Περίληψη
Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB) αποτελεί κρίσιμο εμπόδιο στη θεραπεία διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος (CNS), καθώς ρυθμίζει την εισροή ουσιών στον εγκέφαλο και διατηρεί την ομοιόσταση του CNS. Η επιλεκτική του διαπερατότητα περιορίζει σημαντικά την έκθεση του εγκεφάλου σε πολλά φυτοχημικά λόγω των στενοσυνδέσμων, του ταχέος μεταβολισμού, της χαμηλής διαλυτότητας και της εκροής που διαμεσολαβείται από μεταφορείς. Αυτοί οι παράγοντες εμποδίζουν την κλινική εφαρμογή και δικαιολογούν την ανάπτυξη στρατηγικών νανοφορέων με βάση τα λιπίδια για την ενίσχυση της παροχής φαρμάκων. Επιπλέον, πολλά φυτοχημικά παρουσιάζουν δυσμενή φαρμακοκινητικά προφίλ και οι νανοφορείς έχουν περιγραφεί ως οχήματα ικανά να βελτιώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα, τη σταθερότητα και την παροχή, οδηγώντας στον σχεδιασμό συστημάτων από του στόματος που σταθεροποιούν και διαλυτοποιούν το λιπόφιλο φορτίο.
Αυτή η ανασκόπηση αξιολογεί κριτικά δεδομένα που υποδηλώνουν ότι οι νανοδιαμορφώσεις με βάση τα λιπίδια (π.χ. νανογαλακτώματα, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, λιποσώματα και συμπλέγματα φωσφολιπιδίων) μπορούν να ενισχύσουν τη συστηματική ή/και την εγκεφαλική έκθεση σε βοτανικά συστατικά. Επισημαίνει επίσης τομείς όπου απαιτούνται περισσότερα άμεσα στοιχεία, όπως η μέτρηση των συγκεντρώσεων στον εγκέφαλο ή η χρήση μοντέλων BBB. Δίνει ιδιαίτερη προσοχή στην τεχνολογία των σκληρών καψουλών πλήρωσης υγρών (LFHC) ως πλατφόρμα για την παροχή μιγμάτων ελαίου-επιφανειοδραστικού-συνεπιφανειοδραστικού (SEDDS), τα οποία είναι σταθερά σκευάσματα χορηγήσιμα σε μαλακές ή σκληρές κάψουλες ζελατίνης. Επιπλέον, συζητούνται δεδομένα για αυτο-νανογαλακτωματοποιούμενα κοκκία σε σκληρές κάψουλες που ενισχύουν την αποδέσμευση και την εντερική απορρόφηση λιπόφιλων φαρμάκων.
Συνοψίζονται παραδείγματα βελτιωμένης βιοδιαθεσιμότητας (π.χ. νανογαλάκτωμα κουρκουμινοειδών: συνολική βιοδιαθεσιμότητα κουρκουμινοειδών 46% έναντι 8.7% σε διασπορά, ή από του στόματος curcumin NLC: αύξηση 11.93 φορές στο εγκεφαλικό AUC) και αυξημένης διαπερατότητας σε μοντέλα BBB (π.χ. αύξηση 1.8 φορές από SLN-resveratrol λειτουργικοποιημένο με ApoE μέσω μονοστοιβάδων hCMEC/D3). Επιπλέον, η νευροφαρμακολογική ενότητα δίνει έμφαση στο «παράδοξο των κατεχολαμινών»: οι κατεχολαμίνες γενικά δεν διαπερνούν τον ώριμο BBB (εκτός από τις περιτριχοειδείς περιοχές). Έτσι, τα βοτανικά συστατικά που χορηγούνται από του στόματος επιτυγχάνουν «κατεχολαμινική ομοιόσταση» έμμεσα (π.χ. ρύθμιση της σηματοδότησης, των ενζύμων, των νευροτροφινών) αντί να παρέχουν απευθείας dopamine ή norepinephrine στον εγκέφαλο.
Τα συμπεράσματα υπογραμμίζουν (i) τη βελτιωμένη συστηματική έκθεση μετά από σκευάσματα με βάση τα λιπίδια, (ii) την παρουσία προκλινικών στοιχείων για αυξημένη εγκεφαλική έκθεση επιλεγμένων ενώσεων (π.χ. curcumin, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL) και (iii) την ανάγκη για προσεκτική παρέκταση στα νοοτροπικά προϊόντα, καθώς ορισμένα δεδομένα αφορούν ενδοφλέβια χορήγηση ή in vitro μοντέλα και όχι από του στόματος LFHC σε ανθρώπινους πληθυσμούς.
Λέξεις-Κλειδιά
Αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, στα νανογαλακτώματα, στα SEDDS/SNEDDS, στα λιπιδικά νανοσωματίδια (SLN/NLC), στις σκληρές κάψουλες πλήρωσης υγρών και στις βοτανικές ενώσεις με περιορισμένη βιοδιαθεσιμότητα και περιορισμένη πρόσβαση στον εγκέφαλο.
1. Εισαγωγή
Το σημαντικότερο εμπόδιο στη θεραπεία νοσημάτων του CNS είναι η διείσδυση των φαρμάκων μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB), ο οποίος ρυθμίζει την εισροή ουσιών στον εγκέφαλο και διασφαλίζει την ομοιόσταση του CNS. Στην περίπτωση των φυτοχημικών, αυτός ο φραγμός θέτει διπλή πρόκληση περιορισμένης συστηματικής διαθεσιμότητας και περιορισμένης εγκεφαλικής έκθεσης. Ο BBB αποκλείει αποτελεσματικά τα περισσότερα φυσικά φυτοχημικά λόγω των στενοσυνδέσμων, του ταχέος μεταβολισμού, της χαμηλής διαλυτότητας και της εκροής που διαμεσολαβείται από μεταφορείς. Αυτά τα μοναδικά χαρακτηριστικά του BBB περιορίζουν σημαντικά την πρόσβαση των φυτοχημικών στους ιστούς-στόχους, περιορίζοντας έτσι την κλινική εφαρμογή και καθιστώντας αναγκαίες τις πλατφόρμες νανοπαροχής για τη βελτιστοποίηση της μεταφοράς φαρμάκων στον εγκέφαλο.
Πολλά βοτανικά συστατικά μοιράζονται μη ευνοϊκά φαρμακοκινητικά προφίλ, τα οποία εμποδίζουν τη φαρμακολογική τους δράση. Η νανοτεχνολογία αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως εργαλείο για την ενίσχυση της παροχής, της βιοδιαθεσιμότητας, της βιοσυμβατότητας και της σταθερότητας των φυτοχημικών. Ανασκοπήσεις για τη νανοϊατρική στη νευρολογία αναδεικνύουν τους λιπιδικούς φορείς ως μια βιομιμητική προσέγγιση για την παράκαμψη του BBB, τη βελτίωση της θεραπείας νευρολογικών διαταραχών και την ελαχιστοποίηση της τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένης της περίπτωσης φυσικών ενώσεων όπως η resveratrol ή η curcumin.
Σε αυτό το πλαίσιο, οι λιπιδικές πλατφόρμες που διατηρούν το φάρμακο σε διαλυτοποιημένη κατάσταση και σχηματίζουν μικρο-/νανογαλακτώματα εντός της γαστρεντερικής οδού είναι ιδιαίτερα υποσχόμενες. Τα αυτο-γαλακτωματοποιούμενα συστήματα χορήγησης φαρμάκων (SEDDS), αποτελούμενα από έλαια, επιφανειοδραστικά και συν-επιφανειοδραστικά, επιτρέπουν σταθερά γαλακτώματα στο σημείο στόχο, ενισχύοντας την απορρόφηση του φαρμάκου και σταθεροποιώντας τις ασταθείς λιπόφιλες ενώσεις. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν την ανάπτυξη των LFHC ως φαρμακοτεχνική μορφή για υγρά λιπιδικά μίγματα σε φαρμακευτικές και συμπληρωματικές εφαρμογές.
2. Αιματοεγκεφαλικός Φραγμός (BBB)
Ο BBB είναι ένας φυσικός φραγμός που ρυθμίζει την είσοδο μορίων στον εγκέφαλο και διατηρεί την ομοιόσταση του CNS, καθιστώντας την παροχή φαρμάκων στο CNS ιδιαίτερα προκλητική. Για τα φυτοχημικά, ο BBB περιορίζει άμεσα την πρόσβαση στα περισσότερα φυσικά μόρια φυτικής προέλευσης λόγω της επιλεκτικότητας των στενοσυνδέσμων, του ταχέος μεταβολισμού, της χαμηλής διαλυτότητας και της εκροής μέσω μεταφορέων. Αυτά τα φαινόμενα αποτελούν τα κύρια εμπόδια στο επίπεδο του ενδοθηλίου του εγκεφάλου και του περιπαγγειακού περιβάλλοντος.
Πειραματικά στοιχεία δείχνουν ότι η ακεραιότητα του BBB είναι δυναμική και ρυθμίζεται από παράγοντες όπως η φλεγμονή και η ενδογενής σηματοδότηση. Για παράδειγμα, η έλλειψη κορτιστατίνης προδιαθέτει σε ενδοθηλιακή εξασθένηση, αυξημένη διαπερατότητα και διάσπαση των στενοσυνδέσμων, ενώ η χορήγηση κορτιστατίνης μπορεί να αναστρέψει την υπερδιαπερατότητα και να μειώσει τη διαρροή του BBB in vivo. Η μηχανιστική κατανόηση αυτών των διεργασιών υποδηλώνει ότι τα μεταβολικά μονοπάτια και τα μονοπάτια στρες, όπως οι δεξαμενές ασταθούς σιδήρου και οι ρυθμιστές στρες όπως ο HIF2α, είναι στενά συνδεδεμένα με την ακεραιότητα του φραγμού, παρέχοντας ένα πιθανό πλαίσιο για νέες παρεμβάσεις.
Το Παράδοξο των Κατεχολαμινών
Ένας σημαντικός περιορισμός των ισχυρισμών περί «κατεχολαμινικής ομοιόστασης» είναι ότι οι κατεχολαμίνες γενικά δεν μπορούν να διαπεράσουν τον ώριμο BBB, εκτός από τις περιτριχοειδείς περιοχές όπου ο φραγμός απουσιάζει ή είναι ελαττωματικός. Επιπλέον, σε μοντέλα τρωκτικών, έχει δειχθεί ότι ο BBB σχηματίζεται σε στάδια μεταγεννητικά, με την πρώιμη ανάπτυξη φυσικών και ιοντικών περιοριστικών στοιχείων, ακολουθούμενη από μεταγενέστερη ενζυμική ανάπτυξη. Κατά συνέπεια, η διαπερατότητα των κατεχολαμινεργικών μορίων επηρεάζεται τόσο από τις μοριακές ιδιότητες όσο και από το αναπτυξιακό στάδιο του φραγμού.
Είναι ενδιαφέρον ότι η ίδια η dopamine μπορεί να ρυθμίσει τις ιδιότητες του BBB. Υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες (π.χ. με H2O2), η dopamine και ο αγωνιστής A68930 μειώνουν την υπερδιαπερατότητα των ενδοθηλιακών μονοστοιβάδων, διατηρούν την ακεραιότητα των στενοσυνδέσμων και υποστηρίζουν τη συναρμολόγηση του κυτταροσκελετού ακτίνης. Αυτός ο προστατευτικός μηχανισμός περιλαμβάνει την αναστολή του φλεγμονώδους σωματιδίου NLRP3 και όχι την άμεση μείωση της αυξημένης παραγωγής ROS. Από μια νοοτροπική σκοπιά, αυτό υπογραμμίζει την αναγκαιότητα διαχωρισμού (i) της άμεσης κεντρικής παροχής κατεχολαμινών (συνήθως αναποτελεσματική λόγω του BBB) και (ii) της έμμεσης ρύθμισης του CNS και του ενδοθηλίου για τον επηρεασμό της νευροφλεγμονώδους και νευροτροφικής ισορροπίας.
Φαρμακολογική Ρύθμιση της Διαπερατότητας
Προσεγγίσεις όπως η αναστρέψιμη και μη τοξική ρύθμιση του BBB από ενώσεις όπως το NEO100 έχουν δείξει υποσχόμενα αποτελέσματα στην αύξηση της εισόδου θεραπειών στον εγκέφαλο. Μηχανιστικά, αυτές οι στρατηγικές επηρεάζουν διάφορα μονοπάτια μεταφοράς του BBB και μπορούν να μεταβάλουν τον εντοπισμό των πρωτεϊνών των στενοσυνδέσμων από τις μεμβράνες στο κυτταρόπλασμα των εγκεφαλικών ενδοθηλιακών κυττάρων. Ωστόσο, τέτοιες προσεγγίσεις διαφέρουν ποιοτικά από τα σκευάσματα με βάση τα λιπίδια που εστιάζουν στη διαλυτοποίηση και την ενισχυμένη συστηματική έκθεση, και η εφαρμογή τους απαιτεί αυστηρή αξιολόγηση ασφάλειας λόγω των πιθανών κινδύνων που σχετίζονται με την προσωρινά αυξημένη διαπερατότητα του BBB.
Πρόσθετα Δεδομένα για την Τροποποίηση Επιφάνειας των SLN
Πρόσθετα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η τροποποίηση επιφάνειας των SLN (τεταρτοταγής χιτοζάνη, TMC-SLCN) παρείχε ελεγχόμενη αποδέσμευση σε προσομοιωμένα εντερικά υγρά και «σημαντικά υψηλότερη» από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και κατανομή στον εγκέφαλο της curcumin σε σύγκριση με την ελεύθερη curcumin, τη χιτοζάνη και τα μη επικαλυμμένα SLCN. Αυτό συνδέει τους μηχανισμούς σταθερότητας, αποδέσμευσης και κατανομής στο CNS σε ένα ενιαίο προκλινικό αποτέλεσμα [45].
Curcumin
Σε ένα μοντέλο zebrafish, ένα νανογαλάκτωμα curcumin σε έλαιο κουρκουμά, σχεδιασμένο για «στόχευση στον εγκέφαλο», πέτυχε διπλάσια βελτίωση στη φαρμακοκινητική (PK) του πλάσματος, βελτίωση 1.87 φορές στην PK του εγκεφάλου, βελτιωμένη χωρική μνήμη και μειωμένο οξειδωτικό στρες. Αυτό υποδηλώνει ότι η ενισχυμένη εγκεφαλική έκθεση μέσω ενός λιπιδικού συστήματος μπορεί να συσχετίζεται με μετρήσιμα λειτουργικά αποτελέσματα σε ένα μοντέλο νευροεκφυλισμού [46].
Σε κλινικά δεδομένα, οι λιπιδικές μορφές της curcumin μπορούν να παρέχουν ταχεία και μετρήσιμη απορρόφηση. Για παράδειγμα, στη μελέτη CRM-LF, μια δόση 750 mg ανέφερε Tmax περίπου 0.18 h (12 min), T1/2 0.60 ± 0.05 h και Cmax 183.35 ± 37.54 ng/mL, με AUC0–∞ 321.12 ± 25.55 ng·h/mL. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν μια ταχεία φάση απορρόφησης και σημαντική συστηματική έκθεση (χωρίς μέτρηση της πρόσληψης από το CNS) [47].
Στη μελέτη AQUATURM®, αποδείχθηκε βελτίωση >7 φορές στο AUC0–12h, με ανιχνεύσιμα επίπεδα curcumin να διατηρούνται για ολόκληρο το 12ωρο (ενώ ένα συγκριτικό σκεύασμα έπεσε κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης μετά από 4 ώρες στους περισσότερους συμμετέχοντες). Αυτό παρέχει κλινικά στοιχεία για τη δυνατότητα συγκεκριμένων σκευασμάτων να παρατείνουν τη συστηματική έκθεση, παρόλο που χρησιμοποιεί μια «υδατοδιαλυτή» προσέγγιση αντί για ένα κλασικό λιπιδικό νανογαλάκτωμα [48].
Τα σκευάσματα με βάση τα φωσφολιπίδια (φυτοσώματα) αντιπροσωπεύουν ένα ξεχωριστό παράδειγμα. Σε μια διασταυρούμενη μελέτη σε ανθρώπους, το Meriva (ένα σκεύασμα μίγματος κουρκουμινοειδών με βάση τη λεκιθίνη) οδήγησε σε ~29 φορές υψηλότερη απορρόφηση συνολικών κουρκουμινοειδών σε σύγκριση με το μη τυποποιημένο μίγμα. Ωστόσο, ανιχνεύθηκαν μόνο μεταβολίτες φάσης II και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν ακόμα σημαντικά χαμηλότερες από τα επίπεδα που απαιτούνται για την αναστολή των περισσότερων αντιφλεγμονωδών στόχων για την curcumin, περιορίζοντας την υπερερμηνεία της «πολλαπλάσιας ενίσχυσης της βιοδιαθεσιμότητας» ως αυτόματη βελτίωση των επιδράσεων στο CNS [38].
Resveratrol
Η resveratrol απαιτεί στρατηγικές διαμόρφωσης λόγω της κακής διαλυτότητας και της χημικής της αστάθειας, που περιορίζουν τη βιοδιαθεσιμότητα και τα βιολογικά οφέλη. Ανασκοπήσεις δείχνουν μια τάση προς στρατηγικές εγκλεισμού της resveratrol με στόχευση στον εγκέφαλο και δικαιολογούν τον ρόλο της νανοτεχνολογίας στην επίτευξη της διείσδυσης στον BBB μέσω της κάλυψης των φυσικοχημικών ιδιοτήτων και της παράτασης του χρόνου ημιζωής [27].
Σε ένα in vitro μοντέλο BBB, η λειτουργικοποίηση των SLN με απολιποπρωτεΐνη Ε αύξησε τη διαπερατότητα μέσω μονοστοιβάδων hCMEC/D3, με διαπερατότητα 1.8 φορές υψηλότερη για τα SLN-ApoE σε σύγκριση με τις μη λειτουργικοποιημένες εκδοχές. Αυτό αποτελεί άμεση απόδειξη βελτιωμένης μεταφοράς μέσω του μοντέλου BBB μέσω της «σύνδεσης» του λιπιδικού νανοφορέα [14].
In vivo μελέτες έχουν υποστηρίξει περαιτέρω την υπόθεση της βελτιωμένης νευρικής στόχευσης χρησιμοποιώντας SLN φορτωμένα με resveratrol σε μοντέλο αρουραίου για τη νόσο Alzheimer. Αυτά τα SLN ενίσχυσαν την έκφραση HSP70 κατά τέσσερις φορές, μείωσαν τα επίπεδα IL-1 b και βελτίωσαν τη μνήμη παθητικής αποφυγής σε συμπεριφορικές δοκιμασίες, υποδηλώνοντας λειτουργικά οφέλη για την παροχή resveratrol στο CNS. Ωστόσο, δεν αναφέρθηκαν άμεσες μετρήσεις των συγκεντρώσεων στον εγκέφαλο στην αναφερόμενη μελέτη [49].
Άλλες in vivo μελέτες, όπως αυτές που χρησιμοποίησαν νανοκάψουλες λιπιδικού πυρήνα, έδειξαν ότι η resveratrol θα μπορούσε να «διασώσει» τις επιβλαβείς επιπτώσεις της έγχυσης A 3b1 3 σε μοντέλο νευροεκφυλισμού σε ποντίκια. Αυτό αποδόθηκε σε μια «ουσιαστική αύξηση» της συγκέντρωσης της resveratrol στον ιστό του εγκεφάλου που διευκολύνθηκε από τις νανοκάψουλες, υποστηρίζοντας τον μηχανισμό της αποτελεσματικότητας βάσει της έκθεσης του εγκεφάλου [50].
Πιο στοχευμένες λιποσωμικές στρατηγικές έχουν ταυτόχρονα αναφέρει βελτιωμένη μεταφορά και νευροτροφικά αποτελέσματα. Η λιποσωμική resveratrol συζευγμένη με έναν πρόσδεμα ANG αύξησε την ικανότητα της resveratrol να διαπερνά τον BBB και να επιτυγχάνει νευρωνική πρόσληψη σε κυτταρικά πειράματα. Σε ένα μοντέλο γήρανσης ποντικών, βελτίωσε τη γνωστική λειτουργία μειώνοντας το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή στον εγκέφαλο, ενώ αύξησε τα επίπεδα BDNF. Αυτά τα ευρήματα συνδέουν τις τεχνολογικές προόδους στη διείσδυση του BBB με βελτιωμένους νευροτροφικούς βιοδείκτες και γνωστικά αποτελέσματα [51].
Bacopa monnieri
Το δραστικό συστατικό του Bacopa monnieri, bacoside A, έχει χαμηλή υδατοδιαλυτότητα και περιορισμένη διείσδυση στον BBB, γεγονός που περιορίζει τη βιοδιαθεσιμότητα και την κλινική του αποτελεσματικότητα για νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Αυτό δικαιολογεί τη χρήση στρατηγικών φορέων όπως τα νιοσώματα [52].
Ένα νιοσωμικό σκεύασμα ενός κλάσματος πλούσιου σε bacoside A (Fort-BAF) αξιολογήθηκε για τις in vivo προ-γνωστικές του ιδιότητες σε σύγκριση με το κλάσμα μόνο του. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα νιοσώματα βελτίωσαν σημαντικά τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα του Fort-BAF, υποστηρίζοντας ότι τα κυστιδιακά συστήματα μπορούν να διευκολύνουν την παροχή που απευθύνεται στο CNS [52].
Έρευνες σε αυτο-νανογαλακτωματοποιούμενα συστήματα χορήγησης φαρμάκων (SNEDDS) έχουν διεξαχθεί για την ενίσχυση της διαλυτότητας και της βιοδιαθεσιμότητας των χαμηλής διαλυτότητας bacosides. Αυτά τα συστήματα, που ενσωματώνουν διάφορα έλαια/επιφανειοδραστικά/συν-επιφανειοδραστικά, αξιολογήθηκαν για τη διείσδυση στον εγκέφαλο και τα φαρμακοκινητικά προφίλ σε αρουραίους, συνδέοντας το Bacopa με το παράδειγμα των λιπιδικών νανοσυστημάτων για έκθεση στο CNS, αν και δεν δόθηκαν συγκεκριμένα δεδομένα PK στο αναφερόμενο τμήμα [53].
Όσον αφορά τους νοοτροπικούς μηχανισμούς, ανασκοπήσεις υποδηλώνουν ότι το Bacopa λειτουργεί, εν μέρει, ρυθμίζοντας τα συστήματα νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένης της norepinephrine και της dopamine. Αυτό συνδέει άμεσα τις επιδράσεις του Bacopa με την κατεχολαμινεργική ομοιόσταση χωρίς την ανάγκη για άμεση παροχή κατεχολαμινών μέσω του BBB [15, 54].
Withania somnifera
Προκλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι τα withanolides μπορεί να προάγουν τη νευρογένεση, να προστατεύουν από νευροεκφυλιστικές ασθένειες και να μειώνουν το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή. Οι πρόοδοι στις μεθόδους παροχής (όπως τα λιποσωμικά και τα συστήματα νανογαλακτωμάτων) δείχνουν βελτιώσεις στη βιοδιαθεσιμότητά τους [55].
Σε κυτταρικό επίπεδο, διαπιστώθηκε ότι τα νανοσωματίδια MPEG-PCL που περιέχουν εκχύλισμα Withania somnifera (WSE) προσλαμβάνονται αποτελεσματικά από τα κύτταρα U251 και παρείχαν μεγαλύτερη προστασία από την οξειδωτική βλάβη (95.1%) σε σύγκριση με το PCL με WSE (56.4%) και το ελεύθερο WSE (39.0%). Αυτό υποστηρίζει την ιδέα ότι ο εγκλεισμός αυξάνει τη λειτουργική αποτελεσματικότητα υπό οξειδωτικό στρες, αν και δεν παρέχονται άμεσες αποδείξεις διείσδυσης στον BBB [56].
Ginkgo biloba
Σε μια μελέτη σε αρουραίους, η εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 600 mg/kg τυποποιημένου εκχυλίσματος EGb 761® έδειξε σημαντικές συγκεντρώσεις ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) και bilobalide (Bb) τόσο στο πλάσμα όσο και στους ιστούς του CNS. Οι συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο αυξήθηκαν γρήγορα σε 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) και 98 ng/g (Bb), παρέχοντας άμεση απόδειξη ότι συγκεκριμένες τερπενικές τριλακτόνες διαπερνούν τον BBB μετά από από του στόματος χορήγηση σε ζωικό μοντέλο [18].
Δεδομένα ανασκοπήσεων επιβεβαιώνουν επίσης σημαντικά επίπεδα των TTL και φλαβονοειδών του Ginkgo biloba στο CNS αρουραίων μετά από από του στόματος χορήγηση GBE, υποστηρίζοντας τη γενική παρατήρηση της διείσδυσης στο CNS, αν και χωρίς ακριβείς παραμέτρους PK [57].
Ωστόσο, in vitro μοντέλα μεταφοράς υποδηλώνουν περιορισμούς στην απορρόφηση και την εκροή. Για παράδειγμα, ένα μοντέλο MDR-MDCK ανέφερε χαμηλή διαπερατότητα στην κατεύθυνση απορρόφησης (Papp 0.2 7;0.3 9;10 6;6 cm/s) αλλά πολύ υψηλότερη ροή στην κατεύθυνση έκκρισης (Papp 2.9 7;3.6 9;10 6;6 cm/s), συμβατή με την ανασταλμένη καθαρή απορρόφηση λόγω μηχανισμών εκροής. Τα λιπιδικά σκευάσματα που μειώνουν την εκροή ή βελτιώνουν τη διαλυτοποίηση μπορεί να είναι ευεργετικά σε αυτό το πλαίσιο [32, 58]. Επιπλέον, η συγχορήγηση εκχυλίσματος Ginkgo biloba με ένα μίγμα εκχυλίσματος σουσαμιού και ελαίου κουρκουμά οδήγησε σε αυξημένα επίπεδα ginkgolide A στον εγκέφαλο ποντικών, υποδηλώνοντας ότι τα σκευάσματα με βάση το έλαιο μπορούν να ενισχύσουν την εγκεφαλική έκθεση των TTL [59].
Προκλινικά Στοιχεία και Στοιχεία Ανασκόπησης που Υποστηρίζουν τους Λιπιδικούς Νανοφορείς
Στοιχεία ανασκόπησης και προκλινικά στοιχεία υποστηρίζουν την υπόθεση ότι οι λιπιδικοί νανοφορείς (νανογαλακτώματα, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, λιποσώματα) μπορούν να ενισχύσουν τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα των φυτοχημικών, διευκολύνοντας παράλληλα το πέρασμά τους από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB) και τη συσσώρευση στον εγκέφαλο σε σύγκριση με τις ενώσεις σε ελεύθερη μορφή. Αυτό παρέχει επιστημονική δικαιολογία για τον σχεδιασμό «λιπόφιλου βοτανικού εγκλεισμού» για νοοτροπικά [6, 29].
Τα ισχυρότερα στοιχεία «εγκεφαλικής έκθεσης» στο παρουσιαζόμενο υλικό περιλαμβάνουν μια αύξηση 11.93 φορές στο εγκεφαλικό AUC για το από του στόματος χορηγούμενο NLC φορτωμένο με curcumin, ανίχνευση SLN πέρα από τον αγγειακό φραγμό στον εγκέφαλο για την andrographolide μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και μετρήσιμες συγκεντρώσεις GA/GB/Bb στον εγκέφαλο μετά από λήψη EGb 761® από του στόματος. Αυτά τα ευρήματα αποδεικνύουν ότι επιλεγμένες βοτανικές ή φυσικές λιπόφιλες ενώσεις μπορούν να επιτύχουν μετρήσιμη έκθεση στο κεντρικό νευρικό σύστημα (CNS) όταν τα εμπόδια κατανομής και η φαρμακοκινητική (PK) αντιμετωπίζονται κατάλληλα κατά τον σχεδιασμό του σκευάσματος ή/και την επιλογή της ένωσης [13, 17, 18].
Τεχνολογικά Επιχειρήματα για τις Φαρμακοτεχνικές Μορφές LFHC
Από τεχνολογική άποψη, τα επιχειρήματα υπέρ των LFHC (σκευάσματα με βάση τα λιπίδια για ιδιαίτερα λιπόφιλες ενώσεις) ως πρακτικών φαρμακοτεχνικών μορφών προκύπτουν από το γεγονός ότι τα SEDDS είναι μίγματα κατάλληλα για μαλακές ή σκληρές κάψουλες ζελατίνης. Παραδείγματα αυτο-νανογαλακτωματοποιούμενων κοκκίων (SNEGs) σε σκληρές κάψουλες δείχνουν μια αύξηση 2–3 φορές στην αποδέσμευση και 2 φορές αύξηση στην εντερική διαπερατότητα σε μοντέλα, υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι τα εγκλεισμένα αυτο-γαλακτωματοποιούμενα συστήματα μπορούν να ενισχύσουν τη φάση της από του στόματος απορρόφησης για λιπόφιλα μόρια [10, 11].
Σκέψεις για την Κατεχολαμινική Ομοιόσταση
Ταυτόχρονα, η «κατεχολαμινική ομοιόσταση» θα πρέπει να διατυπώνεται προσεκτικά, καθώς οι κατεχολαμίνες τυπικά δεν διαπερνούν τον ώριμο BBB. Επομένως, οι πιθανοί μηχανισμοί δράσης για τα βοτανικά συστατικά και τα σκευάσματά τους στο CNS είναι πιθανό να είναι έμμεσοι (π.χ. ρύθμιση της νευροδιαβίβασης ή της νευροτροφίας, όπως φαίνεται στα δεδομένα που αφορούν το Bacopa ή το BDNF μετά από στοχευμένα λιποσώματα resveratrol), παρά να βασίζονται στην άμεση παροχή dopamine ή noradrenaline στον εγκέφαλο [15, 51, 54].
Μελλοντικές Κατευθύνσεις για τη Φαρμακευτική Ανάπτυξη
Η μελλοντική έρευνα που στοχεύει να χαρακτηριστεί ως «φαρμακευτική» τεχνολογία διείσδυσης στον BBB για νοοτροπικά θα πρέπει να συνδυάζει:
- Αυστηρές φαρμακοκινητικές (PK) μεθόδους: συμπεριλαμβανομένης της διαφοροποίησης της ελεύθερης μορφής και των μεταβολιτών.
- Άμεσες μετρήσεις έκθεσης στο CNS: για την αξιολόγηση της διείσδυσης και της δραστηριότητας.
- Προηγμένο σχεδιασμό λιπιδικών συστημάτων: με εστίαση στην ελεγχόμενη κατακρήμνιση/διασπορά και την πιθανή σύζευξη προσδεμάτων.
Αυτές οι σκέψεις τεκμηριώνονται άμεσα από παρατηρήσεις σχετικά με τους περιορισμούς στην αξιολόγηση της ελεύθερης curcumin, την εξάρτηση της απορρόφησης από τη διασπορά και τα οφέλη λειτουργικοποίησης που παρατηρήθηκαν σε μοντέλα BBB [14, 28, 42].
