นาโนฟอร์มูเลชันชนิดไขมันสำหรับการขนส่งสารพฤกษเคมีกลุ่ม Lipophilic ผ่าน BBB: หลักฐานในปัจจุบันและความท้าทาย

Summary

ปราการกั้นระหว่างเลือดและสมอง (BBB) เป็นอุปสรรคสำคัญในการรักษาโรคทางระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) เนื่องจากทำหน้าที่ควบคุมการไหลเวียนของสารเข้าสู่สมองและรักษา CNS homeostasis ความสามารถในการเลือกผ่าน (selective permeability) ของปราการนี้จำกัดการเข้าสู่สมองของ phytochemicals จำนวนมากอย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก tight junctions, กระบวนการเมแทบอลิซึมที่รวดเร็ว, ความสามารถในการละลายต่ำ และการขับออกผ่านตัวพา (transporter-mediated efflux) ปัจจัยเหล่านี้ขัดขวางการนำไปใช้ในทางคลินิกและเป็นเหตุผลในการพัฒนาแนวทาง lipid-based nanocarrier เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการนำส่งยา นอกจากนี้ phytochemicals หลายชนิดยังมีโปรไฟล์เภสัชจลนศาสตร์ที่ไม่เอื้ออำนวย ซึ่ง nanocarriers ได้รับการอธิบายว่าเป็นพาหนะที่สามารถปรับปรุง bioavailability, ความเสถียร และการนำส่ง นำไปสู่การออกแบบระบบการรับประทานที่ช่วยสร้างความคงตัวและเพิ่มการละลายของสารกลุ่ม lipophilic

การทบทวนวรรณกรรมนี้ประเมินข้อมูลอย่างละเอียดซึ่งบ่งชี้ว่า lipid-based nanoformulations (เช่น nanoemulsions, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomes และ phospholipid complexes) สามารถเพิ่มการสัมผัสของสารสกัดจากพืชในระบบร่างกายและ/หรือในสมอง นอกจากนี้ยังเน้นย้ำถึงประเด็นที่ต้องการหลักฐานโดยตรงเพิ่มเติม เช่น การวัดความเข้มข้นในสมองหรือการใช้แบบจำลอง BBB โดยให้ความสำคัญเป็นพิเศษกับเทคโนโลยี liquid-filled hard capsules (LFHC) ในฐานะแพลตฟอร์มสำหรับนำส่งส่วนผสมของน้ำมัน-สารลดแรงตึงผิว-สารลดแรงตึงผิวร่วม (SEDDS) ซึ่งเป็นสูตรตำรับที่มีความเสถียรและสามารถบรรจุในแคปซูลเจลาตินชนิดนิ่มหรือชนิดแข็งได้ นอกจากนี้ยังมีการอภิปรายถึงข้อมูลของ self-nanoemulsifying granules ในแคปซูลแข็งที่ช่วยเพิ่มการปลดปล่อยและการดูดซึมผ่านลำไส้ของยากลุ่ม lipophilic

ตัวอย่างของ bioavailability ที่เพิ่มขึ้น (เช่น nanoemulsion ของ curcuminoids: มี bioavailability ของ curcuminoids รวม 46% เทียบกับ 8.7% ในรูปแบบสารแขวนลอย หรือ curcumin NLC รูปแบบรับประทาน: มีค่า AUC ในสมองเพิ่มขึ้น 11.93 เท่า) และการเพิ่มขึ้นของการแทรกซึมในแบบจำลอง BBB (เช่น การเพิ่มขึ้น 1.8 เท่า โดย ApoE-functionalized resveratrol-SLN ผ่านชั้น hCMEC/D3 monolayers) ได้ถูกสรุปไว้ นอกจากนี้ ในส่วนของประสาทเภสัชวิทยาได้เน้นย้ำถึง “catecholamine paradox”: โดยทั่วไป catecholamines จะไม่สามารถผ่าน BBB ที่เจริญเต็มที่ได้ (ยกเว้นในบริเวณ periventricular) ดังนั้น สารสกัดจากพืชที่รับประทานเข้าไปจึงทำให้เกิด "catecholamine homeostasis" ทางอ้อม (เช่น การปรับสัญญาณระดับเซลล์, เอนไซม์, neurotrophins) มากกว่าที่จะเป็นการนำส่ง dopamine หรือ norepinephrine เข้าสู่สมองโดยตรง

ข้อสรุปเน้นย้ำถึง (i) การเพิ่มขึ้นของการสัมผัสในระบบร่างกาย (systemic exposure) หลังจากการใช้ lipid-based formulations, (ii) การมีหลักฐานพรีคลินิกที่บ่งชี้ถึงการเพิ่มขึ้นของการเข้าสู่สมองของสารที่เลือกสรร (เช่น curcumin, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL) และ (iii) ความจำเป็นในการอนุมานผลไปยังผลิตภัณฑ์ nootropic อย่างระมัดระวัง เนื่องจากข้อมูลบางส่วนมาจากการให้สารทางหลอดเลือดดำหรือแบบจำลอง in vitro มากกว่าการใช้ LFHC รูปแบบรับประทานในประชากรมนุษย์

Key Words

การทบทวนวรรณกรรมนี้มุ่งเน้นไปที่ blood-brain barrier, nanoemulsions, SEDDS/SNEDDS, lipid nanoparticles (SLN/NLC), liquid-filled hard capsules และสารสกัดจากพืชที่มี bioavailability จำกัดและการเข้าถึงสมองที่ถูกจำกัด

1. Introduction

อุปสรรคที่สำคัญที่สุดในการรักษาโรค CNS คือการแทรกซึมของยาผ่านปราการกั้นระหว่างเลือดและสมอง (BBB) ซึ่งทำหน้าที่ควบคุมการไหลเวียนของสารเข้าสู่สมองและรักษา CNS homeostasis ในกรณีของ phytochemicals ปราการนี้ก่อให้เกิดความท้าทายสองประการ คือความพร้อมในการออกฤทธิ์ในระบบร่างกายที่จำกัดและการเข้าสู่สมองที่ถูกจำกัด BBB คัดกรอง native phytochemicals ส่วนใหญ่ออกได้อย่างมีประสิทธิภาพเนื่องจาก tight junctions, กระบวนการเมแทบอลิซึมที่รวดเร็ว, ความสามารถในการละลายต่ำ และ transporter-mediated efflux คุณลักษณะเฉพาะของ BBB เหล่านี้จำกัดการเข้าถึงเนื้อเยื่อเป้าหมายของ phytochemicals อย่างมีนัยสำคัญ ส่งผลให้การนำไปใช้ในทางคลินิกมีข้อจำกัด และจำเป็นต้องมี nanodelivery platforms เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการขนส่งยาเข้าสู่สมอง

สารสกัดจากพืชจำนวนมากมีโปรไฟล์เภสัชจลนศาสตร์ที่ไม่เอื้ออำนวย ซึ่งขัดขวางฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา นาโนเทคโนโลยีได้รับการยอมรับมากขึ้นว่าเป็นเครื่องมือในการเพิ่มประสิทธิภาพการนำส่ง, bioavailability, ความเข้ากันได้ทางชีวภาพ และความคงตัวของ phytochemicals การทบทวนวรรณกรรมเกี่ยวกับนาโนเวชศาสตร์ในด้านประสาทวิทยาเน้นย้ำว่า lipid carriers เป็นแนวทางแบบเลียนแบบชีวภาพ (biomimetic) ในการเลี่ยงผ่าน BBB ปรับปรุงการรักษาความผิดปกติทางระบบประสาท และลดความเป็นพิษ รวมถึงในกรณีของสารประกอบธรรมชาติ เช่น resveratrol หรือ curcumin

ในบริบทนี้ lipid platforms ที่รักษาสภาวะการละลายของยาและก่อตัวเป็น micro-/nanoemulsions ภายในทางเดินอาหารมีความน่าสนใจเป็นพิเศษ ระบบ Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) ซึ่งประกอบด้วยน้ำมัน, สารลดแรงตึงผิว และสารลดแรงตึงผิวร่วม ช่วยให้อิมัลชันมีความเสถียร ณ ตำแหน่งเป้าหมาย เพิ่มการดูดซึมยาและสร้างความคงตัวให้กับสารประกอบ lipophilic ที่สลายตัวง่าย สิ่งค้นพบเหล่านี้สนับสนุนการพัฒนา LFHC เป็นรูปแบบยาสำหรับส่วนผสมไขมันเหลวในการใช้งานทางเภสัชกรรมและผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร

2. Blood-Brain Barrier (BBB)

BBB เป็นปราการทางกายภาพที่ควบคุมการเข้าสู่สมองของโมเลกุลและรักษา CNS homeostasis ทำให้การนำส่งยาไปยัง CNS มีความท้าทายเป็นพิเศษ สำหรับ phytochemicals นั้น BBB จะจำกัดการเข้าถึงของโมเลกุลที่ได้จากพืชในรูปแบบดั้งเดิมส่วนใหญ่โดยตรง เนื่องจากความสามารถในการเลือกผ่านของ tight junction, เมแทบอลิซึมที่รวดเร็ว, ความสามารถในการละลายต่ำ และ transporter-mediated efflux ปรากฏการณ์เหล่านี้ประกอบขึ้นเป็นปราการหลักในระดับเอนโดทีเลียมของสมองและสภาพแวดล้อมรอบหลอดเลือด

หลักฐานจากการทดลองระบุว่าความสมบูรณ์ของ BBB นั้นมีความยืดหยุ่นและถูกควบคุมโดยปัจจัยต่างๆ เช่น การอักเสบและการส่งสัญญาณภายในร่างกาย ยกตัวอย่างเช่น การขาด cortistatin จะส่งผลให้เอนโดทีเลียมอ่อนแอลง, ความสามารถในการซึมผ่านเพิ่มขึ้น และการสลายตัวของ tight junction ในขณะที่การให้ cortistatin สามารถย้อนกลับภาวะ hyperpermeability และลดการรั่วไหลของ BBB ในร่างกาย (in vivo) ข้อมูลเชิงกลไกของกระบวนการเหล่านี้บ่งชี้ว่าเส้นทางเมแทบอลิซึมและความเครียด เช่น labile iron pools และตัวควบคุมความเครียดอย่าง HIF2α มีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับความสมบูรณ์ของปราการกั้น ซึ่งเป็นกรอบการทำงานที่มีศักยภาพสำหรับการแทรกแซงรูปแบบใหม่

The Catecholamine Paradox

ข้อจำกัดหลักของการอ้างสิทธิ์เรื่อง "catecholamine homeostasis" คือ โดยทั่วไป catecholamines ไม่สามารถแทรกซึมผ่าน BBB ที่เจริญเต็มที่ได้ ยกเว้นในบริเวณ periventricular ที่ปราการกั้นขาดหายไปหรือบกพร่อง นอกจากนี้ ในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะ มีการแสดงให้เห็นว่า BBB ก่อตัวขึ้นเป็นระยะหลังคลอด โดยมีการพัฒนาองค์ประกอบทางกายภาพและองค์ประกอบที่จำกัดไอออนในช่วงแรก ตามด้วยการพัฒนาของเอนโดไซม์ในภายหลัง ดังนั้น ความสามารถในการซึมผ่านของโมเลกุล catecholaminergic จึงได้รับอิทธิพลจากทั้งคุณสมบัติของโมเลกุลและระยะการพัฒนาของปราการกั้น

สิ่งที่น่าสนใจคือ dopamine เองสามารถปรับเปลี่ยนคุณสมบัติของ BBB ได้ ภายใต้สภาวะความเครียดออกซิเดชัน (เช่น เมื่อได้รับ H2O2) dopamine และ agonist A68930 จะลด hyperpermeability ของชั้นเอนโดทีเลียมเดี่ยว, รักษาความสมบูรณ์ของ tight junctions และสนับสนุนการประกอบตัวของ actin cytoskeletal กลไกการป้องกันนี้เกี่ยวข้องกับการยับยั้ง NLRP3 inflammasome มากกว่าการบรรเทาการสร้าง ROS ที่เพิ่มขึ้นโดยตรง ในมุมมองของ nootropic สิ่งนี้เน้นย้ำถึงความจำเป็นในการแยกแยะระหว่าง (i) การนำส่ง catecholamines เข้าสู่ส่วนกลางโดยตรง (ซึ่งมักไม่ได้ผลเนื่องจาก BBB) และ (ii) การปรับสมดุลของ CNS และเอนโดทีเลียมทางอ้อมเพื่อส่งผลต่อสมดุลของการอักเสบในระบบประสาทและปัจจัยบำรุงระบบประสาท (neurotrophic balance)

Pharmacological Modulation of Permeability

แนวทางต่างๆ เช่น การปรับเปลี่ยน BBB แบบย้อนกลับได้และไม่เป็นพิษโดยสารประกอบอย่าง NEO100 ได้แสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการเพิ่มการเข้าสู่สมองของการรักษา ในเชิงกลไก กลยุทธ์เหล่านี้ส่งผลต่อเส้นทางการขนส่งต่างๆ ของ BBB และสามารถเปลี่ยนตำแหน่งของโปรตีน tight junction จากเมมเบรนไปยังไซโทพลาซึมในเซลล์เอนโดทีเลียมของสมอง อย่างไรก็ตาม แนวทางดังกล่าวมีความแตกต่างในเชิงคุณภาพจาก lipid-based formulations ที่มุ่งเน้นการทำให้ละลายและการเพิ่มการสัมผัสในระบบร่างกาย และการประยุกต์ใช้จำเป็นต้องมีการประเมินความปลอดภัยอย่างเข้มงวดเนื่องจากความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากการเพิ่มความสามารถในการซึมผ่านของ BBB ชั่วคราว

Additional Data on SLN Surface Modification

ข้อมูลเพิ่มเติมบ่งชี้ว่าการดัดแปรพื้นผิวของ SLNs (quaternized chitosan, TMC-SLCN) ช่วยให้มีการปลดปล่อยแบบควบคุมในของเหลวลำไส้จำลอง และให้ค่า oral bioavailability และการกระจายตัวในสมองของ curcumin ที่ "สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ" เมื่อเทียบกับ curcumin อิสระ, chitosan และ SLCN ที่ไม่ได้เคลือบ สิ่งนี้เชื่อมโยงกลไกของความคงตัว, การปลดปล่อย และการกระจายตัวใน CNS เข้าเป็นผลลัพธ์พรีคลินิกเดียว [45]

Curcumin

ในแบบจำลองปลาม้าลาย curcumin microemulsion ในน้ำมันขมิ้นชันซึ่งออกแบบมาเพื่อ "มุ่งเป้าที่สมอง" (brain-targeting) สามารถปรับปรุงเภสัชจลนศาสตร์ (PK) ในพลาสม่าได้ 2 เท่า และปรับปรุง PK ในสมองได้ 1.87 เท่า พร้อมทั้งปรับปรุงความจำเชิงมิติสัมพันธ์และลดความเครียดออกซิเดชัน สิ่งนี้บ่งชี้ว่าการสัมผัสในสมองที่เพิ่มขึ้นผ่านระบบไขมันอาจสัมพันธ์กับผลเชิงหน้าที่ที่วัดได้ในแบบจำลองการเสื่อมของระบบประสาท [46]

ในข้อมูลทางคลินิก lipid formulations ของ curcumin สามารถให้การดูดซึมที่รวดเร็วและวัดผลได้ ตัวอย่างเช่น ในการศึกษา CRM-LF ปริมาณ 750 mg มีรายงานค่า Tmax อยู่ที่ประมาณ 0.18 h (12 min), T1/2 เท่ากับ 0.60 ± 0.05 h และ Cmax เท่ากับ 183.35 ± 37.54 ng/mL โดยมีค่า AUC_0–∞ เท่ากับ 321.12 ± 25.55 ng·h/mL ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ถึงระยะการดูดซึมที่รวดเร็วและการสัมผัสในระบบร่างกายที่สำคัญ (โดยไม่ได้วัดการนำเข้าสู่ CNS) [47]

ในการศึกษา AQUATURM® มีการแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุง AUC_0–12h มากกว่า 7 เท่า โดยสามารถรักษาระดับ curcumin ที่ตรวจพบได้ตลอด 12 ชั่วโมงเต็ม (ในขณะที่สูตรตำรับเปรียบเทียบลดลงต่ำกว่าขีดจำกัดของการวัดปริมาณหลังจาก 4 ชั่วโมงในผู้เข้าร่วมส่วนใหญ่) สิ่งนี้ให้หลักฐานทางคลินิกสำหรับศักยภาพของสูตรตำรับเฉพาะในการยืดระยะเวลาการสัมผัสในระบบร่างกาย แม้ว่าจะใช้แนวทาง "ละลายน้ำได้" แทนที่จะเป็น lipid nanoemulsion แบบดั้งเดิมก็ตาม [48]

สูตรตำรับที่มีฟอสโฟลิพิดเป็นส่วนประกอบ (phytosomes) แสดงถึงรูปแบบที่แตกต่างกัน ในการศึกษาทางคลินิกแบบ cross-over ในมนุษย์ พบว่า Meriva (สูตรตำรับที่มีเลซิตินเป็นส่วนประกอบของส่วนผสม curcuminoid) ส่งผลให้การดูดซึม curcuminoid รวมสูงกว่าส่วนผสมที่ไม่ได้จัดทำสูตรตำรับประมาณ 29 เท่า อย่างไรก็ตาม ตรวจพบเพียง phase II metabolites เท่านั้น และความเข้มข้นในพลาสม่ายังคงต่ำกว่าระดับที่จำเป็นสำหรับการยับยั้งเป้าหมายต้านการอักเสบส่วนใหญ่ของ curcumin อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งจำกัดการตีความเกินจริงว่า "การเพิ่มประสิทธิภาพ bioavailability หลายเท่า" จะเป็นการปรับปรุงผลต่อ CNS โดยอัตโนมัติ [38]

Resveratrol

Resveratrol จำเป็นต้องมีกลยุทธ์การจัดทำสูตรตำรับเนื่องจากความสามารถในการละลายต่ำและความไม่คงตัวทางเคมี ซึ่งจำกัด bioavailability และประโยชน์ทางชีวภาพ การทบทวนวรรณกรรมระบุถึงแนวโน้มการใช้กลยุทธ์ resveratrol encapsulation ที่มุ่งเป้าไปที่สมอง และสนับสนุนบทบาทของนาโนเทคโนโลยีในการช่วยให้สามารถผ่าน BBB ได้โดยการปิดบังคุณสมบัติทางเคมีกายภาพและยืดระยะเวลาครึ่งชีวิต [27]

ในแบบจำลอง BBB แบบ in vitro การดัดแปรหมู่ฟังก์ชันของ SLNs ด้วย apolipoprotein E ช่วยเพิ่มความสามารถในการซึมผ่านชั้น hCMEC/D3 monolayers โดยมีความสามารถในการซึมผ่านสูงกว่า SLN-ApoE 1.8 เท่า เมื่อเทียบกับเวอร์ชันที่ไม่มีการดัดแปรหมู่ฟังก์ชัน สิ่งนี้ถือเป็นหลักฐานโดยตรงของการขนส่งที่เพิ่มขึ้นผ่านแบบจำลอง BBB ผ่านทาง "liganding" ของ lipid nanocarrier [14]

การศึกษาในร่างกาย (in vivo) ได้สนับสนุนสมมติฐานของการปรับปรุงการมุ่งเป้าที่ระบบประสาทโดยใช้ resveratrol-loaded SLNs ในแบบจำลองหนูที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ SLNs เหล่านี้ช่วยเพิ่มการแสดงออกของ HSP70 ขึ้น 4 เท่า, ลดระดับ IL-1 b และปรับปรุงความจำแบบ passive avoidance ในการทดสอบพฤติกรรม ซึ่งบ่งชี้ถึงประโยชน์เชิงหน้าที่สำหรับการนำส่ง resveratrol ไปยัง CNS อย่างไรก็ตาม ไม่มีการรายงานการวัดความเข้มข้นในสมองโดยตรงในการศึกษาที่อ้างถึง [49]

การศึกษา in vivo อื่นๆ เช่น การใช้ lipid-core nanocapsules แสดงให้เห็นว่า resveratrol สามารถ "กู้คืน" ผลกระทบที่เป็นอันตรายจากการฉีด A 3b1 3 ในแบบจำลองหนูที่มีการเสื่อมของระบบประสาท สิ่งนี้ถูกอธิบายว่าเป็นเพราะการเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของ resveratrol "อย่างมหาศาล" ในเนื้อเยื่อสมองโดยมี nanocapsules เป็นตัวช่วย สนับสนุนกลไกของประสิทธิภาพที่ขึ้นอยู่กับการสัมผัสในสมอง [50]

กลยุทธ์ liposomal ที่มุ่งเป้าหมายเฉพาะเจาะจงมากขึ้นมีรายงานทั้งการขนส่งที่ปรับปรุงดีขึ้นและผลต่อการบำรุงระบบประสาท Liposomal resveratrol ที่เชื่อมต่อกับ ANG ligand ช่วยเพิ่มความสามารถของ resveratrol ในการข้าม BBB และทำให้เซลล์ประสาทรับสารเข้าไปได้ในการทดลองระดับเซลล์ ในแบบจำลองหนูที่ชราภาพ มันช่วยปรับปรุงการทำงานของพุทธิปัญญา (cognitive function) โดยลดความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบในสมองในขณะที่เพิ่มระดับ BDNF สิ่งค้นพบเหล่านี้เชื่อมโยงความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีในการแทรกซึม BBB เข้ากับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการบำรุงประสาทและผลลัพธ์ทางพุทธิปัญญาที่ปรับปรุงดีขึ้น [51]

Bacopa monnieri

ส่วนประกอบสำคัญของ Bacopa monnieri คือ bacoside A ซึ่งมีความสามารถในการละลายน้ำต่ำและการแทรกซึมผ่าน BBB ที่จำกัด ซึ่งขัดขวาง bioavailability และประสิทธิภาพทางคลินิกสำหรับโรคระบบประสาทเสื่อม สิ่งนี้เป็นเหตุผลในการใช้กลยุทธ์ตัวพา เช่น niosomes [52]

สูตรตำรับ niosomal ของส่วนสกัดที่อุดมไปด้วย bacoside A (Fort-BAF) ได้รับการประเมินคุณสมบัติส่งเสริมพุทธิปัญญา in vivo เปรียบเทียบกับส่วนสกัดเพียงอย่างเดียว ผู้วิจัยสรุปว่า niosomes ช่วยปรับปรุงความคงตัวและ bioavailability ของ Fort-BAF อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งสนับสนุนว่าระบบ vesicular สามารถอำนวยความสะดวกในการนำส่งที่มุ่งเป้าไปยัง CNS [52]

มีการวิจัยเกี่ยวกับ self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) เพื่อเพิ่มความสามารถในการละลายและ bioavailability ของ bacosides ที่ละลายน้ำได้ยาก ระบบเหล่านี้ซึ่งรวมเอาน้ำมัน/สารลดแรงตึงผิว/สารลดแรงตึงผิวร่วมต่างๆ ได้รับการประเมินการแทรกซึมเข้าสู่สมองและโปรไฟล์เภสัชจลนศาสตร์ในหนู โดยเชื่อมโยง Bacopa กับรูปแบบของ lipid nanosystems สำหรับการสัมผัสของ CNS แม้ว่าจะไม่มีการระบุข้อมูล PK เฉพาะเจาะจงในส่วนที่อ้างถึง [53]

ในแง่ของกลไก nootropic การทบทวนวรรณกรรมชี้ให้เห็นว่า Bacopa ทำงานส่วนหนึ่งโดยการปรับระบบสารสื่อประสาทรวมถึง norepinephrine และ dopamine สิ่งนี้เชื่อมโยงผลของ Bacopa กับ catecholaminergic homeostasis โดยตรง โดยไม่จำเป็นต้องมีการนำส่ง catecholamine ผ่าน BBB โดยตรง [15, 54]

Withania somnifera

การศึกษาพรีคลินิกบ่งชี้ว่า withanolides อาจส่งเสริมการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenesis), ป้องกันโรคระบบประสาทเสื่อม และลดความเครียดออกซิเดชันรวมถึงการอักเสบ ความก้าวหน้าในวิธีการนำส่ง (เช่น ระบบ liposomal และ nanoemulsion) แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุง bioavailability [55]

ในระดับเซลล์ พบว่า MPEG-PCL nanoparticles ที่บรรจุสารสกัด Withania somnifera (WSE) ถูกรับเข้าสู่เซลล์ U251 ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และให้การป้องกันความเสียหายจากออกซิเดชันได้มากกว่า (95.1%) เมื่อเทียบกับ PCL ที่มี WSE (56.4%) และ WSE อิสระ (39.0%) สิ่งนี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่าการห่อหุ้มช่วยเพิ่มประสิทธิภาพเชิงหน้าที่ภายใต้ความเครียดออกซิเดชัน แม้ว่าจะไม่มีหลักฐานโดยตรงของการแทรกซึมผ่าน BBB ก็ตาม [56]

Ginkgo biloba

ในการศึกษาในหนู การให้สารสกัดมาตรฐาน EGb 761® ทางปากครั้งเดียวขนาด 600 mg/kg แสดงให้เห็นความเข้มข้นที่มีนัยสำคัญของ ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) และ bilobalide (Bb) ทั้งในพลาสม่าและเนื้อเยื่อ CNS ความเข้มข้นในสมองเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วเป็น 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) และ 98 ng/g (Bb) ซึ่งเป็นหลักฐานโดยตรงว่า terpene trilactones เฉพาะชนิดสามารถข้าม BBB ได้หลังจากการรับประทานในแบบจำลองสัตว์ [18]

ข้อมูลการทบทวนวรรณกรรมยังยืนยันถึงระดับที่มีนัยสำคัญของ TTLs และ flavonoids ของ Ginkgo biloba ใน CNS ของหนูหลังการรับประทาน GBE ซึ่งสนับสนุนการสังเกตทั่วไปของการแทรกซึมเข้าสู่ CNS แม้จะไม่มีพารามิเตอร์ PK ที่แม่นยำก็ตาม [57]

อย่างไรก็ตาม แบบจำลองการขนส่ง in vitro บ่งชี้ถึงข้อจำกัดในการดูดซึมและการขับออก ตัวอย่างเช่น แบบจำลอง MDR-MDCK รายงานความสามารถในการซึมผ่านต่ำในทิศทางการดูดซึม (P_app 0.2 7;0.3 9;10 6;6 cm/s) แต่มีการไหลออก (flux) สูงกว่ามากในทิศทางการหลั่งออก (P_app 2.9 7;3.6 9;10 6;6 cm/s) ซึ่งสอดคล้องกับการดูดซึมสุทธิที่ถูกยับยั้งเนื่องจากกลไกการขับออก (efflux) สูตรตำรับไขมันที่ลดการขับออกหรือปรับปรุงการละลายอาจเป็นประโยชน์ในบริบทนี้ [32, 58] ยิ่งไปกว่านั้น การให้สารสกัด Ginkgo biloba ร่วมกับส่วนผสมของสารสกัดจากงาและน้ำมันขมิ้นชันส่งผลให้ระดับของ ginkgolide A ในสมองของหนูเพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่าการจัดทำสูตรตำรับร่วมที่มีน้ำมันเป็นส่วนประกอบสามารถเพิ่มการสัมผัสในสมองของ TTLs ได้ [59]

Preclinical and Review Evidence Supporting Lipid Nanocarriers

หลักฐานจากการทบทวนวรรณกรรมและพรีคลินิกสนับสนุนสมมติฐานที่ว่า lipid nanocarriers (nanoemulsions, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomes) สามารถเพิ่มความคงตัวและ bioavailability ของ phytochemicals ในขณะที่อำนวยความสะดวกในการผ่านปราการกั้นระหว่างเลือดและสมอง (BBB) และการสะสมในสมองเมื่อเทียบกับสารประกอบในรูปแบบอิสระ สิ่งนี้เป็นเหตุผลทางวิทยาศาสตร์สำหรับการออกแบบ "lipophilic botanical encapsulation" สำหรับผลิตภัณฑ์ nootropics [6, 29]

หลักฐานที่แข็งแกร่งที่สุดของ "การสัมผัสในสมอง" ในเนื้อหาที่นำเสนอ ได้แก่ การเพิ่มขึ้น 11.93 เท่าของ AUC ในสมองสำหรับ curcumin-loaded NLC รูปแบบรับประทาน, การตรวจพบ SLN นอกปราการหลอดเลือดในสมองสำหรับ andrographolide หลังการให้ทางหลอดเลือดดำ และระดับความเข้มข้นที่วัดได้ของ GA/GB/Bb ในสมองหลังการรับประทาน EGb 761® สิ่งค้นพบเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าสารประกอบ lipophilic จากพืชหรือสารธรรมชาติที่เลือกสรรสามารถบรรลุการสัมผัสในระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ที่วัดผลได้ เมื่ออุปสรรคการกระจายตัวและเภสัชจลนศาสตร์ (PK) ได้รับการจัดการอย่างเหมาะสมในระหว่างการออกแบบสูตรตำรับและ/หรือการเลือกสารประกอบ [13, 17, 18]

Technological Arguments for LFHC Dosage Forms

ในมุมมองทางเทคโนโลยี ข้อโต้แย้งที่สนับสนุน LFHC (lipid-based formulations for highly lipophilic compounds) ในฐานะรูปแบบยาที่ใช้งานได้จริงเกิดขึ้นจากข้อเท็จจริงที่ว่า SEDDS เป็นส่วนผสมที่เหมาะสมสำหรับแคปซูลเจลาตินชนิดนิ่มหรือชนิดแข็ง ตัวอย่างของ Self-Nanoemulsifying Granules (SNEGs) ในแคปซูลแข็งแสดงให้เห็นการปลดปล่อยที่เพิ่มขึ้น 2–3 เท่า และความสามารถในการซึมผ่านลำไส้เพิ่มขึ้น 2 เท่าในแบบจำลอง ซึ่งสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าระบบ self-emulsifying ที่ถูกห่อหุ้มสามารถเพิ่มระยะการดูดซึมผ่านการรับประทานสำหรับโมเลกุล lipophilic ได้ [10, 11]

Considerations for Catecholamine Homeostasis

ในขณะเดียวกัน "catecholamine homeostasis" ควรได้รับการอธิบายอย่างระมัดระวัง เนื่องจากโดยปกติแล้ว catecholamines จะไม่สามารถผ่าน BBB ที่เจริญเต็มที่ได้ ดังนั้น กลไกการออกฤทธิ์ที่น่าจะเป็นไปได้สำหรับสารสกัดจากพืชและสูตรตำรับของสารเหล่านั้นใน CNS มักจะเป็นทางอ้อม (เช่น การปรับการส่งสัญญาณประสาทหรือการบำรุงประสาท ดังที่เห็นในข้อมูลเกี่ยวกับ Bacopa หรือ BDNF หลังจากการใช้ targeted resveratrol liposomes) มากกว่าที่จะมาจากการนำส่ง dopamine หรือ noradrenaline เข้าสู่สมองโดยตรง [15, 51, 54]

Future Directions for Pharmaceutical Development

การวิจัยในอนาคตที่มุ่งหวังให้เป็นเทคโนโลยีการแทรกซึม BBB ระดับ "ยา" (pharmaceutical) สำหรับ nootropics ควรผสมผสานสิ่งต่อไปนี้:

• วิธีการทางเภสัชจลนศาสตร์ (PK) ที่เข้มงวด: รวมถึงการแยกความแตกต่างระหว่างรูปแบบอิสระและเมแทบอไลต์
• การวัดการสัมผัสใน CNS โดยตรง: เพื่อประเมินการแทรกซึมและฤทธิ์
• การออกแบบระบบไขมันขั้นสูง: มุ่งเน้นไปที่การตกตะกอน/การกระจายตัวที่ควบคุมได้ และการเชื่อมต่อกับลิแกนด์ (ligand conjugation) ที่มีศักยภาพ

ข้อควรพิจารณาเหล่านี้ได้รับข้อมูลโดยตรงจากการสังเกตเกี่ยวกับข้อจำกัดในการประเมิน curcumin อิสระ, การพึ่งพาการกระจายตัวของการดูดซึม และประโยชน์ของการดัดแปรหมู่ฟังก์ชันที่พบในแบบจำลอง BBB [14, 28, 42]