Özet
Kan-beyin bariyeri (BBB), beyne madde akışını düzenlemesi ve MSS homeostazını sürdürmesi nedeniyle merkezi sinir sistemi (MSS) bozukluklarının tedavisinde kritik bir engeldir. Seçici geçirgenliği; sıkı bağlantılar (tight junctions), hızlı metabolizma, düşük çözünürlük ve taşıyıcı aracılı eflüks nedeniyle birçok fitokimyasalın beyne maruziyetini önemli ölçüde sınırlar. Bu faktörler klinik translasyonu engellemekte ve ilaç iletimini artırmak için lipit bazlı nanotaşıyıcı stratejilerinin geliştirilmesini haklı çıkarmaktadır. Dahası, birçok fitokimyasal olumsuz farmakokinetik profillere sahiptir ve nanotaşıyıcılar; biyoyararlanımı, stabiliteyi ve iletimi iyileştirebilen araçlar olarak tanımlanmış, bu da lipofilik yükleri stabilize eden ve çözündüren oral sistemlerin tasarlanmasına yol açmıştır.
Bu derleme, lipit bazlı nanoformülasyonların (örneğin nanoemülsiyonlar, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, lipozomlar ve fosfolipit kompleksleri) botanik maddelerin sistemik ve/veya beyin maruziyetini artırabileceğini gösteren verileri eleştirel bir şekilde değerlendirmektedir. Ayrıca, beyin konsantrasyonlarının ölçülmesi veya BBB modellerinin kullanılması gibi daha doğrudan kanıt gerektiren alanlara dikkat çekmektedir. Yumuşak veya sert jelatin kapsüllerde uygulanabilen stabil formülasyonlar olan yağ-sürfaktan-ko-sürfaktan karışımlarının (SEDDS) iletilmesi için bir platform olarak sıvı dolgulu sert kapsül (LFHC) teknolojisine özel bir önem verilmektedir. Ek olarak, lipofilik ilaçların salınımını ve intestinal emilimini artıran sert kapsüllerdeki kendinden nanoemülsifiye olan granüllere ilişkin veriler tartışılmaktadır.
İyileştirilmiş biyoyararlanım örnekleri (örneğin kurkuminoidlerin nanoemülsiyonu: dispersiyondaki %8,7'ye kıyasla toplam kurkuminoid biyoyararlanımı %46 veya oral kurkumin NLC: beyin AUC değerinde 11,93 kat artış) ve BBB modellerinde artan geçirgenlik (örneğin hCMEC/D3 monokatmanları aracılığıyla ApoE-fonksiyonelleştirilmiş resveratrol-SLN ile 1,8 kat artış) özetlenmiştir. Dahası, nörofarmakolojik bölüm “katekolamin paradoksu”nu vurgulamaktadır: katekolaminerjik maddeler genellikle olgun BBB'yi geçemezler (periventriküler alanlar hariç). Bu nedenle, oral yoldan uygulanan botanikler, beyne doğrudan dopamin veya norepinefrin iletmek yerine dolaylı olarak (örneğin sinyal iletimi, enzimler, nörotrofinlerin modülasyonu) "katekolamin homeostazı" sağlarlar.
Sonuçlar; (i) lipit bazlı formülasyonları takiben iyileşen sistemik maruziyeti, (ii) seçilmiş bileşiklerin (örneğin kurkumin, α-asarone, andrografolid, Ginkgo TTL) artan beyin maruziyetine dair preklinik kanıtların varlığını ve (iii) bazı verilerin insan popülasyonlarında oral LFHC yerine intravenöz uygulama veya in vitro modelleri içermesi nedeniyle nootropik ürünlere yönelik temkinli ekstrapolasyon gerekliliğini vurgulamaktadır.
Anahtar Kelimeler
Bu derleme; kan-beyin bariyeri, nanoemülsiyonlar, SEDDS/SNEDDS, lipit nanopartiküller (SLN/NLC), sıvı dolgulu sert kapsüller ve sınırlı biyoyararlanıma ve beyne kısıtlı erişime sahip botanik bileşiklere odaklanmaktadır.
1. Giriş
MSS hastalıkları tedavisindeki en önemli engel, beyne madde girişini düzenleyen ve MSS homeostazını sağlayan kan-beyin bariyeri (BBB) yoluyla ilaç penetrasyonudur. Fitokimyasallar söz konusu olduğunda, bu bariyer sınırlı sistemik yararlanım ve kısıtlı beyin maruziyeti şeklinde ikili bir zorluk teşkil eder. BBB; sıkı bağlantılar, hızlı metabolizma, düşük çözünürlük ve taşıyıcı aracılı eflüks nedeniyle çoğu doğal fitokimyasalı etkili bir şekilde dışarıda tutar. BBB'nin bu benzersiz özellikleri, fitokimyasalların hedef dokulara erişimini önemli ölçüde kısıtlamakta, bu da klinik translasyonu engellemekte ve ilacın beyne taşınmasını optimize etmek için nanodelivery platformlarını gerekli kılmaktadır.
Birçok botanik madde, farmakolojik aktivitelerini engelleyen olumsuz farmakokinetik profilleri paylaşır. Nanoteknoloji, fitokimyasalların iletimini, biyoyararlanımını, biyouyumluluğunu ve stabilitesini artırmak için bir araç olarak giderek daha fazla kabul görmektedir. Nörolojide nanotıp üzerine yapılan incelemeler, lipit taşıyıcıları; BBB'yi baypas etmek, nörolojik bozukluk tedavisini iyileştirmek ve resveratrol veya kurkumin gibi doğal bileşikler de dahil olmak üzere toksisiteyi en aza indirmek için biyomimetik bir yaklaşım olarak vurgulamaktadır.
Bu bağlamda, ilacı çözünmüş halde tutan ve gastrointestinal sistem içinde mikro-/nanoemülsiyonlar oluşturan lipit platformları özel bir vaat sunmaktadır. Yağlar, sürfaktanlar ve ko-sürfaktanlardan oluşan kendinden emülsifiye olan ilaç iletim sistemleri (SEDDS), hedef bölgede stabil emülsiyonlar sağlayarak ilaç emilimini artırır ve kararsız lipofilik bileşikleri stabilize eder. Bu bulgular, farmasötik ve nütrasötik uygulamalarda sıvı lipit karışımları için bir dozaj formu olarak LFHC geliştirilmesini desteklemektedir.
2. Kan-Beyin Bariyeri (BBB)
BBB, beyne moleküler girişi düzenleyen ve MSS homeostazını sürdüren fiziksel bir bariyerdir ve MSS'ye ilaç iletimini özellikle zorlu hale getirir. Fitokimyasallar için BBB; sıkı bağlantı seçiciliği, hızlı metabolizma, düşük çözünürlük ve taşıyıcı aracılı eflüks nedeniyle bitki kaynaklı moleküllerin çoğuna erişimi doğrudan sınırlar. Bu fenomenler, beyin endoteli ve perivasküler ortam düzeyindeki birincil engelleri oluşturur.
Deneysel kanıtlar, BBB bütünlüğünün dinamik olduğunu ve enflamasyon ve endojen sinyal iletimi gibi faktörlerle modüle edildiğini göstermektedir. Örneğin, kortistatin eksikliği endotel zayıflamasına, artan geçirgenliğe ve sıkı bağlantı bozulmasına zemin hazırlarken; kortistatin uygulaması hiperpermeabiliteyi geri çevirebilir ve in vivo ortamda BBB sızıntısını azaltabilir. Bu süreçlere ilişkin mekanistik içgörüler; labil demir havuzları ve HIF2α gibi stres regülatörleri gibi metabolik ve stres yolaklarının bariyer bütünlüğü ile sıkı bir şekilde bağlantılı olduğunu ve yeni müdahaleler için potansiyel bir çerçeve sunduğunu göstermektedir.
Katekolamin Paradoksu
"Katekolamin homeostazı" iddialarının temel bir kısıtlaması, katekolaminlerin genellikle bariyerin bulunmadığı veya kusurlu olduğu periventriküler bölgeler hariç, olgun BBB'ye nüfuz edememesidir. Ek olarak, kemirgen modellerinde BBB'nin doğum sonrası aşamalı olarak oluştuğu; önce fiziksel ve iyon kısıtlayıcı unsurların, ardından enzimatik gelişimin gerçekleştiği gösterilmiştir. Sonuç olarak, katekolaminerjik moleküllerin geçirgenliği hem moleküler özelliklerden hem de bariyerin gelişim aşamasından etkilenir.
İlginç bir şekilde, dopaminin kendisi BBB özelliklerini modüle edebilir. Oksidatif stres altında (örneğin H2O2 ile), dopamin ve agonist A68930, endotel monokatmanlarının hiperpermeabilitesini azaltır, sıkı bağlantıların bütünlüğünü korur ve aktin hücre iskeleti düzeneğini destekler. Bu koruyucu mekanizma, artan ROS üretiminin doğrudan hafifletilmesinden ziyade NLRP3 enflamazomunun inhibisyonunu içerir. Nootropik bir perspektiften bu durum; (i) katekolaminlerin doğrudan merkezi iletimi (BBB nedeniyle genellikle etkisizdir) ile (ii) nöroenflamatuar ve nörotrofik dengeyi etkilemek için MSS ve endotelin dolaylı modülasyonunun birbirinden ayrılması gerektiğini vurgulamaktadır.
Geçirgenliğin Farmakolojik Modülasyonu
NEO100 gibi bileşiklerle tersinir ve toksik olmayan BBB modülasyonu gibi yaklaşımlar, terapilerin beyne girişini artırmada vaat göstermiştir. Mekanistik olarak bu stratejiler, çeşitli BBB taşıma yolaklarını etkiler ve beyin endotel hücrelerinde sıkı bağlantı proteinlerinin membranlardan sitoplazmaya lokalizasyonunu değiştirebilir. Bununla birlikte, bu tür yaklaşımlar, çözündürme ve artan sistemik maruziyete odaklanan lipit bazlı formülasyonlardan niteliksel olarak farklıdır ve geçici olarak artan BBB geçirgenliği ile ilişkili potansiyel riskler nedeniyle uygulamaları titiz bir güvenlik değerlendirmesi gerektirir.
SLN Yüzey Modifikasyonu Hakkında Ek Veriler
Ek veriler, SLN'lerin yüzey modifikasyonunun (kuaternize kitosan, TMC-SLCN), simüle edilmiş bağırsak sıvılarında kontrollü salınım sağladığını ve serbest kurkumin, kitosan ve kaplanmamış SLCN'ye kıyasla kurkuminin "önemli ölçüde daha yüksek" oral biyoyararlanımını ve beyin dağılımını sağladığını göstermektedir. Bu durum stabilite, salınım ve MSS dağılımı mekanizmalarını tek bir preklinik sonuçta birleştirir [45].
Curcumin
Bir zebra balığı modelinde, "beyin hedefleme" için tasarlanmış zerdeçal yağı içindeki bir kurkumin mikroemülsiyonu; plazma farmakokinetiğinde (PK) iki kat, beyin PK'sında 1,87 kat iyileşme, gelişmiş uzamsal bellek ve azalmış oksidatif stres sağlamıştır. Bu durum, bir lipit sistemi aracılığıyla artan beyin maruziyetinin bir nörodejenerasyon modelinde ölçülebilir fonksiyonel etkilerle korele olabileceğini düşündürmektedir [46].
Klinik verilerde, kurkuminin lipit formülasyonları hızlı ve ölçülebilir emilim sağlayabilir. Örneğin, CRM-LF çalışmasında, 750 mg'lık bir dozun yaklaşık 0,18 saat (12 dk) Tmax, 0,60 ± 0,05 saat T1/2 ve 183,35 ± 37,54 ng/mL Cmax değerine sahip olduğu ve AUC0–∞ değerinin 321,12 ± 25,55 ng·h/mL olduğu bildirilmiştir. Bu sonuçlar hızlı bir emilim fazını ve önemli ölçüde sistemik maruziyeti (MSS alımı ölçülmeden) göstermektedir [47].
AQUATURM® çalışmasında, AUC0–12h değerinde 7 kattan fazla iyileşme gösterilmiş ve saptanabilir kurkumin seviyeleri 12 saat boyunca korunmuştur (karşılaştırma formülasyonu çoğu katılımcıda 4 saat sonra kantifikasyon sınırının altına düşmüştür). Bu, klasik bir lipit nanoemülsiyon yaklaşımı yerine "suda çözünür" bir yaklaşım kullanmasına rağmen, belirli formülasyonların sistemik maruziyeti uzatma potansiyeline dair klinik kanıt sağlar [48].
Fosfolipit bazlı formülasyonlar (fitozomlar) farklı bir paradigmayı temsil eder. Çapraz geçişli (cross-over) bir insan çalışmasında, Meriva (kurkuminoid karışımının lesitin bazlı bir formülasyonu), formüle edilmemiş karışıma kıyasla yaklaşık 29 kat daha yüksek toplam kurkuminoid emilimi ile sonuçlanmıştır. Bununla birlikte, sadece faz II metabolitleri saptanmıştır ve plazma konsantrasyonları kurkumin için çoğu anti-enflamatuar hedefin inhibisyonu için gereken seviyelerin hala önemli ölçüde altındadır; bu da "çok katlı biyoyararlanım artışının" MSS etkilerinde otomatik bir iyileşme olarak aşırı yorumlanmasını kısıtlamaktadır [38].
Resveratrol
Resveratrol, biyoyararlanımı ve biyolojik faydaları kısıtlayan zayıf çözünürlüğü ve kimyasal kararsızlığı nedeniyle formülasyon stratejileri gerektirir. İncelemeler, beyni hedefleyen resveratrol enkapsülasyon stratejilerine yönelik bir eğilim olduğunu göstermekte ve nanoteknolojinin fizikokimyasal özellikleri maskeleme ve yarı ömrü uzatma yoluyla BBB penetrasyonunu sağlamadaki rolünü haklı çıkarmaktadır [27].
Bir in vitro BBB modelinde, SLN'lerin apolipoprotein E ile fonksiyonelleştirilmesi hCMEC/D3 monokatmanları boyunca geçirgenliği artırmıştır; geçirgenlik SLN-ApoE için fonksiyonelleştirilmemiş versiyonlara kıyasla 1,8 kat daha yüksektir. Bu, lipit nanotaşıyıcının "ligand bağlanması" yoluyla BBB modeli boyunca gelişmiş taşınmanın doğrudan kanıtını oluşturur [14].
In vivo çalışmalar, Alzheimer hastalığının sıçan modelinde resveratrol yüklü SLN'ler kullanılarak geliştirilmiş nöral hedefleme hipotezini daha da desteklemiştir. Bu SLN'ler HSP70 ekspresyonunu dört kat artırmış, IL-1 b seviyelerini düşürmüş ve davranışsal testlerde pasif sakınma belleğini iyileştirmiştir; bu da resveratrolün MSS'ye iletimi için fonksiyonel faydalar önermektedir. Ancak atıfta bulunulan çalışmada doğrudan beyin konsantrasyonu ölçümü bildirilmemiştir [49].
Lipit çekirdekli nanokapsüller kullananlar gibi diğer in vivo çalışmalar, resveratrolün bir nörodejenerasyon fare modelinde A 3b1 3 infüzyonunun zararlı etkilerini "kurtarabildiğini" (rescue) göstermiştir. Bu, nanokapsüller tarafından kolaylaştırılan beyin dokusundaki resveratrol konsantrasyonundaki "önemli artışa" atfedilmiş ve beyin maruziyetine dayalı etkinlik mekanizmasını desteklemiştir [50].
Daha hedefli lipozomal stratejiler, eş zamanlı olarak iyileştirilmiş taşıma ve nörotrofik etkiler bildirmiştir. Bir ANG ligandı ile konjugat lipozomal resveratrol, resveratrolün BBB'yi geçme ve hücresel deneylerde nöronal alım sağlama yeteneğini artırmıştır. Bir fare yaşlanma modelinde, BDNF seviyelerini artırırken beyindeki oksidatif stresi ve enflamasyonu azaltarak bilişsel işlevi iyileştirmiştir. Bu bulgular, BBB penetrasyonundaki teknolojik ilerlemeleri iyileşmiş nörotrofik biyobelirteçler ve bilişsel sonuçlarla ilişkilendirmektedir [51].
Bacopa monnieri
Bacopa monnieri'nin aktif bileşeni olan bakosid A, düşük sulu çözünürlüğe ve sınırlı BBB penetrasyonuna sahiptir; bu da biyoyararlanımını ve nörodejeneratif hastalıklar için klinik etkinliğini kısıtlar. Bu durum, niyozomlar gibi taşıyıcı stratejilerinin kullanımını haklı çıkarır [52].
Bakosid A açısından zengin bir fraksiyonun (Fort-BAF) niyozomal formülasyonu, fraksiyonun tek başına kullanımıyla karşılaştırıldığında in vivo pro-kognitif özellikleri açısından değerlendirilmiştir. Yazarlar, niyozomların Fort-BAF'ın stabilitesini ve biyoyararlanımını önemli ölçüde iyileştirdiğini ve veziküler sistemlerin MSS odaklı iletimi kolaylaştırabileceğini desteklediğini belirtmişlerdir [52].
Zayıf çözünürlüğe sahip bakosidlerin çözünürlüğünü ve biyoyararlanımını artırmak için kendinden nanoemülsifiye olan ilaç iletim sistemleri (SNEDDS) üzerine araştırmalar yapılmıştır. Çeşitli yağlar/sürfaktanlar/ko-sürfaktanlar içeren bu sistemler, sıçanlarda beyin penetrasyonu ve farmakokinetik profiller açısından değerlendirilmiş ve atıf yapılan bölümde spesifik PK verileri sağlanmamış olsa da Bacopa'yı MSS maruziyeti için lipit nanosistem paradigmasıyla ilişkilendirmiştir [53].
Nootropik mekanizmalar açısından incelemeler, Bacopa'nın kısmen norepinefrin ve dopamin dahil olmak üzere nörotransmitter sistemlerini modüle ederek çalıştığını göstermektedir. Bu, BBB üzerinden doğrudan katekolamin iletimine gerek kalmadan Bacopa'nın etkilerini doğrudan katekolaminerjik homeostaza bağlamaktadır [15, 54].
Withania somnifera
Preklinik çalışmalar, vitanolidlerin nörogenezi teşvik edebileceğini, nörodejeneratif hastalıklara karşı koruma sağlayabileceğini, oksidatif stresi ve enflamasyonu azaltabileceğini düşündürmektedir. İletim yöntemlerindeki ilerlemeler (lipozomal ve nanoemülsiyon sistemleri gibi) biyoyararlanımlarında iyileşme göstermektedir [55].
Hücresel düzeyde, Withania somnifera özütü (WSE) içeren MPEG-PCL nanopartiküllerinin U251 hücreleri tarafından verimli bir şekilde alındığı ve WSE içeren PCL (%56,4) ve serbest WSE (%39,0) ile karşılaştırıldığında oksidatif hasara karşı daha büyük koruma (%95,1) sağladığı bulunmuştur. Bu, enkapsülasyonun oksidatif stres altında fonksiyonel etkinliği artırdığı kavramını desteklemektedir; ancak BBB penetrasyonuna dair doğrudan bir kanıt sağlanmamıştır [56].
Ginkgo biloba
Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, 600 mg/kg standardize özüt EGb 761®'in tek seferlik oral uygulaması, hem plazma hem de MSS dokularında önemli ginkgolit A (GA), ginkgolit B (GB) ve bilobalid (Bb) konsantrasyonları sergilemiştir. Beyin konsantrasyonları hızla 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) ve 98 ng/g (Bb) seviyelerine yükselmiş; bu da belirli terpen trilaktonların bir hayvan modelinde oral uygulamadan sonra BBB'yi geçtiğine dair doğrudan kanıt sağlamıştır [18].
Derleme verileri ayrıca, GBE'nin oral yoldan uygulanmasından sonra sıçanların MSS'sinde Ginkgo biloba'nın TTL'lerinin ve flavonoidlerinin önemli seviyelerini doğrulamaktadır; bu da kesin PK parametreleri olmaksızın genel MSS penetrasyonu gözlemini desteklemektedir [57].
Bununla birlikte, in vitro taşıma modelleri emilim ve eflükste sınırlamalar olduğunu göstermektedir. Örneğin, bir MDR-MDCK modeli, absorptif yönde düşük geçirgenlik (Papp 0,2 7;0,3 9;10 6;6 cm/s) ancak sekretuvar yönde çok daha yüksek akış (Papp 2,9 7;3,6 9;10 6;6 cm/s) bildirmiştir; bu da eflüks mekanizmaları nedeniyle engellenmiş net emilim ile tutarlıdır. Eflüksü azaltan veya çözünürlüğü artıran lipit formülasyonları bu bağlamda faydalı olabilir [32, 58]. Dahası, Ginkgo biloba özütünün susam özütü ve zerdeçal yağı karışımı ile birlikte uygulanması, farelerde ginkgolit A'nın beyin seviyelerinin artmasıyla sonuçlanmıştır; bu da yağ bazlı ko-formülasyonların TTL'lerin beyin maruziyetini artırabileceğini düşündürmektedir [59].
Lipit Nanotaşıyıcıları Destekleyen Preklinik ve Derleme Kanıtları
Derleme ve preklinik kanıtlar, lipit nanotaşıyıcıların (nanoemülsiyonlar, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, lipozomlar) serbest formdaki bileşiklere kıyasla fitokimyasalların stabilitesini ve biyoyararlanımını artırırken, kan-beyin bariyerinden (BBB) geçişlerini ve beyinde birikmelerini kolaylaştırabileceği hipotezini desteklemektedir. Bu, nootropikler için "lipofilik botanik enkapsülasyonu" tasarlamak için bilimsel bir gerekçe sağlar [6, 29].
Sunulan materyaldeki "beyin maruziyetine" dair en güçlü kanıtlar arasında; oral kurkumin yüklü NLC için beyin AUC değerinde 11,93 kat artış, andrografolidin IV uygulaması sonrası beyindeki vasküler bariyerin ötesinde SLN saptanması ve oral EGb 761® alımından sonra beyinde ölçülebilir GA/GB/Bb konsantrasyonları yer almaktadır. Bu bulgular, formülasyon tasarımı ve/veya bileşik seçimi sırasında dağılım bariyerleri ve farmakokinetik (PK) uygun şekilde ele alındığında, seçilmiş botanik veya doğal lipofilik bileşiklerin ölçülebilir merkezi sinir sistemi (MSS) maruziyeti sağlayabileceğini göstermektedir [13, 17, 18].
LFHC Dozaj Formları İçin Teknolojik Argümanlar
Teknolojik bir perspektiften bakıldığında, pratik dozaj formları olarak LFHC (yüksek derecede lipofilik bileşikler için lipit bazlı formülasyonlar) lehine argümanlar, SEDDS'lerin yumuşak veya sert jelatin kapsüller için uygun karışımlar olması gerçeğinden kaynaklanmaktadır. Sert kapsüllerdeki Kendinden Nanoemülsifiye Olan Granül (SNEG) örnekleri, modellerde salınımda 2–3 kat ve bağırsak geçirgenliğinde 2 kat artış göstermekte; bu da kapsüllenmiş kendinden emülsifiye olan sistemlerin lipofilik moleküller için oral emilim fazını artırabileceği hipotezini desteklemektedir [10, 11].
Katekolamin Homeostazı İçin Dikkat Edilmesi Gerekenler
Aynı zamanda, katekolaminler tipik olarak olgun BBB'yi geçmediğinden "katekolamin homeostazı" dikkatli bir şekilde formüle edilmelidir. Bu nedenle, botaniklerin ve formülasyonlarının MSS'deki makul etki mekanizmaları, dopamin veya noradrenalinin beyne doğrudan iletilmesinden ziyade muhtemelen dolaylıdır (örneğin Bacopa verilerinde veya hedeflenmiş resveratrol lipozomlarını takiben BDNF'de görüldüğü gibi nörotransmisyonun veya nörotrofinin modülasyonu) [15, 51, 54].
Farmasötik Geliştirme İçin Gelecek Hedefleri
Nootropikler için "farmasötik" BBB penetrasyon teknolojisi olarak nitelendirilmeyi amaçlayan gelecekteki araştırmalar şunları birleştirmelidir:
- Titiz farmakokinetik (PK) yöntemler: serbest form ve metabolitlerin ayırt edilmesini içerir.
- Doğrudan MSS maruziyet ölçümleri: penetrasyon ve aktiviteyi değerlendirmek için.
- Gelişmiş lipit sistemi tasarımı: kontrollü çökelme/dispersiyon ve potansiyel ligand konjugasyonuna odaklanır.
Bu hususlar; serbest kurkuminin değerlendirilmesine ilişkin gözlemlerden, emilimin dispersiyona bağımlılığından ve BBB modellerinde gözlemlenen fonksiyonelleştirme faydalarından doğrudan beslenmektedir [14, 28, 42].
