Samenvatting
De bloed-hersenbarrière (BBB) is een kritiek obstakel bij de behandeling van aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CNS), aangezien het de instroom van stoffen naar de hersenen reguleert en de CNS-homeostase handhaaft. De selectieve permeabiliteit beperkt de blootstelling van de hersenen aan veel fytochemicaliën aanzienlijk als gevolg van tight junctions, een snel metabolisme, lage oplosbaarheid en door transporters gemedieerde efflux. Deze factoren belemmeren de klinische translatie en rechtvaardigen de ontwikkeling van op lipiden gebaseerde nanocarrier-strategieën om de afgifte van geneesmiddelen te verbeteren. Bovendien kampen veel fytochemicaliën met ongunstige farmacokinetische profielen, en nanocarriers zijn beschreven als dragers die in staat zijn de biobeschikbaarheid, stabiliteit en afgifte te verbeteren, wat leidt tot het ontwerp van orale systemen die lipofiele lading stabiliseren en solubiliseren.
Deze review evalueert kritisch gegevens die suggereren dat op lipiden gebaseerde nanoformuleringen (bijv. nano-emulsies, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomen en fosfolipidencomplexen) de systemische en/of hersenexpositie aan botanicalia kunnen verbeteren. Het belicht ook gebieden waar meer direct bewijs vereist is, zoals het meten van hersenconcentraties of het gebruik van BBB-modellen. Er wordt bijzondere aandacht besteed aan de technologie van vloeistofgevulde harde capsules (LFHC) als platform voor het leveren van mengsels van olie, surfactant en cosurfactant (SEDDS), wat stabiele formuleringen zijn die kunnen worden toegediend in zachte of harde gelatinecapsules. Daarnaast worden gegevens besproken over zelf-nano-emulgerende granulaten in harde capsules die de afgifte en intestinale absorptie van lipofiele geneesmiddelen verbeteren.
Voorbeelden van verbeterde biobeschikbaarheid (bijv. nano-emulsie van curcuminoïden: totale biobeschikbaarheid van curcuminoïden 46% versus 8.7% in dispersie, of orale curcumine NLC: 11.93-voudige toename in hersen-AUC) en verhoogde permeabiliteit in BBB-modellen (bijv. 1.8-voudige toename door met ApoE gefunctionaliseerde resveratrol-SLN door hCMEC/D3-monolagen) worden samengevat. Bovendien benadrukt de neurofarmacologische sectie de “catecholamine-paradox”: catecholamines passeren over het algemeen de volwassen BBB niet (behalve in periventriculaire gebieden). Daarom bereiken oraal toegediende botanicalia indirect "catecholamine-homeostase" (bijv. modulatie van signalering, enzymen, neurotrofines) in plaats van dopamine of norepinefrine rechtstreeks aan de hersenen af te geven.
Conclusies benadrukken (i) de verbeterde systemische blootstelling na op lipiden gebaseerde formuleringen, (ii) de aanwezigheid van preklinisch bewijs voor verhoogde hersenexpositie van geselecteerde verbindingen (bijv. curcumine, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL), en (iii) de noodzaak van voorzichtige extrapolatie naar nootrope producten, aangezien sommige gegevens betrekking hebben op intraveneuze toediening of in vitro-modellen in plaats van orale LFHC in menselijke populaties.
Trefwoorden
Deze review richt zich op de bloed-hersenbarrière, nano-emulsies, SEDDS/SNEDDS, lipiden-nanodeeltjes (SLN/NLC), vloeistofgevulde harde capsules en botanische verbindingen met beperkte biobeschikbaarheid en beperkte toegang tot de hersenen.
1. Inleiding
De belangrijkste barrière voor de therapie van CNS-aandoeningen is de penetratie van geneesmiddelen door de bloed-hersenbarrière (BBB), die de instroom van stoffen in de hersenen reguleert en de CNS-homeostase waarborgt. In het geval van fytochemicaliën stelt deze barrière dubbele uitdagingen van beperkte systemische beschikbaarheid en beperkte hersenexpositie. De BBB sluit effectief de meeste natuurlijke fytochemicaliën uit vanwege tight junctions, een snel metabolisme, lage oplosbaarheid en door transporters gemedieerde efflux. Deze unieke kenmerken van de BBB beperken de toegang van fytochemicaliën tot doelweefsels aanzienlijk, waardoor de klinische translatie wordt beperkt en nanodelivery-platforms noodzakelijk zijn om het transport van geneesmiddelen naar de hersenen te optimaliseren.
Veel botanicalia delen ongunstige farmacokinetische profielen, die hun farmacologische activiteit belemmeren. Nanotechnologie wordt in toenemende mate erkend als een hulpmiddel om de afgifte, biobeschikbaarheid, biocompatibiliteit en stabiliteit van fytochemicaliën te verbeteren. Reviews over nanogeneeskunde in de neurologie belichten lipidendragers als een biomimetische benadering om de BBB te omzeilen, de therapie voor neurologische aandoeningen te verbeteren en toxiciteit te minimaliseren, inclusief in het geval van natuurlijke verbindingen zoals resveratrol of curcumine.
In deze context zijn lipidenplatforms die het geneesmiddel in gesolubiliseerde toestand houden en micro-/nano-emulsies vormen binnen het maag-darmkanaal bijzonder veelbelovend. Zelf-emulgerende systemen voor de afgifte van geneesmiddelen (SEDDS), samengesteld uit oliën, surfactanten en co-surfactanten, maken stabiele emulsies op de doellocatie mogelijk, wat de absorptie van geneesmiddelen verbetert en labiele lipofiele verbindingen stabiliseert. Deze bevindingen ondersteunen de ontwikkeling van LFHC als een doseringsvorm voor vloeibare lipidenmengsels in farmaceutische en nutraceutische toepassingen.
2. Bloed-hersenbarrière (BBB)
De BBB is een fysieke barrière die de moleculaire toegang tot de hersenen reguleert en de CNS-homeostase handhaaft, waardoor de afgifte van geneesmiddelen aan het CNS bijzonder uitdagend is. Voor fytochemicaliën beperkt de BBB direct de toegang tot de meeste natuurlijke plantaardige moleculen als gevolg van tight junction-selectiviteit, snel metabolisme, lage oplosbaarheid en door transporters gemedieerde efflux. Deze verschijnselen vormen de primaire barrières op het niveau van het hersenendotheel en de perivasculaire omgeving.
Experimenteel bewijs geeft aan dat de integriteit van de BBB dynamisch is en wordt gemoduleerd door factoren zoals ontsteking en endogene signalering. Zo predisponeert een tekort aan cortistatine voor endotheliale verzwakking, verhoogde permeabiliteit en afbraak van tight junctions, terwijl de toediening van cortistatine hyperpermeabiliteit kan omkeren en BBB-lekkage in vivo kan verminderen. Mechanistische inzichten in deze processen suggereren dat metabole en stresspaden, zoals labiele ijzerpools en stressregulatoren zoals HIF2α, nauw verbonden zijn met de integriteit van de barrière, wat een potentieel kader biedt voor nieuwe interventies.
De Catecholamine-paradox
Een belangrijke beperking van claims over "catecholamine-homeostase" is dat catecholamines over het algemeen de volwassen BBB niet kunnen penetreren, behalve in periventriculaire regio's waar de barrière afwezig of defect is. Bovendien is in knaagdiermodellen aangetoond dat de BBB zich postnataal in fasen vormt, met een vroege ontwikkeling van fysieke en ion-beperkende elementen, gevolgd door een latere enzymatische ontwikkeling. Bijgevolg wordt de permeabiliteit van catecholaminerge moleculen beïnvloed door zowel de moleculaire eigenschappen als de ontwikkelingsfase van de barrière.
Interessant is dat dopamine zelf de BBB-eigenschappen kan moduleren. Onder oxidatieve stress (bijv. met H2O2) verminderen dopamine en de agonist A68930 de hyperpermeabiliteit van endotheliale monolagen, behouden ze de integriteit van tight junctions en ondersteunen ze de opbouw van het actine-cytoskelet. Dit beschermende mechanisme omvat de remming van het NLRP3-inflammasoom in plaats van de directe verzachting van de verhoogde ROS-productie. Vanuit een nootroop perspectief benadrukt dit de noodzaak om (i) directe centrale afgifte van catecholamines (meestal ineffectief vanwege de BBB) en (ii) indirecte modulatie van het CNS en het endotheel om de neuro-inflammatoire en neurotrofe balans te beïnvloeden, van elkaar te scheiden.
Farmacologische Modulatie van Permeabiliteit
Benaderingen zoals reversibele en niet-toxische BBB-modulatie door verbindingen zoals NEO100 hebben veelbelovende resultaten laten zien bij het verhogen van de hersen-ingress van therapieën. Mechanistisch beïnvloeden deze strategieën verschillende BBB-transportroutes en kunnen ze de lokalisatie van tight junction-eiwitten veranderen van membranen naar het cytoplasma in hersenendotheelcellen. Dergelijke benaderingen verschillen echter kwalitatief van op lipiden gebaseerde formuleringen die zich richten op solubilisatie en verbeterde systemische blootstelling, en de toepassing ervan vereist een rigoureuze veiligheidsevaluatie vanwege de potentiële risico's die verbonden zijn aan een tijdelijk verhoogde BBB-permeabiliteit.
Aanvullende Gegevens over SLN-oppervlaktemodificatie
Aanvullende gegevens suggereren dat oppervlaktemodificatie van SLN's (gequaterniseerde chitosan, TMC-SLCN) zorgde voor een gecontroleerde afgifte in gesimuleerde intestinale vloeistoffen en een "significant hogere" orale biobeschikbaarheid en hersendistributie van curcumine in vergelijking met vrije curcumine, chitosan en ongecoate SLCN. Dit verbindt de mechanismen van stabiliteit, afgifte en CNS-distributie tot één enkel preklinisch resultaat [45].
Curcumine
In een zebravismodel bereikte een curcumine-micro-emulsie in kurkuma-olie, ontworpen voor "brain-targeting", een tweevoudige verbetering van de plasma-farmacokinetiek (PK), een 1.87-voudige verbetering van de hersen-PK, een verbeterd ruimtelijk geheugen en verminderde oxidatieve stress. Dit suggereert dat een verbeterde hersenexpositie via een lipidensysteem kan correleren met meetbare functionele effecten in een neurodegeneratiemodel [46].
In klinische gegevens kunnen lipidenformuleringen van curcumine een snelle en meetbare absorptie bieden. In de CRM-LF-studie rapporteerde een dosis van 750 mg bijvoorbeeld een Tmax van ongeveer 0.18 h (12 min), T1/2 van 0.60 ± 0.05 h en Cmax van 183.35 ± 37.54 ng/mL, met een AUC0–∞ van 321.12 ± 25.55 ng·h/mL. Deze resultaten duiden op een snelle absorptiefase en een significante systemische blootstelling (zonder meting van de CNS-opname) [47].
In de AQUATURM®-studie werd een >7-voudige verbetering van de AUC0–12h aangetoond, waarbij detecteerbare curcuminespiegels gedurende de volledige 12 uur werden gehandhaafd (terwijl een vergelijkende formulering bij de meeste deelnemers na 4 uur onder de kwantificeringslimiet zakte). Dit levert klinisch bewijs voor het potentieel van specifieke formuleringen om de systemische blootstelling te verlengen, ook al wordt hierbij gebruikgemaakt van een "wateroplosbare" in plaats van een klassieke lipiden-nano-emulsiebenadering [48].
Op fosfolipiden gebaseerde formuleringen (fytosomen) vertegenwoordigen een apart paradigma. In een cross-over humaan onderzoek resulteerde Meriva (een op lecithine gebaseerde formulering van een curcuminoïdenmengsel) in een ~29-voudig hogere totale absorptie van curcuminoïden in vergelijking met het niet-geformuleerde mengsel. Er werden echter alleen fase II-metabolieten gedetecteerd, en de plasmaconcentraties lagen nog steeds aanzienlijk onder de niveaus die vereist zijn voor de remming van de meeste anti-inflammatoire doelen voor curcumine, wat overinterpretatie van de "veelvoudige verbetering van de biobeschikbaarheid" als een automatische verbetering van CNS-effecten beperkt [38].
Resveratrol
Resveratrol vereist formuleringsstrategieën vanwege de slechte oplosbaarheid en chemische instabiliteit, die de biobeschikbaarheid en biologische voordelen beperken. Reviews duiden op een trend naar resveratrol-incapsulatiestrategieën gericht op de hersenen en rechtvaardigen de rol van nanotechnologie bij het mogelijk maken van BBB-penetratie door fysico-chemische eigenschappen te maskeren en de halfwaardetijd te verlengen [27].
In een in vitro BBB-model verhoogde het functionaliseren van SLN's met apolipoproteïne E de permeabiliteit over hCMEC/D3-monolagen, waarbij de permeabiliteit 1.8-voudig hoger was voor SLN-ApoE vergeleken met niet-gefunctionaliseerde versies. Dit vormt direct bewijs van verbeterd transport over het BBB-model via "liganding" van de lipiden-nanocarrier [14].
In vivo-studies hebben de hypothese van verbeterde neurale targeting met resveratrol-geladen SLN's in een ratmodel voor de ziekte van Alzheimer verder ondersteund. Deze SLN's verhoogden de HSP70-expressie viervoudig, verlaagden de IL-1 b-spiegels en verbeterden het passieve vermijdingsgeheugen in gedragstesten, wat wijst op functionele voordelen voor de afgifte van resveratrol aan het CNS. Er werden echter geen directe metingen van hersenconcentraties gerapporteerd in de geciteerde studie [49].
Andere in vivo-studies, zoals die met nanocapsules met een lipidenkern, toonden aan dat resveratrol de nadelige effecten van A 3b1 3-infusie in een muismodel voor neurodegeneratie kon "redden". Dit werd toegeschreven aan een "substantiële toename" van de resveratrolconcentratie in hersenweefsel, gefaciliteerd door nanocapsules, wat het mechanisme van werkzaamheid op basis van hersenexpositie ondersteunt [50].
Meer gerichte liposomale strategieën hebben gelijktijdig verbeterd transport en neurotrofe effecten gerapporteerd. Liposomaal resveratrol geconjugeerd met een ANG-ligand verhoogde het vermogen van resveratrol om de BBB te passeren en neuronale opname te bereiken in cellulaire experimenten. In een muismodel voor veroudering verbeterde het de cognitieve functie door oxidatieve stress en ontsteking in de hersenen te verminderen, terwijl de BDNF-spiegels werden verhoogd. Deze bevindingen koppelen technologische vooruitgang in BBB-penetratie aan verbeterde neurotrofe biomarkers en cognitieve resultaten [51].
Bacopa monnieri
De actieve component van Bacopa monnieri, bacoside A, heeft een lage wateroplosbaarheid en beperkte BBB-penetratie, wat de biobeschikbaarheid en klinische effectiviteit voor neurodegeneratieve ziekten beperkt. Dit rechtvaardigt het gebruik van dragerstrategieën zoals niosomen [52].
Een niosomale formulering van een fractie rijk aan bacoside A (Fort-BAF) werd geëvalueerd voor zijn in vivo pro-cognitieve eigenschappen vergeleken met de fractie alleen. De auteurs concludeerden dat niosomen de stabiliteit en biobeschikbaarheid van Fort-BAF aanzienlijk verbeterden, wat ondersteunt dat vesiculaire systemen de CNS-gerichte afgifte kunnen vergemakkelijken [52].
Onderzoek naar zelf-nano-emulgerende systemen voor de afgifte van geneesmiddelen (SNEDDS) is uitgevoerd om de oplosbaarheid en biobeschikbaarheid van slecht oplosbare bacosiden te verbeteren. Deze systemen, die verschillende oliën/surfactanten/co-surfactanten bevatten, werden beoordeeld op hersenpenetratie en farmacokinetische profielen bij ratten, waarbij Bacopa werd gekoppeld aan het paradigma van lipiden-nanosystemen voor CNS-expositie, hoewel specifieke PK-gegevens niet werden verstrekt in het geciteerde segment [53].
Wat betreft nootrope mechanismen suggereren reviews dat Bacopa deels werkt door de modulatie van neurotransmittersystemen, waaronder norepinefrine en dopamine. Dit koppelt de effecten van Bacopa direct aan catecholaminerge homeostase zonder de noodzaak van directe afgifte van catecholamines over de BBB [15, 54].
Withania somnifera
Preklinische studies suggereren dat withanoliden de neurogenese kunnen bevorderen, kunnen beschermen tegen neurodegeneratieve ziekten en oxidatieve stress en ontsteking kunnen verminderen. Vooruitgang in afgiftemethoden (zoals liposomale en nano-emulsiesystemen) laten verbeteringen in hun biobeschikbaarheid zien [55].
Op cellulair niveau bleken MPEG-PCL-nanodeeltjes met Withania somnifera-extract (WSE) efficiënt te worden opgenomen door U251-cellen en boden ze een grotere bescherming tegen oxidatieve schade (95.1%) vergeleken met PCL met WSE (56.4%) and vrij WSE (39.0%). Dit ondersteunt het concept dat inkapseling de functionele werkzaamheid onder oxidatieve stress verhoogt, hoewel er geen direct bewijs van BBB-penetratie wordt geleverd [56].
Ginkgo biloba
In een onderzoek bij ratten toonde een eenmalige orale toediening van 600 mg/kg gestandaardiseerd extract EGb 761® significante concentraties ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) en bilobalide (Bb) aan in zowel plasma als CNS-weefsels. De hersenconcentraties stegen snel tot 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) en 98 ng/g (Bb), wat direct bewijs levert dat specifieke terpeentrilactonen de BBB passeren na orale toediening in een diermodel [18].
Reviewgegevens bevestigen ook significante niveaus van de TTL's en flavonoïden van Ginkgo biloba in het CNS van ratten na orale toediening van GBE, wat de algemene waarneming van CNS-penetratie ondersteunt, hoewel zonder nauwkeurige PK-parameters [57].
In vitro-transportmodellen suggereren echter beperkingen in absorptie en efflux. Een MDR-MDCK-model rapporteerde bijvoorbeeld een lage permeabiliteit in de absorberende richting (Papp 0.2 7;0.3 9;10 6;6 cm/s) maar een veel hogere flux in de secretoire richting (Papp 2.9 7;3.6 9;10 6;6 cm/s), wat consistent is met een geremde netto-absorptie als gevolg van effluxmechanismen. Lipidenformuleringen die de efflux verminderen of de solubilisatie verbeteren, kunnen in deze context gunstig zijn [32, 58]. Bovendien resulteerde de gelijktijdige toediening van Ginkgo biloba-extract met een mengsel van sesamextract en kurkuma-olie in verhoogde hersenspiegels van ginkgolide A bij muizen, wat suggereert dat op olie gebaseerde co-formuleringen de hersenexpositie van TTL's kunnen verbeteren [59].
Preklinisch en Review-bewijs ter Ondersteuning van Lipiden-nanocarriers
Review- en preklinisch bewijs ondersteunen de hypothese dat lipiden-nanocarriers (nano-emulsies, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomen) de stabiliteit en biobeschikbaarheid van fytochemicaliën kunnen verbeteren, terwijl ze hun passage door de bloed-hersenbarrière (BBB) en accumulatie in de hersenen vergemakkelijken in vergelijking met verbindingen in vrije vorm. Dit biedt een wetenschappelijke rechtvaardiging voor het ontwerpen van "lipofiele botanische inkapseling" voor nootropica [6, 29].
Het sterkste bewijs van "hersenexpositie" in het gepresenteerde materiaal omvat een 11.93-voudige toename van hersen-AUC voor orale curcumine-geladen NLC, detectie van SLN voorbij de vasculaire barrière in de hersenen voor andrographolide na IV-toediening, en meetbare concentraties van GA/GB/Bb in de hersenen na orale inname van EGb 761®. Deze bevindingen tonen aan dat geselecteerde botanische of natuurlijke lipofiele verbindingen een meetbare blootstelling aan het centraal zenuwstelsel (CNS) kunnen bereiken wanneer distributiebarrières en farmacokinetiek (PK) op de juiste manier worden aangepakt tijdens het ontwerp van de formulering en/of de selectie van de verbinding [13, 17, 18].
Technologische Argumenten voor LFHC-doseringsvormen
Vanuit technologisch perspectief vloeien argumenten ten gunste van LFHC (op lipiden gebaseerde formuleringen voor sterk lipofiele verbindingen) als praktische doseringsvormen voort uit het feit dat SEDDS mengsels zijn die geschikt zijn voor zachte of harde gelatinecapsules. Voorbeelden van zelf-nano-emulgerende granulaten (SNEGs) in harde capsules laten een 2-3-voudige toename in afgifte en een 2-voudige toename in intestinale permeabiliteit zien in modellen, wat de hypothese ondersteunt dat ingekapselde zelf-emulgerende systemen de orale absorptiefase voor lipofiele moleculen kunnen verbeteren [10, 11].
Overwegingen voor Catecholamine-homeostase
Tegelijkertijd moet "catecholamine-homeostase" zorgvuldig worden geformuleerd, aangezien catecholamines doorgaans de volwassen BBB niet passeren. Daarom zijn de aannemelijke werkingsmechanismen voor botanicalia en hun formuleringen in het CNS waarschijnlijk indirect (bijv. modulatie van neurotransmissie of neurotrofie, zoals te zien is in gegevens over Bacopa of BDNF na gerichte resveratrol-liposomen), in plaats van gebaseerd op directe afgifte van dopamine of noradrenaline aan de hersenen [15, 51, 54].
Toekomstige Richtingen voor Farmaceutische Ontwikkeling
Toekomstig onderzoek dat tot doel heeft zich te kwalificeren als "farmaceutische" BBB-penetratietechnologie voor nootropica, zou het volgende moeten combineren:
- Rigoureuze farmacokinetische (PK) methoden: inclusief differentiatie van vrije vorm en metabolieten.
- Directe metingen van CNS-blootstelling: om penetratie en activiteit te beoordelen.
- Geavanceerd ontwerp van lipidensystemen: gericht op gecontroleerde precipitatie/dispersie en potentiële ligand-conjugatie.
Deze overwegingen zijn direct gebaseerd op waarnemingen met betrekking tot de beperkingen bij het beoordelen van vrije curcumine, de afhankelijkheid van absorptie van dispersie en de voordelen van functionalisering die zijn waargenomen in BBB-modellen [14, 28, 42].
