Uvod
Često postavljano pitanje u neurorazvojnim istraživanjima i kliničkoj praksi jest jesu li poremećaj pozornosti s hiperaktivnošću (ADHD) i poremećaj iz spektra autizma (ASD) „isto” stanje ili temeljno različiti poremećaji.[1] Dijagnostički opisi povijesno su naglašavali razlike, pri čemu jedan pregled navodi da „na temelju njihovih dijagnostičkih opisa” ADHD i ASD „imaju malo toga zajedničkog”.[2] Istodobno, stajalište da se ta dva stanja mogu značajno javljati istodobno postalo je „općeprihvaćeno”, a tvrdi se da je takva istodobna pojava klinički i etiološki informativna, a ne samo artefakt.[2, 3]
Ključna nozološka promjena koja omogućuje sustavno proučavanje istodobne pojave jest to što raniji dijagnostički sustavi nisu dopuštali istodobnu dijagnozu, dok je DSM-5 ukinuo tu zabranu.[3, 4] Ovaj dijagnostički pomak eksplicitno se opisuje u kliničkim pregledima i pregledima usmjerenima na genetiku kao važan korak u priznavanju kliničkih prezentacija u stvarnom svijetu gdje su oba skupa simptoma prisutna i uzrokuju oštećenja.[3, 5]
Preklapanje
Kliničko preklapanje između ADHD-a i ASD-a potkrijepljeno je dosljedno visokim procjenama komorbiditeta i dokazima da je komorbidna prezentacija često teža od bilo kojeg stanja pojedinačno.[3] Pregledi naglašavaju da se komorbiditet ne može lako objasniti samo „dijagnostičkim ili fenotipskim preklapanjem”, što sugerira da bi u to mogle biti uključene zajedničke sklonosti.[6]
Procjene prevalencije variraju ovisno o uzorkovanju i utvrđivanju, ali nekoliko pregleda svrstava ADHD kao najčešći komorbiditet kod djece s ASD-om, s prijavljenim stopama u rasponu od 40–70%.[3] Nasuprot tome, „znatna manjina” mladih s ADHD-om (15–25%) pokazuje osobine ASD-a, pri čemu jedna procjena navodi da 12.4% ima dijagnozu ASD-a.[3] Epidemiološki utemeljena procjena citirana u selektivnom pregledu izvještava o oko 30% prevalencije komorbidnog ADHD-a kod ASD-a i naglašava da je ova stopa otprilike šest puta viša od svjetskih procjena prevalencije ADHD-a, što „isključuje” istodobnu pojavu „slučajnošću”.[7]
Preklapanje simptoma stvara praktične dijagnostičke izazove čak i kada se formalni kriteriji ne preklapaju, jer se simptomi nepažnje i hiperaktivnosti „često prijavljuju kod pojedinaca s ASD-om”, a problemi u socijalnoj interakciji obično se prijavljuju kod ADHD-a.[7] Nedavna sinteza dodatno ističe da „zajednički simptomi, osobito nepažnja i izvršna disfunkcija”, mogu zakomplicirati diferencijalnu dijagnozu i odgoditi točnu identifikaciju, s posljedičnim učincima na učinkovitost liječenja.[8]
Longitudinalni pristupi i pristupi podskupinama sugeriraju da je preklapanje djelomično organizirano na razini „osobe” (tj. podskupine s istodobno povišenim simptomima), a ne na razini jednog zajedničkog faktora simptoma.[9] Pregled opsega izvještava da je većina faktorsko-analitičkih studija utvrdila da se domene simptoma ASD-a i ADHD-a odvajaju zasebno, dok su studije latentnih klasa dosljedno identificirale podskupine s istodobno povišenim simptomima koji zadovoljavaju kliničke pragove.[9] Komplementarni longitudinalni rad temeljen na upitnicima izvještava da djeca s komorbidnim ASD+ADHD imaju „najteže simptome” koji su „perzistirali tijekom razvoja”, dok su grupe s jednom dijagnozom pokazale umjerenije simptome koji su se poboljšavali s dobi.[10]
Komorbidna prezentacija više se puta opisuje kao oštećujuća, pri čemu jedan pregled usmjeren na upravljanje navodi da je komorbidno stanje „gotovo univerzalno” teže od samog ADHD-a ili ASD-a.[3] Usporedba kohorti slično utvrđuje da se ASD+ADHD grupa razlikuje od grupa samo s ASD-om ili samo s ADHD-om u nekim domenama (npr. niži prosječni IQ i veća težina autističnih simptoma), dok istovremeno dijeli nepažnju i hiperaktivnost s ADHD-om i adaptivno oštećenje s ASD-om.[11]
Genetika
Kroz desetljeća bihevioralno-genetičkog i molekularno-genetičkog rada, dominantna empirijska slika je da ADHD i ASD dijele genetičke utjecaje, ali također pokazuju diferencirajuću genetičku arhitekturu.[2, 12] Obiteljske studije i studije blizanaca sažete su kao potpora hipotezi da ADHD i ASD „potječu od djelomično sličnih obiteljskih/genetičkih faktora”, a jedan pregled tvrdi da je „najvjerojatniji model” taj da poremećaji „djelomično dijele zajedničku genetičku osnovu”.[2] Bihevioralno-genetička sinteza slično navodi da su ASD i ADHD „dvije različite skupine poremećaja”, ali se „ne čine tako različitima na genetičkoj razini”, pri čemu studije blizanaca sugeriraju „znatan stupanj” zajedničkih genetičkih utjecaja.[13]
Zajednički signal uobičajenih varijanti
Molekularne genetičke sinteze i analize više poremećaja konvergiraju prema umjerenoj genetičkoj korelaciji uobičajenih varijanti između ASD-a i ADHD-a, o kojoj se često izvještava oko .[5, 12] Multivarijantna genomska studija iz 2020. izvještava da je Genomic SEM identificirao 7 genomski značajnih zajedničkih SNP-ova između ASD-a i ADHD-a, uključujući SNP-ove koji nisu identificirani u izvornoj univarijantnoj GWAS studiji.[14] Ista studija izvještava o značajnoj kolokalizaciji, pri čemu se 44% SNP-ova povezanih s ASD-om (pri ) kolokalizira sa SNP-ovima ADHD-a, a 26% SNP-ova povezanih s ADHD-om kolokalizira sa SNP-ovima ASD-a.[14]
Dvosmjerne analize Mendelove randomizacije (MR) u tom multivarijantnom genomskom radu izvještavaju o recipročnim povezanostima između genetičke sklonosti za ASD i ADHD, pri čemu je sklonost ASD-u povezana s povećanim rizikom od ADHD-a () a sklonost ADHD-u povezana s povećanim rizikom od ASD-a ().[14]
Zajednički i diferencirajući lokusi
Velike GWAS studije više poremećaja eksplicitno modeliraju i zajedničku i diferencirajuću genetičku sklonost.[12] Jedna takva studija izvještava o identifikaciji „sedam lokusa koje poremećaji dijele i pet lokusa koji ih razlikuju”, pri čemu „vodeće varijante” pokazuju „suprotne smjerove učinaka” između ADHD-a i ASD-a.[12] Isti rad naglašava da komorbidni slučajevi mogu biti „dvostruko opterećeni i ASD i ADHD PRS-om”, sugerirajući da barem dio komorbiditeta odražava aditivno poligensko opterećenje, a ne dijagnostički artefakt.[12]
Povezana analiza genetičke arhitekture više poremećaja slično pronalazi sedam zajedničkih lokusa i pet diferencirajućih lokusa te izvještava da je opterećenje poligenskim skorom ASD-a u slučajevima ASD+ADHD slično onome u slučajevima samo s ASD-om, a opterećenje poligenskim skorom ADHD-a u slučajevima ASD+ADHD slično je onome u slučajevima samo s ADHD-om, što implicira da komorbidna podskupina nosi znatnu sklonost za oba stanja.[15]
Preklapanje specifično za dimenzije i kandidatni mehanizmi
Pristupi na blizancima i populacijski pristupi ukazuju na to da je preklapanje često specifično za dimenzije, a ne jedinstveno u svim domenama ASD-a i ADHD-a.[16] U podacima o odraslim blizancima, ograničena i ponavljajuća ponašanja i interesi (ASDr) pokazuju najsnažnije povezanosti s ADHD nepažnjom i hiperaktivnošću/impulsivnošću, a o genetičkim korelacijama se izvještava kao o najsnažnijima između ASDr i dimenzija ADHD-a (približno ).[16] U populacijskoj analizi autističnih osobina (ALT) na blizancima, ALT socijalne komunikacije pokazuju značajnu genetičku korelaciju s ADHD nepažnjom () i hiperaktivnošću-impulsivnošću ().[17]
Kandidatni fenotipski mehanizmi također su predloženi kao značajke „mostovi”.[18] Varijabilnost vremena reakcije (RTV) opisana je kao premošćujući faktor u radu sustavnog pregleda i pokazuje umjerenu genetičku korelaciju s ALT socijalne komunikacije (), objašnjavajući procijenjenih 24% genetičke kovarijance između nepažnje i ALT socijalne komunikacije u jednoj studiji blizanaca.[17, 18]
Na razini specifičnih gena, SHANK2 se više puta ističe kao potencijalni pleiotropni čimbenik koji pridonosi objema poremećajima.[6, 18] Studija povezanosti kandidatnih gena izvještava o značajnoj povezanosti više SHANK2 SNP-ova s ADHD-om i ASD-om te opisuje zaštitne alele koji smanjuju rizik od oba poremećaja za oko 20–30%, zaključujući da SHANK2 može biti „potencijalni pleiotropni gen” za ova dva poremećaja.[6]
Neurobiologija
Neurobiološki dokazi, osobito iz neuroslikovnih metoda, također podržavaju mješovitu sliku zajedničkih značajki i značajki specifičnih za poremećaj, a ne identičnost.[3] Pregled kliničkog upravljanja sažima obrasce neuroslikovnih prikaza koji sugeriraju da je ASD povezan s povećanim ukupnim volumenom mozga i prekomjernim rastom amigdale, dok je ADHD povezan sa smanjenim ukupnim volumenom mozga i smanjenom frakcijskom anizotropijom (FA) bijele tvari u unutarnjoj kapsuli.[3] Ista sinteza bilježi zajedničke značajke kao što su manji volumeni i smanjena FA u corpus callosumu i cerebelumu te smanjena FA u gornjem longitudinalnom fascikulu.[3]
Dokazi fMRI-a u stanju mirovanja slično ukazuju na zajedničke i na različite abnormalnosti na razini mreže.[19] Studija funkcionalne centralnosti mreže na razini voksela izvještava o obrascima specifičnim za poremećaj, uključujući povećanje centralnosti stupnja u desnom striatumu/palidumu povezano s ADHD-om nasuprot povećanjima u temporolimbičkim područjima povezanim s ASD-om, dok su zajedničke abnormalnosti temeljene na primarnoj dijagnozi bile „ograničene na precuneus”.[19] Važno za modele komorbiditeta, sekundarne analize ukazuju na to da djeca s ASD-om koja imaju komorbiditet sličan ADHD-u (ASD+) dijele abnormalnosti specifične za ADHD u bazalnim ganglijima, što implicira da komorbiditet može odgovarati djelomično zajedničkim potpisima na razini krugova, a ne jednostavnom prosjeku dvaju nepovezanih profila.[19]
Kognicija
Kognitivni nalazi usklađeni su s idejom o preklapanju u širokim domenama (osobito izvršnom funkcioniranju i pozornosti), uz razlike na razini komponenti između ADHD-a i ASD-a.[4] Sustavni pregled usmjeren na komponente izvršnih funkcija u komorbidnim prezentacijama izvještava o dokazima za izvršnu disfunkciju u domenama pozornosti, inhibicije odgovora i verbalnog radnog pamćenja kod djece i adolescenata s ASD-om i komorbidnim simptomima ADHD-a.[20] Na široj razini, sinteza kliničkog upravljanja tvrdi da se čak i kada je izvršno funkcioniranje poremećeno u oba poremećaja, zahvaćene komponente mogu razlikovati, pri čemu ADHD karakteriziraju poteškoće u inhibiciji i održanoj pozornosti, dok ASD karakteriziraju poteškoće u planiranju i prebacivanju pozornosti.[3]
Razvojni pregledi predlažu pozornost kao ključnu povezujuću domenu, uz istodobno naglašavanje divergencije u motivacijskim i bihevioralnim tendencijama.[21] Pregled rada u ranom djetinjstvu zaključuje da ASD i ADHD dijele visoki negativni afekt, ali motivacijski mehanizmi divergiraju (povlačenje kod ASD-a nasuprot pristupu kod ADHD-a), te da oboje dijele poteškoće s kontrolom i prebacivanjem, dok pokazuju djelomično suprotne bihevioralne tendencije.[21]
Kognitivno profiliranje usmjereno na osobu pruža dodatni kut gledanja na pitanje „isto nasuprot različito”.[22] Analize latentnih klasa kognitivne baterije u populacijskim i kliničkim uzorcima identificirale su zajednički kognitivni profil od četiri klase, a autori izvještavaju da „nijedan kognitivni podtip” nije bio specifično povezan sa simptomima ASD-a nasuprot ADHD-a, tumačeći to kao potporu hipotezi da oba poremećaja mogu biti „izrazi jednog sveobuhvatnog poremećaja” u kliničkim populacijama.[22] Ista studija primjećuje da su takve povezanosti klase i simptoma izostale u populacijskom uzorku, sugerirajući da utvrđivanje i težina mogu moderirati hoće li se zajednički kognitivni profili preslikati na opterećenje simptomima.[22]
Okviri
Konceptualni modeli u pregledanoj literaturi obično odbacuju strogi identitet (tj. da su ADHD i ASD doslovno isti poremećaj) dok prihvaćaju višestruke izvore preklapanja.[1] Jedan okvir komorbiditeta eksplicitno navodi mogućnost da su „dva poremećaja alternativne manifestacije istog/istih temeljnog faktora rizika”, postavljajući „istost” kao teorijsku opciju među ostalima, a ne kao konačan zaključak.[7] Pregled usmjeren na genetiku slično primjećuje da povišene stope istodobne pojave mogu proizaći iz preklapajućih dijagnostičkih kriterija, ali tvrdi da je zajednička genetička osnova vjerojatnije objašnjenje.[2]
Nekoliko modela kompatibilno je s koegzistencijom zajedničke sklonosti i strukture specifične za poremećaj.[9] Pregled opsega latentne strukture ističe da se domene ASD-a i ADHD-a često odvajaju zasebno u faktorsko-analitičkim studijama (što podržava različite latentne domene), dok pristupi usmjereni na osobu identificiraju latentne podskupine s istodobnim simptomima (što podržava preklapanje i zajedničku sklonost u podskupinama).[9] Rad na razini simptoma koristeći zlatne standarde mjerenja ASD-a pruža daljnju potporu aditivnom modelu, izvještavajući da nema interakcijskih učinaka ASD×ADHD u većini ADOS/ADI-R domena simptoma i tvrdeći da ovaj obrazac podržava model u kojem ASD+ADHD odražava „kombinaciju dviju različitih patologija”.[23]
Na genomskoj razini, pleiotropija je ujedinjujuća hipoteza za istodobnu pojavu koja još uvijek može dopustiti neto razlike među poremećajima.[24] Jedna poligenska analiza tvrdi da se „diskordantni” profili povezanosti s obrazovnim postignućem mogu „kodirati na istim poligenskim mjestima” bez pozivanja na različite lokuse, opisujući to kao dokaz za pleiotropne mehanizme.[24]
Nedavne hipoteze
Nedavni radovi (otprilike 2019.–2024. u pruženim dokazima) sve više formaliziraju preklapanje kao kombinaciju (i) zajedničke neurorazvojne sklonosti, (ii) preklapanja specifičnog za domene i podskupine te (iii) diferencirajuće genetičke arhitekture koja može biti usklađena s kognitivnim osobinama.[12, 16] GWAS analize više poremećaja koje odvajaju zajedničke od diferencirajućih lokusa pružaju konkretan primjer ovog stajališta pokazujući i zajedničke lokuse i diferencirajuće lokuse sa suprotnim smjerovima učinka.[12] Unutar tog istog okvira, komorbidni slučajevi karakterizirani su kao nositelji i ASD i ADHD poligenog opterećenja, što podržava aditivnu poligensku interpretaciju barem dijela komorbidne podskupine.[12]
Komplementarna hipoteza je da osi koje razlikuju genetičku sklonost za ADHD i ASD mogu biti snažnije povezane s kognicijom nego osi koje odražavaju zajedničku psihijatrijsku sklonost.[12] U studiji više poremećaja, sklonost koja razlikuje ADHD-nasuprot-ASD pokazuje najsnažnije korelacije s kognitivnim osobinama kao što su godine školovanja () i kvocijent inteligencije u djetinjstvu (), dok kombinirana sklonost pokazuje snažne korelacije s depresivnim simptomima () i GWAS signalom psihijatrijskih poremećaja ().[12]
Naposljetku, neke hipoteze sežu izvan dijada ADHD–ASD prema širim dimenzionalnim modelima neurorazvoja.[25] Izravna eksperimentalna studija motivira „kontinuum neurorazvojnog oštećenja” na temelju dokaza o genetičkom preklapanju i pronalazi visoko korelirane profile odstupanja od kontrolnih skupina između ADHD-a i ASD-a (vektorska korelacija ), dok također pronalazi kvantitativne razlike u ukupnom oštećenju.[25]
Implikacije
Kliničke smjernice u uključenim pregledima naglašavaju da je istodobna pojava dovoljno česta da opravdava rutinsko unakrsno probiranje i pažljivu diferencijalnu procjenu.[8, 18] Sustavni pregled usmjeren na genetiku izričito preporučuje rutinsko probiranje na ADHD kod ASD-a i obrnuto „zbog njihovog genetičkog preklapanja”, povezujući kliničku praksu s etiološkim dokazima.[18]
Implikacije za liječenje izravno proizlaze iz priznavanja komorbiditeta umjesto njegovog dijagnostičkog isključivanja.[3, 4] Prije DSM-5, tvrdilo se da nedostatak dopuštenja za dodjelu obiju dijagnoza ima „implikacije na liječenje” jer pojedinci sa simptomima ASD-a i ADHD-a možda neće biti identificirani te bi mogli doživjeti odgođeno ili uskraćeno liječenje ADHD-a.[4] Narativni pregled dalje tvrdi da je ideja da se ADHD ne može dijagnosticirati ili liječiti kod ASD-a „mit koji treba razbiti”, navodeći da mnogi s oba stanja mogu imati „velike koristi” od liječenja simptoma ADHD-a.[4]
Budući da su istodobne prezentacije više puta povezane s većim oštećenjem i upornijim opterećenjem simptomima, nekoliko izvora zalaže se za integrirane ili multidisciplinarne pristupe skrbi.[3, 10] Jedan nedavni pregled eksplicitno navodi da se multidisciplinarni pristup koji kombinira bihevioralne, kognitivne i farmakološke tretmane „čini najučinkovitijim”.[26] Šire gledano, pristupi intervencijama mogu se razlikovati kod ASD-a i ADHD-a unatoč preklapanju, što pojačava praktičnu važnost razlikovanja domena čak i kada postoji etiološko preklapanje.[5]
Tablica u nastavku sažima kako različite razine analize utječu na pitanje „isto nasuprot različito”.
Zaključak
Kroz kliničke, genetičke, neurobiološke i kognitivne dokaze, ADHD i ASD najbolje se karakteriziraju kao preklapajuća, ali različita neurorazvojna stanja, a ne kao isti poremećaj.[1, 27] Pregledi izričito tvrde da postoji „određeno preklapanje”, ali i „dovoljno razlika” da bi se opravdale zasebne dijagnostičke kategorije, koristeći analogiju da su ta stanja „rođaci”, a ne „blizanci”.[1]
Najsnažniji utvrđeni nalazi podržavaju čest komorbiditet i znatnu zajedničku genetičku sklonost, uključujući umjerene genetičke korelacije i zajedničke lokuse, što govori protiv čisto artefaktualnog objašnjenja istodobne pojave.[3, 5] Istodobno, lokusi koji razlikuju poremećaje, suprotni smjerovi alelnih učinaka te kognitivne i neurobiološke razlike na razini komponenti podržavaju stajalište da ta dva stanja nisu identična i da se mogu značajno razlikovati u mehanizmima i kliničkim potrebama.[3, 12, 19] Konsenzus koji se pojavljuje u pruženoj literaturi stoga favorizira model u kojem zajednički neurorazvojni rizici i pleiotropija stvaraju preklapanje i komorbiditet, dok dodatni diferencirajući putevi pridonose različitim profilima simptoma i ishodima.[12, 24]
