摘要
血脑屏障（BBB）是治疗中枢神经系统（CNS）疾病的关键障碍，因为它调节物质进入大脑并维持CNS稳态。其选择性渗透性显著限制了许多植物化学物质在大脑中的暴露，原因包括紧密连接、快速代谢、低溶解度和转运蛋白介导的外排。这些因素阻碍了临床转化，并证明了开发基于脂质的纳米载体策略以增强药物递送的合理性。此外，许多植物化学物质具有不利的药代动力学特征，纳米载体已被描述为能够改善生物利用度、稳定性和递送的载体，从而促成了稳定和增溶亲脂性物质的口服系统的设计。
本综述批判性地评估了表明基于脂质的纳米制剂（例如，纳米乳剂、SEDDS/SNEDDS、SLN/NLC、脂质体和磷脂复合物）可以增强植物药的全身和/或大脑暴露的数据。它还强调了需要更多直接证据的领域，例如测量脑浓度或使用BBB模型。本综述特别关注液体硬胶囊（LFHC）技术，将其作为递送油-表面活性剂-助表面活性剂混合物（SEDDS）的平台，这些混合物是可在软或硬明胶胶囊中给药的稳定制剂。此外，还讨论了硬胶囊中自纳米乳化颗粒可增强亲脂性药物释放和肠道吸收的数据。
总结了生物利用度提高（例如，姜黄素纳米乳剂：总姜黄素生物利用度为46%，分散液中为8.7%；或口服姜黄素NLC：大脑AUC增加11.93倍）和BBB模型中渗透性增加（例如，ApoE功能化白藜芦醇-SLN通过hCMEC/D3单层细胞增加1.8倍）的例子。此外，神经药理学部分强调了“儿茶酚胺悖论”：儿茶酚胺通常不通过成熟的BBB（除了脑室周围区域）。因此，口服的植物药通过间接方式（例如，调节信号传导、酶、神经营养因子）实现“儿茶酚胺稳态”，而不是直接将多巴胺或去甲肾上腺素递送到大脑。
结论强调了（i）基于脂质的制剂可改善全身暴露，（ii）存在选定化合物（例如姜黄素、α-细辛醚、穿心莲内酯、Ginkgo TTL）大脑暴露增加的临床前证据，以及（iii）谨慎推断至促智产品的必要性，因为某些数据涉及静脉注射或体外模型，而非人类群体中的口服LFHC。
关键词
本综述重点关注血脑屏障、纳米乳剂、SEDDS/SNEDDS、脂质纳米颗粒（SLN/NLC）、液体硬胶囊以及生物利用度有限且进入大脑受限的植物化合物。
1. 引言
CNS疾病治疗最显著的障碍是药物穿透血脑屏障（BBB），BBB调节物质进入大脑并确保CNS稳态。对于植物化学物质而言，这一屏障带来了全身生物利用度有限和大脑暴露受限的双重挑战。由于紧密连接、快速代谢、低溶解度和转运蛋白介导的外排，BBB有效地排除了大多数天然植物化学物质。BBB的这些独特特征显著限制了植物化学物质到达靶组织，从而制约了临床转化，并亟需纳米递送平台来优化药物向大脑的转运。
许多植物药具有不利的药代动力学特征，这阻碍了它们的药理活性。纳米技术日益被认为是增强植物化学物质递送、生物利用度、生物相容性和稳定性的工具。神经病学中纳米医学的综述强调脂质载体是一种仿生方法，可以绕过BBB，改善神经系统疾病治疗，并最大限度地减少毒性，包括在白藜芦醇或姜黄素等天然化合物的情况中。
在此背景下，能在胃肠道内保持药物溶解状态并形成微/纳米乳剂的脂质平台具有特殊前景。由油、表面活性剂和助表面活性剂组成的自乳化药物递送系统（SEDDS）能够在靶部位形成稳定的乳剂，从而增强药物吸收并稳定不稳定的亲脂性化合物。这些发现支持将LFHC开发为用于药物和营养品应用中液体脂质混合物的剂型。
2. 血脑屏障（BBB）
BBB是一个物理屏障，调节分子进入大脑并维持CNS稳态，使药物递送至CNS尤其具有挑战性。对于植物化学物质而言，由于紧密连接的选择性、快速代谢、低溶解度和转运蛋白介导的外排，BBB直接限制了大多数天然植物来源分子的进入。这些现象构成了脑内皮和血管周围环境层面的主要屏障。
实验证据表明，BBB的完整性是动态的，并受炎症和内源性信号等因素调节。例如，cortistatin缺乏会促使内皮细胞减弱、渗透性增加和紧密连接破坏，而给予cortistatin可以在体内逆转高渗透性并减少BBB渗漏。对这些过程的机制深入研究表明，代谢和应激通路，如不稳定铁池和HIF2α等应激调节因子，与屏障完整性紧密相关，为新型干预提供了潜在框架。
儿茶酚胺悖论
“儿茶酚胺稳态”主张的一个主要局限性在于儿茶酚胺通常无法穿透成熟的BBB，除了在屏障缺失或缺陷的脑室周围区域。此外，在啮齿动物模型中，已表明BBB在出生后分阶段形成，早期发育物理和离子限制性元件，随后是酶学发育。因此，儿茶酚胺能分子的渗透性受分子特性和屏障发育阶段的影响。
有趣的是，多巴胺本身可以调节BBB特性。在氧化应激下（例如，用H2O2处理），多巴胺和激动剂A68930可降低内皮单层的超渗透性，保护紧密连接的完整性，并支持肌动蛋白细胞骨架组装。这种保护机制涉及抑制NLRP3 inflammasome，而不是直接减轻ROS生成增加。从促智角度来看，这突出了区分（i）儿茶酚胺直接中枢递送（通常因BBB而无效）和（ii）间接调节CNS和内皮细胞以影响神经炎症和神经营养平衡的必要性。
渗透性的药理学调节
通过NEO100等化合物可逆且无毒的BBB调节方法，已显示出增加治疗药物进入大脑的前景。从机制上讲，这些策略影响各种BBB转运通路，并可改变脑内皮细胞中紧密连接蛋白从膜到细胞质的定位。然而，此类方法与侧重于增溶和增强全身暴露的脂质制剂在性质上有所不同，其应用需要严格的安全评估，因为暂时增加BBB渗透性可能带来潜在风险。
SLN表面修饰的补充数据
补充数据表明，SLN的表面修饰（季铵化壳聚糖，TMC-SLCN）在模拟肠液中提供了控释，并且与游离姜黄素、壳聚糖和未包衣的SLCN相比，姜黄素的口服生物利用度和大脑分布“显著更高”。这将在稳定性、释放和CNS分布的机制连接成一个单一的临床前结果[45]。
姜黄素
在斑马鱼模型中，一种设计用于“脑靶向”的姜黄油姜黄素微乳剂，实现了血浆药代动力学（PK）的两倍改善，脑PK的1.87倍改善，空间记忆的提高，以及氧化应激的减轻。这表明通过脂质系统增强大脑暴露可能与神经退行性模型中可测量的功能效应相关[46]。
在临床数据中，姜黄素的脂质制剂可以提供快速且可测量的吸收。例如，在CRM-LF研究中，750 mg剂量报告Tmax约为0.18小时（12分钟），T1/2为0.60 ± 0.05小时，Cmax为183.35 ± 37.54 ng/mL，AUC0–∞为321.12 ± 25.55 ng·h/mL。这些结果表明吸收阶段迅速且全身暴露显著（未测量CNS摄取）[47]。
在AQUATURM®研究中，AUC0–12h显示出>7倍的改善，姜黄素水平在整个12小时内保持可检测（而对照制剂在大多数参与者中4小时后降至定量限以下）。这为特定制剂延长全身暴露的潜力提供了临床证据，尽管它采用的是“水溶性”而非经典的脂质纳米乳剂方法[48]。
基于磷脂的制剂（phytosomes）代表了一个独特的范式。在一项交叉人体研究中，Meriva（一种基于lecithin的curcuminoid混合物制剂）导致总curcuminoid吸收比未配制混合物高约29倍。然而，仅检测到II期代谢产物，并且血浆浓度仍远低于姜黄素抑制大多数抗炎靶点所需的水平，这限制了将“多倍生物利用度增强”过度解读为CNS效应的自动改善[38]。
白藜芦醇
白藜芦醇因其溶解度差和化学不稳定性而需要制剂策略，这限制了其生物利用度和生物学益处。综述表明，白藜芦醇的封装策略正趋向于靶向大脑，并证明了纳米技术通过掩盖理化性质和延长半衰期来促进BBB渗透的作用[27]。
在体外BBB模型中，用apolipoprotein E功能化SLN增加了穿过hCMEC/D3单层的渗透性，SLN-ApoE的渗透性比非功能化版本高1.8倍。这构成了通过脂质纳米载体“配体化”改善跨BBB模型转运的直接证据[14]。
体内研究进一步支持了在Alzheimer s disease大鼠模型中使用负载白藜芦醇的SLN改善神经靶向的假设。这些SLN将HSP70表达提高了四倍，降低了IL-1 b水平，并在行为测试中改善了被动回避记忆，表明白藜芦醇递送至CNS具有功能性益处。然而，所引用的研究中未报告脑浓度的直接测量结果[49]。
其他体内研究，例如使用脂质核心纳米胶囊的研究，表明白藜芦醇可以“挽救”在神经退行性小鼠模型中A 3b1 3输注的有害作用。这归因于纳米胶囊促进了脑组织中白藜芦醇浓度的“显著增加”，支持了基于脑暴露的功效机制[50]。
更具靶向性的脂质体策略同时报告了改善的转运和神经营养作用。liposomal白藜芦醇与ANG ligand结合增加了白藜芦醇穿过BBB并在cellular实验中实现neuronal摄取的能力。在小鼠衰老模型中，它通过减少大脑中的氧化应激和炎症，同时增加BDNF水平，从而改善了认知功能。这些发现将BBB渗透的技术进步与改善的神经营养生物标志物和认知结果联系起来[51]。
Bacopa monnieri
Bacopa monnieri的活性成分bacoside A水溶性差，BBB渗透性有限，这限制了其在神经退行性疾病中的生物利用度和临床疗效。这证明了使用niosomes等载体策略的合理性[52]。
评估了富含bacoside A组分（Fort-BAF）的niosomal制剂与单独组分相比的体内促认知特性。作者得出结论，niosomes显著改善了Fort-BAF的稳定性和生物利用度，支持囊泡系统可以促进CNS导向递送[52]。
已经对自纳米乳化药物递送系统（SNEDDS）进行了研究，以增强难溶性bacosides的溶解度和生物利用度。这些系统结合了各种油/表面活性剂/助表面活性剂，评估了其在大鼠中的脑渗透和药代动力学特征，将Bacopa与用于CNS暴露的脂质纳米系统范式联系起来，尽管在引用的片段中未提供具体的PK数据[53]。
在促智机制方面，综述表明Bacopa部分通过调节包括norepinephrine和dopamine在内的neurotransmitter系统发挥作用。这直接将Bacopa 9s效应与儿茶酚胺稳态联系起来，而无需直接跨BBB递送儿茶酚胺[15, 54]。
Withania somnifera
临床前研究表明，withanolides可能促进神经发生，预防神经退行性疾病，并减少氧化应激和炎症。递送方法（如脂质体和纳米乳剂系统）的进步显示其生物利用度有所改善[55]。
在细胞层面，含有Withania somnifera extract (WSE)的MPEG-PCL nanoparticles被U251 cells有效摄取，与PCL与WSE（56.4%）和游离WSE（39.0%）相比，提供了更好的氧化损伤保护（95.1%）。这支持了封装在氧化应激下可提高功能功效的概念，尽管未提供BBB渗透的直接证据[56]。
Ginkgo biloba
在大鼠的一项研究中，单次口服600 mg/kg标准化提取物EGb 761®后，血浆和CNS组织中均显示出显著浓度的ginkgolide A (GA)、ginkgolide B (GB)和bilobalide (Bb)。脑浓度迅速升至55 ng/g (GA)、40 ng/g (GB)和98 ng/g (Bb)，直接证据表明特定的terpene trilactones在动物模型中口服给药后可穿过BBB [18]。
综述数据还证实，口服GBE后大鼠CNS中存在显著水平的Ginkgo biloba的TTLs和flavonoids，支持了CNS渗透的普遍观察，尽管没有精确的PK参数[57]。
然而，体外转运模型表明吸收和外排存在局限性。例如，MDR-MDCK模型报告吸收方向的渗透性较低（Papp 0.2 7;0.3 9;10 6;6 cm/s），但在分泌方向的通量则高得多（Papp 2.9 7;3.6 9;10 6;6 cm/s），这与外排机制导致的总吸收受抑制一致。在此背景下，减少外排或改善增溶的脂质制剂可能是有益的[32, 58]。此外，Ginkgo biloba extract与sesame extract和turmeric oil混合物共同给药导致小鼠脑中ginkgolide A水平增加，表明油基共同制剂可以增强TTLs的脑暴露[59]。
支持脂质纳米载体的临床前和综述证据
综述和临床前证据支持以下假设：与游离化合物相比，脂质纳米载体（纳米乳剂、SEDDS/SNEDDS、SLN/NLC、脂质体）可以增强植物化学物质的稳定性和生物利用度，同时促进它们穿过血脑屏障（BBB）并在大脑中积累。这为促智药的“亲脂性植物封装”设计提供了科学依据[6, 29]。
所提供材料中“大脑暴露”的最有力证据包括口服姜黄素负载NLC后脑AUC增加11.93倍，IV给药后在大脑中血管屏障外检测到穿心莲内酯的SLN，以及口服EGb 761®后大脑中可测量的GA/GB/Bb浓度。这些发现表明，在制剂设计和/或化合物选择过程中适当解决分布障碍和药代动力学（PK）问题时，选定的植物或天然亲脂性化合物可以实现可测量的中枢神经系统（CNS）暴露[13, 17, 18]。
LFHC剂型的技术论证
从技术角度来看，支持LFHC（用于高亲脂性化合物的脂质基制剂）作为实用剂型的论点源于SEDDS是适用于软或硬明胶胶囊的混合物。硬胶囊中的自纳米乳化颗粒（SNEGs）的例子表明，在模型中释放量增加了2-3倍，肠道渗透性增加了2倍，支持了封装的自乳化系统可以增强亲脂性分子的口服吸收阶段的假设[10, 11]。
儿茶酚胺稳态的考量
同时，“儿茶酚胺稳态”应谨慎表述，因为儿茶酚胺通常不穿过成熟的BBB。因此，植物药及其制剂在CNS中合理的作用机制可能是间接的（例如，neurotransmission或neurotrophy的调节，如在涉及Bacopa或靶向resveratrol liposomes后的BDNF数据中所示），而不是基于将dopamine或noradrenaline直接递送到大脑[15, 51, 54]。
药物开发的未来方向
旨在成为促智药“药用”BBB渗透技术的未来研究应结合：
- 严格的药代动力学（PK）方法：包括游离形式和代谢物的区分。
- 直接CNS暴露测量：以评估渗透和活性。
- 先进的脂质系统设计：侧重于受控沉淀/分散和潜在的配体偶联。
这些考量直接来源于对评估游离姜黄素的局限性、吸收对分散的依赖性以及在BBB模型中观察到的功能化益处的观察[14, 28, 42]。
