Σύνοψη
Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (ΑΕΦ) αποτελεί ένα κρίσιμο εμπόδιο στη θεραπεία των διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), καθώς ρυθμίζει την εισροή ουσιών στον εγκέφαλο και διατηρεί την ομοιόσταση του ΚΝΣ. Η επιλεκτική του διαπερατότητα περιορίζει σημαντικά την έκθεση του εγκεφάλου σε πολλές φυτοχημικές ουσίες λόγω στενών συνδέσεων, ταχέος μεταβολισμού, χαμηλής διαλυτότητας και εκροής μέσω μεταφορέων. Αυτοί οι παράγοντες εμποδίζουν την κλινική μετάφραση και δικαιολογούν την ανάπτυξη στρατηγικών νανοφορέων με βάση λιπίδια για την ενίσχυση της χορήγησης φαρμάκων. Επιπλέον, πολλές φυτοχημικές ουσίες υποφέρουν από δυσμενή φαρμακοκινητικά προφίλ, και οι νανοφορείς έχουν περιγραφεί ως φορείς ικανοί να βελτιώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα, τη σταθερότητα και τη χορήγηση, οδηγώντας στον σχεδιασμό από του στόματος συστημάτων που σταθεροποιούν και διαλυτοποιούν λιπόφιλα φορτία.
Αυτή η ανασκόπηση αξιολογεί κριτικά δεδομένα που υποδεικνύουν ότι τα νανοσκευάσματα με βάση λιπίδια (π.χ., νανογαλακτώματα, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, λιποσώματα και σύμπλοκα φωσφολιπιδίων) μπορούν να ενισχύσουν τη συστηματική και/ή εγκεφαλική έκθεση σε βοτανικά. Επισημαίνει επίσης τομείς όπου απαιτούνται πιο άμεσες ενδείξεις, όπως η μέτρηση των συγκεντρώσεων στον εγκέφαλο ή η χρήση μοντέλων ΑΕΦ. Δίνει ιδιαίτερη προσοχή στην τεχνολογία των σκληρών καψουλών με υγρό περιεχόμενο (LFHC) ως πλατφόρμα για τη χορήγηση μειγμάτων ελαίου-τασιενεργού-συντασιενεργού (SEDDS), τα οποία είναι σταθερά σκευάσματα που μπορούν να χορηγηθούν σε μαλακές ή σκληρές κάψουλες ζελατίνης. Επιπλέον, συζητούνται δεδομένα σχετικά με τους αυτο-νανογαλακτωματοποιούμενους κόκκους σε σκληρές κάψουλες που ενισχύουν την απελευθέρωση και την εντερική απορρόφηση λιπόφιλων φαρμάκων.
Συνοψίζονται παραδείγματα βελτιωμένης βιοδιαθεσιμότητας (π.χ., νανογαλάκτωμα κουρκουμινοειδών: συνολική βιοδιαθεσιμότητα κουρκουμινοειδών 46% έναντι 8.7% σε διασπορά, ή από του στόματος κουρκουμίνη NLC: 11.93-πλάσια αύξηση στο AUC του εγκεφάλου) και αυξημένης διαπερατότητας σε μοντέλα ΑΕΦ (π.χ., 1.8-πλάσια αύξηση από ApoE-λειτουργικοποιημένο resveratrol-SLN μέσω μονοστιβάδων hCMEC/D3). Επιπλέον, το νευροφαρμακολογικό τμήμα τονίζει το «παράδοξο των κατεχολαμινών»: οι κατεχολαμίνες γενικά δεν διασχίζουν τον ώριμο ΑΕΦ (εκτός από τις περικοιλιακές περιοχές). Έτσι, τα από του στόματος χορηγούμενα βοτανικά επιτυγχάνουν «ομοιόσταση κατεχολαμινών» έμμεσα (π.χ., ρύθμιση της σηματοδότησης, ενζύμων, νευροτροφινών) αντί να χορηγούν άμεσα ντοπαμίνη ή νορεπινεφρίνη στον εγκέφαλο.
Τα συμπεράσματα τονίζουν (i) τη βελτιωμένη συστηματική έκθεση μετά από σκευάσματα με βάση λιπίδια, (ii) την ύπαρξη προκλινικών ενδείξεων για αυξημένη εγκεφαλική έκθεση επιλεγμένων ενώσεων (π.χ., κουρκουμίνη, α-ασαρόνη, ανδρογραφολίδη, Ginkgo TTL), και (iii) την αναγκαιότητα για προσεκτική επέκταση σε νοοτροπικά προϊόντα, καθώς ορισμένα δεδομένα περιλαμβάνουν ενδοφλέβια χορήγηση ή in vitro μοντέλα αντί για από του στόματος LFHC σε ανθρώπινους πληθυσμούς.
Λέξεις-Κλειδιά
Αυτή η ανασκόπηση εστιάζει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, τα νανογαλακτώματα, τα SEDDS/SNEDDS, τα λιπιδικά νανοσωματίδια (SLN/NLC), τις σκληρές κάψουλες με υγρό περιεχόμενο και τις βοτανικές ενώσεις με περιορισμένη βιοδιαθεσιμότητα και περιορισμένη πρόσβαση στον εγκέφαλο.
1. Εισαγωγή
Το σημαντικότερο εμπόδιο στη θεραπεία των ασθενειών του ΚΝΣ είναι η διείσδυση φαρμάκων μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (ΑΕΦ), ο οποίος ρυθμίζει την εισροή ουσιών στον εγκέφαλο και διασφαλίζει την ομοιόσταση του ΚΝΣ. Στην περίπτωση των φυτοχημικών ουσιών, αυτός ο φραγμός θέτει διπλές προκλήσεις: περιορισμένη συστηματική διαθεσιμότητα και περιορισμένη έκθεση στον εγκέφαλο. Ο ΑΕΦ αποκλείει αποτελεσματικά τις περισσότερες εγγενείς φυτοχημικές ουσίες λόγω στενών συνδέσεων, ταχέος μεταβολισμού, χαμηλής διαλυτότητας και εκροής μέσω μεταφορέων. Αυτά τα μοναδικά χαρακτηριστικά του ΑΕΦ περιορίζουν σημαντικά την πρόσβαση των φυτοχημικών ουσιών στους ιστούς-στόχους, περιορίζοντας έτσι την κλινική μετάφραση και καθιστώντας απαραίτητες τις πλατφόρμες νανοχορήγησης για τη βελτιστοποίηση της μεταφοράς φαρμάκων στον εγκέφαλο.
Πολλά βοτανικά μοιράζονται δυσμενή φαρμακοκινητικά προφίλ, τα οποία εμποδίζουν τη φαρμακολογική τους δράση. Η νανοτεχνολογία αναγνωρίζεται ολοένα και περισσότερο ως ένα εργαλείο για την ενίσχυση της χορήγησης, της βιοδιαθεσιμότητας, της βιοσυμβατότητας και της σταθερότητας των φυτοχημικών ουσιών. Ανασκοπήσεις στη νανοϊατρική στη νευρολογία αναδεικνύουν τους λιπιδικούς φορείς ως μια βιομιμητική προσέγγιση για την παράκαμψη του ΑΕΦ, τη βελτίωση της θεραπείας των νευρολογικών διαταραχών και την ελαχιστοποίηση της τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένης της περίπτωσης φυσικών ενώσεων όπως η ρεσβερατρόλη ή η κουρκουμίνη.
Σε αυτό το πλαίσιο, οι λιπιδικές πλατφόρμες που διατηρούν το φάρμακο σε διαλυμένες καταστάσεις και σχηματίζουν μικρο-/νανογαλακτώματα εντός του γαστρεντερικού σωλήνα παρουσιάζουν ιδιαίτερες προοπτικές. Τα συστήματα αυτο-γαλακτωματοποιούμενης χορήγησης φαρμάκων (SEDDS), αποτελούμενα από έλαια, τασιενεργά και συντασιενεργά, επιτρέπουν τη δημιουργία σταθερών γαλακτωμάτων στην περιοχή-στόχο, ενισχύοντας την απορρόφηση του φαρμάκου και σταθεροποιώντας ασταθείς λιπόφιλες ενώσεις. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν την ανάπτυξη των LFHC ως μορφής δοσολογίας για υγρά λιπιδικά μείγματα σε φαρμακευτικές και διατροφοφαρμακευτικές εφαρμογές.
2. Αιματοεγκεφαλικός Φραγμός (ΑΕΦ)
Ο ΑΕΦ είναι ένας φυσικός φραγμός που ρυθμίζει την είσοδο μορίων στον εγκέφαλο και διατηρεί την ομοιόσταση του ΚΝΣ, καθιστώντας την χορήγηση φαρμάκων στο ΚΝΣ ιδιαίτερα δύσκολη. Για τις φυτοχημικές ουσίες, ο ΑΕΦ περιορίζει άμεσα την πρόσβαση στα περισσότερα φυσικά μόρια φυτικής προέλευσης λόγω της επιλεκτικότητας των στενών συνδέσεων, του ταχέος μεταβολισμού, της χαμηλής διαλυτότητας και της εκροής μέσω μεταφορέων. Αυτά τα φαινόμενα αποτελούν τους κύριους φραγμούς στο επίπεδο του ενδοθηλίου του εγκεφάλου και του περιεγγεφαλικού περιβάλλοντος.
Πειραματικά στοιχεία δείχνουν ότι η ακεραιότητα του ΑΕΦ είναι δυναμική και ρυθμίζεται από παράγοντες όπως η φλεγμονή και η ενδογενής σηματοδότηση. Για παράδειγμα, η ανεπάρκεια κορτιστατίνης προδιαθέτει σε ενδοθηλιακή αποδυνάμωση, αυξημένη διαπερατότητα και διάσπαση των στενών συνδέσεων, ενώ η χορήγηση κορτιστατίνης μπορεί να αναστρέψει την υπερδιαπερατότητα και να μειώσει τη διαρροή του ΑΕΦ in vivo. Μηχανιστικές γνώσεις για αυτές τις διαδικασίες υποδεικνύουν ότι οι μεταβολικές οδοί και οι οδοί στρες, όπως οι ασταθείς δεξαμενές σιδήρου και οι ρυθμιστές στρες όπως η HIF2α, συνδέονται στενά με την ακεραιότητα του φραγμού, παρέχοντας ένα πιθανό πλαίσιο για νέες παρεμβάσεις.
Το Παράδοξο των Κατεχολαμινών
Ένας σημαντικός περιορισμός των ισχυρισμών για την «ομοιόσταση των κατεχολαμινών» είναι ότι οι κατεχολαμίνες γενικά δεν μπορούν να διαπεράσουν τον ώριμο ΑΕΦ, εκτός από τις περικοιλιακές περιοχές όπου ο φραγμός απουσιάζει ή είναι ελαττωματικός. Επιπλέον, σε μοντέλα τρωκτικών, έχει δειχθεί ότι ο ΑΕΦ σχηματίζεται σε στάδια μεταγεννητικά, με πρώιμη ανάπτυξη φυσικών και ιοντικών-περιοριστικών στοιχείων, ακολουθούμενη από μεταγενέστερη ενζυματική ανάπτυξη. Κατά συνέπεια, η διαπερατότητα των κατεχολαμινεργικών μορίων επηρεάζεται τόσο από τις μοριακές ιδιότητες όσο και από το αναπτυξιακό στάδιο του φραγμού.
Είναι ενδιαφέρον ότι η ντοπαμίνη μπορεί η ίδια να ρυθμίζει τις ιδιότητες του ΑΕΦ. Υπό οξειδωτικό στρες (π.χ., με H2O2), η ντοπαμίνη και ο αγωνιστής A68930 μειώνουν την υπερδιαπερατότητα των ενδοθηλιακών μονοστιβάδων, διατηρούν την ακεραιότητα των στενών συνδέσεων και υποστηρίζουν τη συναρμολόγηση του κυτταροσκελετού ακτίνης. Αυτός ο προστατευτικός μηχανισμός περιλαμβάνει την αναστολή του φλεγμονοσώματος NLRP3 αντί της άμεσης μείωσης της αυξημένης παραγωγής ROS. Από μια νοοτροπική σκοπιά, αυτό υπογραμμίζει την αναγκαιότητα διαχωρισμού (i) της άμεσης κεντρικής χορήγησης κατεχολαμινών (συνήθως αναποτελεσματική λόγω του ΑΕΦ) και (ii) της έμμεσης ρύθμισης του ΚΝΣ και του ενδοθηλίου για την επίδραση στην νευροφλεγμονώδη και νευροτροφική ισορροπία.
Φαρμακολογική Ρύθμιση της Διαπερατότητας
Προσεγγίσεις όπως η αναστρέψιμη και μη τοξική ρύθμιση του ΑΕΦ από ενώσεις όπως η NEO100 έχουν δείξει υποσχέσεις στην αύξηση της εισόδου θεραπειών στον εγκέφαλο. Μηχανιστικά, αυτές οι στρατηγικές επηρεάζουν διάφορες οδούς μεταφοράς του ΑΕΦ και μπορούν να αλλάξουν την εντόπιση των πρωτεϊνών των στενών συνδέσεων από τις μεμβράνες στο κυτταρόπλασμα στα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου. Ωστόσο, τέτοιες προσεγγίσεις διαφέρουν ποιοτικά από τα σκευάσματα με βάση λιπίδια που εστιάζουν στη διαλυτοποίηση και την ενισχυμένη συστηματική έκθεση, και η εφαρμογή τους απαιτεί αυστηρή αξιολόγηση ασφάλειας λόγω των πιθανών κινδύνων που σχετίζονται με την προσωρινά αυξημένη διαπερατότητα του ΑΕΦ.
Πρόσθετα Δεδομένα για την Τροποποίηση Επιφάνειας SLN
Πρόσθετα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η τροποποίηση της επιφάνειας των SLN (τεταρτοταγές χιτοζάνη, TMC-SLCN) παρείχε ελεγχόμενη απελευθέρωση σε προσομοιωμένα εντερικά υγρά και «σημαντικά υψηλότερη» από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και κατανομή κουρκουμίνης στον εγκέφαλο σε σύγκριση με την ελεύθερη κουρκουμίνη, τη χιτοζάνη και το μη επικαλυμμένο SLCN. Αυτό συνδέει τους μηχανισμούς σταθερότητας, απελευθέρωσης και κατανομής στο ΚΝΣ σε ένα ενιαίο προκλινικό αποτέλεσμα [45].
Κουρκουμίνη
Σε ένα μοντέλο ζεβρόψαρου, ένα μικρογαλάκτωμα κουρκουμίνης σε λάδι κουρκουμά, σχεδιασμένο για «στοχευμένη δράση στον εγκέφαλο», πέτυχε διπλάσια βελτίωση στη φαρμακοκινητική πλάσματος (PK), 1.87-πλάσια βελτίωση στην PK του εγκεφάλου, βελτιωμένη χωρική μνήμη και μειωμένο οξειδωτικό στρες. Αυτό υποδηλώνει ότι η ενισχυμένη έκθεση στον εγκέφαλο μέσω ενός λιπιδικού συστήματος μπορεί να συσχετιστεί με μετρήσιμα λειτουργικά αποτελέσματα σε ένα μοντέλο νευροεκφυλισμού [46].
Σε κλινικά δεδομένα, τα λιπιδικά σκευάσματα κουρκουμίνης μπορούν να παρέχουν ταχεία και μετρήσιμη απορρόφηση. Για παράδειγμα, στη μελέτη CRM-LF, μια δόση 750 mg ανέφερε Tmax περίπου 0.18 h (12 min), T1/2 0.60 ± 0.05 h, και Cmax 183.35 ± 37.54 ng/mL, με AUC0–∞ 321.12 ± 25.55 ng·h/mL. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν μια ταχεία φάση απορρόφησης και σημαντική συστηματική έκθεση (χωρίς μέτρηση της πρόσληψης στο ΚΝΣ) [47].
Στη μελέτη AQUATURM®, αποδείχθηκε >7-πλάσια βελτίωση στο AUC0–12h, με ανιχνεύσιμα επίπεδα κουρκουμίνης να διατηρούνται για ολόκληρες τις 12 ώρες (ενώ ένα σκεύασμα σύγκρισης έπεσε κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης μετά από 4 ώρες στους περισσότερους συμμετέχοντες). Αυτό παρέχει κλινικά στοιχεία για τη δυνατότητα συγκεκριμένων σκευασμάτων να παρατείνουν τη συστηματική έκθεση, παρόλο που χρησιμοποιεί μια «υδατοδιαλυτή» προσέγγιση αντί για μια κλασική λιπιδική νανογαλακτωματική [48].
Τα σκευάσματα με βάση φωσφολιπίδια (φυτοσώματα) αντιπροσωπεύουν ένα ξεχωριστό παράδειγμα. Σε μια διπλή-τυφλή μελέτη σε ανθρώπους, το Meriva (ένα σκεύασμα μείγματος κουρκουμινοειδών με βάση τη λεκιθίνη) οδήγησε σε ~29-πλάσια υψηλότερη συνολική απορρόφηση κουρκουμινοειδών σε σύγκριση με το μη διαμορφωμένο μείγμα. Ωστόσο, ανιχνεύθηκαν μόνο μεταβολίτες φάσης II, και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα εξακολουθούσαν να είναι σημαντικά κάτω από τα επίπεδα που απαιτούνται για την αναστολή των περισσότερων αντιφλεγμονωδών στόχων για την κουρκουμίνη, περιορίζοντας την υπερερμηνεία της «πολλαπλής ενίσχυσης της βιοδιαθεσιμότητας» ως αυτόματη βελτίωση στις επιδράσεις στο ΚΝΣ [38].
Ρεσβερατρόλη
Η ρεσβερατρόλη απαιτεί στρατηγικές σύνθεσης λόγω της κακής διαλυτότητάς της και της χημικής της αστάθειας, οι οποίες περιορίζουν τη βιοδιαθεσιμότητα και τα βιολογικά οφέλη. Ανασκοπήσεις υποδεικνύουν μια τάση προς στρατηγικές ενθυλάκωσης ρεσβερατρόλης που στοχεύουν τον εγκέφαλο και δικαιολογούν τον ρόλο της νανοτεχνολογίας στην επίτευξη διείσδυσης στον ΑΕΦ μέσω της κάλυψης των φυσικοχημικών ιδιοτήτων και της επέκτασης του χρόνου ημιζωής [27].
Σε ένα in vitro μοντέλο ΑΕΦ, η λειτουργικοποίηση των SLN με απολιποπρωτεΐνη Ε αύξησε τη διαπερατότητα μέσω μονοστιβάδων hCMEC/D3, με διαπερατότητα 1.8-πλάσια υψηλότερη για SLN-ApoE σε σύγκριση με τις μη λειτουργικοποιημένες εκδόσεις. Αυτό αποτελεί άμεση ένδειξη βελτιωμένης μεταφοράς μέσω του μοντέλου ΑΕΦ μέσω «σύνδεσης» του λιπιδικού νανοφορέα [14].
In vivo μελέτες έχουν υποστηρίξει περαιτέρω την υπόθεση της βελτιωμένης νευρικής στόχευσης χρησιμοποιώντας SLN φορτωμένα με ρεσβερατρόλη σε ένα μοντέλο αρουραίου της νόσου Alzheimer. Αυτά τα SLN ενίσχυσαν την έκφραση της HSP70 κατά τέσσερις φορές, μείωσαν τα επίπεδα IL-1 b και βελτίωσαν την παθητική μνήμη αποφυγής σε συμπεριφορικές δοκιμασίες, υποδηλώνοντας λειτουργικά οφέλη για την χορήγηση ρεσβερατρόλης στο ΚΝΣ. Ωστόσο, δεν αναφέρθηκαν άμεσες μετρήσεις συγκεντρώσεων στον εγκέφαλο στην αναφερόμενη μελέτη [49].
Άλλες in vivo μελέτες, όπως αυτές που χρησιμοποιούν λιπιδικές νανοκάψουλες, έδειξαν ότι η ρεσβερατρόλη θα μπορούσε να «διασώσει» τις επιβλαβείς επιδράσεις της έγχυσης A 3b1 3 σε ένα μοντέλο ποντικού νευροεκφυλισμού. Αυτό αποδόθηκε σε μια «ουσιαστική αύξηση» της συγκέντρωσης ρεσβερατρόλης στον εγκεφαλικό ιστό που διευκολύνθηκε από τις νανοκάψουλες, υποστηρίζοντας τον μηχανισμό αποτελεσματικότητας που βασίζεται στην έκθεση του εγκεφάλου [50].
Πιο στοχευμένες λιποσωμικές στρατηγικές έχουν αναφέρει ταυτόχρονα βελτιωμένη μεταφορά και νευροτροφικές επιδράσεις. Η λιποσωμική ρεσβερατρόλη συζευγμένη με έναν ANG συνδέτη αύξησε την ικανότητα της ρεσβερατρόλης να διασχίζει τον ΑΕΦ και να επιτυγχάνει νευρωνική πρόσληψη σε κυτταρικά πειράματα. Σε ένα μοντέλο γήρανσης ποντικιών, βελτίωσε τη γνωστική λειτουργία μειώνοντας το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή στον εγκέφαλο, ενώ αύξησε τα επίπεδα BDNF. Αυτά τα ευρήματα συνδέουν τις τεχνολογικές εξελίξεις στη διείσδυση του ΑΕΦ με βελτιωμένους νευροτροφικούς βιοδείκτες και γνωστικά αποτελέσματα [51].
Bacopa monnieri
Το ενεργό συστατικό της Bacopa monnieri, η bacoside A, έχει χαμηλή υδατική διαλυτότητα και περιορισμένη διείσδυση στον ΑΕΦ, γεγονός που περιορίζει τη βιοδιαθεσιμότητα και την κλινική της αποτελεσματικότητα για νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Αυτό δικαιολογεί τη χρήση στρατηγικών φορέων όπως τα νιοσώματα [52].
Ένα νιοσωματικό σκεύασμα ενός κλάσματος πλούσιου σε bacoside A (Fort-BAF) αξιολογήθηκε για τις in vivo προ-γνωστικές του ιδιότητες σε σύγκριση με το κλάσμα μόνο του. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα νιοσώματα βελτίωσαν σημαντικά τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα του Fort-BAF, υποστηρίζοντας ότι τα κυστιδιακά συστήματα μπορούν να διευκολύνουν την κατευθυνόμενη προς το ΚΝΣ χορήγηση [52].
Έρευνα σε συστήματα αυτο-νανογαλακτωματοποιούμενης χορήγησης φαρμάκων (SNEDDS) έχει διεξαχθεί για την ενίσχυση της διαλυτότητας και της βιοδιαθεσιμότητας των δύσκολα διαλυτών βακοσιδών. Αυτά τα συστήματα, ενσωματώνοντας διάφορα έλαια/τασιενεργά/συντασιενεργά, αξιολογήθηκαν για τη διείσδυση στον εγκέφαλο και τα φαρμακοκινητικά προφίλ σε αρουραίους, συνδέοντας την Bacopa με το παράδειγμα των λιπιδικών νανοσυστημάτων για έκθεση στο ΚΝΣ, αν και συγκεκριμένα δεδομένα PK δεν παρασχέθηκαν στο αναφερόμενο τμήμα [53].
Όσον αφορά τους νοοτροπικούς μηχανισμούς, ανασκοπήσεις υποδεικνύουν ότι η Bacopa λειτουργεί, εν μέρει, ρυθμίζοντας τα συστήματα νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένης της νορεπινεφρίνης και της ντοπαμίνης. Αυτό συνδέει άμεσα τις επιδράσεις της Bacopa με την ομοιόσταση των κατεχολαμινών χωρίς την ανάγκη άμεσης χορήγησης κατεχολαμινών μέσω του ΑΕΦ [15, 54].
Withania somnifera
Προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι βιθανολίδες μπορεί να προάγουν τη νευρογένεση, να προστατεύουν από νευροεκφυλιστικές ασθένειες και να μειώνουν το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή. Οι εξελίξεις στις μεθόδους χορήγησης (όπως τα λιποσωμικά και νανογαλακτωματικά συστήματα) δείχνουν βελτιώσεις στη βιοδιαθεσιμότητά τους [55].
Σε κυτταρικό επίπεδο, νανοσωματίδια MPEG-PCL που περιείχαν εκχύλισμα Withania somnifera (WSE) βρέθηκαν να προσλαμβάνονται αποτελεσματικά από κύτταρα U251 και παρείχαν μεγαλύτερη προστασία από οξειδωτική βλάβη (95.1%) σε σύγκριση με PCL με WSE (56.4%) και ελεύθερο WSE (39.0%). Αυτό υποστηρίζει την έννοια ότι η ενθυλάκωση αυξάνει τη λειτουργική αποτελεσματικότητα υπό οξειδωτικό στρες, αν και δεν παρέχονται άμεσες ενδείξεις διείσδυσης στον ΑΕΦ [56].
Ginkgo biloba
Σε μια μελέτη σε αρουραίους, η εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 600 mg/kg τυποποιημένου εκχυλίσματος EGb 761® έδειξε σημαντικές συγκεντρώσεις γκινγκολιδίου Α (GA), γκινγκολιδίου Β (GB) και bilobalide (Bb) τόσο στο πλάσμα όσο και στους ιστούς του ΚΝΣ. Οι συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο αυξήθηκαν γρήγορα σε 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) και 98 ng/g (Bb), παρέχοντας άμεσες ενδείξεις ότι συγκεκριμένες τερπενικές τριλακτόνες διασχίζουν τον ΑΕΦ μετά από από του στόματος χορήγηση σε ζωικό μοντέλο [18].
Δεδομένα ανασκόπησης επιβεβαιώνουν επίσης σημαντικά επίπεδα των TTLs και φλαβονοειδών της Ginkgo biloba στο ΚΝΣ αρουραίων μετά από από του στόματος χορήγηση GBE, υποστηρίζοντας τη γενική παρατήρηση της διείσδυσης στο ΚΝΣ, αν και χωρίς ακριβείς παραμέτρους PK [57].
Ωστόσο, in vitro μοντέλα μεταφοράς υποδηλώνουν περιορισμούς στην απορρόφηση και την εκροή. Για παράδειγμα, ένα μοντέλο MDR-MDCK ανέφερε χαμηλή διαπερατότητα στην απορροφητική κατεύθυνση (Papp 0.2 7;0.3 9;10 6;6 cm/s) αλλά πολύ υψηλότερη ροή στην εκκριτική κατεύθυνση (Papp 2.9 7;3.6 9;10 6;6 cm/s), συνεπές με αναστολή της καθαρής απορρόφησης λόγω μηχανισμών εκροής. Λιπιδικά σκευάσματα που μειώνουν την εκροή ή βελτιώνουν τη διαλυτοποίηση μπορεί να είναι επωφελή σε αυτό το πλαίσιο [32, 58]. Επιπλέον, η συγχορήγηση εκχυλίσματος Ginkgo biloba με ένα μείγμα εκχυλίσματος σουσαμιού και ελαίου κουρκουμά οδήγησε σε αυξημένα επίπεδα γκινγκολιδίου Α στον εγκέφαλο ποντικιών, υποδηλώνοντας ότι οι ελαιοβασισμένες συσυνθέσεις μπορούν να ενισχύσουν την έκθεση των TTLs στον εγκέφαλο [59].
Προκλινικά και Ανασκοπικά Δεδομένα που Υποστηρίζουν τους Λιπιδικούς Νανοφορείς
Ανασκοπικά και προκλινικά δεδομένα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι οι λιπιδικοί νανοφορείς (νανογαλακτώματα, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, λιποσώματα) μπορούν να ενισχύσουν τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα των φυτοχημικών ουσιών, ενώ διευκολύνουν τη διέλευσή τους μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (ΑΕΦ) και τη συσσώρευσή τους στον εγκέφαλο σε σύγκριση με τις ελεύθερες ενώσεις. Αυτό παρέχει επιστημονική δικαιολόγηση για τον σχεδιασμό «λιπόφιλης βοτανικής ενθυλάκωσης» για νοοτροπικά [6, 29].
Τα ισχυρότερα στοιχεία «εγκεφαλικής έκθεσης» στο παρουσιαζόμενο υλικό περιλαμβάνουν μια 11.93-πλάσια αύξηση στο AUC του εγκεφάλου για από του στόματος NLC φορτωμένο με κουρκουμίνη, ανίχνευση SLN πέρα από τον αγγειακό φραγμό στον εγκέφαλο για ανδρογραφολίδη μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, και μετρήσιμες συγκεντρώσεις GA/GB/Bb στον εγκέφαλο μετά από από του στόματος πρόσληψη EGb 761®. Αυτά τα ευρήματα καταδεικνύουν ότι επιλεγμένες βοτανικές ή φυσικές λιπόφιλες ενώσεις μπορούν να επιτύχουν μετρήσιμη έκθεση στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) όταν αντιμετωπίζονται κατάλληλα τα εμπόδια κατανομής και η φαρμακοκινητική (PK) κατά τον σχεδιασμό του σκευάσματος και/ή την επιλογή της ένωσης [13, 17, 18].
Τεχνολογικά Επιχειρήματα για Μορφές Δοσολογίας LFHC
Από τεχνολογική σκοπιά, τα επιχειρήματα υπέρ των LFHC (σκευάσματα με βάση λιπίδια για εξαιρετικά λιπόφιλες ενώσεις) ως πρακτικές μορφές δοσολογίας προκύπτουν από το γεγονός ότι τα SEDDS είναι μείγματα κατάλληλα για μαλακές ή σκληρές κάψουλες ζελατίνης. Παραδείγματα αυτο-νανογαλακτωματοποιούμενων κόκκων (SNEGs) σε σκληρές κάψουλες δείχνουν 2–3 φορές αύξηση στην απελευθέρωση και 2 φορές αύξηση στην εντερική διαπερατότητα σε μοντέλα, υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι τα ενθυλακωμένα αυτο-γαλακτωματοποιούμενα συστήματα μπορούν να ενισχύσουν τη φάση από του στόματος απορρόφησης για λιπόφιλα μόρια [10, 11].
Σκέψεις για την Ομοιόσταση των Κατεχολαμινών
Ταυτόχρονα, η «ομοιόσταση των κατεχολαμινών» θα πρέπει να διατυπώνεται προσεκτικά, καθώς οι κατεχολαμίνες συνήθως δεν διασχίζουν τον ώριμο ΑΕΦ. Επομένως, οι πιθανοί μηχανισμοί δράσης για τα βοτανικά και τα σκευάσματά τους στο ΚΝΣ είναι πιθανόν να είναι έμμεσοι (π.χ., ρύθμιση της νευροδιαβίβασης ή της νευροτροφίας, όπως φαίνεται σε δεδομένα που αφορούν την Bacopa ή τον BDNF μετά από στοχευμένα λιποσώματα ρεσβερατρόλης), αντί να βασίζονται στην άμεση χορήγηση ντοπαμίνης ή νοραδρεναλίνης στον εγκέφαλο [15, 51, 54].
Μελλοντικές Κατευθύνσεις για τη Φαρμακευτική Ανάπτυξη
Η μελλοντική έρευνα που στοχεύει στην πιστοποίηση ως «φαρμακευτική» τεχνολογία διείσδυσης του ΑΕΦ για νοοτροπικά θα πρέπει να συνδυάζει:
- Αυστηρές φαρμακοκινητικές (PK) μεθόδους: συμπεριλαμβανομένης της διάκρισης μεταξύ ελεύθερης μορφής και μεταβολιτών.
- Άμεσες μετρήσεις έκθεσης στο ΚΝΣ: για την αξιολόγηση της διείσδυσης και της δραστηριότητας.
- Προηγμένο σχεδιασμό λιπιδικών συστημάτων: εστιάζοντας στην ελεγχόμενη καθίζηση/διασπορά και την πιθανή σύζευξη συνδετών.
Αυτές οι σκέψεις διαμορφώνονται άμεσα από παρατηρήσεις σχετικά με τους περιορισμούς στην αξιολόγηση της ελεύθερης κουρκουμίνης, την εξάρτηση της απορρόφησης από τη διασπορά και τα οφέλη λειτουργικοποίησης που παρατηρήθηκαν σε μοντέλα ΑΕΦ [14, 28, 42].
