlhkosti s následným chováním při tabletování a výsledky stability odůvodněným rozšířením zde popsané strategie kontroly zaměřené na vlhkost.[12]
