Введение
Повторяющимся вопросом в исследованиях в области нейроразвития и в клинической практике является то, являются ли синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) и расстройство аутистического спектра (ASD) «одним и тем же» состоянием или фундаментально разными расстройствами.[1] Диагностические описания исторически подчеркивали различия, причем в одном обзоре отмечалось, что «исходя из их диагностических описаний», ADHD и ASD «имеют мало общего».[2] В то же время мнение о том, что эти два состояния могут значимо соотноситься, стало «общепринятым», и утверждается, что их совместное проявление является клинически и этиологически информативным, а не просто артефактом.[2, 3]
Ключевым нозологическим изменением, позволившим систематически изучать коморбидность, стало то, что более ранние диагностические системы не допускали одновременной постановки диагноза, тогда как DSM-5 отменила этот запрет.[3, 4] Этот диагностический сдвиг прямо описывается как в клинических, так и в генетических обзорах как важный шаг в признании реальных клинических случаев, когда присутствуют оба набора симптомов, вызывающих нарушения.[3, 5]
Перекрытие
Клиническое перекрытие между ADHD и ASD подтверждается стабильно высокими оценками коморбидности и данными о том, что сочетанное проявление часто протекает тяжелее, чем любое из этих состояний по отдельности.[3] В обзорах подчеркивается, что коморбидность не может быть легко объяснена только «диагностическим или фенотипическим перекрытием», что позволяет предположить участие общих факторов предрасположенности.[6]
Оценки распространенности варьируются в зависимости от выборки и методов выявления, однако в нескольких обзорах ADHD указывается как наиболее распространенная коморбидность у детей с ASD, при этом показатели сообщаются в диапазоне 40–70%.[3] Напротив, «значительное меньшинство» молодежи с ADHD (15–25%) проявляет черты ASD, при этом по одной из оценок у 12.4% диагностировано ASD.[3] Эпидемиологическая оценка, приведенная в выборочном обзоре, сообщает о распространенности сопутствующего ADHD при ASD на уровне около 30% и подчеркивает, что этот показатель примерно в шесть раз выше мировых оценок распространенности ADHD, что «исключает» совместное возникновение «по воле случая».[7]
Перекрытие симптомов создает практические трудности при диагностике, даже когда формальные критерии не пересекаются, поскольку симптомы невнимательности и гиперактивности «часто регистрируются у лиц с ASD», а проблемы социального взаимодействия часто встречаются при ADHD.[7] Недавний обобщающий труд дополнительно подчеркивает, что «общие симптомы, в частности невнимательность и исполнительная дисфункция», могут усложнить дифференциальную диагностику и задержать точную идентификацию, что в дальнейшем сказывается на эффективности лечения.[8]
Лонгитюдные подходы и методы выделения подгрупп предполагают, что перекрытие частично организовано на уровне «личности» (т. е. подгрупп с сочетанным повышением симптомов), а не на уровне единого общего фактора симптомов.[9] Обзорный анализ сообщает, что в большинстве факторно-аналитических исследований домены симптомов ASD и ADHD выделялись раздельно, в то время как исследования латентных классов последовательно выявляли подгруппы с сочетанными повышенными симптомами, соответствующими клиническим порогам.[9] Дополнительная лонгитюдная работа на основе опросников сообщает, что дети с коморбидными ASD+ADHD имеют «наиболее тяжелые симптомы», которые «сохранялись в процессе развития», в то время как группы с одним диагнозом демонстрировали более умеренные симптомы, которые уменьшались с возрастом.[10]
Коморбидное состояние неоднократно описывалось как вызывающее более серьезные нарушения; в одном обзоре, посвященном вопросам ведения пациентов, утверждается, что коморбидное состояние «почти повсеместно» является более инвалидизирующим, чем ADHD или ASD по отдельности.[3] Сравнение когорт аналогичным образом показывает, что группа ASD+ADHD отличается от групп только с ASD или только с ADHD в некоторых областях (например, более низкий средний IQ и более высокая тяжесть аутистических симптомов), одновременно разделяя невнимательность и гиперактивность с ADHD и адаптивные нарушения с ASD.[11]
Генетика
На протяжении десятилетий работ в области поведенческой и молекулярной генетики доминирующая эмпирическая картина заключается в том, что ADHD и ASD имеют общие генетические влияния, но также демонстрируют различающуюся генетическую архитектуру.[2, 12] Семейные и близнецовые исследования резюмируются как подтверждающие гипотезу о том, что ADHD и ASD «происходят от частично схожих семейных/генетических факторов», и в обзоре утверждается, что «наиболее вероятной моделью» является то, что расстройства «частично имеют общую генетическую основу».[2] Синтез данных поведенческой генетики также утверждает, что ASD и ADHD являются «двумя разными группами расстройств», но «не кажутся столь уж несхожими на генетическом уровне», при этом исследования близнецов предполагают «значительную степень» общих генетических влияний.[13]
Общий сигнал частых вариантов
Молекулярно-генетические синтезы и кросс-нозологические анализы сходятся на умеренной генетической корреляции общих вариантов между ASD и ADHD, которая часто составляет около .[5, 12] Многомерное геномное исследование 2020 года сообщает, что Genomic SEM выявил 7 полногеномных значимых общих SNP между ASD и ADHD, включая SNP, не идентифицированные в исходном одномерном GWAS.[14] В том же исследовании сообщается о существенной колокализации: 44% SNP, связанных с ASD (при ), колокализуются с SNP для ADHD, а 26% SNP, связанных с ADHD, колокализуются с SNP для ASD.[14]
Анализы двунаправленной менделевской рандомизации (MR) в этой многомерной геномной работе сообщают о взаимных ассоциациях между генетической предрасположенностью к ASD и ADHD, при этом предрасположенность к ASD связана с повышенным риском ADHD (), а предрасположенность к ADHD связана с повышенным риском ASD ().[14]
Общие и дифференцирующие локусы
Крупные кросс-нозологические исследования GWAS эксплицитно моделируют как общую, так и дифференцирующую генетическую предрасположенность.[12] Одно из таких исследований сообщает об идентификации «семи локусов, общих для этих расстройств, и пяти локусов, дифференцирующих их», при этом «ведущие варианты» демонстрируют «противоположные направления эффектов» для ADHD и ASD.[12] В этой же работе подчеркивается, что коморбидные случаи могут иметь «двойное бремя PRS как для ASD, так и для ADHD», что позволяет предположить, что по крайней мере некоторая часть коморбидности отражает аддитивную полигенную нагрузку, а не диагностический артефакт.[12]
Аналогичный анализ кросс-нозологической генетической архитектуры также выявил семь общих локусов и пять дифференцирующих локусов и сообщил, что нагрузка полигенного риска ASD в случаях ASD+ADHD аналогична таковой в случаях только с ASD, а нагрузка полигенного риска ADHD в случаях ASD+ADHD аналогична таковой в случаях только с ADHD, что подразумевает наличие у коморбидной подгруппы существенной предрасположенности к обоим состояниям.[15]
Специфическое для отдельных измерений перекрытие и кандидатные механизмы
Близнецовые и популяционные подходы указывают на то, что перекрытие часто специфично для конкретных измерений, а не единообразно для всех доменов ASD и ADHD.[16] В данных взрослых близнецов ограниченные и повторяющиеся формы поведения и интересы (ASDr) демонстрируют наиболее сильные ассоциации как с невнимательностью, так и с гиперактивностью/импульсивностью при ADHD, а генетические корреляции наиболее выражены между ASDr и измерениями ADHD (приблизительно ).[16] В популяционном близнецовом анализе аутистических черт (ALTs) социальные и коммуникативные ALTs демонстрируют значительную генетическую корреляцию с невнимательностью () и гиперактивностью-импульсивностью () при ADHD.[17]
В качестве «связующих» признаков также были предложены кандидатные фенотипические механизмы.[18] Вариабельность времени реакции (RTV) описывается как связующий фактор в систематических обзорах и демонстрирует умеренную генетическую корреляцию с социально-коммуникативными ALTs (), объясняя примерно 24% генетической ковариации между невнимательностью и социально-коммуникативными ALTs в одном близнецовом исследовании.[17, 18]
На уровне специфических генов SHANK2 неоднократно выделялся как потенциальный плейотропный фактор для обоих расстройств.[6, 18] Исследование ассоциаций генов-кандидатов сообщает о значимой связи нескольких SNP SHANK2 как с ADHD, так и с ASD и описывает защитные аллели, снижающие риск обоих расстройств примерно на 20–30%, делая вывод, что SHANK2 может быть «потенциальным плейотропным геном» для этих двух расстройств.[6]
Нейробиология
Нейробиологические данные, особенно полученные с помощью нейровизуализации, также подтверждают смешанную картину общих и специфичных для расстройства признаков, а не их идентичность.[3] Обзор по клиническому ведению обобщает паттерны нейровизуализации, предполагающие, что ASD связано с увеличением общего объема мозга и разрастанием миндалевидного тела, в то время как ADHD связано с уменьшением общего объема мозга и снижением фракционной анизотропии (FA) белого вещества во внутренней капсуле.[3] Этот же синтез отмечает общие черты, такие как меньшие объемы и сниженная FA в мозолистом теле и мозжечке, а также сниженная FA в верхнем продольном пучке.[3]
Данные фМРТ в состоянии покоя аналогичным образом указывают как на общие, так и на отчетливые аномалии на уровне сетей.[19] Исследование воксельной функциональной центральности сети сообщает о специфических для расстройств паттернах, включая связанные с ADHD увеличения центральности степени в правом стриатуме/паллидуме в сравнении с увеличением в темпоролимбических областях при ASD, в то время как общие аномалии, основанные на первичном диагнозе, были «ограничены прекунеусом».[19] Что важно для моделей коморбидности, вторичные анализы показывают, что дети с ASD и ADHD-подобной коморбидностью (ASD+) разделяют специфические для ADHD аномалии в базальных ганглиях, что подразумевает, что коморбидность может соответствовать частично общим признакам на уровне нейронных цепей, а не простому усреднению двух несвязанных профилей.[19]
Когнитивные функции
Когнитивные данные согласуются с идеей перекрытия в широких областях (особенно исполнительного функционирования и внимания), наряду с различиями на уровне компонентов между ADHD и ASD.[4] Систематический обзор, посвященный компонентам исполнительных функций в коморбидных проявлениях, сообщает о доказательствах исполнительной дисфункции в сферах внимания, торможения реакций и вербальной рабочей памяти у детей и подростков с ASD и сопутствующими симптомами ADHD.[20] На более широком уровне синтез данных по клиническому ведению утверждает, что даже когда исполнительное функционирование нарушено при обоих расстройствах, пораженные компоненты могут различаться: ADHD характеризуется трудностями в торможении и устойчивом внимании, тогда как ASD характеризуется трудностями в планировании и переключении внимания.[3]
Обзоры в области развития предлагают рассматривать внимание как ключевую связующую область, одновременно подчеркивая расхождения в мотивационных и поведенческих тенденциях.[21] Обзор работ, посвященных раннему детству, делает вывод, что ASD и ADHD имеют общий высокий негативный аффект, но механизмы мотивации расходятся (избегание при ASD против стремления при ADHD), и что оба расстройства разделяют трудности с контролем и переключением, проявляя при этом частично противоположные поведенческие тенденции.[21]
Когнитивное профилирование, ориентированное на личность, дает дополнительный взгляд на вопрос «сходства против различия».[22] Анализ латентных классов когнитивной батареи тестов как в популяционных, так и в клинических выборках выявил общий четырехклассовый когнитивный профиль, и авторы сообщают, что «ни один когнитивный подтип» не был специфически связан с симптомами ASD в сравнении с ADHD, интерпретируя это как подтверждение гипотезы о том, что оба расстройства могут быть «проявлениями одного всеобъемлющего расстройства» в клинических популяциях.[22] В том же исследовании отмечается, что такие ассоциации между классами и симптомами отсутствовали в популяционной выборке, что позволяет предположить, что методы выявления и тяжесть состояния могут влиять на то, соответствуют ли общие когнитивные профили симптоматической нагрузке.[22]
Концептуальные модели
Концептуальные модели в изученной литературе обычно отвергают строгую идентичность (т. е. то, что ADHD и ASD являются буквально одним и тем же расстройством), допуская при этом несколько источников перекрытия.[1] Одна из моделей коморбидности прямо указывает на возможность того, что «два расстройства являются альтернативными проявлениями одного и того же основного фактора (факторов) риска», позиционируя «идентичность» как теоретический вариант среди прочих, а не как окончательный вывод.[7] Обзор, посвященный генетике, аналогичным образом отмечает, что завышенные показатели коморбидности могут возникать из-за перекрывающихся диагностических критериев, но утверждает, что общая генетическая основа является более вероятным объяснением.[2]
Несколько моделей совместимы с сосуществованием общей предрасположенности и структуры, специфичной для конкретного расстройства.[9] Обзор латентной структуры подчеркивает, что домены ASD и ADHD часто разделяются в факторно-аналитических исследованиях (что подтверждает наличие отдельных латентных доменов), в то время как личностно-ориентированные подходы выявляют латентные подгруппы с сочетанными симптомами (что подтверждает перекрытие и общую предрасположенность в отдельных подмножествах).[9] Работа на уровне симптомов с использованием золотых стандартов измерения ASD дает дополнительные подтверждения аддитивной модели, сообщая об отсутствии эффектов взаимодействия ASD×ADHD в большинстве доменов симптомов ADOS/ADI-R и утверждая, что этот паттерн подтверждает модель, в которой ASD+ADHD отражает «сочетание 2 различных патологий».[23]
На геномном уровне плейотропия является объединяющей гипотезой для совместного возникновения, которая все же допускает чистые различия между расстройствами.[24] Один полигенный анализ утверждает, что «дискордантные» профили ассоциации с уровнем образования могут быть «закодированы в одних и тех же полигенных локусах» без привлечения отдельных локусов, описывая это как доказательство плейотропных механизмов.[24]
Современные гипотезы
Последние работы (примерно 2019–2024 гг. в представленных доказательствах) все чаще формализуют перекрытие как сочетание (i) общей предрасположенности к нарушениям нейроразвития, (ii) специфического для доменов и подгрупп перекрытия и (iii) дифференцирующей генетической архитектуры, которая может соответствовать когнитивным чертам.[12, 16] Кросс-нозологические анализы GWAS, разделяющие общие и дифференцирующие локусы, обеспечивают конкретное воплощение этого взгляда, показывая как общие локусы, так и дифференцирующие локусы с противоположными направлениями эффекта.[12] В рамках этой же модели коморбидные случаи характеризуются наличием полигенной нагрузки как для ASD, так и для ADHD, что подтверждает аддитивную полигенную интерпретацию по крайней мере части коморбидной подгруппы.[12]
Дополнительная гипотеза заключается в том, что оси, дифференцирующие генетическую предрасположенность к ADHD и ASD, могут быть более тесно связаны с когнитивными функциями, чем оси, отражающие общую психиатрическую предрасположенность.[12] В кросс-нозологическом исследовании предрасположенность, дифференцирующая ADHD от ASD, демонстрирует наиболее сильные корреляции с когнитивными чертами, такими как количество лет обучения () и IQ в детстве (), тогда как комбинированная предрасположенность демонстрирует сильные корреляции с симптомами депрессии () и общим сигналом кросс-нозологических психиатрических GWAS ().[12]
Наконец, некоторые гипотезы выходят за рамки диады ADHD–ASD в сторону более широких дименсиональных моделей нейроразвития.[25] Прямое экспериментальное исследование обосновывает «континуум нарушений нейроразвития» на основе доказательств генетического перекрытия и обнаруживает высококоррелированные профили отклонений от контроля между ADHD и ASD (векторная корреляция ), одновременно выявляя количественные различия в общей тяжести нарушений.[25]
Практическое значение
Клинические рекомендации во всех включенных обзорах подчеркивают, что коморбидность встречается достаточно часто, чтобы оправдать рутинный перекрестный скрининг и тщательную дифференциальную оценку.[8, 18] Систематический обзор, ориентированный на генетику, прямо рекомендует рутинно проводить скрининг на ADHD при ASD и наоборот «ввиду их генетического перекрытия», связывая клиническую практику с этиологическими данными.[18]
Последствия для лечения вытекают непосредственно из признания коморбидности, а не ее диагностического исключения.[3, 4] Утверждалось, что до DSM-5 отсутствие разрешения на постановку обоих диагнозов имело «последствия для лечения», поскольку лица с симптомами ASD и ADHD могли быть не идентифицированы и могли столкнуться с задержкой или отказом в лечении ADHD.[4] В описательном обзоре далее утверждается, что идея о невозможности диагностики или лечения ADHD при ASD «является мифом, который должен быть развеян», заявляя, что многие люди с обоими состояниями могут «получить большую пользу» от лечения симптомов ADHD.[4]
Поскольку сочетанные проявления неоднократно ассоциировались с более тяжелыми нарушениями и более стойкой симптоматической нагрузкой, в нескольких источниках приводятся аргументы в пользу интегрированных или мультидисциплинарных подходов к лечению.[3, 10] В одном из недавних обзоров прямо заявляется, что мультидисциплинарный подход, сочетающий поведенческое, когнитивное и фармакологическое лечение, «представляется наиболее эффективным».[26] В более широком смысле подходы к вмешательству могут различаться для ASD и ADHD, несмотря на перекрытие, что подтверждает практическую важность разграничения доменов даже при наличии этиологического перекрытия.[5]
В таблице ниже обобщается, как различные уровни анализа влияют на вопрос о «сходстве против различия».
Заключение
Основываясь на клинических, генетических, нейробиологических и когнитивных доказательствах, ADHD и ASD лучше всего характеризовать как перекрывающиеся, но отдельные состояния нейроразвития, а не как одно и то же расстройство.[1, 27] В обзорах прямо утверждается, что имеется «некоторое перекрытие», но «достаточно различий», чтобы оправдать разделение на диагностические категории, и используется аналогия, согласно которой эти состояния являются скорее «двоюродными братьями», чем «близнецами».[1]
Наиболее убедительные установленные факты подтверждают частую коморбидность и существенную общую генетическую предрасположенность, включая умеренные генетические корреляции и общие локусы, что свидетельствует против чисто артефактного объяснения совместного возникновения.[3, 5] В то же время дифференцирующие расстройства локусы, противоположные направления аллельных эффектов, а также когнитивные и нейробиологические различия на уровне компонентов подтверждают мнение о том, что эти два состояния не идентичны и могут значимо расходиться в механизмах и клинических потребностях.[3, 12, 19] Таким образом, формирующийся консенсус в представленной литературе отдает предпочтение модели, в которой общие риски нейроразвития и плейотропия создают перекрытие и коморбидность, в то время как дополнительные дифференцирующие пути способствуют формированию различных профилей симптомов и исходов.[12, 24]
