Giriş
Nörogelişimsel araştırma ve klinik uygulamalarda tekrarlanan bir soru, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD) ve otizm spektrum bozukluğunun (ASD) “aynı” durum mu yoksa temelden farklı bozukluklar mı olduğudur.[1] Tanısal tanımlamalar tarihsel olarak farklılıkları vurgulamış, bir derlemede “tanısal tanımlamalarına dayanarak” ADHD ve ASD'nin “çok az ortak noktası olduğu” belirtilmiştir.[2] Aynı zamanda, iki durumun anlamlı bir şekilde birlikte ortaya çıkabileceği görüşü “yaygın olarak inanılan” bir görüş haline gelmiş ve bu birlikteliğin sadece bir artefakt olmaktan ziyade klinik ve etiyolojik açıdan bilgilendirici olduğu savunulmuştur.[2, 3]
Birlikteliğin sistematik olarak incelenmesini sağlayan temel bir nazolojik değişiklik, önceki tanı sistemlerinin eş zamanlı tanıya izin vermemesi, buna karşın DSM-5’in bu yasağı kaldırmasıdır.[3, 4] Bu tanısal değişim, hem klinik hem de genetik odaklı derlemelerde, her iki semptom grubunun da mevcut ve engelleyici olduğu gerçek dünya klinik sunumlarını tanımanın önemli bir adımı olarak açıkça tanımlanmaktadır.[3, 5]
Örtüşme
ADHD ve ASD arasındaki klinik örtüşme, tutarlı bir şekilde yüksek seyreden komorbidite tahminleri ve komorbid tablonun genellikle her iki durumun tek başına görülmesinden daha şiddetli olduğuna dair kanıtlarla desteklenmektedir.[3] Derlemeler, komorbiditenin yalnızca “tanısal veya fenotipik örtüşme” ile kolayca açıklanamayacağını vurgulayarak, paylaşılan yatkınlıkların rol oynayabileceğini öne sürmektedir.[6]
Prevalans tahminleri örnekleme ve belirleme yöntemlerine göre değişmekle birlikte, çeşitli derlemeler ADHD'yi ASD'li çocuklarda %40–70 aralığında bildirilen oranlarla en yaygın komorbidite olarak yerleştirmektedir.[3] Aksine, ADHD'li gençlerin “önemli bir azınlığı” (%15–25) ASD özellikleri göstermekte olup, bir tahmin %12.4'ünün ASD tanısı aldığını bildirmektedir.[3] Seçici bir derlemede atıfta bulunulan epidemiyolojik temelli bir tahmin, ASD'de yaklaşık %30 oranında komorbid ADHD prevalansı bildirmekte ve bu oranın dünya çapındaki ADHD prevalansı tahminlerinden yaklaşık altı kat daha yüksek olduğunu vurgulayarak, birlikteliğin “tesadüf eseri” oluşmasını “imkansız kılmaktadır”.[7]
Semptom örtüşmesi, resmi kriterler örtüşmese bile pratik tanısal zorluklar yaratmaktadır; çünkü dikkatsizlik ve hiperaktivite semptomları “ASD'li bireylerde sıklıkla bildirilmekte” ve sosyal etkileşim sorunları ADHD'de yaygın olarak rapor edilmektedir.[7] Yakın tarihli sentez çalışmaları ayrıca, “başta dikkatsizlik ve yürütücü işlev bozukluğu olmak üzere paylaşılan semptomların” ayırıcı tanıyı karmaşıklaştırabileceğini ve doğru tanımlamayı geciktirebileceğini, bunun da tedavi etkinliği üzerinde aşağı yönlü etkileri olabileceğini vurgulamaktadır.[8]
Boylamsal ve alt gruplandırma yaklaşımları, örtüşmenin tek bir paylaşılan semptom faktörü düzeyinden ziyade kısmen “kişi” düzeyinde (yani birlikte yükselen semptomları olan alt gruplar) organize olduğunu göstermektedir.[9] Bir kapsam belirleme incelemesi (scoping review), çoğu faktör analitik çalışmanın ASD ve ADHD semptom alanlarını ayrı ayrı yüklendiğini bulurken, gizil sınıf (latent class) çalışmalarının tutarlı bir şekilde klinik eşikleri karşılayan ve birlikte yükselen semptomlara sahip alt grupları tanımladığını bildirmektedir.[9] Tamamlayıcı anket temelli boylamsal çalışmalar, komorbid ASD+ADHD'li çocukların “gelişim boyunca devam eden” “en şiddetli semptomlara” sahip olduğunu, tek tanı alan grupların ise yaşla birlikte düzelen daha orta düzeyde semptomlar gösterdiğini bildirmektedir.[10]
Komorbid tablo defalarca daha fazla engelleyici olarak tanımlanmıştır; yönetim odaklı bir derleme, komorbid durumun “neredeyse evrensel olarak” tek başına ADHD veya ASD'den daha engelleyici olduğunu belirtmektedir.[3] Benzer şekilde bir kohort karşılaştırması, ASD+ADHD grubunun bazı alanlarda (örneğin, daha düşük ortalama IQ ve daha yüksek otistik semptom şiddeti) ASD-yalnızca veya ADHD-yalnızca gruplarından farklılaştığını, aynı zamanda ADHD ile dikkatsizlik ve hiperaktiviteyi, ASD ile de adaptif bozulmayı paylaştığını saptamaktadır.[11]
Genetik
Onlarca yıllık davranışsal genetik ve moleküler genetik çalışmalarında baskın ampirik tablo, ADHD ve ASD'nin genetik etkileri paylaştığı ancak aynı zamanda farklılaşan genetik mimari gösterdiğidir.[2, 12] Aile ve ikiz çalışmaları, ADHD ve ASD'nin “kısmen benzer ailesel/genetik faktörlerden kaynaklandığı” hipotezini destekler nitelikte özetlenmekte ve bir derleme “en olası modelin” bozuklukların “kısmen ortak bir genetik temeli paylaştığı” olduğunu savunmaktadır.[2] Bir davranışsal-genetik sentezi benzer şekilde ASD ve ADHD'nin “iki farklı bozukluk grubu” olduğunu ancak “genetik düzeyde o kadar da farklı görünmediklerini” belirtmekte, ikiz çalışmaları “önemli ölçüde” paylaşılan genetik etkiler olduğunu düşündürmektedir.[13]
Paylaşılan yaygın varyant sinyali
Moleküler genetik sentezler ve bozukluklar arası analizler, ASD ve ADHD arasında genellikle . civarında bildirilen orta düzeyde bir yaygın varyant genetik korelasyonu üzerinde birleşmektedir.[5, 12] 2020 yılına ait çok değişkenli bir genomik çalışma, Genomic SEM'in ASD ve ADHD arasında, orijinal tek değişkenli GWAS'ta tanımlanmayan SNP'ler de dahil olmak üzere genom çapında anlamlı 7 paylaşılan SNP tanımladığını bildirmektedir.[14] Aynı çalışma, ASD ile ilişkili SNP'lerin ( düzeyinde) %44'ünün ADHD SNP'leri ile, ADHD ile ilişkili SNP'lerin %26'sının ise ASD SNP'leri ile kolokalize olmasıyla önemli bir kolokalizasyon bildirmektedir.[14]
Bu çok değişkenli genomik çalışmadaki çift yönlü Mendelian randomization (MR) analizleri, ASD ve ADHD için genetik yatkınlık arasında karşılıklı ilişkiler bildirmekte; ASD yatkınlığı artmış ADHD riski () ve ADHD yatkınlığı artmış ASD riski () ile ilişkilendirilmektedir.[14]
Paylaşılan ve ayrışan lokuslar
Geniş kapsamlı bozukluklar arası GWAS çalışmaları, hem paylaşılan hem de farklılaşan genetik yatkınlığı açıkça modellemektedir.[12] Bu tür bir çalışma, “bozukluklar tarafından paylaşılan yedi lokus ve onları ayıran beş lokus” tanımladığını ve “öncü varyantların” ADHD ve ASD arasında “zıt etki yönleri” gösterdiğini bildirmektedir.[12] Aynı çalışma, komorbid vakaların “hem ASD hem de ADHD PRS ile çifte yüklü” olabileceğini vurgulayarak, en azından bazı komorbiditelerin tanısal artefaktan ziyade aditif poligenik yüklenmeyi yansıttığını öne sürmektedir.[12]
İlgili bir bozukluklar arası genetik mimari analizi benzer şekilde yedi paylaşılan lokus ve beş ayrıştırıcı lokus bulmakta; ASD+ADHD vakalarındaki ASD poligenik skor yükünün ASD-yalnızca vakalarına benzer olduğunu, ASD+ADHD vakalarındaki ADHD poligenik skor yükünün ise ADHD-yalnızca vakalarına benzer olduğunu bildirerek, komorbid alt grubun her iki durum için de önemli bir yatkınlık taşıdığını ima etmektedir.[15]
Boyuta özgü örtüşme ve aday mekanizmalar
İkiz ve popülasyon yaklaşımları, örtüşmenin tüm ASD ve ADHD alanlarında tek tip olmaktan ziyade genellikle boyuta özgü olduğunu göstermektedir.[16] Yetişkin ikiz verilerinde, kısıtlı ve tekrarlayıcı davranışlar ve ilgiler (ASDr), hem ADHD dikkatsizliği hem de hiperaktivite/impulsivite ile en güçlü ilişkileri göstermekte ve genetik korelasyonların en güçlü ASDr ve ADHD boyutları arasında (yaklaşık ) olduğu bildirilmektedir.[16] Otistik benzeri özelliklerin (ALT) popülasyon temelli bir ikiz analizinde, sosyal iletişim ALT'leri ADHD dikkatsizliği () ve hiperaktivite-impulsivite () ile önemli genetik korelasyon göstermektedir.[17]
Aday fenotipik mekanizmalar da “köprü” özellikler olarak önerilmiştir.[18] Reaksiyon süresi değişkenliği (RTV), sistematik inceleme çalışmalarında bir köprü faktör olarak tanımlanmakta ve sosyal iletişim ALT'leri ile orta düzeyde bir genetik korelasyon () göstererek, bir ikiz çalışmasında dikkatsizlik ve sosyal iletişim ALT'leri arasındaki genetik kovaryansın tahmini %24'ünü açıklamaktadır.[17, 18]
Spesifik genler düzeyinde, SHANK2 her iki bozukluğa potansiyel pleiotropik katkıda bulunan bir gen olarak defalarca vurgulanmaktadır.[6, 18] Bir aday gen ilişkilendirme çalışması, birden fazla SHANK2 SNP'si için hem ADHD hem de ASD ile anlamlı ilişki bildirmekte ve koruyucu alellerin her iki bozukluk riskini yaklaşık %20–30 oranında azalttığını belirterek, SHANK2'nin iki bozukluk için “potansiyel bir pleiotropik gen” olabileceği sonucuna varmaktadır.[6]
Nörobiyoloji
Nörobiyolojik kanıtlar, özellikle de nörogörüntüleme çalışmaları, özdeşlikten ziyade paylaşılan ve bozukluğa özgü özelliklerden oluşan karma bir tabloyu desteklemektedir.[3] Bir klinik yönetim derlemesi, ASD'nin artmış toplam beyin hacmi ve amigdala aşırı büyümesi ile ilişkili olduğunu, ADHD'nin ise azalmış toplam beyin hacmi ve internal kapsülde azalmış beyaz cevher fraksiyonel anizotropisi (FA) ile ilişkili olduğunu gösteren nörogörüntüleme modellerini özetlemektedir.[3] Aynı sentez, korpus kallozum ve serebellumda düşük hacimler ve azalmış FA ile superior longitudinal fasikülusta azalmış FA gibi paylaşılan özellikleri not etmektedir.[3]
Dinlenme durumu fMRI kanıtları benzer şekilde hem paylaşılan hem de farklı ağ düzeyindeki anormallikleri göstermektedir.[19] Voksel bazlı bir fonksiyonel ağ merkeziliği çalışması, sağ striatum/pallidumda ADHD ile ilişkili derece merkeziliği artışlarına karşın temporolimbik alanlarda ASD ile ilişkili artışlar dahil olmak üzere bozukluğa özgü modeller bildirirken, birincil tanıya dayalı paylaşılan anormalliklerin “precuneus ile sınırlı” olduğunu rapor etmektedir.[19] Komorbidite modelleri için önemli olan ikincil analizler, ADHD benzeri komorbiditesi olan ASD'li çocukların (ASD+), bazal gangliadaki ADHD'ye özgü anormallikleri paylaştığını göstermekte; bu da komorbiditenin birbiriyle ilişkisiz iki profilin basit bir ortalamasından ziyade kısmen paylaşılan devre düzeyi imzalarına karşılık gelebileceğini ima etmektedir.[19]
Biliş
Bilişsel bulgular, ADHD ve ASD arasındaki bileşen düzeyindeki farklılıkların yanı sıra geniş alanlardaki (özellikle yürütücü işlevler ve dikkat) örtüşme fikriyle uyumludur.[4] Komorbid sunumlardaki yürütücü işlev bileşenlerine odaklanan sistematik bir inceleme, ASD ve komorbid ADHD semptomları olan çocuk ve ergenlerde dikkat, tepki inhibisyonu ve sözel çalışma belleği genelinde yürütücü işlev bozukluğuna dair kanıtlar bildirmektedir.[20] Daha geniş bir düzeyde, klinik yönetim sentezi, yürütücü işlevler her iki bozuklukta da bozulsa bile etkilenen bileşenlerin farklı olabileceğini; ADHD'nin inhibisyon ve sürdürülebilir dikkatteki zorluklarla karakterize edildiğini, ASD'nin ise planlama ve dikkati kaydırmadaki zorluklarla karakterize edildiğini savunmaktadır.[3]
Gelişimsel incelemeler dikkati temel bir bağlantı alanı olarak önerirken, motivasyonel ve davranışsal eğilimlerdeki farklılaşmayı da vurgulamaktadır.[21] Erken çocukluk çalışmalarının bir derlemesi, ASD ve ADHD'nin yüksek negatif afekti paylaştığı ancak motivasyonel mekanizmaların farklılaştığı (ASD'de geri çekilme vs. ADHD'de yaklaşma) ve her ikisinin de kontrol ve kaydırma zorluklarını paylaşırken kısmen zıt davranışsal eğilimler gösterdiği sonucuna varmaktadır.[21]
Kişi merkezli bilişsel profilleme, “aynı mı yoksa farklı mı” sorusuna ek bir bakış açısı sunmaktadır.[22] Hem popülasyon hem de klinik örneklemlerindeki bir bilişsel bataryanın gizil sınıf analizleri, paylaşılan dört sınıflı bir bilişsel profil tanımlamış ve yazarlar “hiçbir bilişsel alt tipin” özellikle ASD'ye karşı ADHD semptomlarıyla ilişkili olmadığını bildirerek, bunu klinik popülasyonlarda her iki bozukluğun “tek bir kapsayıcı bozukluğun ifadeleri” olabileceği hipotezine destek olarak yorumlamışlardır.[22] Aynı çalışma, bu tür sınıf–semptom ilişkilerinin popülasyon örnekleminde bulunmadığını belirterek, belirleme ve şiddetin, paylaşılan bilişsel profillerin semptom yükleriyle eşleşip eşleşmediğini dengeleyebileceğini öne sürmektedir.[22]
Çerçeveler
İncelenen literatürdeki kavramsal modeller, birden fazla örtüşme kaynağını kabul ederken tipik olarak katı özdeşliği (yani ADHD ve ASD'nin kelimenin tam anlamıyla aynı bozukluk olması) reddetmektedir.[1] Bir komorbidite çerçevesi, “iki bozukluğun aynı altta yatan risk faktörlerinin alternatif tezahürleri olması” olasılığını açıkça listelemekte ve “aynılığı” kesin bir sonuçtan ziyade diğerleri arasındaki teorik bir seçenek olarak konumlandırmaktadır.[7] Genetik odaklı bir derleme benzer şekilde, şişirilmiş birliktelik oranlarının örtüşen tanı kriterlerinden kaynaklanabileceğini not etmekte, ancak paylaşılan ortak bir genetik temelin daha olası bir açıklama olduğunu savunmaktadır.[2]
Çeşitli modeller, paylaşılan yatkınlık ve bozukluğa özgü yapının bir arada bulunmasıyla uyumludur.[9] Gizil yapının kapsam belirleme incelemesi, ASD ve ADHD alanlarının faktör analitik çalışmalarda genellikle ayrı ayrı yüklendiğini (ayrı gizil alanları destekler), kişi merkezli yaklaşımların ise birlikte ortaya çıkan semptomlara sahip gizil alt grupları tanımladığını (alt kümelerde örtüşme ve paylaşılan yatkınlığı destekler) vurgulamaktadır.[9] Altın standart ASD ölçümlerini kullanan semptom düzeyindeki çalışmalar, çoğu ADOS/ADI-R semptom alanında hiçbir ASD×ADHD etkileşim etkisi bildirmeyerek aditif bir modele daha fazla destek sağlamakta ve bu modelin ASD+ADHD'nin “2 farklı patolojinin bir kombinasyonunu” yansıttığı görüşünü desteklediğini savunmaktadır.[23]
Genomik düzeyde pleiotropi, bozukluklar arasında hala net farklılıklara izin verebilen birliktelik için birleştirici bir hipotezdir.[24] Bir poligenik analiz, eğitim düzeyi ile “uyumsuz” ilişki profillerinin farklı lokuslara başvurmadan “aynı poligenik bölgeler üzerinden kodlanabileceğini” savunarak bunu pleiotropik mekanizmaların kanıtı olarak tanımlamaktadır.[24]
Güncel hipotezler
Son çalışmalar (sağlanan kanıtlarda kabaca 2019–2024 yılları arası), örtüşmeyi (i) paylaşılan nörogelişimsel yatkınlık, (ii) alan ve alt gruba özgü örtüşme ve (iii) bilişsel özelliklerle uyumlu olabilecek ayrıştırıcı genetik mimarinin bir kombinasyonu olarak giderek daha fazla resmileştirmektedir.[12, 16] Paylaşılan ve ayrışan lokusları ayıran bozukluklar arası GWAS analizleri, hem paylaşılan lokusları hem de zıt etki yönlerine sahip ayrıştırıcı lokusları göstererek bu görüşün somut bir örneğini sunmaktadır.[12] Aynı çerçeve içinde komorbid vakalar, hem ASD hem de ADHD poligenik yüklerini taşıyan vakalar olarak karakterize edilmekte ve bu da komorbid alt grubun en azından bir kısmı için aditif bir poligenik yorumu desteklemektedir.[12]
Tamamlayıcı bir hipotez, ADHD ve ASD genetik yatkınlığını birbirinden ayıran eksenlerin bilişe, paylaşılan psikiyatrik yatkınlığı yansıtan eksenlerden daha güçlü bir şekilde bağlı olabileceğidir.[12] Bozukluklar arası çalışmada, ADHD-vs-ASD'yi ayıran yatkınlık, okul yılı () ve çocukluk IQ'su () gibi bilişsel özelliklerle en güçlü korelasyonları gösterirken; birleşik yatkınlık, depresif semptomlar () ve bozukluklar arası psikiyatrik GWAS sinyali () ile güçlü korelasyonlar göstermektedir.[12]
Son olarak, bazı hipotezler ADHD–ASD ikililerinin ötesine geçerek nörogelişimin daha geniş boyutsal modellerine doğru genişlemektedir.[25] Doğrudan karşılaştırmalı bir deneysel çalışma, genetik örtüşme kanıtlarına dayanarak bir “nörogelişimsel bozulma sürekliliği” öne sürmekte ve ADHD ile ASD arasında kontrollerden sapma profillerinin yüksek derecede korelasyon gösterdiğini (vektör korelasyonu ) saptarken, genel bozulmada kantitatif farklılıklar da bulmaktadır.[25]
İmplikasyonlar
Dahil edilen derlemelerdeki klinik kılavuzlar, birlikteliğin rutin çapraz tarama ve dikkatli ayırıcı değerlendirme gerektirecek kadar yaygın olduğunu vurgulamaktadır.[8, 18] Genetik odaklı sistematik bir derleme, klinik uygulamayı etiyolojik kanıtlara bağlayarak, “genetik örtüşmeleri nedeniyle” ASD'de ADHD için ve vice versa rutin tarama yapılmasını açıkça önermektedir.[18]
Tedavi implikasyonları, komorbiditenin tanısal olarak dışlanması yerine tanınmasından doğrudan kaynaklanmaktadır.[3, 4] DSM-5 öncesinde, her iki tanının birden verilmesine izin verilmemesinin “tedavi implikasyonları” olduğu, çünkü ASD ve ADHD semptomları olan bireylerin tanımlanamayabileceği ve gecikmiş veya engellenmiş ADHD tedavisi görebileceği savunulmuştur.[4] Anlatısal bir derleme ayrıca, ASD'de ADHD'nin teşhis edilemeyeceği veya tedavi edilemeyeceği fikrinin “çürütülmesi gereken bir efsane” olduğunu belirterek, her iki durumu da taşıyan birçok kişinin ADHD semptomlarının tedavi edilmesinden “büyük ölçüde fayda sağlayabileceğini” ifade etmektedir.[4]
Birlikte görülen sunumlar defalarca daha yüksek bozulma ve daha kalıcı semptom yükü ile ilişkilendirildiğinden, birkaç kaynak entegre veya multidisipliner bakım yaklaşımlarını savunmaktadır.[3, 10] Yakın tarihli bir derleme, davranışsal, bilişsel ve farmakolojik tedavileri birleştiren multidisipliner bir yaklaşımın “en etkili yöntem gibi göründüğünü” açıkça belirtmektedir.[26] Daha geniş anlamda, müdahale yaklaşımları örtüşmeye rağmen ASD ve ADHD arasında farklılık gösterebilir; bu da etiyolojik örtüşme olsa bile alanları ayırt etmenin pratik önemini pekiştirir.[5]
Aşağıdaki tablo, farklı analiz düzeylerinin “aynı mı yoksa farklı mı” sorusuna nasıl dayanak oluşturduğunu özetlemektedir.
Sonuç
Klinik, genetik, nörobiyolojik ve bilişsel kanıtlar ışığında, ADHD ve ASD aynı bozukluktan ziyade, birbiriyle örtüşen ancak farklı nörogelişimsel durumlar olarak karakterize edilmektedir.[1, 27] Derlemeler açıkça “bazı örtüşmelerin” olduğunu ancak ayrı tanı kategorilerini haklı çıkaracak kadar “yeterli fark” bulunduğunu savunmakta ve bu durumların “ikiz” değil, “kuzen” olduğu benzetmesini kullanmaktadır.[1]
Yerleşik en güçlü bulgular, orta düzeyde genetik korelasyonlar ve paylaşılan lokuslar dahil olmak üzere sık komorbiditeyi ve önemli ölçüde paylaşılan genetik yatkınlığı desteklemekte; bu da birlikteliğin tamamen artefakt temelli bir açıklamasına karşı çıkmaktadır.[3, 5] Aynı zamanda, bozukluğu ayırt eden lokuslar, alelik etkilerin zıt yönleri ve bileşen düzeyindeki bilişsel ve nörobiyolojik farklılıklar, iki durumun özdeş olmadığı ve mekanizmalar ile klinik ihtiyaçlar açısından anlamlı şekilde farklılaşabileceği görüşünü desteklemektedir.[3, 12, 19] Bu nedenle, sağlanan literatürde ortaya çıkan fikir birliği, paylaşılan nörogelişimsel risklerin ve pleiotropinin örtüşme ve komorbidite yarattığı, buna karşın ek ayrıştırıcı yolakların farklı semptom profillerine ve sonuçlara katkıda bulunduğu bir modeli desteklemektedir.[12, 24]
