Sažetak
Fiksne oralne formulacije s određenim omjerom su intrinzično ranjive na varijabilnost od jedinice do jedinice jer svako razdvajanje komponenti nakon miješanja izravno rezultira pogreškom omjera na razini dozne jedinice. [1, 2] Dostupna baza dokaza naglašava da neuspješna ujednačenost sadržaja (CU) može nastati kako zbog neadekvatnog miješanja, tako i zbog segregacije početno prihvatljive smjese tijekom naknadnog rukovanja ili kompresije, što znači da „dobra ujednačenost u miješalici” nije dovoljna za osiguravanje isporučenih omjera doze. [1, 2] Višestruki mehanizmi segregacije relevantni su za binarne smjese, uključujući prosijavanje, fluidizaciju/uvlačenje zrakom, segregaciju valjanjem i protočni tok iz lijevka (funnel flow) izazvan pražnjenjem spremnika, pri čemu svaki od njih može biti pokrenut kada se čestice razlikuju po veličini ili drugim fizičkim svojstvima i omogući im se kretanje jedna u odnosu na drugu. [1, 2] Dokazi dalje ukazuju da povećanje kohezivnosti među česticama putem tankog tekućeg sloja predstavlja tipičnu strategiju protiv segregacije i može značajno smanjiti indeks segregacije (npr. smanjenje koeficijenta varijacije s 0,46 na 0,29 u jednoj studiji) bez značajnog smanjenja protočnosti. [3]
Unutar ovog okvira, vlažna granulacija u fluidiziranom sloju predstavljena je kao mehanistički utemeljen put za transformaciju potencijalno sklone segregaciji smjese praha u granule otporne na segregaciju, jer se otopina veziva raspršuje na prah i granule se formiraju adhezijom kapljica na čestice dok se sušenje odvija istovremeno u istoj jediničnoj operaciji. [4] Osim toga, baza dokaza tretira vlagu kao kritičnu varijablu stanja: apsorpcija vlage mijenja fizička svojstva praha i obradivost (uključujući miješanje i sušenje), povećana RH može povećati kohezivnost i potaknuti aglomeraciju, a vlaženje može smanjiti točnost doziranja i uzrokovati izazove u naknadnom rukovanju. [5, 6] Sukladno tome, robusna proizvodnja sustava osjetljivih na vlagu s fiksnim omjerom podržana je kvantitativnim profiliranjem vlage (kao „otisak prsta”), eksplicitnim razmišljanjem o ravnoteži vlage (uklonjena vlaga u odnosu na akumuliranu) i strategijama povratne kontrole kao što je dinamička kontrola vlage korištenjem in-line bliske infracrvene mjere koja može smanjiti varijabilnost od serije do serije. [7, 8]
Uvod
Proizvodni problem obrađen u ovom radu je zaštita fiksnog omjera komponenti u binarnoj (ili niskokomponentnoj) čvrstoj formulaciji kroz cijeli slijed rukovanja prahom, prijenosa i pretvaranja u dozne jedinice, pod uvjetima u kojima vlaga može mijenjati svojstva materijala. [1, 5] Citirana literatura o CU opisuje dva široka uzroka neuspjeha CU tijekom obrade kao (i) suboptimalno miješanje i nemogućnost postizanja ujednačenosti smjese kao međuproizvoda, te (ii) segregaciju početno dobro promiješanog materijala tijekom naknadnog rukovanja ili kompresije, što izravno potiče strategije kontrole od kraja do kraja, a ne samo kontrole pojedinih jediničnih operacija. [1] Zasebno, citirana literatura o znanosti o vlazi ukazuje da materijali koji apsorbiraju/adsorbiraju vlagu mogu doživjeti promjene u fizičkim svojstvima i karakteristikama proizvoda (npr. protočnost, stišljivost, ljepljivost/skupljanje), te da te promjene uzrokovane vlagom utječu na obradivost kroz uobičajene proizvodne korake, uključujući miješanje, oblaganje i sušenje. [5] Budući da apsorpcija vlage može povećati kohezivnost pri visokoj RH i potaknuti stvaranje aglomerata, upravljanje vlagom nije samo parametar udobnosti, već odrednica hoće li se prahovi zadržati slobodnim protokom ili će postati varijabilni u svojoj sklonosti aglomeraciji ili ljepljenju. [5]
Tehnička teza razvijena ovdje je stoga teza o kontroli proizvodnje: formulacije s fiksnim omjerom zahtijevaju i (a) stanja materijala otporna na segregaciju i (b) kontrolu stanja vlage tijekom obrade, jer su i segregacija i promjene svojstava uzrokovane vlagom dokumentirani putovi do netočnosti doziranja i naknadnih kvarova. [1, 6] Baza dokaza korištena u ovom radnom procesu koncentrirana je u tri domene — mehanizmi segregacije/neuspjeha CU, granulacija u fluidiziranom sloju kao transformacija koja poboljšava ujednačenost, te koncepti mjerenja/kontrole vlage — tako da je izvješće sukladno tome usmjereno na argument inženjerstva i sustava kvalitete potkrijepljen ovim izvorima. [1, 4, 7]
Odjeljak 1
Isporuka fiksnog omjera u svakoj doznoj jedinici je, u praksi, problem CU jer svako odstupanje u sadržaju jedne komponente u odnosu na drugu postaje odstupanje omjera na razini jedinice. [1, 9] Pregled CU eksplicitno tretira segregaciju nakon miješanja kao glavni uzrok neuspjelog CU tijekom rukovanja ili kompresije, što podrazumijeva da zahtjev za „preciznim omjerom” ne može biti zadovoljen samo kvalifikacijom performansi miješalice. [1] Ista logika je ojačana primijenjenim smjernicama za segregaciju koje navode da se može imati savršenu ujednačenost smjese u miješalici i unatoč tome isporučiti proizvod izvan specifikacija ako se zanemari segregacija u daljnjim koracima, što povezuje osiguravanje omjera s cijelim putem rukovanja, a ne samo s jednim korakom miješanja. [2]
U sustavima s fiksnim omjerom, rizik se povećava kada je jedna komponenta prisutna u niskoj razrjeđenosti ili se ponaša kao „manja komponenta”, jer mala apsolutna promjena mase odgovara velikoj relativnoj promjeni isporučene količine te komponente, a time i omjeru komponenti. [1] Empirijski, studija metode miješanja citirana ovdje izvješćuje da ručno, uređeno miješanje nije uspjelo postići kompendijalnu CU unatoč 32 minute miješanja, dok je geometrijsko miješanje moglo proizvesti homogene smjese pri niskoj razrjeđenosti kada je obrađivano dulje vrijeme, što ukazuje na snažnu interakciju strategije miješanja i razine razrjeđenja u ishodima CU. [9] Ista studija povezuje nehomogene smjese s neskladom u sadržaju API-ja i kvarom proizvoda, što se generalizira na neuspjeh omjera u bilo kojem višekomponentnom proizvodu gdje svaka komponenta mora biti isporučena u kontroliranom omjeru. [9]
Proizvodna implikacija proizlazi iz gore navedenih dokaza: budući da se kvarovi CU mogu pojaviti i zbog nedovoljnog miješanja i zbog segregacije nakon miješanja, strategija zaštite omjera mora kombinirati (i) početni pristup miješanju prikladan za nisko razrjeđenje i (ii) strategiju suzbijanja segregacije nizvodno kako bi se spriječilo odstupanje tijekom prijenosa, skladištenja, doziranja i kompresije. [1, 9]
Odjeljak 2
Suho miješanje predvidljivo zataji kada interakcije materijala i opreme omogućuju relativno kretanje komponenti nakon miješanja, jer do segregacije dolazi kada se čestice razlikuju po veličini, gustoći, obliku ili površinskim svojstvima i omogući im se kretanje jedna u odnosu na drugu nakon miješanja. [2] Pregled CU ističe da, iako u inženjerstvu postoje mnogi mehanizmi segregacije, samo je podskup tipično relevantan u rukovanju farmaceutskim krutim tvarima, točnije prosijavanje, fluidizacija/uvlačenje i segregacija valjanjem, što pruža usredotočen skup načina kvara za procjenu u dizajnu procesa za mješavine kritične za omjer. [1] Ista recenzija također navodi kvantitativni uvjet za prosijavanje u binarnoj smjesi – omjer veličine čestica najmanje 1,3:1 – uz zahtjeve kao što su dovoljno velika srednja veličina čestica i slobodno protočni karakter, što znači da neusklađenost distribucije veličine čestica (PSD) može stvoriti mehanistički put do demiksiranja čak i ako je početno miješanje adekvatno. [1]
Nizvodna oprema može pojačati segregaciju čak i kada miješalica proizvodi prihvatljivu međuujednačenost, jer pražnjenje spremnika i režim protoka određuju kako se prahovi stratificiraju i razdvajaju tijekom doziranja. [1] Konkretno, lijevkasti tok (funnel flow) opisan je kao nepoželjan fenomen koji dovodi do segregacije čestica u spremnicima s previše plitkim ili hrapavim stjenkama za lako klizanje čestica, što povezuje rizik omjera s dizajnom dozatora/spremnika i radnim uvjetima, a ne samo s miješanjem. [1] Dokazi također ukazuju da vibracije mogu izazvati nehomogenost po slojevima, kao što je pokazano uzorkovanjem vibrirane smjese s gornjih, srednjih i donjih mjesta, te da adhezija na metalne površine može biti pokretač nehomogenosti u takvim sustavima. [10]
| Mehanizam segregacije | Praktična poluga kontrole |
|---|---|
| Prosijavanje | Upravljajte omjerom veličine čestica i osigurajte adekvatnu srednju veličinu čestica |
| Fluidizacija/uvlačenje pokretano zrakom | Optimizirajte protok zraka i minimizirajte relativno kretanje između čestica |
| Segregacija valjanjem | Kontrolirajte brzine rotacije i kutove u miješalicama i opremi za rukovanje |
| Lijevkasti tok izazvan pražnjenjem spremnika | Redizajnirajte stijenke spremnika kako biste osigurali glatko pražnjenje bez stratifikacije |
Druga klasa ublažavanja dokazana u skupu podataka je modifikacija interakcija među česticama kako bi se smanjila tendencija demiksiranja tijekom rukovanja. [3] Konkretno, povećanje kohezivnosti čestica premazivanjem tankim tekućim slojem opisano je kao tipična metoda smanjenja segregacije, a ista studija izvještava o smanjenju koeficijenta varijacije s 0,46 na 0,29 (gotovo 37% smanjenje indeksa segregacije) nakon premazivanja, dok usporedbe kuta nasipavanja pokazuju zanemarivo smanjenje protočnosti. [3] Ovaj dokaz podupire opće načelo dizajna da se „mikro-vlaženje” i kontrolirana adhezija mogu koristiti za stvaranje stabilnijih skupova bez nužnog žrtvovanja proizvodnosti, što se konceptualno podudara sa strategijama stabilizacije temeljenim na granulaciji za zaštitu omjera. [3]
Odjeljak 3
Vlažna granulacija u fluidiziranom sloju pozicionirana je u dostupnim izvorima kao preferirana strategija kada je cilj prevladati probleme s CU i proizvesti homogene smjese otporne na segregaciju, jer se jakim aglomeracijama formiraju veze API–ekscipijens. [4] Izvori opisuju temeljni mehanizam fluidiziranog sloja: otopina veziva se raspršuje preko sloja praha (suprotno protoku zraka), granule se formiraju adhezijom tekućih kapljica na čvrste čestice, a sušenje se odvija istovremeno tijekom procesa granulacije, stvarajući spregnutu putanju vlaženja–aglomeracije–sušenja u jedinstvenom aparatu. [4] U komparativnoj evaluaciji citiranoj u bazi dokaza, i granulacija u fluidiziranom sloju i alternativna tehnika dale su prihvatljive rezultate, no bolji rezultati su dobiveni granulacijom u fluidiziranom sloju, a razlike u karakteristikama granula sugerirane su kao razlog za različite ishode CU među tehnikama. [4]
Ista baza dokaza podržava pogled na kontrolu granulacije u fluidiziranom sloju usmjeren na vlagu jer je vlaga i ulaz (raspršeno vezivo) i izlaz (isparavanje putem ulaznog zraka) te jer sadržaj vlage utječe na kinetiku rasta granula i atribute kvalitete. [7, 11] Proces vlažne granulacije u fluidiziranom sloju eksplicitno je opisan kao sastavljen od koraka suhog miješanja, vlažne granulacije i sušenja, što pojačava da se zaštita omjera mora procjenjivati kroz višestupanjski proces, a ne samo kod miješanja. [7] Unutar ovog višestupanjskog procesa, profiliranje vlage kroz cijeli proces opisano je kao „otisak prsta” koristan za razvoj procesa i rješavanje problema, a predviđanje ravnoteže vlage opisano je u smislu dva parametra: uklonjena vlaga i akumulirana vlaga u vlažnim granulama. [7]
Kontrola vlage je također opravdana odnosima između vlage i svojstava materijala dokumentiranima u bazi dokaza. [5, 6] Materijali koji apsorbiraju/adsorbiraju vlagu mogu doživjeti promjene u fizičkim svojstvima i karakteristikama proizvoda (uključujući protočnost i ljepljivost/skupljanje) te promjene u obradivosti kroz operacije kao što su miješanje, oblaganje i sušenje, što implicira da promjene vlage mogu dovesti do sklonosti segregaciji i poremećaja procesa u okruženjima s visokom vlagom ili promjenjivom vlagom. [5] Pri visokoj RH, izvještava se da povećana kohezivnost dovodi do stvaranja aglomerata, a apsorpcija vlage navodno vlaži krute tvari i utječe na svojstva protočnosti praškova, zbijenost, točnost doziranja i tvrdoću, što zajedno motivira strogu kontrolu RH i praćenje stanja vlage kao radnje zaštite CU. [5, 6] U skladu s tim rizicima, citirani pregled navodi da se mogu poduzeti mjere kao što su kontrola RH i upotreba adsorbenata, lubrikanata i glidanata kako bi se osigurali glatkiji procesi, što podržava pristup „praktične kutije alata” umjesto oslanjanja na jednu kontrolnu polugu. [6]
Unutar same granulacije, izvori utvrđuju da sadržaj vlage ima „dubok učinak” na dinamiku granulacije: visoka vlaga rezultira brzim rastom čestica, dok niska vlaga rezultira sporim rastom ili gotovo nikakvim rastom zbog niske stope koalescencije, što implicira radni prozor koji se mora aktivno održavati kako bi se postigla ciljana veličina granula i unutarnja homogenost. [11] Preostali sadržaj vlage u krajnjem proizvodu također je opisan kao izravan utjecaj na svojstva granula, naknadne korake nakon granulacije (npr. tabletiranje) i stabilnost proizvoda tijekom skladištenja, što povezuje in-process kontrolu vlage s proizvodnošću i upravljanjem rizikom roka trajanja. [12] Varijanta procesa, granulacija u fluidiziranom sloju s pulsirajućim raspršivanjem, opisana je kao korištenje prekinutog dovođenja tekućine kako bi se omogućilo povremeno sušenje i ponovno vlaženje, pružajući bolju kontrolu sadržaja vlage u granulama i smanjujući rizik od kolapsa sloja, što je u skladu sa širom temom da kontroliranje putanja vlage može stabilizirati ishode procesa. [11]
Dodatna kontrolna poluga dokazana u izvorima je mjerenje vlage i automatizirana kontrola pomoću procesne analitičke tehnologije (PAT). [8] Jedna je studija uspostavila strategije dinamičke kontrole vlage (DMC) i statičke kontrole vlage (SMC) temeljene na in-line vrijednostima vlage bliskog infracrvenog spektra i kontrolnom algoritmu, a prijavljena stabilna izvedba kontrole vlage i niska varijabilnost od serije do serije ukazale su da je DMC značajno bolji od ostalih evaluiranih metoda granulacije. [8] Zajedno s konceptom profiliranja vlage kao otiska prsta procesa, ovo podržava dizajn fluidiziranog sloja kao kontroliranog „mikrookruženja” gdje se distribucija i uklanjanje vode mjere i usmjeravaju prema reproducibilnoj krajnjoj točki koja je kompatibilna s ciljevima ujednačenosti sadržaja kritičnim za omjer. [7, 8]
| Koncept kontrole vlage | Proizvodna funkcija |
|---|---|
| Kvantitativno profiliranje vlage | Razvoj procesa i rješavanje problema |
| Dinamička kontrola vlage korištenjem PAT-a | Stabilizacija varijabilnosti od serije do serije |
| Razmišljanje o ravnoteži vlage | Predviđanje uklanjanja naspram akumulacije vlage |
Odjeljak 4
Verifikacija na razini serije za proizvode s fiksnim omjerom podržana je u bazi dokaza prvenstveno kroz dvije teme analitičke kontrole: (i) provjeru robusnosti CU protiv segregacije tijekom rukovanja i (ii) provjeru stanja vlage i ponašanja vlage kao determinante proizvodnosti i stabilnosti. [1, 12] Okvir pregleda CU o uzrocima kvara CU implicira da verifikacija mora uzeti u obzir i dovoljnost miješanja i osjetljivost na segregaciju tijekom rukovanja ili kompresije, tako da strategije puštanja u promet i validacije procesa moraju uključivati uzorkovanje/praćenje koje je osjetljivo na gradijente uzrokovane segregacijom, umjesto da se oslanjaju isključivo na jedan set uzoraka „na kraju miješanja”. [1] U skladu s tim, uzorkovanje iz gornjih, srednjih i donjih lokacija nakon vibracije u studiji vibracija pruža primjer koncepta izazovnog testa gdje se uzorkovanje ovisno o lokaciji koristi za detekciju stratifikacije, što se može prilagoditi kao stres test za robusnost omjera u suhoj smjesi ili međuproizvodu prije granulacije. [10]
Verifikacija vlage opravdana je dokumentiranim učincima vlage na svojstva praha i performanse nizvodno. [5, 6] Budući da preostali sadržaj vlage u krajnjem proizvodu izravno utječe na svojstva granula, postgranulacijske procese i stabilnost tijekom skladištenja, sadržaj vlage postaje atribut relevantan za puštanje u promet, a ne čisto in-process mjerna jedinica pogodnosti. [12] Specifično u obradi u fluidiziranom sloju, profiliranje vlage opisano je kao koristan otisak prsta za razvoj i rješavanje problema, podržavajući koncept da održavanje dosljedne putanje vlage može biti dio strategije kontrole za dosljedne atribute granula kroz serije. [7]
Baza dokaza također naglašava da same metode mjerenja moraju biti dizajnirane za kontrolu početne vlage kao varijable pri procjeni higroskopnosti ili ponašanja pri apsorpciji vlage. [13] Jedan izvor navodi da metoda Ph. Eur. ne propisuje predtretman uzorka i da studije mogu započeti s već prisutnom vlagom jer se početno vaganje odvija u laboratorijskom okruženju (često oko 60% RH), dok predložena metoda uključuje korak predtretmana kako bi se osiguralo da su rezultati neovisni o početnoj vlazi materijala. [13] Za formulacije visoke osjetljivosti, ovo podržava filozofiju kontrole kvalitete u kojoj se „početno stanje vlage” tretira kao kontrolirani početni uvjet i za ulazne materijale i za međuproizvode u procesu, jer nekontrolirana početna vlaga može zamagliti i ishode obrade i tumačenje podataka o sorpciji vlage koji se koriste za postavljanje kontrole RH i sušenja. [13]
Kratka end-to-end logika verifikacije potkrijepljena citatima je sljedeća:
- Provjerite rizik segregacije pod reprezentativnim stresovima rukovanja (npr. pražnjenje, vibracije, prijenos), jer kvar CU može proizaći iz segregacije nakon početno dobro promiješanog stanja i jer je stratifikacija ovisna o lokaciji demonstrirana nakon vibracije uz uzorkovanje s više mjesta. [1, 10]
- Provjerite putanju vlage i krajnju vlagu, jer apsorpcija vlage utječe na protočnost, zbijenost, točnost doziranja i sklonost aglomeraciji, te jer preostala vlaga utječe na naknadnu obradu i stabilnost. [5, 6, 12]
- Tamo gdje se karakterizira ponašanje vlage za postavljanje kontrola, koristite definiranu prethodnu obradu kako bi rezultati bili neovisni o početnoj vlazi, u skladu s kritikom baze dokaza metoda koje ne propisuju prethodnu obradu. [13]
Rasprava
Integracija dokaza o segregaciji, granulaciji i kontroli vlage sugerira koherentan sustav kvalitete za formulacije s fiksnim omjerom izgrađen oko upravljanja dvama povezanim rizicima: (i) razdvajanjem komponenti zbog kretanja čestica i segregacije izazvane opremom te (ii) promjenama u koheziji praha, protočnosti i dinamici formiranja granula uzrokovanim vlagom. [2, 5] Izjava iz pregleda CU da kvarovi CU mogu biti uzrokovani i suboptimalnim miješanjem i segregacijom tijekom rukovanja/kompresije znači da proces mora biti dizajniran da bude „tolerantan na segregaciju”, ili da bude transformiran u stabilnije stanje materijala (npr. granule) prije nego što dođe do prijenosa najsklonijih segregaciji. [1, 4] U tom kontekstu, granulacija u fluidiziranom sloju podržana je kao proizvodna transformacija odabrana za prevladavanje problema CU i stvaranje smjesa otpornih na segregaciju putem aglomeracije, istovremeno sušeći unutar procesa, što pruža vjerodostojan put za stabilizaciju sastava na razini granula na način koji samo suho miješanje možda neće moći održati kroz rukovanje. [4]
Vlaga je presjek kritične varijable jer utječe i na sklonost segregaciji (putem kohezije i aglomeracije) i na kinetiku i krajnje točke granulacije (putem koalescencije i zaostale vlage). [5, 11] Dokaz da visoka RH povećava kohezivnost i može uzrokovati stvaranje aglomerata pruža obrazloženje za stroge ekološke kontrole u „parku strojeva” opreme, dok dokaz da apsorpcija vlage utječe na točnost doziranja i izazove u naknadnom rukovanju pruža obrazloženje za tretiranje kontrole RH kao dijela CU strategije, a ne isključivo zahtjeva objekta. [5, 6] Isti izvori podržavaju korištenje pragmatičnih pomoćnih sredstava za formulaciju/proces – kontrolu RH plus adsorbente, lubrikante i glidante – za poboljšanje robusnosti procesa kada su higroskopnost i vlaženje problemi. [6]
Ravnoteža vlage i karakterizacija procesa
Perspektiva ravnoteže vlage ponuđena za vlažnu granulaciju u fluidiziranom sloju (akumulirana vlaga naspram uklonjene) i pogled na profiliranje vlage kao otisak prsta procesa zajedno podržavaju izgradnju paketa karakterizacije procesa gdje je putanja vlage primarni opisnik „stanja procesa“. [7] Kada se kombiniraju s DMC strategijama temeljenim na in-line NIR-u koje pokazuju stabilnu kontrolu vlage i nisku varijabilnost od serije do serije, ovi elementi tvore zatvoreni okvir za smanjenje varijabilnosti u rastu granula ovisnom o vlazi i krajnjim točkama preostale vlage, pri čemu su oba povezana u dokazima sa svojstvima granula i naknadnom stabilnošću. [8, 11, 12] Pristup pulsirajućeg raspršivanja pruža dodatnu, mehanistički interpretibilnu polugu strukturiranjem ciklusa vlaženja/sušenja radi bolje kontrole vlage u granulama i smanjenja rizika od kolapsa sloja, čime se pomaže zadržavanju procesa unutar njegovog radnog prozora vlage. [11]
Ublažavanje segregacije
Konačno, dokaz o ublažavanju segregacije tankim tekućim premazom pruža most između paradigmi „suhe smjese” i „granuliranog”: povećanje kohezivnosti kontroliranim tekućim slojem opisano je kao tipična metoda za smanjenje segregacije i pokazalo se da smanjuje indeks segregacije dok samo zanemarivo utječe na protočnost u jednom skupu podataka, što je u skladu sa širom temom da kontrolirano mikro-vlaženje može stvoriti stabilnije višestruke skupove čestica. [3] Gledano kao sustav, ovi nalazi podržavaju strategiju zaštite omjera koja (a) smanjuje mogućnosti za relativno kretanje čestica putem formiranja granula i (b) održava kontrolirano stanje vlage tako da su proizvedene granule konzistentne i stabilne kroz serije. [4, 8]
Zaključak
Dostupna baza dokaza podržava inženjerski argument da su proizvodi u prahu s fiksnim omjerom izloženi riziku pogreške omjera od jedinice do jedinice jer neuspjesi CU proizlaze i iz neadekvatnog miješanja i iz segregacije početno ujednačenih smjesa tijekom rukovanja ili kompresije. [1, 2] Isti dokazi identificiraju ograničeni skup praktično relevantnih mehanizama segregacije (prosijavanje, fluidizacija/uvlačenje, segregacija valjanjem) i naglašavaju specifične rizike izazvane opremom kao što su lijevkasti tok u spremnicima i stratifikacija pod vibracijama i adhezijom, od kojih se svi mogu koristiti za izgradnju ciljanih procjena rizika i testova izazova za mješavine kritične za omjer. [1, 10] Vlažna granulacija u fluidiziranom sloju podržana je kao put stabilizacije jer raspršivanje veziva inducira adheziju kapljica i aglomeraciju dok se sušenje odvija istovremeno, a komparativni dokazi sugeriraju da granulacija u fluidiziranom sloju može dati bolje ishode CU od alternativnih pristupa u barem jednom evaluiranom slučaju. [4] Budući da apsorpcija vlage mijenja svojstva praha, može povećati kohezivnost pri visokoj RH i može narušiti točnost doziranja, strategija kontrole usmjerena na vlagu – koja kombinira kontrolu RH, profiliranje vlage, eksplicitno razmišljanje o ravnoteži vlage i in-line dinamičku kontrolu vlage vođenu NIR-om – pojavljuje se kao koherentan pristup za smanjenje varijabilnosti i zaštitu ujednačenosti u proizvodnim procesima osjetljivim na vlagu. [5–8]
Ograničenja i budući rad
Dokazni opseg dostupan u ovom radnom procesu najsnažniji je za mehanizme segregacije, mehaniku granulacije u fluidiziranom sloju i mjerenje/kontrolu vlage, stoga su preporuke sukladno tome usredotočene na upravljanje rizikom CU i kontrolu stanja vlage, a ne na kliničko obrazloženje bilo kojeg pojedinog proizvoda ili bilo koji specifičan dizajn kromatografske analize. [1, 4, 8] Budući tehnički rad koji je izravno podržan citiranim izvorima uključuje proširenje kontrole vlage omogućene PAT-om (npr. DMC korištenjem in-line NIR-a i kontrolnih algoritama) na dodatne formulacije i radne režime kako bi se dodatno poboljšale performanse kontrole vlage i reproducibilnost od serije do serije. [8] Dodatni budući rad podržan dokazima uključuje formaliziranje „otisaka prstiju” putanje vlage za razvoj i rješavanje problema, te korištenje eksplicitnih modela uklonjene/akumulirane vlage za vođenje studija skaliranja i robusnosti u vlažnoj granulaciji u fluidiziranom sloju. [7] Konačno, s obzirom na to da preostala vlaga utječe na naknadnu obradu i stabilnost tijekom skladištenja, sustavno povezivanje krajnjih točaka preostale vlage s ponašanjem tableta i ishodima stabilnosti u naknadnim fazama opravdano je proširenje ovdje opisane strategije kontrole usmjerene na vlagu. [12]
