Περίληψη
Τα στερεά από του στόματος σκευάσματα σταθερής αναλογίας είναι εγγενώς ευάλωτα στη μεταβλητότητα από μονάδα σε μονάδα, καθώς οποιοσδήποτε διαχωρισμός των συστατικών μετά την ανάμειξη μετατρέπεται απευθείας σε σφάλμα αναλογίας στο επίπεδο της μονάδας δόσης. [1, 2] Τα παρεχόμενα αποδεικτικά στοιχεία υπογραμμίζουν ότι η αποτυχημένη ομοιομορφία περιεχομένου (CU) μπορεί να προκύψει τόσο από ανεπαρκή ανάμειξη όσο και από διαχωρισμό ενός αρχικά αποδεκτού μείγματος κατά τον μετέπειτα χειρισμό ή τη συμπίεση, πράγμα που σημαίνει ότι η «καλή ομοιομορφία στον αναμικτήρα» δεν επαρκεί για τη διασφάλιση των αναλογιών της χορηγούμενης δόσης. [1, 2] Πολλαπλοί μηχανισμοί διαχωρισμού σχετίζονται με τα δυαδικά μείγματα, συμπεριλαμβανομένου του κοσκινίσματος, της ρευστοποίησης/παράσυρσης μέσω αέρα, του διαχωρισμού λόγω κύλισης και της ροής τύπου χοάνης κατά την εκκένωση, καθένας από τους οποίους μπορεί να ενεργοποιηθεί όταν τα σωματίδια διαφέρουν σε μέγεθος ή άλλες φυσικές ιδιότητες και επιτρέπεται να κινούνται το ένα σε σχέση με το άλλο. [1, 2] Τα στοιχεία δείχνουν περαιτέρω ότι η αύξηση της συνοχής μεταξύ των σωματιδίων μέσω μιας λεπτής στιβάδας υγρού αποτελεί μια τυπική στρατηγική κατά του διαχωρισμού και μπορεί να μειώσει σημαντικά τον δείκτη διαχωρισμού (π.χ. μείωση του συντελεστή μεταβλητότητας από 0.46 σε 0.29 σε μία μελέτη) χωρίς σημαντική επιβάρυνση στη ροή. [3]
Σε αυτό το πλαίσιο, η υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη παρουσιάζεται ως μια μηχανιστικά τεκμηριωμένη οδός για τη μετατροπή ενός δυνητικά επιρρεπούς σε διαχωρισμό μείγματος σκόνης σε κόκκους ανθεκτικούς στον διαχωρισμό, επειδή το διάλυμα συνδετικού μέσου ψεκάζεται πάνω στη σκόνη και οι κόκκοι σχηματίζονται μέσω της προσκόλλησης σταγονιδίων στα σωματίδια, ενώ η ξήρανση πραγματοποιείται ταυτόχρονα στην ίδια λειτουργική μονάδα. [4] Επιπλέον, η βάση τεκμηρίωσης αντιμετωπίζει την υγρασία ως μια κρίσιμη μεταβλητή κατάστασης: η πρόσληψη υγρασίας μεταβάλλει τις φυσικές ιδιότητες και τη δυνατότητα επεξεργασίας της σκόνης (συμπεριλαμβανομένης της ανάμειξης και της ξήρανσης), η αυξημένη RH μπορεί να αυξήσει τη συνοχή και να οδηγήσει σε συσσωμάτωση, και η διαβροχή μπορεί να υποβαθμίσει την ακρίβεια της δόσης και να προκαλέσει προκλήσεις στον μετέπειτα χειρισμό. [5, 6] Κατά συνέπεια, η στιβαρή παρασκευή συστημάτων σταθερής αναλογίας που είναι ευαίσθητα στην υγρασία υποστηρίζεται από την ποσοτική κατάρτιση προφίλ υγρασίας (ως «αποτύπωμα»), τη ρητή σκέψη περί ισοζυγίου υγρασίας (απομακρυσμένη έναντι συσσωρευμένης υγρασίας) και στρατηγικές ελέγχου ανάδρασης, όπως ο δυναμικός έλεγχος υγρασίας με χρήση in-line μετρήσεων εγγύς υπερύθρου, που μπορούν να μειώσουν τη μεταβλητότητα από παρτίδα σε παρτίδα. [7, 8]
Εισαγωγή
Το παραγωγικό πρόβλημα που εξετάζεται σε αυτή την εργασία είναι η προστασία μιας σταθερής αναλογίας συστατικών σε ένα δυαδικό (ή χαμηλών συστατικών) στερεό σκεύασμα σε όλη τη σειρά χειρισμού της σκόνης, μεταφοράς και μετατροπής σε μονάδες δόσης, υπό συνθήκες όπου η υγρασία μπορεί να μεταβάλει τις ιδιότητες του υλικού. [1, 5] Η αναφερόμενη βιβλιογραφία CU ορίζει δύο ευρείες επεξεργαστικές αιτίες αποτυχίας της CU ως (i) υποβέλτιστη ανάμειξη και αδυναμία επίτευξης ομοιομορφίας μείγματος ως ενδιάμεσου σταδίου, και (ii) διαχωρισμό του αρχικά καλά αναμεμειγμένου υλικού κατά τον επακόλουθο χειρισμό ή τη συμπίεση, γεγονός που παρακινεί άμεσα στρατηγικές ελέγχου από άκρη σε άκρη (end-to-end) αντί για έλεγχο μόνο σε επίπεδο λειτουργικής μονάδας. [1] Ξεχωριστά, η αναφερόμενη βιβλιογραφία για την επιστήμη της υγρασίας δείχνει ότι τα υλικά που απορροφούν/προσροφούν υγρασία μπορούν να υποστούν αλλαγές στις φυσικές ιδιότητες και τα χαρακτηριστικά του προϊόντος (π.χ. ροή, συμπιεστότητα, επικόλληση/αποκόλληση), και ότι αυτές οι μεταβολές που οφείλονται στην υγρασία επηρεάζουν τη δυνατότητα επεξεργασίας σε κοινά στάδια παραγωγής, συμπεριλαμβανομένης της ανάμειξης, της επικάλυψης και της ξήρανσης. [5] Επειδή η πρόσληψη υγρασίας μπορεί να αυξήσει τη συνοχή σε υψηλή RH και να προωθήσει τον σχηματισμό συσσωματωμάτων, η διαχείριση της υγρασίας δεν είναι απλώς μια παράμετρος άνεσης, αλλά καθοριστικός παράγοντας για το αν οι σκόνες παραμένουν ελεύθερης ροής ή γίνονται μεταβλητές ως προς την τάση τους για συσσωμάτωση ή επικόλληση. [5]
Η τεχνική θέση που αναπτύσσεται εδώ είναι επομένως μια θέση ελέγχου παραγωγής: τα σκευάσματα σταθερής αναλογίας απαιτούν τόσο (α) καταστάσεις υλικού ανθεκτικές στον διαχωρισμό όσο και (β) έλεγχο της κατάστασης υγρασίας κατά την επεξεργασία, επειδή τόσο ο διαχωρισμός όσο και οι μεταβολές των ιδιοτήτων λόγω υγρασίας είναι τεκμηριωμένες οδοί προς την ανακρίβεια της δοσολογίας και τις αποτυχίες στα μετέπειτα στάδια. [1, 6] Η βάση τεκμηρίωσης που χρησιμοποιείται σε αυτή τη ροή εργασίας επικεντρώνεται σε τρεις τομείς—μηχανισμοί διαχωρισμού/αποτυχίας CU, κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη ως μετασχηματισμός ενίσχυσης της ομοιομορφίας και έννοιες μέτρησης/ελέγχου υγρασίας—επομένως η αναφορά επικεντρώνεται αντίστοιχα σε ένα επιχείρημα μηχανικής και συστημάτων ποιότητας που υποστηρίζεται από αυτές τις πηγές. [1, 4, 7]
Ενότητα 1
Η παροχή μιας σταθερής αναλογίας σε κάθε μονάδα δόσης είναι, στην πράξη, ένα πρόβλημα CU, επειδή οποιαδήποτε απόκλιση στην περιεκτικότητα ενός συστατικού σε σχέση με το άλλο γίνεται απόκλιση αναλογίας στο επίπεδο της μονάδας. [1, 9] Η ανασκόπηση της CU αντιμετωπίζει ρητά τον διαχωρισμό μετά την ανάμειξη ως κύρια αιτία αποτυχίας της CU κατά τον χειρισμό ή τη συμπίεση, γεγονός που υποδηλώνει ότι η απαίτηση «ακριβούς αναλογίας» δεν μπορεί να ικανοποιηθεί μόνο από την πιστοποίηση απόδοσης του αναμικτήρα. [1] Η ίδια λογική ενισχύεται από την εφαρμοσμένη καθοδήγηση περί διαχωρισμού, η οποία δηλώνει ότι κάποιος μπορεί να έχει τέλεια ομοιομορφία μείγματος στον αναμικτήρα και παρόλα αυτά να αποστείλει προϊόν εκτός προδιαγραφών εάν αγνοηθεί ο διαχωρισμός στα μετέπειτα στάδια, γεγονός που συνδέει τη διασφάλιση της αναλογίας με ολόκληρη τη διαδρομή χειρισμού και όχι με ένα μόνο στάδιο ανάμειξης. [2]
Στα συστήματα σταθερής αναλογίας, ο κίνδυνος ενισχύεται όταν ένα συστατικό υπάρχει σε χαμηλή αραίωση ή συμπεριφέρεται ως «δευτερεύον συστατικό», επειδή μια μικρή απόκλιση απόλυτης μάζας αντιστοιχεί σε μια μεγάλη σχετική μεταβολή στην παραδιδόμενη ποσότητα αυτού του συστατικού και, επομένως, στην αναλογία των συστατικών. [1] Εμπειρικά, η μελέτη της μεθόδου ανάμειξης που αναφέρεται εδώ αναφέρει ότι η χειροκίνητη διατεταγμένη ανάμειξη απέτυχε να επιτύχει τη CU σύμφωνα με τις φαρμακοποιίες παρά τα 32 λεπτά ανάμειξης, ενώ η γεωμετρική ανάμειξη μπορούσε να παράγει ομοιογενή μείγματα σε χαμηλή αραίωση όταν η επεξεργασία διαρκούσε περισσότερο, υποδεικνύοντας ότι η στρατηγική ανάμειξης και το επίπεδο αραίωσης αλληλεπιδρούν έντονα στα αποτελέσματα της CU. [9] η ίδια μελέτη συνδέει τα μη ομοιογενή μείγματα με απόκλιση στην περιεκτικότητα σε API και αποτυχία του προϊόντος, κάτι που γενικεύεται σε αποτυχία αναλογίας σε οποιοδήποτε προϊόν πολλαπλών συστατικών όπου κάθε συστατικό πρέπει να παραδίδεται σε ελεγχόμενη αναλογία. [9]
Μια συνέπεια για την παραγωγή προκύπτει από τα παραπάνω στοιχεία: επειδή οι αποτυχίες CU μπορούν να προκύψουν τόσο από ανεπαρκή ανάμειξη όσο και από διαχωρισμό μετά την ανάμειξη, η στρατηγική προστασίας της αναλογίας πρέπει να συνδυάζει (i) μια αρχική προσέγγιση ανάμειξης κατάλληλη για χαμηλή αραίωση και (ii) μια στρατηγική καταστολής του διαχωρισμού στα μετέπειτα στάδια για την πρόληψη της απόκλισης κατά τη μεταφορά, την αποθήκευση, την τροφοδοσία και τη συμπίεση. [1, 9]
Ενότητα 2
Η ξηρή ανάμειξη αποτυγχάνει προβλέψιμα όταν οι αλληλεπιδράσεις υλικού και εξοπλισμού επιτρέπουν τη σχετική κίνηση των συστατικών μετά την ανάμειξη, επειδή ο διαχωρισμός συμβαίνει όταν τα σωματίδια διαφέρουν σε μέγεθος, πυκνότητα, σχήμα ή επιφανειακές ιδιότητες και επιτρέπεται να κινούνται το ένα σε σχέση με το άλλο μετά την ανάμειξη. [2] Η ανασκόπηση CU επισημαίνει ότι, αν και υπάρχουν πολλοί μηχανισμοί διαχωρισμού στη μηχανική, μόνο ένα υποσύνολο σχετίζεται συνήθως με τον χειρισμό φαρμακευτικών στερεών, συγκεκριμένα το κοσκίνισμα, η ρευστοποίηση/παράσυρση και ο διαχωρισμός λόγω κύλισης, γεγονός που παρέχει ένα εστιασμένο σύνολο τρόπων αστοχίας προς αξιολόγηση στον σχεδιασμό διεργασιών για μείγματα κρίσιμης αναλογίας. [1] Η ίδια ανασκόπηση προσδιορίζει επίσης μια ποσοτική συνθήκη για το κοσκίνισμα σε ένα δυαδικό μείγμα—αναλογία μεγέθους σωματιδίων τουλάχιστον 1.3:1—παράλληλα με απαιτήσεις όπως επαρκώς μεγάλο μέσο μέγεθος σωματιδίων και χαρακτήρα ελεύθερης ροής, πράγμα που σημαίνει ότι η αναντιστοιχία στην κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) μπορεί να δημιουργήσει μια μηχανιστική οδό προς την απομίξη ακόμη και αν η αρχική ανάμειξη είναι επαρκής. [1]
Ο εξοπλισμός στα μετέπειτα στάδια μπορεί να ενισχύσει τον διαχωρισμό ακόμη και όταν ο αναμικτήρας παράγει αποδεκτή ενδιάμεση ομοιομορφία, επειδή η εκκένωση της χοάνης και το καθεστώς ροής καθορίζουν τον τρόπο με τον οποίο οι σκόνες διαστρωματώνονται και διαχωρίζονται κατά την τροφοδοσία. [1] Συγκεκριμένα, η ροή τύπου χοάνης (funnel flow) περιγράφεται ως ένα ανεπιθύμητο φαινόμενο που οδηγεί σε διαχωρισμό σωματιδίων σε χοάνες με τοιχώματα που είναι πολύ ρηχά ή τραχιά για εύκολη ολίσθηση των σωματιδίων, γεγονός που συνδέει τον κίνδυνο αναλογίας με τον σχεδιασμό του τροφοδότη/χοάνης και τις συνθήκες λειτουργίας αντί για την ανάμειξη μόνο. [1] Τα στοιχεία δείχνουν επίσης ότι η δόνηση μπορεί να προκαλέσει ανομοιογένεια ανά στρώματα, όπως αποδείχθηκε από τη δειγματοληψία ενός μείγματος υπό δόνηση από ανώτερα, μεσαία και κατώτερα σημεία, και ότι η προσκόλληση σε μεταλλικές επιφάνειες μπορεί να αποτελέσει παράγοντα ανομοιογένειας σε τέτοια συστήματα. [10]
| Μηχανισμός Διαχωρισμού | Πρακτικός Μοχλός Ελέγχου |
|---|---|
| Κοσκίνισμα | Διαχείριση αναλογίας μεγέθους σωματιδίων και διασφάλιση επαρκούς μέσου μεγέθους σωματιδίων |
| Ρευστοποίηση/παράσυρση μέσω αέρα | Βελτιστοποίηση ροής αέρα και ελαχιστοποίηση σχετικής κίνησης μεταξύ των σωματιδίων |
| Διαχωρισμός λόγω κύλισης | Έλεγχος ταχυτήτων περιστροφής και γωνιών σε αναμικτήρες και εξοπλισμό χειρισμού |
| Ροή τύπου χοάνης κατά την εκκένωση | Επανασχεδιασμός τοιχωμάτων χοάνης για διασφάλιση ομαλής εκκένωσης χωρίς διαστρωμάτωση |
Μια δεύτερη κατηγορία μετριασμού που τεκμηριώνεται στο σύνολο δεδομένων είναι η τροποποίηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των σωματιδίων για τη μείωση της τάσης απομίξης κατά τον χειρισμό. [3] Συγκεκριμένα, η αύξηση της συνοχής των σωματιδίων μέσω επικάλυψης με μια λεπτή στιβάδα υγρού περιγράφεται ως μια τυπική μέθοδος μείωσης του διαχωρισμού, και η ίδια μελέτη αναφέρει μείωση του συντελεστή μεταβλητότητας από 0.46 σε 0.29 (σχεδόν 37% μείωση στον δείκτη διαχωρισμού) μετά την επικάλυψη, ενώ οι συγκρίσεις γωνίας ηρεμίας δείχνουν αμελητέα μείωση στη δυνατότητα ροής. [3] Αυτά τα στοιχεία υποστηρίζουν μια γενική αρχή σχεδιασμού ότι η «μικρο-διαβροχή» και η ελεγχόμενη προσκόλληση μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη δημιουργία πιο σταθερών συνόλων χωρίς απαραίτητα να θυσιάζεται η δυνατότητα παραγωγής, κάτι που ευθυγραμμίζεται εννοιολογικά με τις στρατηγικές σταθεροποίησης βάσει κοκκοποίησης για την προστασία της αναλογίας. [3]
Ενότητα 3
Η υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη τοποθετείται στις παρεχόμενες πηγές ως προτιμώμενη στρατηγική όταν ο στόχος είναι η υπέρβαση των προβλημάτων CU και η παραγωγή ομοιογενών, ανθεκτικών στον διαχωρισμό μειγμάτων, επειδή σχηματίζονται ισχυροί δεσμοί API–εκδόχου μέσω συσσωμάτωσης. [4] Οι πηγές περιγράφουν τον βασικό μηχανισμό της ρευστοποιημένης κλίνης: το διάλυμα συνδετικού μέσου ψεκάζεται πάνω από την κλίνη σκόνης (αντίθετα προς τη ροή του αέρα), οι κόκκοι σχηματίζονται με την προσκόλληση υγρών σταγονιδίων σε στερεά σωματίδια και η ξήρανση συμβαίνει ταυτόχρονα κατά τη διάρκεια της διαδικασίας κοκκοποίησης, δημιουργώντας μια συζευγμένη τροχιά διαβροχής–συσσωμάτωσης–ξήρανσης σε μία μόνο συσκευή. [4] Σε μια συγκριτική αξιολόγηση που αναφέρεται στη βάση τεκμηρίωσης, τόσο η κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη όσο και μια εναλλακτική τεχνική παρήγαγαν αποδεκτά αποτελέσματα, ωστόσο καλύτερα αποτελέσματα επιτεύχθηκαν με την κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη, και οι διαφορές στα χαρακτηριστικά των κόκκων προτάθηκαν ως λόγος για τα διαφορετικά αποτελέσματα CU μεταξύ των τεχνικών. [4]
Η ίδια βάση τεκμηρίωσης υποστηρίζει μια επικεντρωμένη στην υγρασία άποψη για τον έλεγχο της κοκκοποίησης σε ρευστοποιημένη κλίνη, επειδή η υγρασία είναι τόσο είσοδος (ψεκασμένο συνδετικό μέσο) όσο και έξοδος (εξάτμιση μέσω του αέρα εισόδου) και επειδή η περιεκτικότητα σε υγρασία επηρεάζει την κινητική ανάπτυξης των κόκκων και τα χαρακτηριστικά ποιότητας. [7, 11] Μια διαδικασία υγρής κοκκοποίησης σε ρευστοποιημένη κλίνη περιγράφεται ρητά ως αποτελούμενη από στάδια ξηρής ανάμειξης, υγρής κοκκοποίησης και ξήρανσης, γεγονός που ενισχύει ότι η προστασία της αναλογίας πρέπει να αξιολογείται σε μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων και όχι μόνο κατά την ανάμειξη. [7] Μέσα σε αυτή τη διαδικασία πολλαπλών σταδίων, η κατάρτιση προφίλ υγρασίας καθ' όλη τη διάρκεια της διαδικασίας περιγράφεται ως ένα «αποτύπωμα» χρήσιμο για την ανάπτυξη της διαδικασίας και την αντιμετώπιση προβλημάτων, και η πρόβλεψη του ισοζυγίου υγρασίας περιγράφεται με όρους δύο παραμέτρων: της απομακρυσμένης υγρασίας και της συσσωρευμένης υγρασίας στους υγρούς κόκκους. [7]
Ο έλεγχος της υγρασίας δικαιολογείται επίσης από τις σχέσεις υγρασίας–ιδιοτήτων υλικού που τεκμηριώνονται στη βάση τεκμηρίωσης. [5, 6] Τα υλικά που απορροφούν/προσροφούν υγρασία μπορούν να υποστούν αλλαγές στις φυσικές ιδιότητες και τα χαρακτηριστικά του προϊόντος (συμπεριλαμβανομένης της ροής και της επικόλλησης/αποκόλλησης) και αλλαγές στη δυνατότητα επεξεργασίας σε διάφορες λειτουργίες, όπως η ανάμειξη, η επικάλυψη και η ξήρανση, υποδηλώνοντας ότι η απόκλιση της υγρασίας μπορεί να μεταφραστεί τόσο σε τάση διαχωρισμού όσο και σε διαταραχές της διαδικασίας σε περιβάλλοντα υψηλής υγρασίας ή μεταβλητής RH. [5] Σε υψηλή RH, η αυξημένη συνοχή αναφέρεται ότι οδηγεί στον σχηματισμό συσσωματωμάτων, και η πρόσληψη υγρασίας αναφέρεται ότι διαβρέχει τα στερεά και επηρεάζει την ιδιότητα ροής, τη συμπιεστότητα, την ακρίβεια της δοσολογίας και τη σκληρότητα των κονιών, γεγονός που συνολικά παρακινεί τον αυστηρό έλεγχο της RH και την παρακολούθηση της κατάστασης υγρασίας ως δράσεις προστασίας της CU. [5, 6] Σε συμφωνία με αυτούς τους κινδύνους, η αναφερόμενη ανασκόπηση σημειώνει ότι μπορούν να ληφθούν μέτρα όπως ο έλεγχος της RH και η χρήση προσροφητικών μέσων, λιπαντικών και ολισθητικών μέσων για τη διασφάλιση ομαλότερων διαδικασιών, γεγονός που υποστηρίζει μια πρακτική προσέγγιση με χρήση «εργαλειοθήκης» αντί για εξάρτηση από έναν μόνο μοχλό ελέγχου. [6]
Στο πλαίσιο της ίδιας της κοκκοποίησης, οι πηγές ορίζουν ότι η περιεκτικότητα σε υγρασία έχει «βαθιά επίδραση» στη δυναμική της κοκκοποίησης: η υψηλή υγρασία αποδίδει ταχεία ανάπτυξη σωματιδίων, ενώ η χαμηλή υγρασία αποδίδει αργή ανάπτυξη ή σχεδόν καθόλου ανάπτυξη λόγω χαμηλού ρυθμού συνένωσης, υποδηλώνοντας ένα παράθυρο λειτουργίας που πρέπει να διατηρείται ενεργά για την επίτευξη του στόχου μεγέθους των κόκκων και της εσωτερικής ομοιογένειας. [11] Η υπολειμματική περιεκτικότητα σε υγρασία του τελικού προϊόντος περιγράφεται επίσης ως επηρεάζουσα άμεσα τις ιδιότητες των κόκκων, τα επόμενα στάδια μετά την κοκκοποίηση (π.χ. δισκιοποίηση) και τη σταθερότητα του προϊόντος κατά την αποθήκευση, γεγονός που συνδέει τον έλεγχο της υγρασίας κατά τη διαδικασία τόσο με τη δυνατότητα παραγωγής όσο και με τη διαχείριση κινδύνου διάρκειας ζωής. [12] Μια παραλλαγή της διαδικασίας, η κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη με παλμικό ψεκασμό, περιγράφεται ότι χρησιμοποιεί διακεκομμένη τροφοδοσία υγρού για να επιτρέψει διαλείπουσα ξήρανση και επαναδιαβροχή, παρέχοντας καλύτερο έλεγχο της περιεκτικότητας σε υγρασία των κόκκων και μειώνοντας τον κίνδυνο κατάρρευσης της κλίνης, γεγονός που συνάδει με το ευρύτερο θέμα ότι ο έλεγχος των τροχιών υγρασίας μπορεί να σταθεροποιήσει τα αποτελέσματα της διαδικασίας. [11]
Ένας περαιτέρω μοχλός ελέγχου που τεκμηριώνεται στις πηγές είναι η μέτρηση της υγρασίας και ο αυτοματοποιημένος έλεγχος με χρήση τεχνολογίας αναλυτικών διεργασιών (PAT). [8] Μία μελέτη καθιέρωσε στρατηγικές δυναμικού ελέγχου υγρασίας (DMC) και στατικού ελέγχου υγρασίας (SMC) βάσει in-line τιμών υγρασίας εγγύς υπερύθρου και ενός αλγορίθμου ελέγχου, και η αναφερόμενη σταθερή απόδοση ελέγχου υγρασίας και η χαμηλή μεταβλητότητα από παρτίδα σε παρτίδα έδειξαν ότι ο DMC ήταν σημαντικά καλύτερος από άλλες μεθόδους κοκκοποίησης που αξιολογήθηκαν. [8] Μαζί με την έννοια της κατάρτισης προφίλ υγρασίας ως αποτυπώματος της διαδικασίας, αυτό υποστηρίζει τον σχεδιασμό της ρευστοποιημένης κλίνης ως ελεγχόμενου «μικροπεριβάλλοντος» όπου η κατανομή και η απομάκρυνση του νερού μετρώνται και κατευθύνονται προς ένα αναπαραγώγιμο τελικό σημείο που είναι συμβατό με τους στόχους ομοιομορφίας περιεχομένου κρίσιμης αναλογίας. [7, 8]
| Έννοια Ελέγχου Υγρασίας | Λειτουργία Παραγωγής |
|---|---|
| Ποσοτική κατάρτιση προφίλ υγρασίας | Ανάπτυξη διαδικασίας και αντιμετώπιση προβλημάτων |
| Δυναμικός έλεγχος υγρασίας με χρήση PAT | Σταθεροποίηση της μεταβλητότητας από παρτίδα σε παρτίδα |
| Σκέψη περί ισοζυγίου υγρασίας | Πρόβλεψη απομάκρυνσης έναντι συσσώρευσης υγρασίας |
Ενότητα 4
Η επαλήθευση σε επίπεδο παρτίδας για προϊόντα σταθερής αναλογίας υποστηρίζεται στη βάση τεκμηρίωσης κυρίως μέσω δύο θεμάτων αναλυτικού ελέγχου: (i) επαλήθευση της στιβαρότητας της CU έναντι του διαχωρισμού κατά τον χειρισμό και (ii) επαλήθευση της κατάστασης υγρασίας και της συμπεριφοράς της υγρασίας ως καθοριστικού παράγοντα της δυνατότητας παραγωγής και της σταθερότητας. [1, 12] Ο ορισμός των αιτιών αποτυχίας της CU από την ανασκόπηση CU υποδηλώνει ότι η επαλήθευση πρέπει να λαμβάνει υπόψη τόσο την επάρκεια ανάμειξης όσο και την ευαισθησία στον διαχωρισμό κατά τον χειρισμό ή τη συμπίεση, επομένως οι στρατηγικές αποδέσμευσης και επικύρωσης της διαδικασίας πρέπει να περιλαμβάνουν δειγματοληψία/παρακολούθηση που είναι ευαίσθητη σε διαβαθμίσεις που οφείλονται στον διαχωρισμό, αντί να βασίζονται αποκλειστικά σε ένα μόνο σετ δειγμάτων «στο τέλος της ανάμειξης». [1] Σε συμφωνία με αυτό, η δειγματοληψία της μελέτης δόνησης από ανώτερες, μεσαίες και κατώτερες θέσεις μετά τη δόνηση παρέχει ένα παράδειγμα μιας έννοιας δοκιμής πρόκλησης (challenge test) όπου χρησιμοποιείται δειγματοληψία εξαρτώμενη από τη θέση για την ανίχνευση διαστρωμάτωσης, η οποία μπορεί να προσαρμοστεί ως δοκιμή καταπόνησης (stress test) για τη στιβαρότητα της αναλογίας σε ένα ξηρό μείγμα ή ενδιάμεσο προϊόν πριν από την κοκκοποίηση. [10]
Η επαλήθευση της υγρασίας δικαιολογείται από τις τεκμηριωμένες επιδράσεις της υγρασίας στις ιδιότητες της σκόνης και την απόδοση στα μετέπειτα στάδια. [5, 6] Εφόσον η υπολειμματική περιεκτικότητα σε υγρασία του τελικού προϊόντος επηρεάζει άμεσα τις ιδιότητες των κόκκων, τις διαδικασίες μετά την κοκκοποίηση και τη σταθερότητα αποθήκευσης, η περιεκτικότητα σε υγρασία καθίσταται ένα χαρακτηριστικό σχετικό με την αποδέσμευση και όχι απλώς ένα μέτρο διευκόλυνσης κατά τη διαδικασία. [12] Ειδικά στην επεξεργασία σε ρευστοποιημένη κλίνη, η κατάρτιση προφίλ υγρασίας περιγράφεται ως ένα χρήσιμο αποτύπωμα για την ανάπτυξη και την αντιμετώπιση προβλημάτων, υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η διατήρηση μιας συνεπούς τροχιάς υγρασίας μπορεί να αποτελεί μέρος της στρατηγικής ελέγχου για σταθερά χαρακτηριστικά κόκκων μεταξύ των παρτίδων. [7]
Η βάση τεκμηρίωσης επισημαίνει επίσης ότι οι ίδιες οι μέθοδοι μέτρησης πρέπει να σχεδιάζονται έτσι ώστε να ελέγχουν την αρχική υγρασία ως μεταβλητή κατά την αξιολόγηση της υγροσκοπικότητας ή της συμπεριφοράς πρόσληψης υγρασίας. [13] Μια πηγή σημειώνει ότι η μέθοδος της Ph. Eur. δεν ορίζει προκατεργασία του δείγματος και ότι οι μελέτες μπορούν να ξεκινήσουν με κάποια υγρασία ήδη παρούσα, επειδή το αρχικό ζύγισμα πραγματοποιείται σε εργαστηριακό περιβάλλον (συχνά γύρω στο 60% RH), ενώ μια προτεινόμενη μέθοδος περιλαμβάνει ένα στάδιο προκατεργασίας για να διασφαλιστεί ότι τα αποτελέσματα είναι ανεξάρτητα από την αρχική υγρασία του υλικού. [13] Για σκευάσματα υψηλής ευαισθησίας, αυτό υποστηρίζει μια φιλοσοφία ποιοτικού ελέγχου στην οποία η «αρχική κατάσταση υγρασίας» αντιμετωπίζεται ως μια ελεγχόμενη συνθήκη εκκίνησης τόσο για τα εισερχόμενα υλικά όσο και για τα ενδιάμεσα προϊόντα κατά τη διαδικασία, επειδή η μη ελεγχόμενη αρχική υγρασία μπορεί να προκαλέσει σύγχυση τόσο στα αποτελέσματα της επεξεργασίας όσο και στην ερμηνεία των δεδομένων ρόφησης υγρασίας που χρησιμοποιούνται για τον καθορισμό των ελέγχων RH και ξήρανσης. [13]
Μια συνοπτική λογική επαλήθευσης από άκρη σε άκρη που υποστηρίζεται από τις παραπομπές είναι η εξής:
- Επαλήθευση του κινδύνου διαχωρισμού υπό αντιπροσωπευτικές καταπονήσεις χειρισμού (π.χ. εκκένωση, δόνηση, μεταφορά), επειδή η αποτυχία CU μπορεί να προκύψει από διαχωρισμό μετά από μια αρχικά καλά αναμεμειγμένη κατάσταση και επειδή η εξαρτώμενη από τη θέση διαστρωμάτωση έχει αποδειχθεί μετά από δόνηση με δειγματοληψία σε πολλαπλά σημεία. [1, 10]
- Επαλήθευση της τροχιάς υγρασίας και της υγρασίας τελικού σημείου, επειδή η πρόσληψη υγρασίας επηρεάζει τη ροή, τη συμπιεστότητα, την ακρίβεια της δοσολογίας και την τάση συσσωμάτωσης, και επειδή η υπολειμματική υγρασία επηρεάζει τη μετέπειτα επεξεργασία και τη σταθερότητα. [5, 6, 12]
- Όπου η συμπεριφορά της υγρασίας χαρακτηρίζεται για τον καθορισμό ελέγχων, χρήση μιας καθορισμένης προκατεργασίας για να γίνουν τα αποτελέσματα ανεξάρτητα από την αρχική υγρασία, σε συμφωνία με την κριτική της βάσης τεκμηρίωσης για τις μεθόδους που δεν ορίζουν προκατεργασία. [13]
Συζήτηση
Η ενσωμάτωση των στοιχείων σχετικά με τον διαχωρισμό, την κοκκοποίηση και τον έλεγχο της υγρασίας υποδηλώνει ένα συνεκτικό σύστημα ποιότητας για σκευάσματα σταθερής αναλογίας, δομημένο γύρω από τη διαχείριση δύο συζευγμένων κινδύνων: (i) τον διαχωρισμό των συστατικών λόγω της κίνησης των σωματιδίων και του διαχωρισμού που προκαλείται από τον εξοπλισμό και (ii) τις μεταβολές λόγω υγρασίας στη συνοχή της σκόνης, τη ροή και τη δυναμική σχηματισμού κόκκων. [2, 5] Η δήλωση της ανασκόπησης CU ότι οι αποτυχίες CU μπορούν να οφείλονται τόσο σε υποβέλτιστη ανάμειξη όσο και σε διαχωρισμό κατά τον χειρισμό/συμπίεση σημαίνει ότι μια διαδικασία πρέπει να σχεδιαστεί έτσι ώστε να είναι «ανεκτική στον διαχωρισμό» ή αλλιώς να μετασχηματιστεί σε μια πιο σταθερή κατάσταση υλικού (π.χ. κόκκοι) πριν συμβούν οι πιο επιρρεπείς σε διαχωρισμό μεταφορές. [1, 4] Σε αυτό το πλαίσιο, η κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη υποστηρίζεται ως ένας μετασχηματισμός παραγωγής που επιλέγεται για την υπέρβαση προβλημάτων CU και τη δημιουργία μειγμάτων ανθεκτικών στον διαχωρισμό μέσω συσσωμάτωσης, ενώ ταυτόχρονα πραγματοποιείται ξήρανση εντός της διαδικασίας, γεγονός που παρέχει μια εύλογη οδό σταθεροποίησης της σύνθεσης σε κλίμακα κόκκων με τρόπο που η ξηρή ανάμειξη από μόνη της μπορεί να μην διατηρήσει κατά τον χειρισμό. [4]
Η υγρασία αποτελεί μια οριζόντια κρίσιμη μεταβλητή επειδή επηρεάζει τόσο την τάση διαχωρισμού (μέσω της συνοχής και της συσσωμάτωσης) όσο και την κινητική και τα τελικά σημεία της κοκκοποίησης (μέσω της συνένωσης και της υπολειμματικής υγρασίας). [5, 11] Τα στοιχεία ότι η υψηλή RH αυξάνει τη συνοχή και μπορεί να προκαλέσει σχηματισμό συσσωματωμάτων παρέχουν τη λογική βάση για αυστηρούς περιβαλλοντικούς ελέγχους στον χώρο του εξοπλισμού, ενώ τα στοιχεία ότι η πρόσληψη υγρασίας επηρεάζει την ακρίβεια της δοσολογίας και προκαλεί προκλήσεις στον μετέπειτα χειρισμό παρέχουν τη λογική βάση για την αντιμετώπιση του ελέγχου της RH ως μέρος μιας στρατηγικής CU και όχι αποκλειστικά ως απαίτηση της εγκατάστασης. [5, 6] Οι ίδιες πηγές υποστηρίζουν τη χρήση ρεαλιστικών βοηθημάτων σκευάσματος/διαδικασίας—έλεγχος RH συν προσροφητικά μέσα, λιπαντικά και ολισθητικά μέσα—για τη βελτίωση της στιβαρότητας της διαδικασίας όταν η υγροσκοπικότητα και η διαβροχή αποτελούν πηγές ανησυχίας. [6]
Ισοζύγιο Υγρασίας και Χαρακτηρισμός Διεργασιών
Η προοπτική του ισοζυγίου υγρασίας που προτείνεται για την υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη (συσσωρευμένη έναντι απομακρυσμένης υγρασίας) και η θεώρηση της κατάρτισης προφίλ υγρασίας ως αποτυπώματος της διαδικασίας υποστηρίζουν από κοινού τη δημιουργία ενός πακέτου χαρακτηρισμού της διαδικασίας όπου η τροχιά της υγρασίας είναι ένας πρωτεύων περιγραφέας της «κατάστασης της διαδικασίας».[7] Όταν συνδυάζονται με in-line στρατηγικές DMC βασισμένες σε NIR που επιδεικνύουν σταθερό έλεγχο υγρασίας και χαμηλή μεταβλητότητα από παρτίδα σε παρτίδα, αυτά τα στοιχεία αποτελούν ένα πλαίσιο κλειστού βρόχου για τη μείωση της μεταβλητότητας στην εξαρτώμενη από την υγρασία ανάπτυξη των κόκκων και στα τελικά σημεία της υπολειμματικής υγρασίας, τα οποία αμφότερα συνδέονται στα αποδεικτικά στοιχεία με τις ιδιότητες των κόκκων και τη μετέπειτα σταθερότητα.[8, 11, 12] Η προσέγγιση του παλμικού ψεκασμού παρέχει έναν πρόσθετο, μηχανιστικά ερμηνεύσιμο μοχλό, δομώντας τους κύκλους διαβροχής/ξήρανσης για τον καλύτερο έλεγχο της υγρασίας των κόκκων και τη μείωση του κινδύνου κατάρρευσης της κλίνης, βοηθώντας έτσι στη διατήρηση της διαδικασίας εντός του παραθύρου λειτουργίας υγρασίας.[11]
Μετριασμός του Διαχωρισμού
Τέλος, τα στοιχεία για τον μετριασμό του διαχωρισμού μέσω λεπτής επικάλυψης με υγρό παρέχουν μια γέφυρα μεταξύ των παραδειγμάτων της «ξηρής ανάμειξης» και της «κοκκοποίησης»: η αύξηση της συνοχής μέσω ελεγχόμενης διαστρωμάτωσης υγρού περιγράφεται ως μια τυπική μέθοδος μείωσης του διαχωρισμού και αποδεικνύεται ότι μειώνει τον δείκτη διαχωρισμού επηρεάζοντας μόνο αμελητέα τη δυνατότητα ροής σε ένα σύνολο δεδομένων, γεγονός που ευθυγραμμίζεται με το ευρύτερο θέμα ότι η ελεγχόμενη μικρο-διαβροχή μπορεί να δημιουργήσει πιο σταθερές συναθροίσεις πολλαπλών σωματιδίων.[3] Θεωρούμενα ως σύστημα, αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν μια στρατηγική προστασίας της αναλογίας που (α) μειώνει τις ευκαιρίες για σχετική κίνηση των σωματιδίων μέσω του σχηματισμού κόκκων και (β) διατηρεί μια ελεγχόμενη κατάσταση υγρασίας, έτσι ώστε οι παραγόμενοι κόκκοι να είναι συνεπείς και σταθεροί σε όλες τις παρτίδες.[4, 8]
Συμπέρασμα
Η παρεχόμενη βάση τεκμηρίωσης υποστηρίζει ένα επιχείρημα μηχανικής ότι τα προϊόντα σκόνης σταθερής αναλογίας κινδυνεύουν από σφάλμα αναλογίας από μονάδα σε μονάδα, επειδή οι αποτυχίες CU προκύπτουν τόσο από ανεπαρκή ανάμειξη όσο και από διαχωρισμό αρχικά ομοιόμορφων μειγμάτων κατά τον χειρισμό ή τη συμπίεση.[1, 2] Τα ίδια στοιχεία προσδιορίζουν ένα περιορισμένο σύνολο πρακτικά σχετικών μηχανισμών διαχωρισμού (κοσκίνισμα, ρευστοποίηση/παράσυρση, διαχωρισμός λόγω κύλισης) και δίνουν έμφαση σε συγκεκριμένους κινδύνους που προέρχονται από τον εξοπλισμό, όπως η ροή τύπου χοάνης σε χοάνες και η διαστρωμάτωση υπό δόνηση και προσκόλληση, τα οποία μπορούν όλα να χρησιμοποιηθούν για τη δημιουργία στοχευμένων αξιολογήσεων κινδύνου και δοκιμών πρόκλησης για μείγματα κρίσιμης αναλογίας.[1, 10] Η υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη υποστηρίζεται ως οδός σταθεροποίησης επειδή ο ψεκασμός του συνδετικού μέσου προκαλεί προσκόλληση σταγονιδίων και συσσωμάτωση ενώ η ξήρανση πραγματοποιείται ταυτόχρονα, και τα συγκριτικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι η κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη μπορεί να αποδώσει καλύτερα αποτελέσματα CU από εναλλακτικές προσεγγίσεις σε τουλάχιστον μία αξιολογημένη περίπτωση.[4] Επειδή η πρόσληψη υγρασίας μεταβάλλει τις ιδιότητες της σκόνης, μπορεί να αυξήσει τη συνοχή σε υψηλή RH και μπορεί να επηρεάσει την ακρίβεια της δοσολογίας, μια στρατηγική ελέγχου με επίκεντρο την υγρασία—συνδυάζοντας τον έλεγχο RH, την κατάρτιση προφίλ υγρασίας, τη ρητή σκέψη περί ισοζυγίου υγρασίας και τον in-line δυναμικό έλεγχο υγρασίας μέσω NIR—αναδύεται ως μια συνεκτική προσέγγιση για τη μείωση της μεταβλητότητας και την προστασία της ομοιομορφίας σε ευαίσθητες στην υγρασία παραγωγικές διαδικασίες.[5–8]
Περιορισμοί και Μελλοντική Εργασία
Το πεδίο των αποδεικτικών στοιχείων που είναι διαθέσιμο σε αυτή τη ροή εργασίας είναι ισχυρότερο για τους μηχανισμούς διαχωρισμού, τη μηχανική της κοκκοποίησης σε ρευστοποιημένη κλίνη και τη μέτρηση/έλεγχο της υγρασίας, επομένως οι συστάσεις επικεντρώνονται αντίστοιχα στη διαχείριση κινδύνου CU και στον έλεγχο της κατάστασης υγρασίας και όχι στην κλινική τεκμηρίωση κάποιου μεμονωμένου προϊόντος ή στον σχεδιασμό κάποιας συγκεκριμένης χρωματογραφικής δοκιμασίας.[1, 4, 8] Η μελλοντική τεχνική εργασία που υποστηρίζεται άμεσα από τις αναφερόμενες πηγές περιλαμβάνει την επέκταση του ελέγχου υγρασίας μέσω PAT (π.χ. DMC με χρήση in-line NIR και αλγορίθμων ελέγχου) σε πρόσθετα σκευάσματα και καθεστώτα λειτουργίας για την περαιτέρω βελτίωση της απόδοσης ελέγχου υγρασίας και της αναπαραγωγιμότητας από παρτίδα σε παρτίδα.[8] Πρόσθετη μελλοντική εργασία που υποστηρίζεται από τα στοιχεία περιλαμβάνει την επισημοποίηση των «αποτυπωμάτων» της τροχιάς υγρασίας για την ανάπτυξη και την αντιμετώπιση προβλημάτων, και τη χρήση ρητών μοντέλων απομακρυσμένης/συσσωρευμένης υγρασίας για την καθοδήγηση μελετών κλιμάκωσης και στιβαρότητας στην υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη.[7] Τέλος, δεδομένου ότι η υπολειμματική υγρασία επηρεάζει τη μετέπειτα επεξεργασία και τη σταθερότητα αποθήκευσης, η συστηματική σύνδεση των τελικών σημείων υπολειμματικής υγρασίας με τη συμπεριφορά της μεταγενέστερης δισκιοποίησης και τα αποτελέσματα σταθερότητας αποτελεί μια δικαιολογημένη επέκταση της επικεντρωμένης στην υγρασία στρατηγικής ελέγχου που περιγράφεται εδώ.[12]
